《原著》あたらしい眼科41（1）：79.81，2024c角膜内皮移植後のmRNAワクチン投与後に拒絶反応が出現した1例佐藤美妃清水俊輝五十嵐あみ栗田淳貴原雄将林孝彦山上聡日本大学医学部視覚科学系眼科学分野CACaseofAllograftRejectionfollowingmRNAVaccinationafterCornealEndothelialKeratoplastyMikiSato,ToshikiShimizu,AmiIgarashi,JunkiKurita,YusukeHara,TakahikoHayashiandSatoruYamagamiCDepartmentofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicineCわが国における角膜移植の原因疾患の大半が水疱性角膜症など角膜内皮機能不全によるものである．近年では全層角膜移植（PKP）よりも惹起乱視，外傷性創離開，拒絶反応の少ないデスメ膜.離角膜内皮移植術（DSAEK）やCDMEKが標準的治療法となっている．PKPの拒絶反応に比較してCDSAEKでC7％，DMEKではC1％程度と低いことが報告されている．しかし，2020年以降，全世界で流行した新型コロナウイルス感染症に対するメッセンジャーCRNA（mRNA）ワクチンの影響と推測される拒絶反応の例が複数報告されており，状況が変化している．今回筆者らは，DSAEK施行後経過良好であったが，mRNAワクチン接種直後に拒絶反応を発症し，再移植に至った症例を経験したので報告する．CCornealCendothelialCdysfunctionCisConeCofCtheCleadingCcausesCofCcornealCtransplantationCinCJapan.CInCrecentCyears,cornealtransplantationproceduressuchasDescemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）CandDescemetmembraneendothelialkeratoplastyhavebecomeastandardtreatmentoverpenetratingkeratoplas-tyduetotheadvantagesoflowerratesofinducedastigmatism,traumaticwounddehiscence,andgraftrejection.However,since2020,somestudieshavereportedcasesofocularin.ammationpossiblyduetothecoronavirusdis-ease2019（COVID-19）mRNAvaccinesthatarebeingadministeredworldwide.Inthisstudy,wereportacaseofallograftrejectionimmediatelyaftermRNAvaccination,despitepreviousstableoutcomesfollowingDSAEK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（1）：79.81,2024〕Keywords：拒絶反応，新型コロナウイルス感染症，デスメ膜.離角膜内皮移植術，メッセンジャーCRNAワクチン．rejection,coronavirusdisease2019（COVID-19）C,Descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）,mRNAvaccine.Cはじめに1905年にCEdwardZirmによりヒトからヒトへの角膜移植が施行されて以来，全層角膜移植術（penetratingkerato-plasty：PKP）が標準治療であった1）．しかし，1990年以降は，病変部位のみを交換する角膜パーツ移植が主流となり，デスメ膜.離角膜内皮移植術（endothelialkeratoplasty：EK）が角膜内皮機能不全に対する治療法として確立された．EKはレシピエントのCDescemet膜と内皮を含む内層を除去し，前房内に挿入した移植片をガスタンポナーデによって実質後面に接着する方法であり，現在ではCDescemetCstrip-pingCautomatedCendothelialkeratoplasty（DSAEK）とCDes-cemetmembraneendothelialkeratoplasty（DMEK）がおもに選択される．EKの利点は閉鎖空間で手術が施行でき駆逐性出血のリスクが少ないこと，角膜実質が温存され術後の不正乱視が惹起されにくいこと，縫合糸による感染リスクが抑えられることなどがあげられる．加えて，PKPに比べて拒絶反応を起こしにくく，PKPでは約C18％の報告に対し，DSAEKでは5.12％，DMEKは1％と非常に少ない2,3）．2020年以降，新型コロナウイルス感染症が全世界で流行し，その予防としてメッセンジャーCRNA（mRNA）ワクチ〔別刷請求先〕佐藤美妃：〒173-8610東京都板橋区大谷口上町C30-1日本大学医学部視覚科学系眼科学分野Reprintrequests：MikiSato,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,30-1Oyaguchi-kamicho,Itabashi,Tokyo173-8610,JAPANC0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（79）C79図1DSAEK施行9カ月後の前眼部写真角膜実質の肥厚とCDescemet膜皺襞が出現し，拒絶反応を認める．虹彩の上方偏位はC1回目のCDSAEK後の最終診察時から不変であった．ンの接種が開始された．mRNAワクチンはウイルスのスパイク蛋白のCmRNAを利用し，中和抗体を誘導することで感染の予防と感染後の重症化を防ぐ4），新型コロナウイルスの流行によって新しく臨床導入されたワクチンである．その予防効果の一方で，新型コロナウイルス感染症に対するCmRNAワクチン接種後にぶどう膜炎や視神経炎，角膜移植後の拒絶反応が生じたという報告がある5,6）．今回筆者らは，DSAEK後経過良好であったが，ワクチン接種後に拒絶反応が生じ再移植に至った症例を経験したので報告する．CI症例患者：47歳，男性．主訴：右眼の羞明・霧視．現病歴：200X-1年C11月，右眼偽水晶体性水疱性角膜症に対しCDSAEKを施行．200X年C7月の当院最終受診時，視力は右眼C0.7C×IOL（矯正不能），左眼（0.8CpC×IOL×sph＋1.25D（cyl-3.50DCAx85°），眼圧は右眼9mmHg，左眼9mmHg，角膜中心厚はC757μm，角膜内皮細胞密度はC759Ccells/mm2であった．眼内レンズは強膜内固定されており，虹彩損傷と瞳孔不整を認めた．移植片の接着は良好で角膜は透明性を保持していた．そのC3週間後，2回目のmRNAワクチンを接種した同日より羞明が出現し，症状の改善がみられないことからC200X年C8月に当院を受診した．受診時所見：受診時視力は右眼C0.2C×IOL（矯正不能），左眼（0.7CpC×IOL×sph＋1.25D（cyl-3.50DAx85°），眼圧は右眼C17CmmHg，左眼C12CmmHgであった．右眼の中心角膜厚はC946Cμm，角膜内皮細胞密度は測定不能であった．前眼部にてCDescemet膜皺襞と角膜浮腫を呈し（図1），画像上は図23回目のmRNAワクチン接種4週間後の前眼部三次元画像解析装置の画像パキメトリー所見では中心角膜厚はC935Cμmと肥厚を認める．明らかでないが，角膜後面沈着物を認めた．中心角膜厚は946Cμmと角膜浮腫を認めた．左眼には異常所見は認めなかった．経過：患者はステロイド点眼で眼圧上昇の既往があったため，ステロイド点眼は使用せず，シクロスポリンC100Cmg/日とベタメタゾンC0.5Cmg/日の内服，タクロリムス水和物点眼液C0.1％点眼を開始．内服の併用はC10週間行い，その後点眼のみでC10週間経過観察を行い，角膜浮腫の改善はなかった．2回目のワクチン接種からC28週間後にC3回目の接種を行いC4週間経過時，右眼視力はC0.05pC×IOL（0.06C×sph＋2.00D），角膜中心厚935μmであり，角膜浮腫の改善はなく（図2），移植片機能不全と診断し，再移植（DSAEK）を行う方針となった．手術は引き込み法で有害事象なく施行され，移植片の接着は良好で術後C4日目に退院となった．術後点眼として，レボフロキサシン水和物点眼とベタメタゾンリン酸エステルナトリウム水和物点眼をC4回/日，ブロムフェナクナトリウム点眼C2回/日を使用した．術後C9日目，眼圧C31CmmHgを認めたことからリパスジル塩酸塩水和物点眼液C2回/日とアセタゾラミドC500Cmg/日の内服を開始した．