《原著》あたらしい眼科37（11）：1455.1458，2020cクリプトコックスによる真菌性眼内炎の1例福井歩美＊1,2永田健児＊1寺尾信宏＊1外園千恵＊1＊1京都府立医科大学大学院医学研究科視機能再生外科学＊2京都府立医科大学附属北部医療センターCARareCaseofEndophthalmitisCausedbyCryptococcusneoformansCAyumiFukui1,2）C,KenjiNagata1）,NobuhiroTerao1）andChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）NorthMedicalCenter,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC眼内炎を契機にクリプトコックス感染症を診断した症例を経験した．症例はC85歳，男性．右眼の飛蚊症を主訴に受診した．初診時に右眼底に白色の滲出斑，硝子体混濁を認めた．全身検査を行うも原因の特定には至らず，CbDグルカンは陰性であり，ステロイドCTenon.下注射を施行した．一時的に視力，症状は改善したが，3カ月後に硝子体混濁が増悪したため硝子体手術を施行した．硝子体塗抹から酵母型真菌を認め，術翌日より抗真菌薬の全身投与を開始した．その後，硝子体培養よりCCryptococcusneoformansを検出した．抗真菌薬の長期内服により白色病変は徐々に縮小したが，術後約C7カ月で他疾患のため死亡した．クリプトコックス属は莢膜に菌体が包まれており，CbDグルカンは検出されず陰性となる．真菌性眼内炎を疑い，CbDグルカンが陰性の場合はクリプトコックス抗原の検査や硝子体液の培養を行うことが有用である．CPurpose：ToCreportCaCrareCcaseCofCendophthalmitisCcausedCbyCCryptococcusCneoformans.Casereport：An85-year-oldmalepresentedafterbecomingawareofa.oaterinhisrighteye.Uponexamination,whiteexudatesandvitreousopacitywereobservedontherightfundus.Sincetheresultsofasystemicexaminationfailedtoiden-tifyCtheCcauseCofCintraocularCin.ammation,CandCb-D-glucanCwasCnegative,CaCsub-tenonCinjectionCofCtriamcinoloneCacetonidewasperformed.Althoughhissymptomstemporarilyimproved,vitreousopacityworsenedfor3months,soCvitrectomyCwasCperformed.CAtC1-dayCpostoperative,CaCvitreousCsmearCrevealedCaCyeastCfungus,CandCsystemicCadministrationCofCanCantifungalCdrugCwasCstarted.CC.CneoformansCwasCthenCdetectedCinCtheCvitreousCculture.CTheClong-termCadministrationCofCtheCantifungalCdrugCgraduallyCreducedCtheCwhiteClesion,Chowever,CtheCpatientCdiedCofCanotherCdiseaseC7CmonthsCafterCsurgery.CConclusion：SinceCtheCCryptococcusCbodyCisCencapsulated,CitCcannotCbeCdetectedbyb-D-glucan.Thus,incasesofendophthalmitiswithsuspectedfungalinfectionyetnegativeb-D-glu-can.ndings,avitreouscultureshouldbecheckedfortheCryptococcusCantigen.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（11）：1455.1458,C2020〕Keywords：クリプトコックス眼内炎，クリプトコックス・ネオフォルマンス，CbDグルカン，抗真菌薬，フルコナゾール．cryptococcalendophthalmitis,Cryptococcusneoformans,bD-glucan,antifungaldrug,.uconazole.Cはじめにクリプトコックス症はCCryptococcus属による感染症で，真菌感染症の一種である．おもに肺や皮膚から感染して病巣を形成する．肺炎として発症する肺クリプトコックス症が多いが，とくに中枢神経系に播種し，髄膜炎へ移行すると予後が悪いとされる1）．また，クリプトコックス髄膜炎は約C40％に視力低下や眼筋麻痺，眼内炎，乳頭浮腫やCMariotte盲点拡大，視神経萎縮などの眼症状を合併するという報告2.5）がある．しかし，クリプトコックス感染症において，クリプトコックス眼内炎のみを認める報告はきわめてまれ6,7）であり，クリプトコックス眼内炎の治療法は確立されていない8,9）．すでに他臓器がクリプトコックス症に罹患している場合は，上記の眼症状を認めた際に眼球への感染を疑う10）ことができるが，眼症状のみの場合にクリプトコックス症を鑑別にあ〔別刷請求先〕永田健児：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学Reprintrequests：KenjiNagata,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Hirokoji-agaru,Kawaramachi-dori,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPANC図1初診時の画像検査a：初診時の広角眼底写真．塊状の硝子体混濁（.）を認めた．b：初診時の光干渉断層計（OCT）．上：網膜上に沈着物（.）を認めた．下：白色病巣のCOCT．網膜内層に高輝度な病変（.）を認めた．Cc：初診時のフルオレセイン蛍光造影．病巣部位は低蛍光（.）であり，病巣の近傍の血管から淡い漏出（.）を認めた．