あたらしい眼科

《第22回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（6）：883.887，2017c糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射とマイクロパルスレーザー閾値下凝固併用12カ月の治療成績高綱陽子＊1岡田恭子＊1大岩晶子＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学E.cacyof12Months’Anti-VEGFDrugIntravitrealInjectionCombinedwithSubthresholdMicropulseLaserPhotocoagulationforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,KyokoOkada1）,ShokoOiwa1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandvisualscience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対して，抗VEGF薬硝子体内注射にマイクロパルスレーザー閾値下凝固（SMLP）を併用した治療成績を検討した．対象および方法：対象は千葉労災病院にてDMEと診断され，ラニビズマブまたはアフリベルセプト硝子体注射とSMLPを併用し，12カ月以上経過観察できた11人12眼．平均年齢63.3歳．平均HbA1C6.7％．各症例の視力（logMAR換算）と中心窩網膜厚（CRT）について，治療前および1，3，6，12カ月後について後ろ向きに検討した．結果：1年間の硝子体注射の回数は平均2.5回で，初回治療の平均3.1カ月後にSMLPを施行した．視力は治療前0.33から，1，3，6，12カ月後はそれぞれ0.26，0.23，0.17，0.21となり，6，12カ月後では有意に改善した．CRTは，治療前500.6μmから，1，3，6，12カ月後でそれぞれ365.3，427.0，320.9，372.6μmとなり，1，6，12カ月後では有意に改善した．結論：DMEに対する抗VEGF薬注射は，SMLPとの併用により，少ない注射回数でも12カ月にわたり治療効果が維持できる可能性が示唆された．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofanti-VEGFdrugcombinedwithsubthresholdmicropulselaserphotocoagulation（SMLP）fordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Inaretrospectivecaseseries,12eyesof11patientswithDMEwhoreceived0.5mganti-VEGFdrugs（ranibizumabora.ibercept）com-binedwithSMLPwerefollowedupfor12months.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andopticalcoherencetomography-determinedcentralretinalthickness（CRT）wereevaluatedbeforeand1,3,6and12months（M）afterthe.rstanti-VEGFdruginjection.Results：Thenumberofanti-VEGFdruginjectionsaveraged2.5times.SMLPwasperformedafter3.1months（averaged）fromthe.rstinjection.BaselineBCVAandCRTwere0.33and500.6μm,respectively.Atmonths1and3,BCVAdidnotshowsigni.cantdi.erence（1M：0.26,3M：0.23）,thoughatmonths6and12itshowedsigni.cantdi.erence（6M：0.17,12M：0.21）.Atmonths1,6and12,CRTshowedsigni.cantdi.erence（1M：365.3,6M：320.9,12M：372.6μm）.Atmonth3,CRTdidnotshowsigni.cantdi.erence（3M：427.0μm）.Conclusion：Anti-VEGFdrugtherapycombinedwithSMLPise.ectiveforDMEdur-ing12months,evenatthelowerlevelsofanti-VEGFdruginjection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（6）：883.887,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，ラニビズマブ，アフリルベセプト，マイクロパルスレーザー閾値下凝固．diabeticmacularedema,anti-VEGFdrugs,ranibizmab,a.ibercept,subthresholdmicropulselaserphotocoagula-tion.はじめに（vascularendotherialgrowthfactor：VEGF）が，高濃度に糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）の病態存在していることが解明され1），DMEにおいて，VEGFが解明が進み，DME患者の硝子体内では，血管内皮増殖因子重要な因子となっていることが明らかになった．また，多く〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003千葉県市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPANの大規模臨床試験により，抗VEGF薬のDMEに対する良好な治療成績が示されてきた．これまでのレーザー治療やステロイドと比べ，効果発現までの期間は短く，非常に優れた治療効果が示されてきた2.4）．そのため，わが国におけるDMEに対する治療は，これまでのレーザー治療，硝子体手術，ステロイド治療から，2014年に発売された抗VEGF薬硝子体注射が間違いなく主流になってきたといえる．しかしながら，多くの大規模臨床試験の示す投与回数は年間8回もの繰り返し投与が必要とされ，頻回の外来受診とその高い薬剤費用が患者，医療者の双方に次第に大きな負担となっているのではないかという側面も見え始めている．また，加齢黄斑変性では，抗VEGF薬長期投与の結果，色素上皮の萎縮につながる可能性も指摘されている5）．一方，筆者らが以前から取り組んできたマイクロパルスレーザー閾値下凝固（sub-thresholdmicropulselaserphotocoagulation：SMLP）6.8）は，レーザー連続照射時間がきわめて短くなることにより，温度上昇が網膜色素上皮に限局し，側方にも広がらない特徴をもつもの9）で，副作用の少ない低侵襲な治療である．視力は維持のみで，単独治療としてはまだ十分とはいえなかったが，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）は12カ月持続して改善できた7）．これまでの大規模臨床試験では，レーザー治療と抗VEGF薬との併用効果はないとされていた3）が，LavinskyらはDMEに対するレーザー治療として，通常の連続波によるレーザー治療と比較して，マイクロパルスレーザーの優位性を示している10）．今回，抗VEGF薬をまず投与して浮腫を消退させ，その後に，SMLPを併用することにより抗VEGF薬硝子体注射回数を減らしたうえで，よりよい治療成績が期待できるのではないかと考えた．今回，当院を受診したDME患者で，抗VEGF薬注射とSMLP併用治療に同意が得られ，12カ月経過観察できた症例について，その治療成績を後ろ向きに検討した．I対象および方法対象は2014年7月.2015年3月の期間に千葉労災病院にて，DMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射とSMLP併用療法に同意した患者．以下のものは，対象から除外した．すべての期間で抗VEGF薬投与の既往があるもの，硝子体手術既往，3カ月以内にDMEに対するレーザーや薬剤投与歴のあるもの，HbA1C10％以上のコントロール不良例．抗VEGF薬は，ラニビズマブまたはアフリルベセプトを使用し，硝子体注射を行った．術前の20％以上，または300μm以下になるまでは1カ月ごとに抗VEGF薬の注射を行い，浮腫の改善が得られたのちに，SMLPを施行した．SMLPは，レーザー瘢痕がぎりぎり見える閾値を決めたあとは，200ms，10％dutycycle，200μm，閾値の2倍のパワー（実際には120.170mW）で，浮腫の残存している領域にレーザー照射を行った．同時に，浮腫の原因となっていると考えられる毛細血管瘤（microaneurysm：MA）がある場合には，連続波モードで，MAがかろうじて白くなる程度のパワーで直接凝固した．1カ月ごとに経過観察を行い，100μm以上の浮腫の再発，2段階以上の視力の低下があった場合には，抗VEGF薬の再投与を勧めた．SMLP施行は原則1回とした．その後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR換算），CRTについて，治療前，1，3，6，12カ月後について後ろ向きに検討した．統計処理は，Wil-coxon順位和検定による．II結果11人12眼が対象である．平均年齢63.3歳．平均HbA1C6.7％．1年間の抗VEGF薬硝子体注射の回数は平均2.5回で，初回治療の平均3.1カ月後にマイクロパルスレーザーを施行した．マイクロパルスレーザーは全例が1回のみの施行であった．