ステロイドによる眼圧上昇を懸念し，ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液を中止し，フルオロメトロンC0.1％点眼液C3回/日とタクロリムス水和物点眼液C0.1％2回/日に変更した．術後C6週で眼圧C14CmmHgまで下降しアセタゾラミドの内服は中止した．移植片の透明性は維持されており，術後C6カ月時点の右眼視力はC0.6CpC×IOL（0.7CpC×IOL×sph.0.5D），中心角膜厚C667Cμm，角膜内皮細胞密度C1,340Ccells/mmC2と改善した．80あたらしい眼科Vol.41，No.1，2024（80）II考按本症例はCDSAEK後経過良好であったにもかかわらず，2回目のCmRNAワクチン接種後に拒絶反応が出現し再移植が必要となった．2回目のCmRNAワクチン接種直後に霧視が出現したことや，角膜後面の沈着物，移植片に限局した浮腫などの所見から，mRNAワクチンにより惹起された拒絶反応と診断した．Shahらは，EK後に新型コロナウイルスに対するCmRNAワクチン接種後に，急性発症した拒絶反応症例を報告した5）．そのなかで，ワクチン接種後C2週間以内に拒絶反応が出現したが，全例ステロイド点眼により透明性を回復した．急性の拒絶反応は局所ステロイド療法の早期開始が有用であると考えられていたが，本症例では良好な移植後経過とワクチン接種直後の拒絶反応の所見など既報と臨床経過は類似している一方，ステロイド点眼のみでは拒絶反応を抑えることはできず再移植に至った．本症例ではワクチン接種前の角膜移植後の角膜内皮細胞数が少ない傾向にあった．虹彩損傷が強いと角膜内皮細胞数が通常よりも減少する6）と報告されており，複数回の外科手術に伴う虹彩損傷による前房内慢性炎症や血管透過性亢進でさらに角膜内皮密度減少が進んでいたところに，拒絶反応による内皮細胞障害が加わって，移植片機能不全に至ったと考えられる．mRNAワクチンは新型コロナウイルス感染症の世界的流行に対して新型コロナウイルスのスパイク蛋白をコードするmRNAを使用した新しい機序のワクチンである4）．わが国においてもC2023年C3月現在C5回目の接種が開始され，1回以上の接種率はC77.85％である8）．眼科領域において新型コロナウイルス感染症に対するCmRNAワクチン接種後に角膜移植後の拒絶反応9,10）や視神経炎11），ぶどう膜炎12）が発症したとの報告が多くある．新型コロナウイルス感染症は今後も変異をしながらしばらく続くことと考えられるため，定期的なワクチン接種が見込まれている．mRNAワクチンによる拒絶反応出現の機序は不明であるが，本症例のように再移植が必要になる可能性もあり，角膜移植既往患者においては術後経過が良好であってもワクチン接種後の拒絶反応に留意する必要がある．本論文は単一症例の報告であることから，EK後にmRNAワクチン接種を行った患者における拒絶反応の発症頻度を示すことはできない．今後，より多くの症例数を集め検討する必要がある．臨床医は角膜移植後あるいは角膜移植予定患者に，ワクチン関連有害事象とその対処を説明する必要がある．文献1）ZirmEK：EineCerfolgreicheCtotalKeratopastik（ACsuc-cessfultotalkeratoplasty）C.1906.RefractCornealSurgC5：C258-261,C19892）HjortdalJ,PedersenIB,Bak-NielsenSetal：Graftrejec-tionCandCgraftCfailureCafterCpenetratingCkeratoplastyCorCposteriorClamellarCkeratoplastyCforCfuchsCendothelialCdystCrophy.CorneaC32：e60-e63,C20133）AnshuCA,CPriceCMO,CPriceCFWJr：RiskCofCcornealCtrans-plantCrejectionCsigni.cantlyCreducedCwithCDescemet’sCmembraneCendothelialCkeratoplasty.COphthalmologyC119：C536-540,C20124）MascellinoMT,DiTimoteoF,DeAngelisMetal：Over-viewCofCtheCmainCanti-SARS-CoV-2vaccines：Mecha-nismofaction,e.cacyandsafety.InfectDrugResistC14：C3459-3476,C20215）ShahCAP,CDzhaberCD,CKenyonCKRCetal：AcuteCcornealCtransplantCrejectionCafterCCOVID-19Cvaccination.CCorneaC41：121-124,C20226）IshiiCN,CYamaguchiCT,CYazuCHCetal：FactorsCassociatedCwithgraftsurvivalandendothelialcelldensityafterDes-cemet’sCstrippingCautomatedCendothelialCkeratoplasty.CSciCRepC6：25276,C20167）PriceCMO,CPriceCFWJr：EndothelialCcellClossCafterCdesceCmetCstrippingCwithCendothelialCkeratoplastyCin.uencingCfactorsCandC2C-yearCtrend.COphthalmologyC115：857-865,C20088）デジタル庁ワクチン接種記録システム（VRS）新型コロナワクチンに接種状況．https://info.vrs.digital.go.jp/dash-board/9）PhylactouM,LiJO,LarkinDFP：Characteristicsofendo-thelialcornealtransplantrejectionfollowingimmunisationwithSARS-CoV-2messengerRNAvaccine.BrJOphthal-molC105：893-896,C202110）RavichandranCS,CNatarajanR：CornealCgraftCrejectionCafterCCOVID-19Cvaccination.CIndianCJCOphthalmolC69：C1953-1954,C202111）ElnahryCAG,CAsalCZB,CShaikhCNCetal：OpticCneuropathyCafterCOVID-19vaccination：areportoftwocases.IntJNeurosciC14：1-7,C202112）BollettaCE,CIannettaCD,CMastro.lippoCVCetal：UveitisCandCotherCocularCcomplicationsCfollowingCCOVID-19Cvaccina-tion.JClinMedC10：5960,C2021＊＊＊（81）あたらしい眼科Vol.41，No.1，2024C81
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角膜内皮移植後のmRNAワクチン投与後に拒絶反応が出現した1例
2024年1月29日 月曜日拒絶反応既往眼に対する複数回の角膜移植術後に良好な術後経過を得た1例
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1435.1438，2020c拒絶反応既往眼に対する複数回の角膜移植術後に良好な術後経過を得た1例川崎麻矢＊1脇舛耕一＊1北澤耕司＊2粥川佳菜絵＊2山崎俊秀＊1稲富勉＊2外園千恵＊2木下茂＊1,2＊1バプテスト眼科クリニック＊2京都府立医科大学眼科学教室CSuccessfulDSAEKPostRepeatKeratoplastySurgeryforCornealGraftRejectionMayaKawsaki1）,KoichiWakimasu1）,KojiKitazawa2）,KanaeKayukawa2）,ToshihideYamasaki1）,TsutomuInatomi2）,ChieSotozono2）andShigeruKinoshita1,2）1）BaptistEyeInstitute,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC緒言：複数回の角膜移植術後では拒絶反応のリスクが高まるとされている．今回，筆者らは拒絶反応既往眼に対するC6回目の角膜移植で良好な経過を得たC1例を経験したので，その臨床経過を報告する．症例：48歳，女性．他院にて左眼角膜ヘルペス後の角膜混濁に対しC3回の角膜移植を受けたが，いずれも拒絶反応を生じ水疱性角膜症となった．