0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（115）1747《原著》あたらしい眼科27（12）：1747.1751，2010cはじめに抗アクアポリン4（以下，AQP4）抗体は，視神経脊髄型多発性硬化症やこれと同一疾患ではないかと考えられている視神経脊髄炎（以下，NMO，別名Devic病）に最近頻繁に見出されている抗体である1.6）．Sjogren症候群（以下，SjS）に視神経炎が合併する例があることは従来から指摘されており，その場合視神経炎に対するステロイド薬治療の効果は特発性視神経炎に対するほどは〔別刷請求先〕新井歌奈江：〒162-8666東京都新宿区河田町8-1東京女子医科大学眼科学教室Reprintrequests：KanaeArai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,8-1Kawada-cho,Shinjuku-ku,Tokyo162-8666,JAPANSjogren症候群に抗アクアポリン4抗体陽性視交叉部視神経炎を合併した1症例新井歌奈江＊1大平明彦＊1,2篠崎和美＊1樋口かおり＊1勝又康弘＊3市田久恵＊3高橋利幸＊4＊1東京女子医科大学眼科学教室＊2若葉眼科病院＊3東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター＊4東北大学大学院医学系研究科神経内科学Anti-Aquaporin-4AntibodySeropositiveOpticNeuritisAssociatedwithSjogren’sSyndromeKanaeArai1）,AkihikoOohira1,2）,KazumiShinozaki1）,KaoriHiguchi1）,YasuhiroKatsumata3）,HisaeIchida3）andToshiyukiTakahashi4）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,2）WakabaEyeHospital,3）InstituteofRheumatology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,4）DepartmentofNeurology,TohokuUniversityGraduateSchoolofMedicineSjogren症候群に抗アクアポリン4（AQP4）抗体陽性の球後視神経炎を合併した症例に対して，シクロホスファミドのパルス治療で比較的良好な効果を得たので報告する．症例は62歳の女性である．視神経炎発症前からSjogren症候群にて治療を受けていた．治療前矯正視力は右眼20cm指数弁，左眼（0.15），中心フリッカー値は右眼12Hz，左眼23Hzであった．磁気共鳴画像（MRI）にて視交叉部視神経に造影効果を伴う腫大を認めた．視神経炎と診断し，ステロイドパルス治療を行ったが反応を認めなかった．シクロホスファミドのパルス治療を施行したところ，右眼の視力は（0.01），中心フリッカー値は20Hz弱，左眼の視力は（0.4），中心フリッカー値は30Hzとなった．経過中に抗AQP4抗体陽性であることが判明した．抗AQP4抗体陽性の視神経炎は特発性視神経炎に比べ予後が良好でない例が多いので，視神経炎患者には抗AQP4抗体検査をできるだけ実施すべきであろう．Wereportacaseofanti-aquaporin-4antibodyseropositiveopticneuritisassociatedwithSjogren’ssyndromethatrespondedwelltocyclophosphamidepulsetherapy.Thepatient,a62-year-oldfemale,complainedofdecreasedvision.Visualacuitywasfingercountintherighteyeand0.15inthelefteye.Centralcriticalfusionfrequency（CFF）was12Hzintherightand23Hzintheleft.Magneticresonanceimaging（MRI）revealedaswollenopticnerveatthechiasmwhenenhancedwithgadolinium.Opticneuritiswasdiagnosedandthepatientreceivedsteroidpulsetreatment,butnoimprovementcouldbeseen.Additionalcyclophosphamidepulsetherapyimprovedvisiontoavisualacuityof0.01,CFF20Hzintherighteyeand0.4,30Hzintheleft.Sincethevisualprognosisforanti-aquaporin-4antibodyseropositiveopticneuritisisnotasgoodasthatforidiopathicopticneuritis,patientstreatedforopticneuritisshouldbetestedfortheanti-aquaporin-4antibody.