視力（logMAR換算）は治療前0.33から，1カ月後0.26，3カ月後0.23，6カ月後0.17，12カ月後0.21となり，術後6，12カ月では有意に改善した（p＜0.05）（図1）．logMAR0.2以上の変化で3カ月後には，悪化が1眼（8％），改善が4眼（33％），不変が7眼（58％）であったが，12カ月後には改善が4眼（33％），不変が8眼（67％）で，悪化はなかった．CRTは，治療前500.6μmから，1カ月後365.3μm，3カ月後427.0μm，6カ月後320.9μm，12カ月後372.6μmとなり，3カ月後でやや再燃傾向を認めたが，1，6，12カ月後では，有意に改善した（1カ月後p＜0.05，6，12カ月後p＜0.01）（図2）．CRT20％以上の変化で，3カ月後では，改善7眼（58％），不変4眼（33％），増悪1眼（8％）であったが，12カ月後では，改善6眼（50％），不変6眼（50％）で，増悪はなかった．代表的な症例を示す．視力は小数視力で表示する．症例1（図3）：64歳，女性．治療前視力（0.3），CRT601μm.ラニビズマブ硝子体注射後の1カ月後の視力は（0.4），CRT217μmと改善がみられたので，SMLPを施行した．3カ月後の視力は（0.5），CRT395μm．3カ月後でやや再燃はあったが，6カ月後の視力は（0.6），CRT242μmと改善がみられ，12カ月後まで，視力は（0.5），CRT258μmと安定していた．6カ月後，12カ月後の眼底では，レーザーの瘢痕は認められない．症例2（図4）：57歳，男性，右眼．治療前視力（0.5），CRT479μm．ラニビズマブ硝子体注射1回施行後に，CRT273μmと改善し，SMLPを施行した．3カ月後の視力は（0.15），CRT725μmと，視力，CRTが，ともに著明に増悪した．その後，2回のアフリルベセプト硝0.45600＊p＜0.05,＊＊p＜0.010.4＊5004003002000.1中心窩網膜厚（μm）0.050before1M3M6M12M期間図1視力（logMAR）の経過治療前，1カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後の視力（logMAR）．治療前0.33，1カ月後0.26，3カ月後0.23，6カ月後0.17，12カ月後0.21となり，6，12カ月後では有意に改善した（p＜0.05）．1000before1M3M6M12M期間図2中心窩網膜厚の経過中心窩網膜厚（CRT）は，治療前500.6から，1カ月後365.3，3カ月427.0，6カ月320.9，12カ月372.66μmとなり，1，6，12カ月後では，有意に改善した（1カ月後p＜0.05，6，12カ月後ではp＜0.01）．BeforeIVR1Before1Mマイクロパルスレーザ3M6M6M12M12M図3症例1（64歳，女性）治療前視力（0.3），CRT601μm．ラニビズマブ硝子体注射（IVR）を1回施行後に，マイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行した．IVR1カ月後の視力は（0.4），CRT217μm．3カ月後の視力は（0.5），CRT395μm．6カ月後の視力は（0.6），CRT242μm．12カ月後の視力は（0.5），CRT258μm．6カ月後，12カ月後ともに眼底にはレーザーによる瘢痕は認められない．子体注射を行い，6カ月後の視力は（0.7），CRT261μm．1212カ月後の視力は（1.0），CRT305μmと維持ができている．カ月後の視力は（0.5），CRT231μmとなった．症例2（図5）：57歳，男性，左眼．III考按図4で示した症例2の左眼である．右眼の初回治療から約DMEのメカニズムとして，まず，高血圧，高血糖，高脂6カ月後に治療開始した．血症の全身因子が重要である．それらを基盤として，低酸治療前視力（0.7p），CRT597μm．アフリルベセプト硝素，酸化ストレス，炎症といった機転より，VEGFをはじ子体注射2回施行後に，CRT288μm，視力（1.0）と改善し，めとするさまざまサイトカインが放出され，血液網膜柵破SMLPを施行した．6カ月後の視力は（1.0），CRT304μm，綻，血管透過性亢進の結果，DMEが発症すると説明されてBefore1MIVR13MIVA翌日マイクロパルスレーザIVA16MIVA212MBefore図4症例2（57歳，男性，右眼）治療前視力（05），CRT479μm．ラニビズマブ硝子体注射（IVR）1カ月後に，視力（05），CRT273μmと改善が得られ，マイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行した．3カ月後の視力は（0.15），CRT725μmと著しく増悪した．その後，2回のアフリルベセプト硝子体注射（IVA）を施行し，6カ月後の視力は（0.7），CRT261μm．12カ月後の視力は（0.5），CRT231μmと安定している．BeforeIVA11WIVA21MBeforeマイクロパルスレーザ3M6M12M図5症例2（57歳，男性，左眼）治療前視力（0.7p），CRT579μm．アフリルベセプト硝子体注（IVA）1カ月ごとに2回施行後に，マイクロパルスレーザーを施行した．IVA初回の1カ月後，視力（0.7），CRT298μm．3カ月後の視力は（1.0），CRT288μm．6カ月後の視力は（1.0），CRT304μm．12カ月後の視力は（1.0），CRT305μmと安定している．いる11）が，VEGFは1990年代より血管新生や血管透過性亢進に大きく関与し，DMEで重要なサイトカインであると注目されてきた．マイクロパルスレーザーの奏効機序には諸説があるが，筆者らはこれまでの治療経験をもとに，SMLPは色素上皮を刺激することにより，色素上皮のポンプ機能を賦活化させ，網膜内浮腫を改善させるのではないかという作用機序を支持してきた．また，これまでに810nm波長の機種において，視力は維持にとどまり，有意な改善は示せなかったが，CRTは12カ月にわたる持続した有意な改善を示すことができ7），即効性には欠けるが，持続性があると考えていた．また，577nm波長の新しい機種においては，577nmの波長特性を生かし，SMLP治療を行う際に，浮腫の原因と考えられるMAがあれば，同時に治療を行うことも簡単にできるようになり，照射1カ月後では視力，CRTともに有意差がなかったが，3カ月では，CRTは有意に改善した8）．わが国において，2014年にラニビズマブ，アフリルベセプトにDMEへの適用が認可され，その有効性は認められたが，頻回投与が次第に問題となってきた．このような状況のなかで，筆者らは，抗VEGF薬とSMLPの併用療法を行えば，よりよい臨床効果とともに，患者負担の軽減につながるのではないかと考えた．今回示した治療成績では，3カ月後にCRTが増悪しているが，抗VEGF薬注射回数が平均2.5回では，効果が不十分であった可能性と，症例1，2が示すように，SMLP施行直後の増悪であった可能性が考えられる．SMLPは低侵襲レーザーで悪化はないとの報告が多いが，これまでにSMLP施行後，漿液性.離（serousretinaldetachment：SRD）があった症例で，SMLP施行1カ月後に増悪した例を経験している6）．今回の症例2の右眼もSRDを伴うタイプであり，SMLP施行直後にCRTの著明な増悪があったので，SRD型では，慎重に対応したほうがよいと考えられる．筆者らのこれまでのSMLP単独の12カ月の治療成績7）では，視力は維持であったのに対し，今回の併用療法では，視力についても有意な改善が得られ，SMLPの単独療法を上回る結果となった．今後のDME治療において，SMLPは抗VEGF薬とは作用機序が異なる治療法であり，抗VEGF薬注射数が大規模臨床研究と比較して，より少ない本数でも，治療効果が維持できる可能性を示すことができたものではないかと考える．本研究は症例数も少なく，後ろ向き研究である．今後は，DMEの治療として，従来の連続波によるレーザーではなく，より低侵襲であるSMLPを用いて，抗VEGF薬との併用の効果を検討することが，今後のDME治療の方向性を考えるうえで重要ではないかと考え，継続して取り組んで行きたいと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-rialgrowthfactorinocular.uidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NewEnglJMed331：1480-1487,19942）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmono-therapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20113）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Longtermoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20134）KorobelnikJF,DoDV,Schmidt-ErfurthUetal：Intravit-reala.iberceptfordiabeticmacularedema.Ophthalmolo-gy121：2247-2254,20145）GrunwaldJE,DanielE,HuangJetal：Riskofgeographicatrophyinthecomparisonofage-relatedmaculardegen-erationtreatmentstrials.Ophthalmology121：150-161,20146）高綱陽子，中村洋介，新井みゆきほか：糖尿病黄斑浮腫に対するマイクロパルス閾値下凝固6カ月の治療成績．眼臨101：848-852,20077）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Long-termtherapeutice.cacyofthesubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20118）高綱陽子，水鳥川俊夫，渡辺可奈ほか：糖尿病黄斑浮腫に対する577nmマイクロパルスレーザー光凝固装置の治療経験．あたらしい眼科30：1445-1449,20139）PankratovMM：Pulsedeliveryoflaserenergyineperi-mentaltheramalretinalphotocoagulation.ProcSocPhotoOptInstrumEng1202：205-213,199010）LavinskyD,CardillioJA,MeloLAJretal：RandomizedclinicaltrialevaluatingETDRSversusnormalorhighdensitymicropulsephotocoagulationfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci52：4314-4324,201111）DasA,McGuirePG,RangasamyS：Diabeticmacularedema：Pathophysiologyandnoveltherapeutictargets.Ophthalmology122：1375-1394,2015＊＊＊