バプテスト眼科クリニックにてC2010年C12月C17日に全層角膜移植術および白内障手術，2012年C8月C9日にデスメ膜.離角膜内皮移植術（DSAEK）を施行したが，いずれも約C2カ月とC4カ月で拒絶反応を認め水疱性角膜症となった．2014年C12月C19日にCDSAEKを施行し，術後は，リン酸ベタメタゾン点眼およびシクロスポリンC500Cmg，ミコフェノール酸モフェチル（MMF）1,000Cmg，プレドニゾロンC10Cmg内服を行い，漸減した．現在もリン酸ベタメタゾン点眼およびCMMF500Cmg内服は継続している．最終観察時の術後C5年の角膜内皮細胞密度はC2,018Ccells/mmC2，矯正視力（小数換算）はC0.4で，角膜は透明であり，眼圧コントロールは良好，術後合併症は認めていない．結論：複数回の角膜移植後拒絶反応を生じていても，角膜再移植により術後に良好な視機能改善が得られる可能性が示唆された．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCanCexcellentCpostoperativeCoutcomeCinCaCpatientCwhoCunderwentCDescemet’sCstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）after5repeatkeratoplastysurgeriesforcornealgraftfail-urecausedbycornealendothelialrejection.Casereport：A48-year-oldfemalepresentedwithahistoryofunder-going5repeatkeratoplastysurgeriesduetopostoperativerejectionofthetransplantedcornealgraft.InDecember2014,CDSAEKCwasCperformed,CwithCaCpostoperativeCtreatmentCofCtopicallyCadministeredCbetamethasoneCsodiumCphosphateeyedropsandagraduallytaperedoraladministrationofcyclosporine,mycophenolatemofetil,andpred-nisolone.CPostCsurgery,CtheCpatient’sC.nalCspectacle-correctedCvisualCacuityCwasC20/50CandCherCcornealCendothelialCcellCdensityCwasC2,018Ccells/mm2,CandCnoCgraftCrejectionCorCocularCcomplicationsChaveCoccurred.CConclusion：Our.ndingsrevealthatDSAEKcanbesuccessfullyperformedwithagoodsurgicaloutcomeinpatientswhohavepre-viouslyundergonerepeatkeratoplastyforrejectionofthetransplantedcornealgrafts.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（11）：1435.1438,C2020〕Keywords：角膜全層移植，角膜内皮移植，拒絶反応，再移植．penetratingkeratoplasty,Descemetstrippingau-tomatedendothelialkeratoplasty,rejection,regraft.Cはじめにされた疾患であるとされている1）．ただし，角膜再移植では角膜移植片機能不全は角膜移植の適応の一つであり，2018拒絶反応の出現頻度が高くなり，初回手術に比べて移植片生年のCEyeCBankCAssociationCofAmericaの報告では，Fuchs存率が低くなると考えられている．とくに術前に拒絶反応の角膜内皮ジストロフィに続いてC2番目に多く角膜移植が施行既往があると予後不良であると報告されている2,3）．しかし，〔別刷請求先〕脇舛耕一：〒606-8287京都市左京区北白川上池田町C12バプテスト眼科クリニックReprintrequests：KoichiWakimasu,M.D.,BaptistEyeInstitute,12Kamiikeda-cho,Kitashirakawa,Sakyou-ku,Kyoto606-8287,CJAPANC近年では手術技術の向上から移植片機能不全に対して全層角膜移植（penetratingCkeratoplasty：PKP）だけでなく，合併症がより少ないとされるデスメ膜.離角膜内皮移植術（Des-cemetCstrippingCautomatedCendothelialkeratoplasty：DSAEK）やデスメ膜角膜内皮移植術（DescemetCmembraneCendothelialkeratoplasty：DMEK）などの角膜内皮移植も選択肢の一つとなり，施行される機会も増加してきた4,5）．今回，筆者らは，このような背景のなかで，角膜移植後に拒絶反応を生じた角膜移植片機能不全眼に対してC6回の角膜移植を繰り返し，6回目の角膜移植が長期にわたり角膜透明性を維持し，かつ高い角膜内皮細胞密度を維持し，良好な視機能改善を得た症例を経験したので，その臨床経過を報告する．I症例患者：48歳，女性．現病歴：片眼性の角膜ヘルペス（左眼）後の角膜混濁に対して，他院にてC2003年に表層角膜移植術，そしてC2004年，2009年にCPKPが施行されたが，いずれも手術後約C8カ月と5カ月で内皮型拒絶反応を発症し，水疱性角膜症に陥り，2010年C10月にバプテスト眼科クリニック（以下，当院）に紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼C0.9（1.5C×cyl.0.75DCAx90°），左眼C0.01（矯正不能）で，眼圧は右眼15mmHg，左眼11mmHgであった．細隙灯顕微鏡所見では右眼には特記すべき異常を認めず，左眼にはCPKP後の移植片機能不全による水疱性角図1術前および術後の前眼部所見a：2010年C10月，3回の角膜移植により移植片機能不全に陥ったCPKP術前の前眼部写真．Cb：2010年C10月，PKPおよび白内障手術後の前眼部写真．Cc：2012年C8月，術前の前眼部写真．Cd：2012年C8月，DSAEK術後の前眼部写真．Ce：2014年C12月，5回の角膜移植により移植片混濁に陥ったCDSAEK術前の前眼部写真．Cf：2014年C12月，DSAEK術後の前眼部写真．手術術後1カ月3カ月6カ月1年2年3年4年当日1週間図2術後投薬表ab図3術後5年の角膜所見a：前眼部写真．角膜は透明である．Cb：前眼部COCT．PASを認めない．Cc：スペキュラーマイクロスコープ像．高密度ソル・メドロール125mg静注リンデロン4mg静注リンデロン錠プレドニン錠ネオーラルカプセルセルセプトカプセルリンデロン点眼液ガチフロ点眼液ベストロン点眼液ゾビラックス眼軟膏10mg5mg100mg1,000mg4回/日1回/日5mg隔日100mg隔日50mg3日に1回500mg4回/日5mg3日に1回500mg隔日3回/日2回/日の角膜内皮細胞を認める．膜症を認めたが，周辺部虹彩前癒着（peripheralCanteriorsynechia：PAS）や続発緑内障などの合併症は認めなかった（図1a）．経過：2010年C12月に当院にてCPKPおよび白内障同時手術を施行したが約C2カ月後に拒絶反応を生じたため，2012年C8月にCDSAEKを施行，術後約C4カ月で拒絶反応により移植片機能不全となった（図1b～d）．この間，眼圧は正常範囲であった．その後，2014年C12月に再度CDSAEKを施行した（図1e,f）．周術期および術後の全身投薬には副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬を併用した．副腎皮質ステロイドは，術当日にはメチルプレドニゾロン（ソル・メドロール）125Cmg，術翌日よりC2日間はベタメタゾンリン酸エステルナトリウム（リンデロン）4Cmg静脈内注射を行った．術後C3日目からは内服に切り替え，リンデロンC1CmgをC5日間，術後C8日目の退院時からはプレドニゾロン（プレドニン）10mgへ変更した．免疫抑制薬は，術当日よりシクロスポリン（ネオーラル）100Cmg内服を開始し，術後C6日目からはミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）1,000Cmgも併用した．局所投薬は術翌日よりリンデロン点眼およびガチフロキサシン（ガチフロ）点眼をC1日C4回で開始した．退院後は，図2のように投薬量の漸減を行った．現在もセルセプトの内服と局所投薬は継続している．