げることは容易ではない．今回，眼症状を契機にクリプトコックス感染症と診断され，抗真菌薬の長期投与により軽快した症例を経験したので報告する．CI症例患者：85歳，男性．既往歴：高血圧，糖尿病，肝硬変，腹部大動脈瘤術後，肺癌，前立腺癌．中心静脈栄養や免疫抑制薬の使用はなかった．現病歴：10日前より右眼に飛蚊症と霧視を自覚し，当科を受診した．鳥類の飼育歴はなく，野生の鳥類との接触もなかった．初診時所見：視力は右眼（0.8），左眼（1.0），眼圧は右眼17CmmHg，左眼C14CmmHgであった．右眼には角膜後面沈着物，白内障と塊状の硝子体混濁，網膜に白色病巣を認めた（図1a）．左眼は異常所見を認めなかった．光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）では右眼の網膜内層に高輝度な病変を認め，網膜上には沈着物を認めた（図1b）．病巣部に脈絡膜肥厚は認めなかった．フルオレセイン蛍光造影では病巣部位は低蛍光であり，病巣の近傍の血管から淡い漏出を認めた．視神経乳頭の造影は正常であった（図1c）．全身検査所見：白血球数は正常範囲であり，CRP（反応性蛋白）はC0.87Cg/dlと軽度上昇していた．その他一般血液検査に明らかな異常所見を認めなかった．可溶性インターロイキンC2レセプターは軽度上昇（530CIU/ml）を認め，アンギオテンシンCI転換酵素（ACE）はC9.1U/mlと正常であり，CbDグルカンは陰性であった．結核菌CIFN-g測定（T-SPOT.TB）は陽性であったが追加で行った喀痰検査で抗酸菌は陰性であったことから，結核の既感染が示唆された．胸部CX線では肺癌治療後の瘢痕性病変は認めるものの，肺門リンパ節腫脹や肺炎などを疑う所見は認めなかった．臨床経過：原因不明のぶどう膜炎として，まずはトリアムシノロンアセトニドCTenon.下注射（sub-TenonCtriam-cinoloneCacetonideinjection：STTA）を施行した．注射後一時的に視力はC1.0まで回復し，硝子体混濁の改善を認めたが，STTA80日後には視力がC0.02まで低下し，硝子体混濁も悪化したため硝子体手術を施行した（図2）．硝子体は全体的に混濁しており，透見不良で，網膜血管に沿った白色沈着物と黄斑の耳側に白色病巣を認めた（図3a）．術中に採取した硝子体の塗抹検査で酵母型真菌が検出されたため，真菌性眼内炎として，術翌日からボリコナゾールC400Cmg/日の内服で治療を開始した．術後C9日目に硝子体培養よりCCryptococ-cusneoformans（図3b）を検出し，追加で行った血液検査よりCCryptococcusneoformans抗原を検出した．これらの結果からクリプトコックス性眼内炎と診断し，眼球以外の病変検図2STTA80日後の広角眼底写真硝子体混濁（.）が増悪し，網膜血管に沿った白色沈着物（.）を認めた．図4最終受診時の広角眼底写真硝子体混濁は改善し，白色病巣（.）は縮小している．血管に沿った沈着物は著明に改善した．索を行った．神経学的所見に異常はなく，髄膜刺激症状も認めないことから髄膜炎は否定的であった．喀痰検査と血液培養は陰性，胸部CCTにて肺野に感染巣を疑う所見はなく，ガリウム（Ga）シンチグラフィにおいても右眼球以外に明らかな異常集積は認めなかった．その後，ボリコナゾールの硝子体内注射をC2回施行したが効果は明らかではなかったため，内服薬をクリプトコックスの第一選択薬のフルコナゾールC400Cmg/日に変更した．しかし，改善が乏しかったためにアムホテリシンCBリポソーム150Cmg/日の投与に変更したが，全身倦怠感，低CK血症，嘔気，食欲減退などのアムホテリシンCBの副作用を生じたため継続困難となり，フルコナゾールの内服を再開した．その後はフルコナゾールを漸減し（200Cmg/日），約C7カ月にわた図3術中写真と培養結果a：術中写真．硝子体混濁を取り除くと，網膜血管に沿った白色沈着物と黄斑の耳側に白色病巣（.）を認めた．Cb：採取した硝子体の培養からCCryptococcusneoformansの菌体を認めた（墨汁染色）．る長期内服を行った．内服を開始した当初の数カ月は眼底の白色病巣は徐々に縮小したが，内服期間が長期になるにつれて，改善速度は低下したものの，視力は緩徐に改善した．なお，本症例は当科で治療中に，消化器内科にて肝臓癌が指摘され，放射線治療が開始されたが改善に乏しく，術後C7カ月の眼科診察の後に死亡した．最終来院時の視力はC0.5であった（図4）．CII考按クリプトコックス症はCCryptococcus属真菌により発症し，おもにCCryptococcusneoformansが原因真菌であることが多い．Cryptococcusneoformansは通常土壌に生息し，ハトなどの鳥類の糞便中で増殖する．乾燥することで空気中に飛散し，吸入され，肺に感染巣を作ることが多い11）．また，クリプトコックス症は多くの場合，悪性腫瘍，糖尿病，膠原病，血液疾患，ステロイド・免疫抑制薬投与や腎移植後，HIV感染症などの基礎疾患をもつ患者に発症し，基礎疾患をもたない健常人の発症は全体のC20％とされる12）．本症例については，鳥類の飼育歴やハトなどの野生の鳥の接触歴はなく，具体的な感染経路は特定できなかった．しかし，高齢であり，糖尿病や肺癌，前立腺癌など基礎疾患が多数認められることや，治療中に肝臓癌が発見されたことから，感染のリスクは健常人に比べ高いと考えられた．また，肺癌に対して放射線，化学療法後であったことや，以前より胸水貯留を認めていたことから，肺野の評価が困難であった．したがって，胸部CCTで明らかな感染巣は認めなかったものの，肺が感染源の可能性が高い．本症例では前眼部に角膜後面沈着物，中間透光体には塊状の硝子体混濁，眼底には網膜に白色病巣を認め，OCTでは網膜内層を中心とした病変を認めたことから，サルコイドーシスや真菌性眼内炎が鑑別疾患にあげられた．血液検査では，可溶性インターロイキンC2レセプターが軽度上昇しており，bDグルカンは陰性であった．さらに中心静脈栄養の既往もなく，真菌性眼内炎と診断する根拠がないため，原因不明のぶどう膜炎としてCSTTAを施行した．STTAで一時的に所見が改善したが，硝子体混濁の悪化がみられたため硝子体手術を行い，採取した硝子体の解析を行った．Cryptococ-cus属は莢膜に菌体が包まれており，真菌のマーカーであるCbDグルカンは検出されず陰性となる11）．診断には墨汁染色による菌体の確認や培養検査，抗原検査が有用である．本症例においては，CbDグルカンは陰性であったが，クリプトコックス抗原の検査や，硝子体液の培養でCCryptococcusneoformansの菌体を検出したことで，クリプトコックス性眼内炎と診断した．