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（12）：1747.1751,2010〕Keywords：Sjogren症候群，抗アクアポリン4抗体，視交叉，視神経炎．Sjogrensyndrome,anti-aquaporin-4antibody,opticchiasm,opticneuritis.1748あたらしい眼科Vol.27，No.12，2010（116）高くないことが報告されている7）．また，抗AQP4抗体陽性の視神経炎患者において抗SS-A/Ro抗体，抗SS-B/La抗体が見出されることがある1）．SjSに抗AQP4抗体陽性の球後視神経炎が合併した症例に対して，ステロイドのパルス治療では反応がなかったが，自己免疫疾患の治療によく用いられるシクロホスファミドのパルス治療を行ってみたところ比較的良好な効果を得たので報告する．I症例患者：62歳，女性．主訴：左眼視力低下．現病歴：1週間前からの左眼視力低下を自覚し，2008年9月1日東京女子医科大学病院（以下，当院）眼科受診．全身既往歴：SjS，両腎結石．家族歴：特記すべきことなし．眼科的既往歴：1987年他院にて抗核抗体320倍，抗SS-A/Ro抗体128倍，ガム試験1ml以下，Schirmer試験両眼2mmとの結果でSjSと診断された．1994年右眼角膜ヘルペスを発症し，以後くり返していた．1996年右眼眼脂が増加し，当院受診した．虹彩炎が強く，虹彩後癒着となった．1997年豚脂様角膜裏面沈着物を伴う虹彩炎，眼底周辺部に出血，滲出斑を認めた．両眼肉芽腫性ぶどう膜炎としてサルコイドーシスも疑われ，全身精査を行ったが，胸部コンピュータ断層撮影（CT），核医学検査，ガリウムシンチグラフィーでは異常がなく否定された．その後も定期的に通院していた．現病歴：2008年8月6日の定期検査で，右眼視力は20cm眼前指数弁，左眼視力（1.0）であり眼科的所見としては従前と変わりはなかった．2008年8月末に左眼視力が低下し，2008年9月1日に受診した．前駆症状としての感冒や頭痛はなかった．9月1日受診時所見：矯正視力は右眼20cm眼前指数弁，左眼（0.15）であった．眼圧は正常であり，中心フリッカー値は右眼12Hz，左眼23Hzと両眼とも低下していた．右眼は虹彩後癒着により散瞳せず，過熟白内障を認めたため眼底は透見できなかった．左眼は軽度の白内障がある以外は前眼部・中間透光体に異常なく，眼底検査でも視神経乳頭に発赤，腫脹は認めなかった．左眼のフルオレセイン蛍光眼底検査では初期から後期に至るまで神経乳頭より蛍光漏出は認めず，網膜血管にも特記すべき所見はなかった．Goldmann視野計での検査では，右眼には耳側の感度低下を認め，左眼ではMariotte盲点の拡大と中心耳側の感度低下を認め，両耳側半盲様の視野異常と考えられた（図1）．ガドリウム造影後の磁気共鳴画像（MRI）では，眼窩内の視神経には異常を認めなかったが，視交叉レベルの前額断左眼右眼図1初診時視野（Goldmann視野計）右眼は耳側全体に視野の沈下を認め，左眼は中心視野の耳側から下方にかけての視野の沈下と盲点の拡大を認めた．図2aMRIガドリニウム造影後T1強調画像冠状断（視交叉レベル）視交叉部（矢印）が肥大し，左半分を中心に造影効果が認められる．図2bMRIガドリニウム造影後T1強調画像冠状断（眼窩レベル）眼窩内の視神経（矢印）には左右差なく，腫大などは認めなかった．（117）あたらしい眼科Vol.27，No.12，20101749（図2）では視交叉自体が軽度腫大しており，左側に偏った造影効果を認めた．大脳半球や副鼻腔には異常は認められなかった．脊髄は椎間板ヘルニアを認めたが，それ以外の脊髄の信号強度は保たれていた．血液，尿検査では抗SS-A/Ro抗体500U/ml以上，抗SS-B/La抗体61.3U/ml，抗核抗体1,280倍であった．これらの検査結果よりSjSが関与した球後視神経炎と診断した．ステロイド薬をはじめとする免疫抑制薬の全身投与にあたり全身管理が必要なため，当大学の膠原病リウマチ痛風センターに紹介し，精査加療目的で2008年9月8日に入院となった．