最終観察時の術後C5年経過時点で移植片は透明で拒絶反応を認めず，角膜内皮細胞密度C2,018Ccells/mm2，矯正視力（小数換算）0.4を保っている．眼圧コントロールも良好であり，続発緑内障やCPASなどの術後眼合併症さらには全身合併症も認めていない（図3）．CII考按従来，PKP後の移植片機能不全に対してはCPKPによる再移植が主流であった．しかし，繰り返すCPKPの予後は不良であるとの報告が多く2,3），移植片機能不全を繰り返す症例には人工角膜を用いた角膜移植が行われる場合もある．一方で，北澤らは複数回のCPKP施行眼の術後C5年の角膜透明維持率は約C64％であり，適切な手術と適切な免疫抑制により初回CPKPとほぼ同等の角膜透明性を維持できる可能性があると報告している6）．また，最近はCPKPと比較して手術後の続発緑内障や感染症，拒絶反応などの合併症の発症率が低いといわれているCDSAEKをCPKP後の移植片機能不全例に対して行うことも増加してきている．PKP後の再CPKP群とDSAEK群のC3年生存率は，それぞれ，KitzmannらはC57.9％とC68.6％4），AngらはC66.8％とC86.4％5）と報告しており，後者のほうがより良好な傾向にあると考えられている．このため，本症例では拒絶反応や前述の合併症のリスクを減らすために，最終移植となるC6回目の手術時にはCDSAEKを選択した．角膜移植後の拒絶反応の危険因子としては拒絶反応の既往，緑内障，感染症，ステロイドレスポンダー，若年者などがあげられる7）．DSAEKの拒絶反応発症率はC5年間でC5.0C±2.1％と報告されているが8），Mitryらは移植片機能不全に陥ったCPKPに対するCDSAEKではC16.7％に拒絶反応が発症したと報告している9）．本症例はこれまでに拒絶反応を複数回発症しておりハイリスクと考え，術後は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬の全身投与を用いての管理を行った．とくに，手術直後には自然免疫応答を抑制するためにメチルプレドニゾロンの全身投与を行った．副腎皮質ステロイドはCT細胞およびCB細胞の双方を抑制することができるが，易感染性，糖尿病，消化性潰瘍，骨粗鬆症など全身的な副作用も多く，長期投与にはリスクが高く注意を要する．そこで今回は副腎皮質ステロイドだけでなく，腎移植後と同様のネオーラルとセルセプトのC2種類の免疫抑制薬を併用した．一般的な急性拒絶反応は細胞性免疫の関与により生じCT細胞が主体となり引き起こされるため，T細胞を特異的に抑制するネオーラルが効果的であると考えられる．しかし，慢性拒絶反応では抗CHLA抗体などの関与も考えられており，その場合はCB細胞や形質細胞が主体となるため，ネオーラルのみでは免疫抑制が不十分な可能性が考えられる．そこで今回はC2012年のCDSAEK術直後には投与していなかったセルセプトの内服の併用も行った．このことが長期にわたった良好な角膜内皮細胞密度の維持に寄与した因子の一つであると推測された．また，本症例では初回移植手術時から最終移植手術時までにC10年以上経過している．一般に加齢とともに免疫能が低下することが知られており，羽室らはマウスにおいて，ヘルパーCT細胞におけるCTh1/Th2バランスは加齢によりCTh2に傾斜すると報告しており10），ヒトにおいても細胞性免疫を引き起こすキラーCT細胞を誘導するCTh1が減少することで良好な術後経過が得られた可能性がある．本症例では初診時から現在に至るまでに続発緑内障やPAS，感染症などの合併症を認めていない．今回の症例は，角膜移植後拒絶反応を繰り返した移植片内皮機能不全例であっても，その他の合併症，とくに続発緑内障を生じていなければ，角膜再移植によって良好な視機能改善が得られる可能性があること，そしてその際の術式の選択としては角膜内皮移植が有用であることを示唆している．文献1）EyeBankAssociationofAmerica：Statisticalreportanal-ysis.C2018CeyeCbankingCstatisticalCreport,C10,CEyeCBankCAssociacionofAmerica,WashingtonD.C.,20192）Al-MezaineCH,CWagonerM：RepeatCpenetratingCkerato-plasty：Indications,graftsurvival,andvisualoutcome.BrJOphthalmolC90：324-327,C20063）OnoCT,CIshiyamaCS,CHayashideraCTCetal：Twelve-yearCfollow-upCofCpenetratingCkeratoplasty.CJpnCJCOphthalmolC61：131-136,C20174）KitzmannA,WandlingG,SutphinJetal：ComparisonofoutcomesCofCpenetratingCkeratoplastyCversusCDescemet’sCstrippingautomatedendothelialkeratoplastyforpenetrat-ingCkeratoplastyCgraftCfailureCdueCtoCcornealCedema.CIntCOphthalmolC32：15-23,C20125）AngCM,CHoCH,CWongCCCetal：EndothelialCkeratoplastyCafterCfailedpenetratingCkeratoplasty：AnCalternativeCtoCrepeatCpenetratingCkeratoplasty.CAmCJCOphthalmolC158：C1221-1227,C20146）KitazawaK,WakimasuK,KayukawaKetal：Moderatelylong-termCsafetyCandCe.cacyCofCrepeatCpenetratingCkera-toplasty.CorneaC37：1255-1259,C20187）PriceCM,CJordanCC,CMooreCGCetal：GraftCrejectionCepi-sodesCafterCDescemetCstrippingCwithCendothelialCkerato-plasty：Parttwo：TheCstatisticalCanalysisCofCprobabilityCandriskfactors.BrJOphthalmolC93：391-395,C20098）AngCM,CSohCY,CHtoonCHCetal：Five-yearCgraftCsurvivalCcomparingDescemetstrippingautomatedendothelialker-atoplastyCandCpenetratingCkeratoplasty.COphthalmologyC123：1646-1652,C20169）MitryCD,CBhogalCM,CPatelCACetal：DescemetCstrippingCautomatedCendothelialCkeratoplastyCafterCfailedCpenetrat-ingCkeratoplasty：Survival,CrejectionCrisk,CandCvisualCout-come.JAMAOphthalmolC132：742-749,C201410）羽室淳爾：免疫とアンチエイジング眼科学．あたらしい眼科23：1283-1289,C2006＊＊＊
サイトメガロウイルス角膜内皮炎により複数回の角膜移植を要した3例
2015年10月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科32（10）：1467.1471，2015cサイトメガロウイルス角膜内皮炎により複数回の角膜移植を要した3例矢津啓之＊1,2市橋慶之＊1小川安希子＊1福井正樹＊1川北哲也＊1村戸ドール＊1,2榛村重人＊1島﨑潤＊2坪田一男＊1＊1慶應義塾大学眼科学教室＊2東京歯科大学市川総合病院眼科ThreeCasesRequiringMultipleKeratoplastiesDuetoCytomegalovirusEndotheliitisHiroyukiYazu1,2）,YoshiyukiIchihashi1）,AkikoOgawa1）,MasakiFukui1）,TetsuyaKawakita1）,MuratDogru1,2）,ShigetoShimmura1）,JunShimazaki2）andKazuoTsubota1）1）DepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,KeioUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,IchikawaGeneralHospitalサイトメガロウイルス（CMV）角膜内皮炎により複数回の角膜移植を要した3例を報告する．