一般的にステロイド治療への反応が不良なぶどう膜炎では，硝子体網膜リンパ腫の可能性を考えることが多い．本症例は採取した硝子体における種々の解析結果から，硝子体網膜リンパ腫は否定的であった．このような場合はクリプトコックス眼内炎も鑑別にあげる必要がある．クリプトコックス症の抗真菌薬治療についてわが国の「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン」8）では，クリプトコックス脳髄膜炎と肺クリプトコックス症の治療方針は定められているが，本症例のような眼球内のみといった単一部位感染についての治療方針は定められておらず，同様の報告は数例のみであった6,7）．それらの報告では，クリプトコックス症が眼球内のみに認められた症例に対して，アムホテリシンCBやフルシトシン，ボリコナゾールなどの抗真菌薬の長期内服を行うことで，病状が改善したと報告されている6,7）．本症例においても，抗真菌薬長期投与により良好な経過をたどることができたが，その経過は投与直後から治療効果が顕著に現れるというものではなく，長期的にみて少しずつ改善しているというものであった．前述のガイドライン8）にて，維持療法での第一選択薬はフルコナゾールを推奨されていたため，長期投与の抗真菌薬としてフルコナゾールを選択した．フルコナゾールはアゾール系抗真菌薬の一種であり，真菌の細胞膜の主成分であるエルゴステロールの合成を阻害する．静脈投与と経口投与があり，いずれも生物学的利用能が高く，安全性も高いとされ，長期投与のため経口投与が有用であった．本症例を経て，真菌性眼内炎を疑う症例ではCbDグルカンが陰性であったとしても，クリプトコックス性の眼内炎を鑑別にあげ，クリプトコックス抗原の検査や硝子体液の培養を行うことが有用であることがわかった．また，クリプトコックス性眼内炎の治療には抗真菌薬長期投与が必要であると考えられた．文献1）PerfectJR,DismukesWE,DromerFetal：Clinicalprac-ticeCguidelinesCforCtheCmanagementCofCcryptococcalCdis-ease：2010CupdateCbyCtheCinfectiousCdiseasesCsocietyCofCamerica.ClinInfectDisC50：291-322,C20102）OkunE,ButlerWT：Ophthalmologiccomplicationsofcryp-tococcalCmeningitis.ArchOphthalmolC71：52-57,C19643）HissPW,ShieldsJA,AugsburgerJJ：Solitaryretinovitre-alCabscessCasCtheCinitialCmanifestationCofCcryptococcosis.COphthalmologyC95：162-165,C19884）HilesCDA,CFontRL：BilateralCintraocularCcryptococcosisCwithCunilateralCspontaneousCregression.CReportCofCaCcaseCandreviewoftheliterature.AmJOphthalmolC65：98-108,C19685）KhodadoustAA,PayneJW：Cryptococcal（torular）retiniC-tis.Aclinicopathologiccasereport.AmJOphthalmolC67：C745-750,C19696）VelaCJI,CDiaz-CascajosaCJ,CSanchezCFCetal：ManagementCofendogenouscryptococcalendophthalmitiswithvoricon-azole.CanJOphthalmolC44：e61-e62,C20097）SheuSJ,ChenYC,KuoNWetal：Endogenouscryptococ-calendophthalmitis.OphthalmologyC105：377-381,C19988）深在性真菌症のガイドライン作成委員会：深在性真菌症の診断・治療ガイドライン．2014．協和企画，20149）CustisCPH,CHallerCJA,CdeCJuanCE,Jr：AnCunusualCcaseCofCcryptococcalendophthalmitis.RetinaC15：300-304,C199510）設楽幸治，土屋櫻，矢島照紘ほか：クリプトコッカス球後視神経炎のC1例．あたらしい眼科C16：1745-1748,C199911）武田和明，泉川公一：2.クリプトコックス症．日本胸部臨床73：1019-1028,C201412）PappasPG,PerfectJR,CloudGAetal：CryptococcosisinhumanCimmunode.ciencyCvirus-negativeCpatientsCinCtheCeraofe.ectiveazoletherapy.ClinInfectDisC33：690-699,C2001C＊＊＊
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クリプトコックスによる真菌性眼内炎の1例
2020年11月30日 月曜日前眼部OCTにて経過観察できた栗の毬による角膜外傷の1例
2014年1月31日 金曜日《原著》あたらしい眼科31（1）：111.114，2014c前眼部OCTにて経過観察できた栗の毬による角膜外傷の1例谷口ひかり堀裕一金井秀仁柴友明前野貴俊東邦大学医療センター佐倉病院眼科Anterior-segmentOpticalCoherenceTomographyExaminationofCornealInjuryfromChestnutBurrHikariTaniguchi,YuichiHori,HidehitoKanai,TomoakiShibaandTakatoshiMaenoDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter症例は，65歳，女性．平成24年9月に落下してきた栗の毬で左眼を受傷した．初診時の患眼視力は0.9p（n.c.），細隙灯顕微鏡検査にて角膜に毬の刺入による創が認められ，角膜浸潤を認めた．前眼部OCT検査にて毬の刺入部に高輝度の部分を認め，また限局した角膜浮腫がみられ，同部位の角膜厚は646μmであった．