《原著》あたらしい眼科34（5）：744.748，2017c千葉労災病院における糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績高綱陽子＊1岡田恭子＊1大岩晶子＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学IntravitrealInjectionofAnti-VEGFDrugforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,KyokoOkada1）,ShokoOiwa1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績を検討する．対象および方法：千葉労災病院において2014年3.8月にDMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR換算）と中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）について，治療前，治療1，2，3，6，9，12カ月後に検討した．3カ月以上前のステロイドTenon.下注射，毛細血管瘤への直接凝固などのDMEに対する先行治療は含まれる．結果：17人18眼．平均年齢64.8歳．平均HbA1C6.8％．3カ月までに使用した抗VEGF薬はすべてラニブズマブであり，3カ月間のラニビズマブ注射回数は平均1.7回で，その後の12カ月まででは，アフリルベセプトも含まれるが，抗VEGF薬総注射回数は2.4回．期間中，抗VEGF薬以外の追加治療は，ステロイドTenon.下注射2眼，閾値下凝固3眼，局所レーザー5眼．治療前の視力（logMAR換算）は0.524で，治療1，2，6，9カ月後で，それぞれ0.428，0.425，0.386，0.381となり，有意に改善した（1，2，6カ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．3，12カ月後では有意差はなかった（3M：0.422，12M：0.424）．CRTは，治療前540.8μmで，治療1，2，3，9，12カ月後ではそれぞれ407.4，398.9，415.2，391.7，386.2μmとなり，有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カ月後ではp＜0.05）．6カ月後では有意差はなかった（6M：415.5μm）．結論：当院でのDMEに対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績は，総注射回数2.4回で，治療効果は12カ月にわたり維持できていた．Purpose：Toevaluatethee.cacyofintravitrealinjectionofanti-VEGFdrugfordiabeticmacularedema（DME）overaperiodof12months.Methods：FromMarch2014toAugust2014,18eyesof12patientswithDMEwhoreceived0.5mganti-VEGFdrug（ranibizumab）werefollowedupfor12months.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andopticalcoherencetomography-determinedcentralretinalthickness（CRT）wereevaluatedbeforeandat1,3,6,9and12months（M）afterthe.rstinjection.Results：Injectionincidenceaveraged1.7dur-ingthe.rstthreemonthsand2.4duringthe12months.BaselineBCVAandCRTwere0.52and544.8μm,respectively.Atmonths1,2,6and9,BCVAshowedsigni.cantdi.erence（1M：0.428,2M：0.425,6M：0.386,9M：0.381）,thoughmonths3and12didnotshowsigni.cantdi.erence（3M：0.422,12M：0.424μm）.Atmonths1,2,3,9and12,CRTshowedsigni.cantdi.erence（1M：407.4,2M：398.9,3M：415.2,9M：391.7,12M：386.2μm）.Atmonth6,CRTdidnotshowsigni.cantdi.erence（6M：415.5μm）.Conclusion：Anti-VEGFdrugise.ectiveforDMEduringa12-monthperiod,evenatupto2.4injections.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（5）：744.748,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，ラニビズマブ，アフリルベセプト，併用療法，光凝固．diabeticmacu-laredema,anti-VEGFdrugs,ranibizmab,a.ibercept,combinedtherapy,photocoagulation.〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPAN744（142）はじめにわが国における糖尿病患者数の動向は厚生労働省国民健康・栄養調査結果によれば，調査が始まった平成9年度の糖尿病が強く疑われる者の数は690万人であったのに対し，平成14年度では740万人，平成19年度では890万人，平成24年度では950万人となっている．また，糖尿病網膜症は，糖尿病罹病期間の延長とともに累積的に増加し，後天性視覚障害の主要な原因となってきた．最近の報告では，若い世代では，高齢者と比較し，重症な増殖網膜症の発症頻度が2倍近く高く，また，年齢別にまた進展と重症化の割合も，65歳以上の高齢者に比べ，40歳未満の若年者においてより高く，若年者では，重症化した網膜症患者が増えていることが示されている1）．また，網膜症の重症度が増すにつれ，黄斑浮腫合併の割合も増えるとされており，働く世代における糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）への対策が社会的にも非常に重要になっていると考えられる．これまでにレーザー治療，90年代からは硝子体手術，ステロイド治療などが行われてきたが，さまざまな問題点もあり，黄斑浮腫に対する治療は十分確立されたものとはいえないものであった．このようななかで，筆者らは，マイクロパルスレーザーに取り組んできた2）．マイクロパルスレーザーは，レーザー連続照射時間がきわめて短くなることにより，温度上昇が網膜色素上皮に限局し，側方にも広がらない特徴をもつもので，副作用の少ない低侵襲な治療として行ってきたが，12カ月の治療成績では，中心窩網膜厚の改善はできたが，視力は維持のみで，単独治療としては，まだ十分とはいえなかった2）．DMEの病態解明が進み，血管内皮増殖因子（vas-cularendotherialgrowthfactor：VEGF）が，DMEの硝子体中では高濃度に存在していることが解明された3）．加齢黄斑変性症の治療薬としてすでに認可されていたラニビズマブが，DMEにおいても大規模臨床試験でその有用性が示され4,5），わが国においても，2014年には，ラニブズマブ，ついで，アフリルベセプトと2種類の抗VEGF薬にDMEの適応が拡大された．抗VEGF薬は，これまでのレーザーや，ステロイド治療に比較して，即効性があり，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の改善のみならず，視力も改善できるなど，これまで以上の大変優れた治療効果が示されたが，年間7，8回以上もの繰り返し投与が必要とされ，頻回の外来受診と高額な薬剤費用が大きな負担になってくると思われる．このような背景のもとで，筆者らは，DMEに対する治療として，抗VEGF薬硝子体注射を行うようになり，1年間の治療成績を診療録より後ろ向きにまとめたので報告する．I対象および方法2014年3.8月に千葉労災病院にて，DMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射を施行された症例で，その後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR値），CRTについて，治療前および治療1，2，3，6，9，12カ月後について診療録より後ろ向きに検討した．これらの症例で，DMEに対する治療歴がまったくないものは3眼で，先行治療があるものも多く含まれている．