入院後の経過：入院直後の矯正視力は右眼20cm指数弁，左眼（0.05），中心フリッカー値は右眼9Hz，左眼11Hzであった．視神経炎以外には明らかな神経症状がなく，SjSの腺外症状も認めなかった．視神経炎に対してステロイドパルス（1,000mg/日）を3日間と後療法としてのプレドニゾロン内服（60mg/日）を実施した．しかし，ステロイド薬単独では早期効果を得られなかった．そのため，入院1週間後よりSjSが基礎疾患にあることを考慮し，膠原病に伴う難治性視神経症に効果があったと報告されているシクロホスファミドパルス（600mg/日，体表面積当たり400mg/m2を3日間）を行ったところ，左眼中心フリッカー値は19Hzと改善したため，さらに10月7日からの3日間，11月6日から3日間の計3回のシクロホスファミドパルス（600mg/日）を施行した．並行して東北大学神経内科に抗AQP4抗体の測定を依頼し，2回目と3回目のシクロホスファミドパルス療法の間に陽性との結果を得た．自己抗体の関与という点でB細胞を特に抑制するとされるシクロホスファミドは適した治療と考えられ，実際臨床的に有効であったため，その後も続行した．2回目シクロホスファミドパルスを施行後には右眼視力（0.01），左眼視力（0.3），中心フリッカー値右眼14Hz，左眼20Hzであった．1回目のシクロホスファミドパルス後よりプレドニゾロン内服を60mg/日から徐々に漸減した．その後両眼点状表層角膜炎の悪化改善により視力の変動はあったが，2009年5月には左眼視力は（0.4），中心フリッカー値は治療7カ月後の2009年4月には30Hzであった．また，右眼視力は（0.01）と横ばいのままであったが，中心フリッカー値は徐々に改善し，3回目施行後にはやや変動はあるものの17から20Hzまで改善した．治療8カ月後の視野検査でも，両眼に改善がみられた（図3）．なお，経過を通じて視神経炎以外には明らかな神経症状はなく，脳や脊髄のMRIにも異常は認められなかった．II考按本例は疾患特異的自己抗体の存在，ガム試験，Schirmer試験と蛍光色素検査の結果から1999年の厚生省研究班の改訂診断基準を満たしておりSjSと診断された．本症例の視力低下は眼底に特記すべき所見もなく，頭部MRIにて視交叉部視神経に造影効果を伴う軽度腫大を認め，他の原因を示唆する所見がなかったことにより，視交叉部視神経炎と診断された．SjSに視神経炎を合併した症例の報告はすでに多数なされている7～10）．しかし，郷らが過去の邦人6症例についてまとめているが，特発性視神経炎に比べるとステロイドパルス療法に対する反応は良くない7）．SjSに伴う中枢神経障害に対してはステロイドパルス療法のほかにシクロホスファミドをはじめとする免疫療法や抗凝固療法，血漿交換療法などが試みられている．Williamsらの18例のミエロパチーに対する治験の検討ではステロイド単独療法は8例中5例で無効であり，シクロホスファミドまたはクロラムブシルの併用を推奨している11）．Sophieらも82例の検討からミエロパチーや末梢神経障害に対するシクロホスファミドの有効性を強調している12）．従来，SjS以外にも，自己免疫疾患患者や自己抗体陽性患者に視神経症が合併することが報告されてきた13～16）．全身性エリテマトーデスに伴う視神経症に関しては報告も多く，SjSに伴う場合と同じく，ステロイド薬への反応がしばしば良くないことやシクロホスファミドに反応することが報告されている14～16）．自己免疫疾患に伴う視神経症は，自己抗体と関連する血管炎や血流障害が視神経症に関与していると考えられ，臨床経過も多発性硬化症との関連の大きい特発性視神経炎とは異なり，視力低下が強く回復も不良の傾向がある．これら過去の自己免疫疾患に伴う視神経症の例も今回のように抗AQP4抗体陽性の症例が含まれていた可能性が推測される13）．アクアポリンは細胞膜水チャンネル蛋白であり，中枢神経ではそのうちのAQP4がアストロサイトの足突起に認められている4,6）．これに対する自己抗体が産生さ左眼右眼図3治療8カ月後の視野（Goldmann視野計）右眼は初診時に比べると，特に耳側視野が回復してきたが，盲点と中心視野を含む中心暗点が残存している．左眼も中心視野が回復してきたが，耳側に傍中心暗点が残存している．1750あたらしい眼科Vol.27，No.12，2010（118）れると中枢神経系アストロサイトが攻撃されることになる．この抗AQP4抗体はいわゆる視神経脊髄型多発性硬化症やこれと同一疾患ではないかといわれている視神経脊髄炎（NMO）に最近頻繁に見出されている抗体であり，この疾患の単なるマーカーではなく主たる病因の一つではないかと推定されている4,5）．