前眼部OCT（光干渉断層計）上では，毬による前房内への穿孔は認められなかった．左眼に対し，抗菌薬点眼および抗真菌薬（ミコナゾール点眼）を処方したところ，治療に反応し，投与開始後28日目の診察では，視力も（1.2）と改善し，前眼部OCT検査にて，角膜浮腫の軽減が確認できた．受傷58日後の診察では，左眼視力（1.2），前眼部OCT所見でも角膜浮腫が消失し，毬の刺入部の角膜厚は505μmであった．今回筆者らは，前眼部OCTを用いて毬による角膜穿孔および角膜浮腫の状態を観察でき，治療効果を経時的に経過観察することができた．A65-year-oldfemalewithleftcornealinjurycausedbyafallingchestnutburrwasreferredtousinSeptember2012.Best-correctedvisualacuity（BCVA）inthelefteyewas0.9.Slit-lampexaminationshowedseveralcornealwoundsfromtheburr,cornealinfiltrationandedemainthecenterofthecornea.Anterior-segmentopticalcoherencetomography（AS-OCT）showedcornealthicknesstobe646μminthefocaledematousregion；therewasnocornealpenetration.Thepatientwastreatedwithantiviralandantifungaltopicaleyedrops,resultingincompleteresolutionafter2months.FinalBCVAwas1.2inthelefteye.Inthiscase,usingAS-OCT,throughoutthetreatmentcourseweobservedthecornealwoundscausedbythechestnutburr,aswellasthechangeinthefocalcornealedema.Itwasveryusefultoevaluatethetherapeuticeffectovertime,usingAS-OCT.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（1）：111.114,2014〕Keywords：前眼部OCT，栗の毬，角膜外傷，角膜浮腫，抗真菌薬．AS-OCT,chestnutburr,cornealinjury,cornealedema,antifungalmedication.はじめに栗の毬による角膜障害は，海外ではまれであるが，日本では毬による角膜穿孔の症例や1.6），さらに毬が水晶体まで到達して外傷性白内障をきたした症例7,8）など数多く報告されている．それらの報告の多くは，角膜に刺さった毬の有効な除去方法の報告9）や，抗菌薬で症状の改善を認めない症例への抗真菌薬投与で改善したことの報告10）であり，画像検査による治療経過を報告したものは少ない．今回筆者らは，栗の毬による角膜異物により角膜障害をきたした1症例を経験し，初診時より前眼部OCT（光干渉断層計）検査にて異物の角膜深達度や角膜浮腫の程度を評価し，治療開始後もその経過を追っていくことができた．前眼部OCT検査により治療効果を画像検査で評価することができ，治療方針の変更，継続の判断をするために非常に有用であったと考え，ここに報告する．〔別刷請求先〕谷口ひかり：〒285-8741千葉県佐倉市下志津564-1東邦大学医療センター佐倉病院眼科Reprintrequests：HikariTaniguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter,564-1Shimoshizu,Sakura,Chiba285-8741,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（111）111 I症例症例は，65歳，女性で，平成24年9月，栗拾いをしていた際に，木の上から落ちてきた栗が左眼に当たった．受傷当日は自宅で経過をみていたが，翌日にも眼痛が改善しないため，近医眼科を受診した．左眼角膜に栗の毬が刺さっており，異物除去の際に角膜穿孔などの危険があることから，同日，東邦大学医療センター佐倉病院眼科（以下，当科）を紹介受診された．当科初診時の視力は右眼0.6（1.2×sph＋1.00D），左眼0.9p（n.c.），眼圧は右眼11mmHg，左眼12mmHgであった．細隙灯顕微鏡検査にて角膜に毬の刺入による創が7カ所認められ，そのうち2カ所に実質深層まで達する異物の残存があり，異物周囲の角膜浸潤を認めた（図1a，b）．前房内炎症，角膜後面沈着物がみられ，Descemet膜皺襞を認めた．中間透光体，眼底に明らかな異常所見は認めなかった．前眼部OCT検査（RTVue-100，Optovue社，スキャンビーム波長l＝840±10mm）にて毬の刺入部には高輝度の部分を認め，また，限局した角膜浮腫がみられ，角膜厚は646μmであった（図1c）．前眼部OCT上で創が深いと考えられた4カ所（右眼角膜中心部より3時方向の2点，5時方向の1点，8時方向の1点）は前房内への異物の穿孔はみられなかったが，深度が最も深い部分では角膜内皮付近まで刺入していると考えられた（図1c）．また，前眼部OCT像にて，角膜浮腫は前房側へ凸の形を呈していた（図1c）．同日，2カ所の残存角膜異物に対して，局所麻酔下にて異物除去術を施行した．角膜穿孔はなく，前房水の漏出もなかった．同日より左眼にモキシフロキサシン点眼1日6回，セフメノキシム点眼1日6回，セフカペンピボキシル内服を開始した．翌日および翌々日の再診時には，痛みの自覚症状は改善がみられたが，左眼視力は0.3（0.5p×sph＋1.50D（cyl.2.00DAx85°）と悪化していた．眼圧は8mmHgであった．診察上，創部周辺の角膜浮腫の増悪を認め，前房内炎症や角膜後面沈着物も残存していた．異物による外傷で，抗菌薬投与により効果がみられなかったことから，初診翌々日より前述の抗菌薬に加えて，抗真菌薬であるミコナゾールを点眼に調剤した0.2％ミコナゾール点眼を1日6回，オフロキサシン眼軟膏1日3回，アトロピン点眼1日2回を追加投与した．追加投与3日後の再診時には，左眼視力0.4（1.2p×sph＋1.00D（cyl.0.50DAx175°），眼圧9mmHgとなり，前房内炎症細胞は消失して，Descemet膜皺襞も改善していた．