3例とも虹彩炎後の水疱性角膜症（BK）に対しDescemet膜非.離角膜内皮移植術（nDSAEK）を施行した．その後，角膜実質浮腫および角膜後面沈着物（KPs）を認め，拒絶反応を疑い抗炎症治療するも奏効せず，再度BKとなり再移植を要した．再移植時の前房水polymerasechainreaction（PCR）にてCMV陽性であり，CMV角膜内皮炎とそれに随伴する虹彩炎による角膜内皮障害でBKが進行したと考えられた．再手術後2例では，角膜実質浮腫とcoinlesion様KPsを認めたため，再発性CMV角膜内皮炎と診断した．3例とも抗炎症治療に加え抗ウイルス治療併用により角膜実質浮腫とKPsは軽減した．原因不明あるいは再発するぶどう膜炎や角膜内皮炎にはウイルス感染の可能性を考慮し，前房水PCRを検討する必要がある．Wereport3casesthatrequiredmultiplekeratoplastiesduetocytomegalovirus（CMV）endotheliitis.All3patientsunderwentnon-Descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（nDSAEK）forbullouskeratopathy（BK）causedbyiritis.Severalmonthslater,onsetofcornealedemaandkeraticprecipitates（KPs）ledtothediagnosisof“rejection”andinitiationofsteroidtreatment.Allcasesremainedrefractorytomedicaltreatmentandhadtoonce-againundergokeratoplastysurgery.Inallcases,detectionofCMV-DNAfromtheaqueoushumourviapolymerasechainreaction（PCR）suggestedthatthecornealendotheliumwasaffectedbyCMVendotheliitisandiritis,leadingtoBK.Afterreoperation,2caseswerediagnosedwithcornealedema,andcoinlesionssuggestingrecurrentCMVendotheliitis.Cornealedemaandcoinlesionsrespondedtosystemicandtopicalganciclovirandsystemicvalganciclovirtreatmentinall3cases.CliniciansneedtoconsiderthepossibilityofCMVvirusinfectioninidiopathicorrecurrentuveitisandcornealendotheliitisandperformaqueoushumourPCR.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（10）：1467.1471,2015〕Keywords：サイトメガロウイルス，角膜内皮炎，角膜移植，拒絶反応，PCR.cytomegalovirus,cornealendotheliitis,keratoplasty,rejection,polymerasechainreaction.はじめに角膜内皮炎は1982年にKhodadoustらによって報告され，当初は角膜移植を伴わない眼において角膜実質浮腫とその領域に一致する拒絶反応線に酷似した角膜後面沈着物（keraticprecipitates：KPs）を認め，自己免疫性疾患と考えられていた．しかしその後，角膜内皮炎患者の前房水より単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV）や水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella-zostervirus：VZV）の抗原やDNAが検出され，ヘルペス群ウイルスの角膜感染症の一病型であると考えられるようになった1）．さらに近年，アシクロビル〔別刷請求先〕矢津啓之：〒272-8513千葉県市川市菅野5-11-13東京歯科大学市川総合病院眼科Reprintrequests：HiroyukiYazu,M.D.,DepartmentofOphthalmology,IchikawaGeneralHospital,5-11-13Sugano,Ichikawa-shi,Chiba272-8513,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（95）1467 やバラシクロビルなどの抗ヘルペスウイルス薬に抵抗性の角膜内皮炎の原因としてサイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）が報告され注目を集めている2,3）．CMVは免疫不全患者の網膜炎の原因ウイルスとして知られているが，CMV角膜内皮炎は免疫不全のない患者にも発症するのが特徴である．動物モデル実験において，HSV角膜内皮炎では，前眼部免疫抑制機構（anteriorchamberassociatedimmunedeviation：ACAID）の下，潜伏感染したウイルスが角膜内皮細胞あるいは隅角組織などの角膜内皮近傍の組織において再活性化され，角膜内皮に感染し炎症を惹起すると推測されており4），CMV角膜内皮炎でも類似した発症機序が考えられているが明らかではない．今回筆者らは，CMV角膜内皮炎により複数回の角膜移植を要した3例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕81歳，男性．主訴：右）視力低下．現病歴：平成10年，右）虹彩炎を発症し，以降ベタメタゾン（リンデロンR）点眼使用にて寛解増悪を繰り返していた．平成20年9月，右）視力低下を自覚，同時に角膜中央部位に実質浮腫を認め，原因精査および角膜移植目的に平成21年1月26日当科紹介受診となった．既往歴：2型糖尿病，高血圧，右）超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術（平成17年7月），植え込み型除細動器挿入後（平成24年12月）．初診時現症：abcd図1症例1の細隙灯顕微鏡検査所見と前房水PCR結果a：初診時．角膜実質浮腫部に一致したKPsを認めた．b：前房水ヒトヘルペスウイルスマルチプレックスPCR検査でCMV-DNA陽性を認めた．c,d：下耳側の角膜実質浮腫部に一致してcoinlesionを認めた．視力：右眼0.4（0.6×sph＋0.50D（cyl.1.75DAx115°）．左眼0.6（1.2×sph＋0.50D（cyl.3.00DAx80°）．眼圧：右眼13mmHg，左眼12mmHg.角膜内皮細胞密度（endothelialcelldensity：ECD）：右眼400個/mm2，左眼2,923個/mm2．前眼部：右眼は角膜実質浮腫，Descemet膜皺襞，KPs．左眼は特記すべき所見なし．中間透光体・眼底：両眼ともに特記すべき所見なし．経過：平成21年5月14日，右）Descemet膜非.離角膜内皮移植術（non-Descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty：nDSAEK）を施行した．しかし，同年10月頃より右）視力低下，移植片角膜実質浮腫の出現，さらに浮腫部に一致したKPsを認めた（図1a）．拒絶反応を疑い，同年12月10日より2日間，メチルプレドニゾロン（ソル・メルコートR）125mg/日を投与したが，明らかな改善を認めなかった．その後も角膜実質浮腫は増悪したため，平成22年11月15日前房水を採取，polymerasechainreaction（PCR）にてCMV陽性であり，CMV角膜内皮炎による水疱性角膜症（bullouskeratopathy：BK）と診断した（図1b）．平成23年7月7日，右）Descemet膜.離角膜内皮移植術（DSAEK）を施行した（2回目）．入院中，0.5％ガンシクロビル（デノシンR）500mg/日点滴を14日間，退院後バルガンシクロビル（バリキサR）900mg/日内服を1カ月，0.5％ガンシクロビル（デノシンR）点眼5回/日を6カ月投与し，角膜実質浮腫は軽減傾向であった．平成24年3月頃より右）下方角膜実質浮腫を認めたが，視力は（0.7）と良好のため経過観察していた．平成26年4月10日，右）内皮機能不全に対して右）DSAEKを施行した（3回目）．同年6月10日，右）角膜実質浮腫と同部位にcoinlesionを認め（図1c,d），CMV角膜内皮炎再発と判断し，1.5％レボフロキサシン（クラビットR）点眼3回/日，0.1％ベタメタゾン（サンベタゾンR）点眼5回/日に加え，バルガンシクロビル（バリキサR）1,800mg/日内服を開始し，角膜実質浮腫は改善，coinlesionも消失した．