近畿大学の中尾らは28例の抗AQP4抗体陽性例と46例の陰性例の視神経炎患者を比較し，陽性患者には以下の特徴があると述べている．年齢的には比較的高齢者が多く，性別では圧倒的に女性が多い．視野は中心暗点，両耳側半盲，水平半盲が出やすく，抗核抗体，抗SS-A/Ro抗体，抗SS-B/La抗体などの自己抗体が陽性であることが多いことも特徴となっている1）．本症例も中尾らの述べた特徴をもっていた．すなわち60歳と比較的高齢の女性で両耳側半盲様の視野異常を認めた．自己抗体もSjSに関連した自己抗体を認めた．抗AQP4抗体陽性視神経炎に対して最も効果のある治療法は何かという点に関しては，ステロイドパルス，シクロホスファミドパルスや血漿交換法などの治療法を直接比較した研究はなく，まだ定まっていない．中尾らは抗AQP4抗体陽性の視神経炎にはステロイドパルス療法が効きにくい例がかなりあると報告をしている．そして，治療としてはまずステロイドパルス治療を行い，抗AQP4抗体が陽性の場合でかつステロイドパルス無効例には血漿交換を行い，維持療法として少量のステロイド薬か免疫抑制薬を勧めている1）．NMOの治療において推奨される単純血漿交換ではグロブリンやアルブミンをはじめとする血漿中の有用成分も除去され，ほぼ全血漿を他人の血漿に入れ替える．そのため，肝炎ウイルスやヒト免疫不全ウイルス（HIV），ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）など血漿感染の危険性が増大し，ショック，アレルギーによる全身発疹，循環器系障害など重篤な症状の発生の危険があり，施行前の全身検索が重要である2,17）．抗AQP4抗体陽性視神経炎での発症年齢は中年から高年が多く，全身状態などから単純血漿交換の施行困難な例も存在する可能性がある．本症例は62歳と高齢であり，ステロイドパルス療法では視力回復が思わしくなく，その時点では抗AQP4抗体陽性の結果が未確認であったこと，膠原病に伴う難治性視神経症にシクロホスファミドは一定効果があったと報告されていることもあり，本症例ではシクロホスファミドパルス療法を施行し，比較的良好な結果を得た7,11,13～15）．ステロイド薬は末梢の白血球細胞の数，分布や機能に対して強く働き，組織マクロファージや他の抗原提示細胞の機能を抑制する．液性免疫よりも細胞免疫のほうをより抑制するが，一次的な抗体応答が消失し，持続的使用により，過去に確立した抗体応答も低下していき，結果的には液性免疫も抑制する．一方，シクロホスファミドはDNAアルキル化作用および代謝拮抗作用により，細胞毒作用をもち，T細胞よりB細胞に強く作用する傾向がある．B細胞をおもに抑制することにより，T細胞とB細胞は相互作用をするため，結果的にT細胞の機能も抑制し，免疫抑制効果が高い．また，血液脳関門を通過し，中枢神経系の局所で抗炎症作用を発揮する効果もあるといわれている．シクロホスファミドの副作用として白血球減少，感染症，消化管潰瘍，膀胱炎，不妊，奇形，白血病を誘発する危険性などがあり，総投与量に比例して，副作用の頻度が高まるとされている．パルス療法は，総投与量を減らし，結果として副作用を減らすことができるので本症例でも採用した18,19）．日本人の体格の小ささ，副作用に対する耐性の低さなどを考慮し，当院ではシクロホスファミドパルスの1日投与量は400.600mg/m2で，4週間間隔で投与している．そして副作用の一つである出血性膀胱炎を防ぐため，全例大量輸液とメスナの併用をし，当日と翌朝は頻回に検尿を施行している．感染症対策として，ステロイド大量投与の場合と同様に，入院中は2週間ごとにIgGなどで免疫状態のモニタリングをし，b-d-グルカンやサイトメガロウイルスアンチゲネミアなどで感染症のモニタリングや，ニューモシスチス肺炎予防にバクタ内服を行っている．筆者らの症例は，SjSに合併する難治性の視神経症と当初から予想されたので，ステロイドパルス療法が無効であったときシクロホスファミドパルス療法を選択し比較的良好な結果を得た．その途中で抗AQP4抗体が陽性だと判明したのだが，抗AQP4抗体陽性視神経炎にシクロホスファミドパルス療法が有効である可能性を示唆する症例でもあると考え報告した．予後良好な特発性視神経炎に対しては，ステロイド大量療法か無治療での経過観察かを選ぶことが一般的である．ステロイド大量療法か経過観察の二択を機械的に当てはめると，特発性視神経炎に混じっている抗AQP4抗体陽性視神経炎患者を無治療で経過観察する例が出て，その場合予後不良となる可能性が高くなるので注意すべきであろう．視神経炎患者が受診した場合，種々の視機能検査，MRI検査を行うが，抗AQP4抗体の検査はまだ一般的ではない．