ミコナゾール点眼の効果があったと判断し，抗菌薬内服は終了とし，点眼，眼軟膏を継続とした．ミコナゾール点眼使用開始後8日目には，左眼視力（1.2×sph＋1.00D（cyl.0.50DAx175°），眼圧8mmHgであった．前房内炎症の再発はなく，角膜浸潤，Descemet膜皺襞112あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014ab646μmc図1初診時の右眼前眼部写真（a），フルオレセイン染色（b），および前眼部OCT（c）角膜に毬の刺入による創が7カ所認められた．そのうち2カ所は細隙灯顕微鏡検査にて実質深層まで達していると考えられた．c図は角膜中心部の創部を前眼部OCT（RTVue-100，Optovue社，スキャンビーム波長l＝840±10mm）で確認したものである．角膜浮腫を呈している部分は前房側に突出しており，角膜厚は646μmであった．は改善傾向だった．同日よりミコナゾール点眼，モキシフロキサシン点眼，セフメノキシム点眼を1日6回から4回に，オフロキサシン眼軟膏を1日3回から1回に減量とし，アト（112） 525μm525μm図2フロリード点眼治療開始28日後の左眼角膜受傷部の前眼部OCT角膜実質に混濁は残存するものの，角膜浮腫は軽減し，角膜厚は525μmであった．ロピン点眼は中止とした．ミコナゾール点眼開始後から28日後の診察時には，左眼視力1.0（1.2×sph＋1.50D（cyl.0.50DAx175°），眼圧9mmHgと裸眼視力も改善していた．前眼部所見もさらに改善しており，前眼部OCTでは軽度角膜混濁に一致した高輝度の所見はみられたものの，初診時に前房側に凸となる浮腫を認めた部分の角膜厚が525μmと正常化し，改善が認められた（図2）．また，点眼，眼軟膏は終了とした．受傷58日後の再診時にも，左眼視力1.0（1.2×sph＋1.00D（cyl.0.50DAx10°），眼圧9mmHgと著変なく，前眼部所見，角膜内皮細胞検査ともに正常であった．同日の前眼部OCT検査にて角膜浮腫は認めず，毬の刺入部の角膜厚は505μmであった（図3）．受傷より4カ月半経過した平成25年1月31日の外来診察では，左眼視力1.0（1.2×sph＋1.00D（cyl.0.50DAx10°），眼圧9mmHgであった．前眼部OCT所見でも悪化は認めず，経過良好であり，経過観察を終了とした．II考按栗は，日本国内で多く栽培されており，わが国では栗の毬による角膜外傷の報告例は多い1.10）．毬や棘のある植物による角膜外傷は，角膜内に異物が残存することがあり9），また，角膜穿孔の危険もあるため1.6），注意して加療する必要がある．さらに，植物による角膜外傷と角膜真菌症の発症には深い関係がある14）．諸戸らは，栗の毬の刺入後の角膜感染症患者の角膜裏面の滲出液から酵母菌であるMalasseziarestrictaをPCR（polymerasechainreaction）にて検出し，抗真菌治療が奏効した症例を報告している10）．本症例では微生物学的検査は行っていないが，当初抗菌薬投与のみで治療を開始したものの，翌日，翌々日と悪化傾向にあったため，抗真菌薬（ミコナゾール点眼）を追加処方し奏効した．植物による角（113）ab505μmc図3受傷時より58日後の前眼部写真（a），フルオレセイン染色（b），および前眼部OCT（c）角膜にわずかの混濁を残すのみで，角膜厚は正常化した（505μm）．膜外傷で，抗菌薬治療で効果がない場合は抗真菌薬治療を考慮するため，初診時症状が軽度であっても頻回の診察が必要であると思われる．今回，本症例の角膜浮腫に対して前眼部OCTにて経過観察を行うことができた．初診時は，毬が角膜内皮面まで達しており，前房側に凸な角膜浮腫を認めた．治療に伴って浮腫あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014113 は軽減していき，角膜厚も減少した．角膜障害は細隙灯顕微鏡検査だけである程度は観察可能であるが，角膜浮腫や混濁の程度を客観的に評価するには，前眼部OCTでの角膜断面観察が有用であると思われる．今回の角膜浮腫が前房側に凸であった理由であるが，浸潤などで角膜浮腫となり膨化する場合，角膜上皮側はBowman層があるために構造が乱れにくいが，内皮側のDescemet膜は構造的には弱いため，内皮側に凸の形をとるのではないかと考えられる．しかしながらそのメカニズムは不明であり，今後，角膜の限局性の浮腫に対して，多数例に検査を行っていきたいと考える．今回筆者らは，栗の毬による角膜外傷の1例を経験した．治療には抗真菌薬点眼が有効であった．前眼部OCTを用いて毬による角膜穿孔および角膜浮腫の状態を観察でき，治療効果を経過観察することができた．文献1）小暮信行，佐渡一戌，足立和孝ほか：栗のいがによる角膜深層異物の2症例．眼臨101：1709-1712,19982）越智亮介，清水一弘，山上高生ほか：栗のイガ刺入による角膜穿孔の2例．臨眼59：449-452,20053）甲谷芳朗，楠田美保子，井上一紀ほか：栗のとげによる穿孔性角膜外傷の1例．臨眼50：836-838,19964）浦島容子，郡司久人，鎌田芳夫ほか：栗のイガが刺入した角膜深層異物の3症例．眼科43：1735-1738,20015）隈上武志，高木茂，伊藤久太朗ほか：栗のイガによる角膜外傷の3例．眼臨87：992-995,19936）小林武史，尾崎弘明，加藤整：栗の毬による眼外傷の1例．眼臨98：95-96,20047）河合公子，瀬戸川亜希子，馬場高志ほか：栗のイガによる眼障害の1例．眼臨92：1713-1715,19988）柚木達也，北川清隆，柳沢秀一郎ほか：栗のイガによる外傷性白内障の1例．眼臨100：889-890,20069）越智順子，渡邊一郎，桐生純一ほか：栗イガによる角膜外傷の1例．臨眼65：1075-1078,201110）諸戸尚也，小森伸也，小國務ほか：栗のイガ刺入後に生じたMalasezia眼感染症の1例．臨眼66：623-627,201211）ChenWL,TsengCH,WangIJetal：Removalofsemi-translucentcactusspinesembeddedindeepcorneawiththeaidofafiberopticilluminator.AmJOphthalmol134：769-771,200212）SteahlyLP,AlmquistHT：Cornealforeignbodiesofcoconutorigin.AnnOphthalmol9：1017-1021,197713）BlakeJ：Ocularhazardsinagriculture.Ophthalmologica1-3：125-135,196914）塩田洋，内藤毅，兼松誠二ほか：角膜真菌症の早期診断・早期治療．臨眼40：325-329,1986＊＊＊114あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（114）