7月11日にバルガンシクロビル（バリキサR）内服を中止としたが，その後中止により角膜実質浮腫は増悪，再開により寛解，と繰り返している．治療後現症（右眼）：視力（平成27年4月7日）：（0.08×sph＋0.50D（cyl.2.50DAx175°）．眼圧（平成27年4月7日）：11mmHg.ECD（平成26年7月29日）：747個/mm2.〔症例2〕62歳，男性．主訴：左）視力低下．現病歴：平成15年より左）虹彩炎，続発緑内障の診断で1468あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015（96） 近医通院加療中であり，虹彩炎発作時はベタメタゾン（リンデロンR）点眼使用にて寛解増悪を繰り返していた．平成21年12月より左）びまん性角膜実質浮腫を認め，視力低下も自覚した．左）BKの診断で精査加療目的に平成22年3月1日当科紹介受診となった．既往歴：左）続発緑内障（点眼加療中）．治療前現症：視力：右眼1.2（better×cyl.0.50DAx25°）．左眼0.9p（i.d.×sph＋0.50D（cyl.0.75DAx120°）．眼圧：右眼10mmHg，左眼17mmHg.ECD：右眼2,602個/mm2，左眼658個/mm2.前眼部：右眼特記すべき所見なし，左眼角膜実質浮腫とKPs（図2a）．中間透光体：両眼軽度白内障．眼底：右眼特記すべき所見なし，左眼角膜浮腫のため詳細不明．経過：初診時より左）緑内障点眼薬に加え5％塩化ナトリウム眼軟膏塗布3回/日を開始した．平成23年4月11日，左）白内障に対して超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術施行し，同年6月29日に左）BKに対して左）nDSAEKを施行した．7月14日より移植片後面にKPsが出現したため拒絶反応を疑い，ベタメタゾン（リンデロンR）1mg/日内服を開始し，術後1.5％レボフロキサシン（クラビットR），0.1％ベタメタゾン（サンベタゾンR）点眼の回数も適宜増減し経過観察していたが改善せず，9月1日時点でECDも911個/mm2と減少，角膜実質浮腫も出現し増悪した．11月26日より，ベタメタゾン（リンデロンR）8mg/日点滴投与を開始しその後漸減したが，KPsは軽減するも角膜実質浮腫は不変であった．平成24年1月26日，ヘルペス角膜内皮炎も疑いアシクロビル（ゾビラックスR）1,000mg/日を5日間内服するも改善せず，内皮機能不全に対し同年4月25日に左）DSAEKを施行した（2回目）（図2b）．術中提出した前房水PCRにてCMV陽性との報告（図2c）が5月14日にあり，CMV角膜内皮炎によるBKであったと考えられたため，5月25日より入院し，0.5％ガンシクロビル（デノシンR）500mg/日点滴を14日間，0.5％ガンシクロビル（デノシンR）点眼8回/日，1.5％レボフロキサシン（クラビットR）点眼6回/日，0.1％ベタメタゾン（サンベタゾンR）点眼6回/日を開始し，角膜実質浮腫とKPsは消失した．点眼は退院後も継続とし，外来にて経過観察中である（図2d）．治療後現症（左眼）（平成27年2月10日）：視力：1.2（i.d.×sph＋1.00D（cyl.1.50DAx100°）．眼圧：8mmHg.ECD：860個/mm2.〔症例3〕81歳，男性．（97）abcd図2症例2の細隙灯顕微鏡検査所見と前房水PCR結果a：初診時．角膜実質浮腫とKPsあり，軽度白内障も認めた．b：2回目移植後．角膜実質浮腫とKPsともに消失し，移植片接着は良好であった．c：前房水ヒトヘルペスウイルスマルチプレックスPCR検査でCMV-DNA陽性を認めた．d：角膜実質浮腫とKPsを認めず，落ち着いている．主訴：左）視力低下．現病歴：昭和32年より左）虹彩炎を繰り返し，発作時はベタメタゾン（リンデロンR）点眼使用にて寛解していた．その後虹彩炎に伴う左）続発緑内障の診断で近医にて点眼加療されていたが，眼圧コントロール不良であった．また，平成7年より左）白内障も認め，徐々に視力低下したため，平成10年2月線維柱帯切除術＋超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術を当院で施行した．その後徐々に左）角膜実質浮腫増悪し，視力低下や霧視を自覚したため，角膜移植目的に平成19年11月12日当科紹介受診となった．既往歴：左）続発緑内障（昭和55年.），左）線維柱帯切除術＋超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術（平成10年2月）治療前現症：視力：右眼1.0p（1.2×sph.0.50D（cyl.1.50DAx75°）．左眼0.05p（i.d.×sph＋2.00D）．眼圧：右眼11mmHg，左眼8mmHg.ECD：右眼2,618個/mm2，左眼測定不能．前眼部：右眼特記すべき所見なし．左眼11時の強膜フラップ弁，角膜上皮・実質浮腫（図3a）．中間透光体：両眼特記すべき所見なし．眼底：右眼特記すべき所見なし，左眼視神経乳頭陥凹（C/D比0.8）．経過：平成19年12月26日，左）nDSEAKを施行した．しかし，平成20年12月1日に左）視力低下主訴に来院，KPsおよび角膜実質浮腫を認め，拒絶反応が疑われたためあたらしい眼科Vol.32，No.10，20151469 abcdefabcdef図3症例3の細隙灯顕微鏡検査所見と前房水PCR結果a：初診時．広範囲に角膜上皮および実質浮腫を認めた．b：前房水ヒトヘルペスウイルスマルチプレックスPCR検査でCMV-DNA陽性を認めた．c,d：角膜実質浮腫部に一致してcoinlesionを認めた．e,f：角膜実質浮腫は残存している．メチルプレドニゾロン（ソル・メルコートR）1,000mg/日2日間点滴した．その後はベタメタゾン（サンベタゾンR）点眼の回数も適宜増減しながら，緑内障治療も含め近医にて経過観察していたが，角膜実質浮腫は残存していた．それから徐々に左）BKが増悪したため，平成22年9月2日に左）DSAEKを施行した（2回目）．その際の前房水PCRでは，HSV・VZV・CMVはどれも陰性であった．その後再び左）BKが進行し，同年12月6日に左）全層角膜移植（penetratingkeratoplasty：PKP）を施行した（3回目）．その際の前房水PCRでCMV陽性であった（図3b）．術後炎症所見や角膜実質浮腫などは改善し経過観察していたが，平成25年10月28日，左）角膜実質浮腫部に一致してcoinlesionを認めた（図3c,d）ため，CMV角膜内皮炎再発と診断し，11月25日までバルガンシクロビル（バリキサR）1,800mg/日内服した結果，KPsは消失した．平成26年5月13日，KPsは認めないものの左）角膜下方に実質浮腫が出現し，CMV角膜内皮炎の再発が疑われバルガンシクロビル（バリキサR）1,800mg/日を21日間内服したが，角膜実質浮腫の改善は認められず，経過観察としている（図3e,f）．治療後現症（左眼）（平成27年3月9日）：視力：10cm/指数弁（矯正不能）．1470あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015眼圧：9mmHg.ECD：測定不能．II考按今回筆者らが経験したCMV角膜内皮炎の3症例は，免疫機能低下を認めない患者であり，原因不明の片眼の虹彩炎と診断されステロイド点眼するも寛解増悪し，次第に角膜実質浮腫の増悪による視力低下を自覚した，という経過が一致している．また，その後角膜移植後に拒絶反応の診断でステロイド加療するも奏効しなかった点も同様である．平成24年に特発性角膜内皮炎研究班により提唱された診断基準5）を参考にすると，症例1と症例3ではcoinlesionを認め，前房水PCRにてCMV陽性，HSVとVZVは陰性であり，典型例に該当する．症例2も，coinlesionは認めないものの拒絶反応線様のKPsを認め，前房水PCR結果は他2症例と同様であったため，典型例に該当する．臨床的に，角膜移植後の浮腫とKPsの原因が拒絶反応なのか，あるいはヘルペスなどのウイルス感染によるものかの判断はむずかしい．一般的なその鑑別方法は，まず所見で部位をみる．角膜実質浮腫やKPsがgraftに限局するのか，hostにも認めるのか判断する．つぎに形状で，KPsがline状（Khodadoustline）であれば拒絶反応，coinlesionであればCMVを考える．後述する前房水PCRにてCMV陽性のうち，coinlesionを認める症例は70.6％であるとの報告6）があるため，この所見は非常に診断的価値が高いと考える．大橋らの報告7）では，角膜内皮炎の臨床病型を浮腫とKPsの特徴から4つに分類しており，CMV角膜内皮炎では，周辺部に初発する実質浮腫とその先進部にKPs，離れてcoinlesionを認める進行性周辺部浮腫型と考えられる．