3カ月以上前に施行された，毛細血管瘤（microaneurysm：MA）へのレーザー5眼，汎網膜光凝固4眼，白内障手術施行2眼，2年前にDMEに対して硝子体手術施行の1眼である．3カ月以内に何らかの治療を受けているものはすべて除外した．硝子体手術については6カ月以上の経過が空いていることとした．基本的な治療方針としては，ラニビズマブ硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）を行い，その後は2段階以上の視力の悪化または20％以上のCRTの増悪があった場合には，再燃と考え，IVRを繰り返す方針であるが，患者の同意が得られない場合には，必ずしもその限りではない．6カ月以降での再注射には，新しく発売されたアフリルベセプト使用も含まれる．また，経過中にMAの出現がみられた場合や，造影検査で，無血管野の残存があった場合にはレーザー追加すること，また，硝子体注射を希望しない場合の追加治療として，マイクロパルスレーザーや，ステロイドTenon.下注射もできることをあらかじめ説明した．統計処理は，Wilcoxon順位和検定による．II結果18人19眼が対象で，6カ月までは全例が経過観察できたが，2眼は6カ月経過後に網膜症の活動性が増し，硝子体出血発症などのため硝子体手術適応となり，16人17眼について検討した．平均年齢64.5歳，平均HbA1C6.8％であった．3カ月までの抗VEGF薬は，すべてラニビズマブが用いられ，IVRの3カ月間の回数は平均1.7回で，3カ月以降12カ月までの期間で追加投与した抗VEGF薬には，アフリルベセプトも含まれているが，12カ月間の抗VEGF薬総注射回数は2.4回であった．期間中の抗VEGF薬硝子体注射以外の追加治療は，ステロイドTenon.下注射2眼，閾値下凝固3眼，局所レーザー5眼であった．視力（logMAR換算）は治療前0.524より，1，2，3，6，9，12カ月後でそれぞれ，0.428，0.425，0.422，0.386，0.381，0.424となり，1，2，6，9カ月後で有意に改善した（1，2，6カ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．3，12カ月後では有意差はなかった（図1，表1）．CRTは，治療前540.8μmより，1，2，3，6，9，12カ月後では，それぞれ407.4，398.9，415.2，415.5，391.7，386.2μmとなり，1，2，3，9，12カ月後では有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カ月後では，0.7＊p＜0.05＊＊p＜0.01700＊p＜0.05,＊＊p＜0.010.6600＊500＊＊＊＊＊＊＊0.5視力（logMAR）中心窩網膜厚（μm）0.40.34003002001000.20.10Before1M2M3M6M9M12M0Before1M2M3M6M9M12M図1視力（logMAR）の経過図2中心窩網膜厚の経過投与前，1，2，3，6，9，12カ月後の視力．投与前中心窩網膜厚（CRT）は，治療前540.8μmで，1カ月後0.524，1カ月後0.428，2カ月後0.425，3カ月後0.422，407.4，2カ月後398.9，3カ月後415.2，9カ月後391.7，6カ月後0.386，9カ月後0.381，12カ月後0.424とな12カ月後386.2μmとなり，1，2，3，9，12カ月後では，り，術後1，2，6，9カ月では有意に改善した（1，2，6有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カカ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．月後ではp＜0.05）．6カ月後では，有意差はなかった．表1視力（logMAR）の経過before1M2M3M6M9M12M視力（logMAR）0.524±0.0740.428±0.0730.425±0.0760.422±0.0890.386±0.0600.381±0.0700.424±0.074p値0.0150.0300.1550.0200.0010.083表2中心窩網膜厚の経過before1M2M3M6M9M12M中心窩網膜厚（mm）540.8±29.9407.4±25.3398.9±30.9415.2±27.7415.5±34.8391.7±23.3386.2±29.8p値0.0040.0020.0110.0550.0120.008p＜0.05）．6カ月後では有意差はなかった（図2，表2）．代表的な症例を2例示す．〔症例1〕60歳，女性．3カ月以上前に，中心窩上方の毛細血管瘤へのレーザー施行歴はあるが，視力（0.6），CRT715μmで，漿液性.離を伴う黄斑浮腫が持続していた．IVRを1カ月ごとに2回行い，視力（0.7），CRT465μmとやや改善したが，3回目の注射は希望されなかったため，初回IVR施行から3カ月後にステロイドTenon.下注射を施行し，さらにその3カ月後に，まだ残存している毛細血管瘤へのレーザー光凝固を施行した．12カ月後の視力（0.5），CRT249μmと改善が認められた．網膜全体の出血斑，白斑も減少している（図3）．〔症例2〕58歳，女性．3カ月以上前に，輪状行性白斑内の毛細血管瘤を凝固したが，視力（0.2），CRT653μmと黄斑浮腫が持続していた．IVRを1カ月ごとに3回行い，視力（0.4），CRT295μmと改善がみられた．6カ月後に再燃し，その後4回のアフリルベセプト硝子体内注射を行い，12カ月後の視力（0.5），CRT229μmと改善した．12カ月後の眼底では，抗VEGF薬投与前と比較し，眼底全体の硬性白斑や出血斑が著明に減少している（図4）．III考按これまでに，DMEに対するIVRについては，大規模臨床試験4,5）により，その高い臨床効果は示されており，現在のDME治療の第一選択の位置にあることは明らかなものとなっている．しかしながら，大規模臨床試験での総投与回数は1年間で，7，8回以上となっており，繰り返しの注射は，さまざまな新たな問題につながっている．高額な医療費の経済的な負担のほか，頻回の外来通院は，患者側，医療者側にも負担になる．また，繰り返し注射は眼内炎のリスクにつながるものであり，そのような因子を考慮すると，大規模臨床試験の示す頻回の注射回数をそのまま実際の日常診療には適応しにくい．DMEの患者の硝子体中のサイトカインを調べた研究では，DME患者では，非常に高濃度のVEGFが発現しているが，それ以外にも，IL-6ほか，炎症性サイトカインもあり6），ステロイド投与は，理論的にも治療法として有効であると考えられる．また，血管透過性が亢進し，漏出しているMAがあれば，直接的凝固により，浮腫が速やかに改善でき図3症例1（60歳，女性）左：眼底写真．上段：注射前，中段：6カ月後，下段：12カ月後．右：OCT所見．上段より，注射前，1カ月後，2カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後．3カ月以上前に，中心窩上方の毛細血管瘤へのレーザー施行歴はあるが，視力（0.6），中心窩網膜厚（CRT）715μm，漿液性.離を伴う黄斑浮腫が持続していた（写真上段）．ラニビズマブ硝子体注射を1カ月ごとに2回行い，視力（0.7），CRT465μmとやや改善した（右3段目）．3カ月後にステロイドTenon.下注射を施行し，さらに，残存する毛細血管瘤へのレーザーを6カ月後に施行した（眼底は左中段，OCTは右5段目）．12カ月後では視力（0.5），CRT249μmと改善した（右下段）．網膜全体の出血斑，白斑も減少している（左下段）．視力の表示は小数視力による．ることは，1985年から推奨されており7），今回の症例においても，経過中に浮腫の原因となっていると思われるMAが新たに出現した場合には，凝固を行った．筆者らは，これまでにDMEに対するマイクロパルスレーザー閾値下凝固に取り組んできたが，色素上皮を刺激することにより，色素上皮のポンプ機能を賦活化し，網膜内浮腫を改善させるのではないかという作用機序を支持してきたが，即効性にはやや欠けるが，12カ月にわたる持続した治療効果を示し2），今回も追加治療として行っている．また，Takamuraらは，1回の抗VEGF薬投与でも，無血管野へのレーザー光凝固の併用により浮腫の再燃を抑制でき，レーザー光凝固が内因性のVEGFを減少させると考察しており8），今回の筆者らの治療図4症例2（58歳，女性）左：眼底写真．上段：注射前，中段：2カ月後，下段：12カ月後．右：OCT所見．上段より，注射前，1カ月後，2カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後．3カ月以上前に，輪状行性白斑内の毛細血管瘤を凝固したが，視力（0.2），中心窩網膜厚（CRT）653μm，黄斑浮腫が持続していた（眼底左上段，OCT右上段）．ラニビズマブ硝子体注射1カ月ごとに3回行い，3カ月後には視力（0.4），CRT295μmと改善した（OCT右4段）が，6カ月後に再燃がったので，さらに4回のアフリルベセプト硝子体内注射を行った．12カ月後の視力（0.5），CRT229μmと改善した（眼底左下段，OCT右下段）．12カ月後の眼底（左下段）では，抗VEGF薬投与前と比較し，眼底全体の硬性白斑と出血斑が減少し，病期が改善している．視力の表示は小数視力による．においても，経過中に残存した無血管野が確認できた場合には，光凝固の追加を行うようにした．筆者らは，DMEの病態を考えると，このような異なる作用機序をもつ治療法を併用して対応することが重要ではないかと考えて治療に取り組んできたので，今回の治療成績は，純粋に抗VEGF薬のみの治療効果を検討したものではない．今回の対象でも，事前治療がまったくなかったものは3眼のみであり，残りの14眼はさまざまな事前治療があり，また，10眼についてレーザー，ステロイドなどの追加治療がなされている．したがって，1年間当たり平均2.4回の少ない注射回数にもかかわらず，有意な視力改善とCRTの改善がほぼ1年にわたり維持できたことは，併用療法も重要な役割を果たしたものと考えられる．また，12カ月後の眼底は，全体として，血管透過性亢進が改善し，浸出斑や出血斑が減少し，網膜症としての病期が軽快したと思われる症例も多く経験した．