ボリコナゾール眼局所投与の使用経験
2010年4月30日 金曜日———————————————————————-Page1（115）5310910-1810/10/\100/頁/JCOPY46回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科27（4）：531534，2010cはじめに抗真菌化学療法剤の開発には，種々の転機があった．1960年代にアンホテリシンBが初めて臨床導入され，Fusa-rium属やAspergillus属など重症眼感染症に有効な抗真菌薬として汎用された．しかし，その強い副作用から眼科医には扱いにくい薬剤であった．さらに主として酵母を対象としてフルシトシンが開発されたが，長期使用に伴い高頻度で耐性株が出現した．つぎに第一世代のアゾール系（イミダゾール）〔別刷請求先〕佐々木香る：〒860-0027熊本市西唐人町39番地出田眼科病院Reprintrequests：KaoruAraki-Sasaki,M.D.,Ph.D.,IdetaEyeHospital,39Nishi-Tohjinmachi,KumamotoCity860-0027,JAPANボリコナゾール眼局所投与の使用経験佐々木香る＊1砂田淳子＊2浅利誠志＊2園山裕子＊1子島良平＊3宮井尊史＊3宮田和典＊3出田隆一＊1＊1出田眼科病院＊2大阪大学附属病院感染制御部＊3宮田眼科病院EcacyandSafetyof1％VoriconazolEyedropsKaoruAraki-Sasaki1）,AtsukoSunada2）,SeishiAsari2）,HirokoSonoyama1）,RyoheiNejima3）,TakashiMiyai3）,KazunoriMiyata3）andRyuichiIdeta1）1）IdetaEyeHospital,2）DepartmentofInfecionControlandPrevention,OsakaUniversityHospital,3）MiyataEyeHospital目的：角膜真菌症に対するボリコナゾール（VRCZ）の眼局所への使用経験において，有用性，安全性，保存性に関する知見を報告する．方法：出田眼科病院，宮田眼科病院にてVRCZ点眼液（生理食塩水を用いて1％の点眼液に調整）を処方した角膜真菌症8例（平均年齢74歳）における臨床的効果を検討するとともに，うち4例において分離株に対する各種抗真菌薬の感受性を比較した．また，レトロスペクテイブに薬剤毒性による臨床所見の有無を調べた．さらに，調整後のVRCZ点眼液の安定性について滴下法を用いて確認した．結果：VRCZは，水溶性で容易に溶解可能であり，結晶の析出は認められなかった．さらに冷凍冷蔵保存にて固形物の析出は認めなかった．分離された株はFusariumsolani3株，Beauveriabassiana2株，Aspergillusavus1株，Penicillium1株，Scedosporium1株であり，臨床的にはVRCZ点眼液は全例で有用であった．VRCZを含む感受性試験を施行できた4株に対してVRCZは高度感受性を有していた．VRCZ点眼液の使用期間は平均6カ月であったが，この間薬剤毒性による臨床所見は認められなかった．点眼液調整後3週間冷蔵保存したVRCZ点眼液の薬剤感受性を検討したところ，抗真菌活性の低下は認めず，5週間冷凍保存した点眼液についても良好な抗真菌活性を示した．結論：VRCZ点眼液は種々の糸状真菌に対し良好な感受性を示し，薬剤毒性を認めず，調整後も長期にわたりその抗真菌活性を持続することから角膜真菌症の治療に有用であると考えられる．Purpose：Toreportontheecacy,safetyandstoragestabilityof1％voriconazoleyedrops（VRCZ-ed）inthetreatmentofkeratomycosis.Methods：EightpatientswithkeratomycosisweretreatedwithVRCZ-edatIdetaEyeHospitalandMiyataEyeHospital.Ecacywasobservedclinicallyandsensitivitytotheisolatedfungi（Fusari-umsolani,Beauveriabassiana,Aspergillusavus,PenicilliumandScedosporium）wastestedbyE-testTMandAstyTM.Drugtoxicitywascheckedbyslit-lampexamination.Results：VRCZ-edwasclear,withnoprecipitationafterfreezingandthawing.VRCZ-edwaseectiveinallcasesandsensitivetoallisolatedfungi.Notoxickeratopa-thywasobservedduring6months’treatmentwithVRCZ-ed.VRCZ-edmaintaineditsecacyfor3weeksafterdilutionand5weeksafterfreezing.Conclusion：VRCZ-edisusefulforitsecacy,safetyandstoragestability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（4）：531534,2010〕Keywords：ボリコナゾール，角膜真菌症，感受性，抗真菌薬．voriconazol,cornealmycosis,sensitivity,antimy-coticdrug.———————————————————————-Page2532あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（116）抗真菌薬であるミコナゾールが開発され，さらに安定性を目指して第二世代アゾール系であるトリアゾール系化合物，フルコナゾールおよびイトラコナゾールが開発された．ボリコナゾール（以下，VRCZ）は第三世代アゾール系のトリアゾール化合物として，これらアゾール系抗真菌薬の弱点を改良し開発された1）．