しかし，この先進部のKPsをKhodadoustlineと誤って拒絶反応と診断している可能性があるため，必ず全体のKPsを診ることが重要である．診断は，拒絶反応では所見と経過で診断するのが現状である．拒絶反応は，PKP術後では10.30％，DSAEKでは7.8％8）と報告されており，後者のほうが確率は低いのは，移植される組織量が少ないことと，graftが免疫学的特権を得た前房内にのみ移植されるためだと考えられている．ウイルス感染では前房水PCRが有用であるが，非常に感度が高く，また無症候性のウイルス排泄（viralshedding）により偽陽性の可能性も考慮しなければならない．約100μlの前房水を吸引する際に，検体量不足のため正確な結果が得られにくいのも現状である．一方，コンフォーカル顕微鏡では，CMV角膜内皮炎でOwl’seyeを認めることもある9）．拒絶反応の診断にコンフォーカル顕微鏡を用いたときの所見は，炎症細胞やLangerhans細胞様高輝度陰影がgraft内皮に認められるが，これは想定できるものであり，Owl’seyeのよ（98） うな特異的所見ではなく，補助診断としての有用性は高くない．そして治療方法であるが，拒絶反応の場合はデキサメタゾンあるいはベタメタゾンの頻回点眼を基本とし，発症が急であったり炎症が強い場合はベタメタゾン8mgから約3週間かけて漸減していく大量漸減療法や，メチルプレドニゾロン500mgを3日間投与してからベタメタゾン内服に切り替えるミニパルスを行う10）．ウイルス感染の場合は，ステロイド点眼と併用して，抗ウイルス薬を使用する11）．CMVでは，ウイルスのDNAポリメラーゼを阻害するガンシクロビルの点滴・自家調整した点眼や，ガンシクロビルのプロドラッグであるバルガンシクロビルの内服を用いる．実際の臨床では，これらの抗ウイルス薬をいつまで使えばいいのか明確なプロトコールはなく，量の調整も臨床経過をみながら主治医の判断でなされているのが現状である．また，ウイルスを完全排除できるわけではないので，中止しても再発の可能性があり，一方で遷延的に使用してもコスト面，血球減少症や腎障害などの副作用が懸念される．本症例のように，内皮炎のコントロール不良でECDが減少しBKになれば，つぎの手段は角膜移植となるため，そうなる前に原因を追究し的確な治療をしなければならない．一般的に角膜内皮移植の手術適応は，実質混濁がなく内皮細胞が障害されたBKであり，例として白内障術後，レーザー虹彩切開術後，Fuchs角膜ジストロフィ，偽落屑症候群，内皮型拒絶反応後，そして本疾患後のBKがあげられる．nDSAEKとDSAEKの手技選択については，前者のほうが手術時間が短縮され，また，Descemet膜.離の際に生じうる角膜実質への障害やhost-graft間の不完全な接着などのリスクが軽減するため選択されることが多く，本症例でも初回角膜内皮移植時に選択された．また，症例3では3回目の角膜移植でPKPを施行したが，高度な角膜実質浮腫により透見不良であり，DSAEKがきわめて困難であったためと考える．CMV角膜内皮炎はここ数年の新しい概念であり，CMVがどのように角膜内皮に到達するのかなど，病態は明らかにされていないことが多い．またCMV網膜炎と異なり，免疫不全がなくても発症するのも特徴的である．本症例は近医で診断された虹彩炎の原因がCMVであったためステロイド点眼のみでは寛解増悪を繰り返した可能性がある．その後の角膜移植による侵襲と，長期のステロイド加療によって局所的に免疫が低下しているなかで，抗ウイルス薬未投与であり，CMV量が増大し，再度CMV角膜内皮炎を発症し，再移植を要したのではないかと考える．症例3において，抗ウイルス薬の効果が症例1と症例2に比し不良であり，再び内皮機能不全に至ったが，内皮炎の原因がCMVと診断されるまでに症例1と2よりも長期経過していたためと考える．今後，Posner-Schlossmansyndromeなど，原因不明あるいは再発するぶどう膜炎や角膜内皮炎には，CMV含めウイルス感染の可能性を考慮し，前房水PCRを検討する必要がある．また，角膜移植後拒絶反応と診断するもステロイド治療効果が乏しい場合も，ウイルス感染の可能性を考慮すべきである．文献1）ShenY-C,ChenY-C,LeeY-Fetal：Progressiveherpeticlinearendotheliitis.Cornea26：365-367,20072）KoizumiN,YamasakiK,KawasakiSetal：Cytomegalovirusinaqueoushumorfromaneyewithcornealendotheliitis.AmJOphthalmol141：564-565,20063）唐下千寿，矢倉慶子，郭権慧ほか：バルガンシクロビル内服が奏効した再発性サイトメガロウイルス角膜内皮炎の1例．あたらしい眼科27：367-370,20104）ZhengX,YamaguchiM,GotoTetal：Experimentalcornealendotheliitisinrabbit.InvestOphthalmolVisSci41：377-385,20005）小泉範子：ウイルス編-1：CMV角膜内皮炎の診断基準．あたらしい眼科32：637-641,20156）KoizumiN,InatomiT,SuzukiTetal：Clinicalfeaturesandmanagementofcytomegaloviruscornealendotheliitis：analysisof106casesfromtheJapancornealendotheliitisstudy.BrJOphthalmol99：54-58,20157）大橋裕一，真野富也，本倉真代ほか：角膜内皮炎の臨床病型分類の試み．臨眼42：676-680,19888）AllanBD,TerryMA,PriceFWetal：Cornealtransplantrejectionrateandseverityafterendothelialkeratoplasty.Cornea26：1039-1042,20079）KobayashiA,YokogawaH,HigashideTetal：Clinicalsignificanceofowleyemorphologicfeaturesbyinvivolaserconfocalmicroscopyinpatientswithcytomegaloviruscornealendotheliitis.AmJOphthalmol153：445-453,201210）HillJC,MaskeR,WatsonP：Corticosteroidsincornealgraftrejection.Oralversussinglepulsetheraphy.Ophthalmology98：359-333,199111）白石敦：角膜内皮炎．臨眼67（増刊号11）：79-85,2013＊＊＊（99）あたらしい眼科Vol.32，No.10，20151471
輪部移植5年後にヘルペス性角膜炎を発症した1例
2013年6月30日 日曜日《第49回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科30（6）：837.840，2013c輪部移植5年後にヘルペス性角膜炎を発症した1例唐下千寿＊1矢倉慶子＊1寺坂祐樹＊2宮崎大＊1井上幸次＊1＊1鳥取大学医学部視覚病態学＊2国民健康保険智頭病院眼科ACaseofHerpeticKeratitis5YearsafterLimbalTransplantationChizuTouge1）,KeikoYakura1）,YukiTerasaka2）,DaiMiyazaki1）andYoshitsuguInoue1）1）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,NationalHealthInsuranceChizuHospital目的：上皮内癌に対する輪部移植後にヘルペス性角膜炎を生じ，拒絶反応と鑑別が困難であった1例の報告．症例：88歳，男性．2006年10月，左眼の上皮内癌切除と輪部移植術を施行．その後，近医にて経過観察となり，拒絶反応予防のため継続的に0.1％フルオロメトロン点眼が使用されていた．2011年10月，近医再診時，広範な角膜上皮欠損を認め，翌日鳥取大学眼科紹介受診となった．移植片は一様に浮腫をきたしていたが，中央角膜には浮腫を認めなかったため，当初拒絶反応と診断した．しかし，ヘルペス性角膜炎の可能性も考え，ベタメタゾン点眼，バラシクロビル内服，抗菌薬点眼・眼軟膏で治療を開始した．その後涙液のreal-timepolymerasechainreactoin（PCR）にて1.2×106copies/200μleyewash液のherpessimplexvirus（HSV）-DNAが検出されたため，単純ヘルペスウイルス角膜炎と診断した．そこでアシクロビル眼軟膏を追加し，ベタメタゾン点眼を0.1％フルオロメトロン点眼に変更した．