実際に，ラニビズマブ投与3年の治療成績では，病期を改善する効果もあると報告されている9）．とくに若年層では，重症網膜症が増えている1）ことを考えると，抗VEGF薬の網膜症の改善効果については，今後もDMEへの治療効果とともに，注目していきたいところである．この論文の6カ月までの経過は，第20回日本糖尿病眼学会総会にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KatoS,TakemoriM,KitanoSetal：Retinopathyinolderpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract58：187-192,20022）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Long-termtherapeutice.cacyofthesubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20113）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-rialgrowthfactorinocular.uidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19944）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREStudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthal-mology118：615-625,20115）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchgroup：Longtermoutcomesofranibizum-abtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Oph-thalmology120：2013-2022,20136）FunatsuH,NomaH,MiuraTetal：Associationofvitre-ousin.ammatoryfactorswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology116：73-79,20097）EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.ArchOphthalmol103：1796-1806,19858）TakamuraY,TonomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,20149）IpMS,DomalpallyA,SunJKetal：Long-terme.ectsoftherapywithranibizumabondiabeticretinopathyseveri-tyandbaselineriskfactorsforworseningretinopathy.Ophthalmology122：367-374,2015＊＊＊

《原著》あたらしい眼科33（12）：1784?1788，2016c侵襲の少ない硝子体内注射用針の開発永井由巳＊1髙橋寛二＊1篠田明宏＊2久呉高博＊2＊1関西医科大学眼科学教室＊2南部化成株式会社DevelopmentofInvasiveSmallIntravitrealInjectionNeedleYoshimiNagai1）,KanjiTakahashi1）,AkihiroShinoda2）andTakahiroKugo2）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,2）NanbuPlasticsCO.,LTD.近年，眼科診療において血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）の作用を抑制する抗VEGF薬の硝子体内投与の件数が増加している．個々の症例への投与回数も複数回になることが多く，注射時の患者の疼痛緩和や安全性の向上が望まれる．そこで筆者らは，穿刺時抵抗を低く抑える針の開発を行った．Inophthalmicpractice,recentyearshaveseenanincreaseinthenumberofintravitrealanti-VEGFdruginjectionsthatinhibittheeffectsofvascularendothelialgrowthfactor.Byloweringthepunctureresistanceoftheneedleatthetimeofinjection,itcanbeexpectedthatinjectionscanbeincreasedinbothnumberandsafety,andthatpatientpaincanbealleviated.Wethereforedevelopedaneedleforloweringinjectionresistance.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1784?1788,2016〕Keywords：抗VEGF薬，硝子体内注射，注射針，穿刺時抵抗，注射時疼痛．anti-VEGFdrug,intravitrealinjection,needle,resistanceatthetimeofinjection,painatthetimeofinjection.はじめに近年，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）の作用を阻害する抗VEGF薬が登場し，眼底疾患，とくに黄斑疾患の治療における硝子体内注射の件数が増加している．最初は加齢黄斑変性のみであった適応疾患も近視性血管新生黄斑症，網膜中心・分枝静脈閉塞症や糖尿病網膜症による黄斑浮腫へと広がり，今後さらに硝子体内注射の件数は増加するものと考えられる．この硝子体注射はどの施設も同じような方法で行っており1），その際に使用する眼科用針は一般的には30ゲージ（G）針であることが多いが，複数回行うことが多い硝子体内注射による強膜などの組織損傷や穿刺時の抵抗を軽減させ，患者の疼痛も緩和するために，さらにゲージの細い針を開発することは重要である．すでに30G針よりも細い針について報告されているが2?4），筆者らはさらに刺入時抵抗が小さく穿刺時疼痛を緩和するうえで，以下の①?③に示すような特徴をもつ31G針の開発に取り組んだ．①従来の針（30G針）よりも切れ味がよく，細いことによる低侵襲性の実現．②穿刺時の抵抗を小さくすることによる痛みと怖さの低減．③針の長さを適正化することによる針先が刺入部の対側網膜に到達するリスクの低減．I開発した針の仕様および評価方法1.針の仕様現在一般的に多く使われている30Gよりも細い31Gの硝子体内注射用針（以下，31G針）を開発した．仕様を表1に示す．今回，比較に用いた30G針は，ニプロ社製ディスポーザブル眼内注射針（30G：製品コード00-221：以下，30G針）である．外径は30G針が0.30mmなのに対し，31G針では0.26mm（?13.3％）である．内径は0.13mmから0.16mm（＋23.1％）に拡大し，薬剤注入時の抵抗が小さくなるようにした．針の長さを31G針は12mmにし，穿刺時に対側の網膜を誤って刺すリスクを低下させ，より安全性を高めた（表1）．2.評価方法評価は下記の3つの方法により実施し，30G針と比較した．1）ポリウレタンフィルムを使用して，切れ味，針が各部位を通過するときの穿刺時抵抗を測定して各針の評価を行った．また，ポリウレタンフィルムの穿刺痕を観察し，これについても両針の比較評価を行った．2）実際の生体への穿刺に近いものとして，入手が可能である豚眼への刺入時の穿刺時抵抗を測定し評価した．3）実際に31G針で患者に硝子体注射を行い，医師と患者に聞き取り調査を行った．なお，穿刺時抵抗の測定にあたっては，30G針，31G針のどちらの針も構造的に先端部，ジャンクション部，アゴ部，胴部とがあるので，その部位ごとの抵抗値を測定した（図1）．1）試験用フィルムの選定と穿刺時抵抗の測定①硬度と厚さの異なるポリウレタンフィルムを数種用意した．②30G針を用意したポリウレタンフィルムに穿刺し，実際の硝子体注射時とほぼ同じ穿刺時の感覚のポリウレタン使用することとした．③穿刺時抵抗を測定するにあたって，イマダ社製の最大荷重5Nのデジタルプッシュプルゲージを装着したオートグラフ/万能試験機を使用した．測定時の穿刺速度は20mm/minとし，ポリウレタンフィルムに対して30G針と31G針の両者を垂直に穿刺し，それぞれの抵抗値を測定した（図2）．測定はそれぞれの針について5回とした．④穿刺時にできる穿刺痕をそれぞれの針について計測した．穿刺した後のポリウレタンフィルムを縦方向に伸長して穿刺口を開口させ，穿刺痕の写真撮影を行った．2）豚眼による穿刺時抵抗測定①今回の穿刺時抵抗測定に使用する豚眼は，摘出してから28?30時間以内のものを使用した．②穿刺方法は，ポリウレタンフィルムのときと同じように，30G針と31G針で各々5眼ずつ行った．穿刺時抵抗測定は，イマダ社製のデジタルプッシュプルゲージを使用し，測定時の穿刺速度は20mm/minとして豚眼に垂直に刺さるように穿刺した（図3）．③豚眼は測定当日に豚処理施設で豚眼摘出後，保冷容器に入れて研究施設へ持ち帰ったものを利用した．個体間，摘出からの経過時間による影響が大きいことも考えられたので，豚眼の摘出後の経過時間（4?6時間，10?12時間，22?30時間，35?37時間）による穿刺時抵抗への影響も確認した．3）臨床症例における使用今回，31G針を関西医科大学附属病院眼科で硝子体注射を受けた患者40人に使用した（今回使用した31G針はすでに眼科硝子体内注射用針としての使用認可取得済み）．10名の医師がそれぞれ4名の患者に使用した．眼球刺入時の抵抗について各医師から注射後の聞き取りを行い，注射された患者には，これまでの注射時の痛みとの比較を聞き取り調査した．