すでに，VRCZの全身投与は各種糸状菌による角膜炎，眼内炎の分離株33株に対して良好な感受性を有することが報告されている2,3）．また，1％に調整したVRCZ点眼液は，従来治療に難渋していたFusarium属やAspergillus属による角膜炎に対して良好な効果を示したという報告が散見される47）．そこで，VRCZ点眼液の効果に関するデータを集積する意味で，筆者らの施設における使用経験を報告するとともに，1％VRCZ点眼液の有効性，安全性および安定性に関する検討を行った．I方法対象は宮田眼科病院，出田眼科病院においてVRCZ点眼液にて加療した角膜真菌症8例8眼，男性4例，女性4例，平均年齢74歳であった．VRCZ点眼液はブイフェンドTM200mg静注用製剤を無菌的に生理食塩水で1％溶液に調整して作製した．検討項目は1％VRCZ点眼液の有効性，安全性，保存性である．VRCZ点眼液の有効性については，臨床的効果および分離株を用いた薬剤感受性測定および点眼濃度に基づく薬剤感受性試験にて判定した．薬剤感受性測定は，E-testTMおよびAstyTMを用い，VRCZおよびその他の抗真菌薬：アンホテリシンB（AMPH-B），フルシトシン（5-FC），フルコナゾール（FLCZ），イトラコナゾール（ITCZ），ミコナゾール（MCZ），ミカファンギン（MCFG）の測定を行った．また，点眼濃度に基づく薬剤感受性測定は，RPMI培地上に菌を塗布し，実際に臨床で点眼として使用されている薬剤濃度液を滴下し，25℃および35℃で4日間培養して観察した．VRCZに関しては1％溶液の阻止円が大きすぎるため，希釈して検討した．VRCZ点眼液の安全性については，臨床経過上の薬剤毒性による表層性角膜炎の有無について記載した．さらにVRCZ点眼液の安定性については，1％に調整したVRCZ点眼液を冷蔵（4℃）下にて1，2，3週間，冷凍（20℃）下にて5週間保存したものを材料とし，滴下法にて眼科臨床症例より分離されたScedosporium株を用いて感受性の変化を検討した．なお，全症例においてVRCZの点滴投与を3日から1週間併用した．II結果1.代表症例（症例1）57歳，女性．つき目による角膜真菌症でScedosporiumが分離された．前眼部所見を図1に示す．角膜中央に表層性の羽毛状病巣を示し，前房蓄膿を認めた．1％VRCZ点眼×1時間毎，0.1％MCZ点眼1日6回，ピマリシン（PMR）軟膏1日1回，加えてVRCZ点滴を1週間施行したところ病巣は改善したが，翼状片の術後瘢痕部位が菲薄化したため，治療的角膜移植を施行した．移植後も含め6カ月間にわたりVRCZ点眼液を続行したが，図2のように薬剤毒性による表層性角膜炎および充血は認めなかった．この分離菌に対するE-testTMを図3に，点眼濃度に基づく感受性試験結果を図4に示す．いずれもVRCZに良好な感受性を示した．2.VRCZの各種真菌株に対する感受性分離された8株の内訳は，Penicillium1例，Beauveria2例，Scedosporium1例，Aspergillus1例，Fusarium3例で図1症例1の前眼部所見57歳，女性．Scedosporiumが分離された．角膜中央に表層性の羽毛状病巣を示し，前房蓄膿を認めた．図2症例1のVRCZ点眼6カ月後の所見治療的角膜移植施行後も含め，6カ月間にわたりVRCZ点眼を続行した．薬剤毒性による表層性角膜炎および充血は認めなかった．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010533（117）あった．このうち，感受性試験を施行できた6株（VRCZに対しては4株）のE-testTM,AstyTMによる最小発育阻止濃度（MIC）を表1に示す．比較的表在性で比較的進行が遅いグループ（Penicillium，Beauveria，Scedosporium）と，進行が非常に速く重篤な角膜深在性真菌症を生じるグループ（Aspergillus，Fusarium）に分けると，AMPH-Bは後者，MCZ,MCFGは前者に低いMICを示した．FLCZはいずれに対しても高いMICを示した．一方，VRCZは4株すべてに対して，低いMICを呈した．点眼濃度に基づく感受性試験では，すべて症例1と同様に希釈したVRCZ溶液に一番大きな阻止円を認めた．3.VRCZ点眼液の臨床的有効性，安全性VRCZ点眼液短期間投与で治療的角膜移植に至った1例を除いた7例では，全例で病巣の縮小を認め，VRCZ点眼液は臨床的に有効であることが確認された．治療的角膜移植に至った5例を含む全例において，平均投与期間6カ月の間，VRCZ点眼液による薬剤毒性表層性角膜炎や遷延性上皮欠損は認められなかった．4.VRCZ点眼液の保存性1，2，3週間冷蔵保存，5週間冷凍保存したVRCZ点眼液は，図5のようにScedosporiumに対して，阻止円形成は良好であり，薬剤効力の劣化は認められなかった．III考按VRCZは，FLCZの一つのトリアゾール分子を4-フルオロピリジン基で置換しaメチル基を添加した構造となっている．そのため，脂溶性を獲得し，広いスペクトラムを有する．すでにFusarium，Aspergillusに対して，VRCZ点眼が有効である報告がなされている17）が，今回さらに種々の病原性をもつ糸状菌8株に対し，良好なMICを呈することがVRCZITCZFLCZ5-FCAMPH-B図3Scedosporiumに対する各抗真菌薬によるEtestTMVRCZに大きな阻止円を認める．PMRMCZMCFCVRCZ0.05％FLCZAMPH-B図4各種抗真菌薬の点眼濃度に基づく感受性試験結果株はScedosporium，接種薬液量50μl，RPMI培地，25℃，4日間培養．コントロール冷蔵保存3週間冷蔵保存2週間冷蔵保存1週間冷凍保存5週間図5VRCZ点眼液の劣化試験1，2，3週間冷蔵保存，5週間冷凍保存したVRCZ点眼液は，同程度の阻止円を認めた．抗真菌薬20μl，RPMI培地，4日間培養．0.05％VRCZ周囲に大きな阻止円を認める．表1抗真菌薬に対する分離6株の感受性のまとめ分離菌AMPHFLCZITCZMCZMCFGVRCZPenicillium＞32＞256＞32＞220.125Scedosporium1664＞80.25＞160.047Beauberia82560.250.50.50.5Aspergillus0.5＞640.062＜0.03Fusarium0.5＞64＞8＞32＞16Fusarium1＞64＞8＞16＞164（E-testTM，AstyTMによるMIC）（μg/ml）———————————————————————-Page4534あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（118）明らかとなった．