抗AQP4抗体の有無は単に診断に役に立つだけでなく，治療方針も大きく異なるため，今後は必須の検査になってくると考えられる．文献1）中尾雄三，山本肇，有村英子ほか：抗アクアポリン4抗体陽性視神経炎の臨床的特徴．神経眼科25：327-342,20082）吉岡雅之，仲田由紀，谷口洋ほか：二重膜濾過血漿交換が有効であった抗アクアポリン4抗体陽性neuromyelitisopticaの62歳女性例．神経内科69：82-88,20083）久保玲子，若倉雅登：自己免疫性視神経症．あたらしい眼科26：1343-1349,20094）田中恵子：臨床と疫学．あたらしい眼科26：1301-1306,（119）あたらしい眼科Vol.27，No.12，2010175120095）松下拓也，吉良潤一：多発性硬化症・視神経脊髄炎の免疫学的背景．あたらしい眼科26：1315-1322,20096）三須建郎，藤原一男，糸山泰人：視神経脊髄炎の病理学的特徴．あたらしい眼科26：1307-1314,20097）郷佐江，山野井貴彦，古田歩ほか：両側難治性視神経症の背景にSjogren症候群が存在した1例．神経眼科21：47-53,20048）HaradaT,OhasiT,MiyagishiRetal：OpticneuropathyandacutetransversemyelopathyinprimarySjogren’ssyndrome.JpnJOphthalmol39：162-165,19959）船本由香，小暮美津子，八代成子ほか：ブドウ膜炎および視神経炎で発症した原発性Sjogren症候群の1例．眼臨92：1153-1157,199810）桶谷美香子，出口治子，大久保忠信ほか：球後視神経炎を合併し，皮膚血管炎を呈したSjogren症候群の1症例．リウマチ39：847-852,199911）WilliamsCS,ButlerE,RomanGCetal：TreatmentofmyelopathyinSjogrensyndromewithacombinationofprednisoneandcyclophosphamide.ArchNeurol58：815-819,200112）SophieD,JeromeS,Anne-LaureFetal：NeurologicmanifestationsinprimarySjogrensyndrome,astudyof82patients.Medicine83：280-291,200413）MokCC,ToCH,MakAetal：Immunoablativecyclophosphamideforrefractorylupus-relatedneuromyelitisoptica.JRheumatol35：172-174,200814）RosenbaumJT,SimpsonJ,NeuweltCM：Successfultreatmentofopticneuropathyinassociationwithsystemiclupuserythematosususingintravenouscyclophosphamide.BrJOphthalmol81：130-132,199715）Galindo-RodriguezG,Avina-ZubietaA,PizarroSetal：Cyclophosphamidepulsetherapyinopticneuritisduetosystemiclupuserythematosus,anopentrial.AmJMed106：65-69,199916）SiatkowskiRM,ScottIU,VermAMetal：Opticneuropathyandchiasmopathyinthediagnosisofsystemiclupuserythematosus.JNeuro-Ophthalmol21：193-198,200117）WatanabeS,NakashimaI,MisuTetal：TherapeuticefficacyofplasmaexchangeinNMO-IgG-positivepatientswithneuromyelitisoptica.MultipleSclerosis13：128-132,200718）AduD,PallA,LuqmaniRAetal：Controlledtrialofpulseversuscontinuousprednisoloneandcyclophosphamideinthetreatmentofsystemicvasculitis.QJMed90：401-409,199719）Gayr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