患者には従来の30G針から31G針に変更しての注射であることは告げずに行った．II測定結果1.試験用フィルムによる穿刺時抵抗の測定結果ポリウレタンフィルムに30G針，31G針を穿刺した結果を図4と表2とに示す．両者とも穿刺すると先端部，ジャンクション部と抵抗値が上がり，アゴ部が穿通するときに最大の抵抗値を示した．それぞれの針についての実測値は表2のとおりであるが，F0（先端部）の穿刺時抵抗は30G針に比べて31G針では36％低減しており，穿刺時抵抗およびストロークが小さくなっていることから切れ味が改善されていることがわかる．F1（ジャンクション部）先端刺入後からジャンクション部を乗り越えるまでの穿刺時抵抗については30％低減しており，この部位でも抵抗が改善されていた．F2（アゴ部）については30G針，31G針ともに同等の値を示した．F3（胴部）についての穿刺時抵抗は，30G針より31G針で17％低減していた．2.試験用フィルム穿刺口の観察結果穿刺時に使用したポリウレタンフィルムに開けられた穿刺痕を30G針と31G針とで5眼ずつ比較した．測定は，穿刺試験で使用したポリウレタンフィルム（t＝0.3mm）をクリップで挟み込み，屈曲した箇所に，垂直方向からに針を穿刺し，穿刺痕が少し開いている状態を作り，穿刺箇所をマイクロスコープにより拡大計測した．従来の30G針ではカット長が平均0.285mm（0.244?0.273mm；SD＝0.010）であったのに対して，今回の31G針のカット長は平均0.235mm（0.219?0.238mm；SD＝0.007）とカット長が0.05mm有意に短くなっていた（p＝0.0018＜0.01）（図5）．3.豚眼による穿刺時抵抗の測定結果30G針と31G針とにおける測定結果を図6と表3とに示す．両者の針による穿刺時抵抗値はポリウレタンフィルムにおける結果と同じように，30G針のときよりも31G針のときのほうが低い値を示し，31G針の最大穿刺時抵抗値は46％低減していた．4.豚眼の抽出経過時間による穿刺時抵抗への影響確認試験結果豚眼の死後摘出時間と穿刺時抵抗値との関係を図7と表4に示す．死後から摘出時間が長いほど，30G針，31G針ともに最大穿刺時抵抗値は高くなったが，31G針の穿刺時抵抗のほうが低い値を示した．5.臨床症例での結果今回，31G針を延べ40名の患者に使用したが，使用した10名の医師すべてから，従来の30G針よりも刺入時の抵抗が少なく，抜去時の刺入部からの逆流もほとんど認めなかったという回答を得た．また，この31G針で注射を受けた患者の半数で，これまでの注射時よりも痛みが小さいとの感想であった．III考察近年，加齢黄斑変性に抗VEGF薬の硝子体注射を行うようになり，その後，強度近視性血管新生黄斑症，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対しても適応が拡大され，硝子体注射の実施件数は激増している．また，疾患が再燃すれば再投与を行うので患者一人に行う回数も増加している．こういった背景や合併症予防の観点からも，硝子体注射を行う際の侵襲は小さいことが望まれる．今回，刺入口の面積を小さくし，刺入時の抵抗も低くする目的で31G針の開発を行った．どの注射針も先端部からジャンクション部，アゴ部を経て針の胴部へと至る．穿刺時の抵抗値は，これら各部のなす角度や針の太さの影響を受ける．今回，試用した31G針の各部の角度を調節して外径を0.30mmから0.26mmに小さくすることで，従来の30G針よりポリウレタンフィルムで21％，豚眼で40％程度低い抵抗値を得た．すでに販売されている31G針（デントロニクス社製31G針）は外径が0.28mmであるのに対して，今回筆者らが開発した31G針は外径が0.26mmと細く，これまで多く使用されている30G針（ニプロ社製30G針）の内径が0.15mmに対して，今回開発した31G針は内径が0.16mmとほぼ同じ内径を確保していることから，穿刺時抵抗は小さく，薬剤注入時の抵抗は従来の針と変わらない針となった．今回の31G針の穿刺時抵抗値が小さくなったことによると考えられるが，硝子体注射実施医の注射針刺入時に感じた抵抗は従来針よりも小さく，また患者の感じる痛みも軽減していた．おわりに今回の硝子体内注射用の針の開発により，繰り返し行うことが多い硝子体内注射を受ける患者への侵襲を小さくすることで，注射時の痛みの軽減や創口の狭小化による感染リスクの低減を図ることができると思われ，より硝子体内注射を安全に行うことに寄与できると思われる．文献1）永井由巳：抗VEF薬投与時の注意点．あたらしい眼科30：1689-1693,20132）PulidoJS,ZobitzME,AnKN：Scleralpenetrationforcerequirementsforcommonlyusedintravitrealneedles.Eye（Lond）21：1210-1211,20073）HultmanDI,NewmanEA：Amicro-advancerdeviceforvitrealinjectionandretinalrecordingandstimulation.ExpEyeRes93：767-770,20114）EatonAM,GordonGM,WafapoorHetal：Assessmentofnovelguardedneedletoincreasepatientcomfortanddecreaseinjectiontimeduringintravitrealinjection.OphthalmicSurgLasersImagingRetina44：561-568,2013〔別刷請求先〕永井由巳：〒573-1010大阪府枚方市新町2-5-9関西医科大学眼科学教室Reprintrequests：YoshimiNagai,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity.2-5-1,Shinmachi,Hirakata,Osaka573-1010,JAPAN1784（106）0910-1810/16/\100/頁/JCOPY表1従来品と検討した針の仕様比較表図1穿刺時抵抗─カヌラ評価箇所の位置関係図2穿刺時抵抗値を測定する際に使用したデジタルプッシュプルゲージメーカー：（株）イマダ，仕様：ZP-5N，穿刺スピード：20mm/min．図3豚眼への穿刺（107）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161785図4ポリウレタンフィルム穿刺時抵抗測定結果a：30G針（従来品）による穿刺結果．b：31G針による穿刺結果．F0：先端部，F1：ジャンクション部，F2：アゴ部，F3：胴部．表230G針と31G針とのポリウレタンフィルム穿刺時抵抗値の結果1786あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（108）図5ポリウレタンフィルム穿刺時抵抗測定時の穿刺痕比較図6豚眼における穿刺時抵抗測定結果a：30G針（従来品）による穿刺結果．b：31G針による穿刺結果．表3豚眼における穿刺試験結果（各群n＝5）（109）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161787図7豚眼の摘出時間と穿刺時最大抵抗値表4穿刺時最大抵抗値（平均値（gf）：各群各時間枠につきn＝5）1788あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（110）

《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（2）：295.299，2016c糖尿病黄斑浮腫におけるベバシズマブ反応不良例のラニビズマブへのスイッチ療法の検討平野隆雄鳥山佑一松田順繁時光元温京本敏行千葉大村田敏規信州大学医学部眼科学教室EvaluationofResponsetoTherapySwitchfromBevacizumabtoRanibizumabinDiabeticMacularEdemaTakaoHirano,YuichiToriyama,YorishigeMatsuda,MotoharuTokimitsu,ToshiyukiKyoumoto,DaiChibaandToshinoriMurataDepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine目的：ベバシズマブ硝子体内投与（intravitrealbevacizumab：IVB）反応不良の糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）症例においてラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumb：IVR）へのスイッチ療法の効果を検討する．対象および方法：対象はDMEに対しIVB施行されるも反応不良のためIVRへスイッチした7例7眼．最終IVBと初回IVRにおいて投与前と投与1カ月後の中心窩網膜厚，最高矯正視力（logMAR）について検討した．結果：最終IVBの中心窩網膜厚は投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後が484.0±99.7μmと有意差は認められなかった．初回IVRの中心窩網膜厚は投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）．最高矯正視力は最終IVB，初回IVRともに投与前，投与1カ月後で有意差は認められなかった．結論：IVB反応不良のDMEではIVRへのスイッチ療法が有効な症例があることが示唆された．Purpose：Toevaluatetheefficacyofswitchingtoranibizumabtherapyfollowingbevacizumabtreatmentfailureineyeswithdiabeticmaculaedema（DME）.Methods：Weenrolled7eyesof7patientswithDMEwhoreceivedranibizumabinjectionsfollowingbevacizumabtreatmentfailure.