E-testTMとAstyTMを合わせて評価することには問題はあるが，MCFGおよびMCZはE-testTMが存在せず，一定の傾向をみるために2法による結果を合わせて評価した．さらに，点眼濃度に基づく感受性試験を施行した4株において，希釈したVRCZ点眼液が，最も大きな阻止円を認めたことは，その有用性を裏付けるものと思われる．平均6カ月という長期投与にもかかわらず，全例で薬剤毒性による表層性角膜炎を認めなかったことは眼科臨床において非常に使いやすい点眼液であるといえる．角膜移植後という上皮が不安定な状態においても，副作用を認めなかったことは特記すべきと思われた．VRCZ点眼液投与後24分経過時点におけるVRCZの前房内濃度，硝子体内濃度は各々6.49μg/ml，0.16μg/mlであり，良好な浸透度を有していることが報告されている8）．深部へ進みやすい糸状真菌角膜炎においては，一定の前房内濃度を維持できることは大きな長所であるといえる．今回，8例全例においてVRCA点眼とともに，VRCZの静脈内投与を施行したが，全身投与における血中濃度と比して点眼濃度が明らかに高いことを考慮すると，点眼投与が主として奏効したと考えられる．VRCZ点眼液は適応外使用であり，各々の施設における倫理委員会での承認を得て使用する必要はあるが，眼という特殊性，血管欠如という角膜の特殊性を考えると，有効であり副作用の少ないVRCZ点眼液は安心して点眼として使用できる薬剤であると示唆された．薬剤が高価であることが臨床使用において一つの問題点であるが，今回の検討から点眼に調整後，冷蔵保存で3週間，冷凍保存で5週間劣化することなく良好な感受性を有することが明らかとなり，コストの面からも使用しやすくなったと考えられる．VRCZの欠点をあげるとすれば，無効である菌種の存在と全身投与による副作用である．文献的にはVRCZによる効果の認めにくい菌としてMucorがあげられる．しかし，現在の日本における角膜真菌症においてMucorはまれであり，VRCZ点眼液は難治性角膜真菌症の第一選択薬といってよいと考えられた．真菌は通常自然耐性であるが，近年FLCZ耐性Candidaが増加しており，CDR1，MDR1，ERG11などの遺伝子異常が注目されている913）．VRCZに対しても耐性を獲得しない保障はないが，現在のところはまだ報告がない．ただし，CandidaにおいてFLCZに対するMICが高いものほど，VRCZに対するMICも高い傾向にあり注意を要する14）．また，全身投与による副作用としては，内服投与の20％において視覚異常が報告されている．これは原因不明だが，60分ほどの一過性の羞明で出現するといわれている．今回の点眼液投与においては，もともと真菌症による視力低下もあり，視覚異常の訴えは認められなかった．しかし，その他腎毒性，催奇形性などがあるため，点眼液といえども重度の腎障害を有する患者および妊婦への投与は慎重にすべきである．1％VRCZ点眼液は各種糸状菌に有効であり，薬剤毒性も少なく，調整後長期保存が可能であり，角膜真菌症に非常に有用である．文献1）宮崎泰可，宮崎義継，河野茂：特集：真菌症治療薬の新しい展開．ボリコナゾール．化学療法の領域19：231-235,20032）MarangonFB,MillerD,GiaconiJAetal：Invitroinvesti-gationofvoriconazolesusceptibilityforkeratitisandendophthalmitisfungalpathogens.AmJOphthalmol137：820-825,20043）中村彰宏，河野久，岩崎瑞穂ほか：天理よろづ相談所病院で分離された酵母様真菌に対する抗真菌薬の抗菌力について─新規トリアゾール系抗真菌薬ボリコナゾールと既存抗真菌薬の比較─．化学療法の領域23：1613-1617,20074）松永次郎，山本昇伯，熊谷直樹ほか：従来の抗真菌薬に抵抗を示した角膜真菌症に対しボリコナゾールが有効であった1例．臨眼61：1705-1709,20075）竹澤美貴子，小幡博人，石崎こずえほか：ボリコナゾールが奏功した角膜真菌症の1例．臨眼61：1267-1270,20076）JhanjiV,SharmaN,MannanRetal：Managementoftunnelfungalinfectionwithvoricoanzole.JCataractRefractSurg33：915-917,20077）JonesA,MuhtasebM：Useofvoriconazoleinfungalker-atitis.JCataractRefractSurg34：183-184,20088）VemulakondaGA,HariprasadSM,MielerWFetal：Aqueousandvitreousconcentrationsfollowingtopicaladministrationof1％voriconazoleinhumans.ArchOph-thalmol126：18-22,20089）田辺公一，新見京子，新見昌一：病原真菌の薬剤耐性に関する新しい分子機構．日本臨牀66：2273-2278,200810）掛屋弘，宮崎泰可，宮崎義継ほか：カンジダ属の抗真菌薬剤耐性を中心に．日本医真菌学会雑誌44：87-92,200311）山口英世：病原真菌における抗真菌薬耐性．医学のあゆみ209：556-563,200412）CitakS,OzcelikB,CesurSetal：InvitrosusceptibilityofCandidaspeciesisolatedfrombloodculturetosomeanti-fungalagents.JpnJInfectDis58：44-46,200513）藤田信一：各種抗真菌薬の血液由来Candida属に対する抗真菌活性．日本化学療法学会雑誌55：257-267,200714）RuhnkeM,Schumidt-WesthausenA,TrautmannM：Invitroactivitiesofvoriconazoleaganistuconazole-susceptibleand-resistantCandidaalbicansisolatesfromoralcavitiesofpatientswithhumanimmunodeciencyvirusinfection.AntimicrobAgentsChemother41：575-577,1997＊＊＊