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andcentralretinalthickness（CRT）accordingtospectral-domainOCTwereevaluatedbeforeandat1monthafterthelastbevacizumabinjectionandthefirstranibizumabinjection,respectively.Results：MeanCRTshowednosignificantchangeat1monthafterthelastbevacizumabtreatment（before：476.1±119.2；after：484.0±99.7μm）,buthaddecreasedsignificantly（p＝0.0156）at1monthafterthefirstranibizumabtreatment（before：520.1±82.1μm；after：343.3±96.8μm）.BCVAdidnotdiffersignificantlybetweenbeforeand1monthafterthelastbevacizumabandthefirstranibizumabtreatment.Conclusions：RanibizumabtherapywaseffectiveinreducingCRTineyesthathadfailedbevacizumabtherapy.Theresultssuggestthatswitchingbetweenanti-vascularendothelialgrowthfactordrugsmaybeusefulineyeswithDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（2）：295.299,2016〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，スイッチ療法，ベバシズマブ，ラニビズマブ．diabeticmacularedema,antiVEGFdrug,switchingtherapy,bevacizumab,ranibizumab.はじめに従来，糖尿病黄斑浮腫（diabeticmaculaedema：DME）はレーザー網膜光凝固，薬物療法，硝子体手術によって治療されてきたが，実臨床の場では治療困難な症例も散見された．そのような状況のなか，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が糖尿病網膜症の硝子体内で濃度が上昇することが報告され，DMEの病因としても重要な役割を果たすことが明らかとなり1）．その後，多くの大規模臨床研究において抗VEGF薬のDMEに対する良好な治療成績が報告されている2.4）．わが国ではDME治療〔別刷請求先〕平野隆雄：〒390-8621長野県松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TakaoHirano,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,3-1-1Asahi,Matsumoto,Nagano390-8621,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（135）295における抗VEGF薬としてベバシズマブ（アバスチンR）が適用外使用ながら用いられていたが，ラニビズマブ（ルセンティスR），アフリベルセプト（アイリーアR）がそれぞれ平成26年2月と11月にDMEまで適用拡大され，DME治療における抗VEGF薬の選択肢は広がりつつある．DMEに先駆けて抗VEGF薬が認可された加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）では，近年，抗VEGF薬に対する反応不良例として，投与開始時から薬剤に反応しないnon-responder（無反応）5），治療開始当初は良好な効果がみられるが投与を繰り返すうちに効果が減弱するtachyphylaxis・tolerence（耐性）6）が報告されている．このような抗VEGF薬反応不良のAMD症例に対しては，抗VEGF薬を他の種類に変更するスイッチ療法の良好な成績が報告されている7）．今回，筆者らは，ベバシズマブ硝子体内投与（intravitrealbevacizumab：IVB）反応不良のDME症例においてラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumb：IVR）へのスイッチ療法の効果を検討したので報告する．I対象および方法2013年6月.2014年8月に信州大学附属病院でDMEに対し3回以上IVB施行するも反応不良のため，抗VEGF薬をラニビズマブへスイッチした症例で既報に準じ8），下記の選択基準を満たし除外基準を含まない患者を対象とした．選択基準：①20歳以上の2型糖尿病患者，②スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）による中心窩を中心とした直径1mmの網膜厚の平均である中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）が初回IVB治療前に350μm以上，③IVBを3回以上施行するも反応不良のためIVRへスイッチ．反応不良とはIVB後1カ月で.胞様黄斑浮腫や漿液性網膜.離を伴い，CRTがIVB初回治療前よりも20％以上の改善を認めない，もしくはCRTが350μm以上と定義した．除外基準：①本研究前の局所的もしくは全身的な抗VEGF療法の既往，②3カ月以内の何らかの網膜光凝固術・局所ステロイド治療の既往，③AMD・硝子体黄斑牽引・黄斑上膜・眼内炎症などDME以外に黄斑に影響を与える疾患の既往，④6カ月以内の白内障手術歴・時期を伴わない硝子体手術歴．⑤重症心疾患，脳血管障害，血液疾患，悪性腫瘍などの重篤疾患の既往．IVBはベバシズマブとして1回当たり1.25mgを0.05mlに調整し，4.6週ごとにCRTが350μm以上で投与するいわゆるPRN（ProReNata）投与で行った．最終IVBと初回IVRにおいて投与前と投与1カ月後のCRT，最高矯正視力（bestcorrectedvisualacuity：BCVA）について検討した．SD-OCTはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditec）を用い296あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016た．統計処理はGraphPadPrismRversion6（GraphPadSoftware）を用い，Wilcoxon符号順位和検定によるノンパラメトリック検定を行い危険率5％（p＜0.05）をもって有意差ありとした．なお，本研究は信州大学附属病院倫理委員会の承認を得て行った（臨床研究No.2256）II結果症例内訳は男性4例4眼，女性3例3眼，年齢60±11（平均±標準偏差）歳であった．IVB前のDME治療歴は網膜局所光凝固術が3.3±1.4回，局所ステロイド治療が2.0±1.1回であった．初回IVB前のCRTは566.1±93.8μmで投与1カ月後464.0±56.5μmと有意な減少を認めた（p＝0.0481）（図1a）．IVBによる治療期間中，治療前と比較してCRTは最高で平均161.3±86.8（53-300）μmの減少を認め，全症例においてCRTの改善では一定の治療効果がみられた．その後，IVB反応不良のためIVRへスイッチする直前の最終IVBのCRTは投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後484.0±99.7μmで有意差は認められなかった（p＝0.8125）（図1b）．初回IVRのCRTは投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）（図1c）．BCVA（logMAR）は初回IVBで統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.40±0.20,投与1カ月後0.32±0.14と改善傾向を認めた（p＝0.1875）（図2a）．最終IVBのBCVAは投与前0.35±0.31，投与1カ月後0.38±0.29と改善傾向なくむしろ悪化傾向を認めた（p＝0.5000）（図2b）．初回IVRでは統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.37±0.24,投与1カ月後0.30±0.21と改善傾向を認めた（p＝0.5625）（図2c）．なお，IVRへスイッチする前のIVB回数は平均で7.4±2.3回であった．また，最終IVBから初回IVRまでの平均期間は1.50±0.65（1.2.5）カ月であった．代表症例の経過を図3に示す．71歳，男性．2002年に糖尿病を指摘されるも放置．2009年より内服にて糖尿病治療を開始．2010年に右眼）汎網膜光凝固施行．その後，右眼）DME認めたため2012年当科初診．網膜局所光凝固術を5回，局所ステロイド治療を3回施行も浮腫の軽減認めなかったため，患者の同意を得たうえで2013年，初回IVBを施行．初回IVB前はCRT629μm,BCVA（少数）0.3であったが，投与1カ月後にはCRTが507μmと減少を認め，BCVA（少数）0.5まで改善を認めた（図3a,b）．その後，IVB6回行われるも徐々に治療効果が減弱し，最終IVB前はCRT637μm,BCVA（少数）0.4で，投与1カ月後にはCRT609μm,BCVA（少数）0.4と反応不良となった（図3c,d）．患者希望もあり，いったんIVBを中止．最終IVBより3カ月後に初回IVR施行したところCRTは628μmから285μmと減少を認め，BCVA（少数）も0.2から0.5へ改善を認めた（136）a：初回IVBb：最終IVBc：初回IVR800800800中心窩網膜厚（μm）＊2002002000投与前投与1カ月後0投与前投与1カ月後0＊投与前投与1カ月後中心窩網膜厚μm）図1初回IVB，最終IVB，初回IVR投与前後の中心窩網膜厚の変化a：初回IVBのCRTは投与前が566.1±93.8μm，投与1カ月後464.0±56.5μmと有意な改善を認めた（p＝0.0481）．b：最終IVBのCRTは投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後484.0±99.7μmで有意差は認められなかった（p＝0.8125）．c：初回IVRのCRTは投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）．a：初回IVBb：最終IVBc：初回IVR中心窩網膜厚（μm）6006006004004004001.0最高矯正視力（logMAR）最高矯正視力（logMAR）0.00.20.40.80.61.0最高矯正視力（logMAR）1.00.80.60.40.20.00.80.60.40.20.0投与前投与1カ月後投与前投与1カ月後投与前投与1カ月後図2初回IVB，最終IVB，初回IVR投与前後の最高矯正視力（logMAR）の変化a：初回IVBのBCVA（logMAR）は統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.40±0.20,投与1カ月後0.32±0.14と改善傾向を認めた（p＝0.1875）．b：最終IVBのBCVA（logMAR）は投与前0.35±0.31，投与1カ月後0.38±0.29と改善傾向なく，むしろ悪化傾向を認めた（p＝0.5000）．c：初回IVRのBCVA（logMAR）は統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.37±0.24,投与1カ月後0.30±0.21と改善傾向を認めた（p＝0.5625）．（図3e,f）．DMEの症状が安定したため，初回IVRから9対する良好な治療成績が報告されている2.4）．わが国ではカ月後に白内障手術を施行．計6回IVR施行し，初回IVR2014年2月にラニビズマブ（ルセンティスR）がDMEまでから12カ月後の最終受診時にはCRT261μm,BCVA（少数）保険適用が拡大される以前は，DME治療で保険適用のある1.2と良好な治療効果が得られており，今後もDMEの悪化抗VEGF薬が存在しなかったため，各施設の倫理委員会のを認めるようならIVRを施行する予定である（図3g）．承認を得たうえで，ベバシズマブ（アバスチンR）が適用外III考按使用ながら用いられていた．過去の大規模臨床研究の結果と同様に，実臨床の場でもDMEに対して良好な治療効果を示VEGFが眼内の血管新生や血管透過性亢進に深くかかわすことが多いIVBであったが，一方で治療抵抗性や治療効っていることが1994年に報告され1），その後登場した抗果の減弱といった問題も報告されるようになった9）．本研究VEGF薬については多くの大規模臨床研究においてDMEにでも7眼すべてにおいて初回IVB後1カ月の平均CRTは有（137）あたらしい眼科Vol.33，No.2，20162971.21a629cd637631e628b511537609520526507456424f337332285266246262240297g261CRT（μm）BCVA（少数）白内障手術0.80.60.40.20002M4M6M8M10M12M14M16M18M20M1M3M5M7M9M11M13M15M17M19Mabcdefg図3代表症例の経過グラフの左縦軸はCRT（μm），右縦軸はBCVA（少数），横軸は初回IVBからの経過日数（月）を表す．.はIVBを△はIVRを表す．a：初回IVB投与前，CRT629μm,BCVA（少数）0.4．b：初回IVB投与後1カ月，CRT507μm,BCVA（少数）0.5．c：最終IVB投与前，CRT637μm,BCVA（少数）．d：最終IVB投与後1カ月，CRT609μm,BCVA（少数）0.4．e：初回IVR投与前，CRT628μm,BCVA（少数）0.2．f：初回IVR投与後1カ月，CRT285μm,BCVA（少数）0.5．g：最終受診時，CRT261μm,BCVA（少数）1.2.298あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016（138）意に減少を認めたが，平均7.4回のIVB後，CRTは有意な減少を認めず反応不良となった．DMEに先駆けて抗VEGF薬が認可されたAMDでは，このような抗VEGF薬反応不良のAMD症例において，抗VEGF薬を他の種類に変更するスイッチ療法の良好な成績が報告されている7）．本研究でもIVB反応不良のDME症例7眼すべてにおいて初回IVRへスイッチすることにより1カ月後にCRTの有意な減少を認めた．IVB反応不良のDME症例においてIVRへのスイッチ療法が有効であることの詳細なメカニズムについては明らかになっていない．AMDでは抗VEGF薬治療中に効果が減弱し反応不良となる理由として，抗VEGF薬に対する中和抗体の産生，標的組織での脱感受性，標的組織でのVEGF産生亢進などが考えられている10）．同様の原因により本研究で対象としたDME症例においても，徐々にIVBに対して治療抵抗性となっていた可能性は高いと考えられる．また，KaiserらがIVB反応不良のAMD症例においてIVRへのスイッチ療法が有効な理由として，ラニビズマブがベバシズマブより分子量が小さく，VEGFへの親和性が高いためと考察しているように，Fc領域の有無といった両者の根本的な創薬デザインの相違も大きく影響していると考えられる11）．本研究は症例数が7症例と少なく，観察期間も短いため，今後，より多くの症例と長期間の観察が必要と思われる．また，ラニビズマブ反応不良症例において，ベバシズマブやアフリベルセプトなど他の抗VEGF薬へのスイッチ療法の効果についても検討する必要があると思われる．本研究では，ベバシズマブ反応不良となったDME症例において，ラニビズマブへのスイッチ療法が有効な症例があることが示唆された．DMEに対する抗VEGF療法において，反応不良例では一つの抗VEGF薬にこだわらず，抗VEGF薬を変更するスイッチ療法を選択肢の一つとして検討することは重要と考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19942）MichaelidesM,KainesA,HamiltonRDetal：Aprospectiverandomizedtrialofintravitrealbevacizumaborlasertherapyinthemanagementofdiabeticmacularedema（BOLTstudy）12-monthdata：report2.Ophthalmology117：1078-1086e1072,20103）NguyenQD,ShahSM,KhwajaAAetal：Two-yearoutcomesoftheranibizumabforedemaofthemAculaindiabetes（READ-2）study.Ophthalmology117：21462151,20104）DoDV,Schmidt-ErfurthU,GonzalezVHetal：TheDAVINCIStudy：phase2primaryresultsofVEGFTrap-Eyeinpatientswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology118：1819-1826,20115）OtsujiT,NagaiY,ShoKetal：Initialnon-responderstoranibizumabinthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration（AMD）.ClinOphthalmol7：1487-1490,20136）GasperiniJL,FawziAA,KhondkaryanAetal：Bevacizumabandranibizumabtachyphylaxisinthetreatmentofchoroidalneovascularisation.BrJOphthalmol96：14-20,20127）BakallB,FolkJC,BoldtHCetal：Aflibercepttherapyforexudativeage-relatedmaculardegenerationresistanttobevacizumabandranibizumab.AmJOphthalmol156：15-22e11,20138）HanhartJ,ChowersI：Evaluationoftheresponsetoranibizumabtherapyfollowingbevacizumabtreatmentfailureineyeswithdiabeticmacularedema.CaseRepOphthalmol6：44-50,20159）AielloLP,BeckRW,BresslerNMetal：Rationaleforthediabeticretinopathyclinicalresearchnetworktreatmentprotocolforcenter-involveddiabeticmacularedema.Ophthalmology118：e5-e14,201110）BinderS：Lossofreactivityinintravitrealanti-VEGFtherapy：tachyphylaxisortolerance?BrJOphthalmol96：1-2,201211）KaiserRS,GuptaOP,RegilloCDetal：Ranibizumabforeyespreviouslytreatedwithpegaptaniborbevacizumabwithoutclinicalresponse.OphthalmicSurgLasersImaging43：13-19,2012＊＊＊（139）あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016299