以後，上皮欠損・輪部浮腫ともに軽快したが，移植片に付着した脱落しかけた上皮を除去してreal-timePCRに供したところ，1.6×104copies/sampleのHSV-DNAが依然検出された．そこで0.1％フルオロメトロン点眼を中止したところ，1週間後には涙液のreal-timePCRにて，HSV-DNA陰性化を確認した．結論：非定型的なヘルペス性角膜炎の診断にはreal-timePCRが有用である．ステロイド薬使用例では既往の有無にかかわらず，単純ヘルペスウイルス角膜炎を鑑別疾患の一つとして考慮する必要がある．Purpose：Toreportacaseofherpetickeratitis5yearsafterlimbaltransplantation.Case：InOctober2006,thepatient,a88-year-oldmale,underwentresectionofcarcinomainsituandlimbaltransplantationinhislefteyeatTottoriUniversityHospital.Thereafter,hehadbeenfollowedbyalocalclinicwhileusing0.1％fluorometholoneophthalmicsolutiontopreventrejectionconsecutively.InOctober2011,extensivecornealepithelialdefectwasobservedandhewasreferredtoTottoriUniversityHospital.Diffuseedemawasobservedinthelimbalgraft,butnoedemawasnotedinthehostcornea；rejectionwasthereforediagnosedandtreatmentwithbetamethasoneophthalmicsolutionwasinitiated.However,consideringthepossibilityofherpetickeratitis,oralvalacyclovirwasalsoprescribed.SinceHSV-DNA（1.2×106copies/200μleyewash）wasdetectedinthetearsamplebyreal-timepolymerasechainreaction（PCR）,thediagnosiswasherpessimplexviruskeratitis.Acyclovirophthalmicointmentwasaddedandthebetamethasoneophthalmicsolutionwaschangedto0.1％fluorometholoneophthalmicsolution.Subsequently,cornealepithelialdefectandlimbaledemareduced.However,HSV-DNA（1.6×104copies/sample）wasstilldetectedinthedetachedcornealepitheliumhangingfromthegraft；the0.1％fluorometholoneophthalmicsolutionwasthereforestopped.Oneweeklater,HSV-DNAwasnotdetectedinthetearsamplebyreal-timePCR.Conclusions：Real-timePCRisusefulfordiagnosingatypicalherpessimplexviruskeratitis.Thepossibilityofherpetickeratitisshouldbeconsideredinpatientstreatedwithsteroid,irrespectiveofpasthistoryofherpetickeratitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：837.840,2013〕Keywords：輪部移植，ヘルペス性角膜炎，単純ヘルペスウイルス，拒絶反応，ステロイド．limbaltransplantation,herpetickeratitis,herpessimplexvirus,rejection,steroid.〔別刷請求先〕唐下千寿：〒683-8504米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学Reprintrequests：ChizuTouge,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago,Tottori683-8504,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（115）837 はじめに上皮型のヘルペス性角膜炎は特徴的な樹枝状角膜炎を呈した場合，診断はむずかしくないが，非定型的な形をとった場合や，別の角膜疾患の経過中に生じた場合は，その鑑別はしばしば困難である．今回筆者らは，角結膜上皮内癌に対する輪部移植後にヘルペス性角膜炎を生じ，拒絶反応と鑑別が困難であった1例を経験したので報告する．I症例および所見症例：88歳，男性．現病歴：2000年9月から，近医眼科にて左眼角膜びらんで経過観察されていた．悪化時には角膜潰瘍を生じることもあった．2004年6月，精査目的に鳥取大学眼科（以下，当科）紹介受診され，impressioncytologyを施行したが悪性所見はなく，経過観察となった．しかし翌年，病変の悪化を認め，2005年4月，鼻下側角結膜病変切除術を施行した．病理診断は上皮内癌であり，術後，インターフェロンa-2b点眼を使用した．2006年9月，角結膜腫瘍が再発し，2006図12007年6月：術後8カ月の前眼部写真移植角膜の透明性は維持されている．年10月，上皮内癌切除術と輪部移植術を施行した．術後は近医にて経過観察となり，拒絶反応予防の目的で継続的に0.1％フルオロメトロン点眼を使用していた．術後，移植角膜の透明性は保たれていた（図1）．2011年10月近医再診時，1週間前からの左眼眼脂と流涙の訴えがあり，広範な角膜上皮欠損を認めたため，翌日当科紹介受診となった．前医にて経過観察中，左眼視力は矯正0.5であったが，当科受診時には0.1に低下していた．角膜移植片の浮腫・混濁と，hostからgraftに連なる広範な上皮欠損を認めた（図2，3）．前房細胞や角膜後面沈着物は認めなかった．同日当科入院となった．II治療経過鑑別診断として，上皮型・実質型の拒絶反応の可能性と，ヘルペス性角膜炎の可能性を考えた．本症例は輪部移植を行っており，内皮と実質は本人の角膜であり，周辺の移植片の実質はアロ由来で，上皮もアロ由来の可能性が高い．拒絶反応はアロの上皮と実質に対して起こるので，上皮がアロ由来であれば本症例のように，拒絶反応によって上皮が広範に脱落し，移植角膜に限局して浮腫が起きることは十分考えられる．一方，本症例がヘルペス性角膜炎であれば，感染が起こるのはむしろ三叉神経のつながっているhostの角膜のはずであり，中央に浮腫がなく移植角膜のみに限局して一様に浮腫をきたす可能性は少ないのではないかと考えた．そのため単純ヘルペス角膜炎の可能性も否定はできないが，拒絶反応の可能性が高いと判断した．一応両眼の涙液をeyewash法にて採取し，ヘルペスウイルスのreal-timepolymerasechainreaction（PCR）に供し，初期治療としてベタメタゾン点眼（左眼1日6回）を開始し，念のためバラシクロビル内服（1,000mg/日）を併用することとした．その他，セフメノキシム点眼（左眼1日6回），オフロキサシン眼軟膏（左眼1日2回）を追加した．図2当科受診時前眼部写真（2011年10月）角膜移植片の浮腫と混濁を認める．図3当科受診時フルオレセイン染色写真（2011年10月）Hostからgraftに連なる広範な上皮欠損を認める．838あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（116） 図4退院6カ月後の前眼部写真角膜中央の表層混濁は認めるが，移植角膜の浮腫・混濁は認めない．その翌日，real-timePCRの結果が判明し，右眼涙液から51copies/200μleyewash液，左眼涙液から1.2×106copies/200μleyewash液のherpessimplexvirus（HSV）DNAが検出された．両者ともvaricella-zostervirus（VZV）DNAは陰性であった．右眼のHSV-DNA量は病因とは言えない量であったが，左眼からは病因と考えられる量のHSVが検出されており1），単純ヘルペスウイルス角膜炎と診断した．コピー数が多いことから，大きな上皮欠損は地図状角膜炎であると考え，アシクロビル眼軟膏（左眼1日5回）を追加した．上皮型に対して，通常ステロイド薬は禁忌とされるが，急に中止した場合，強い炎症を起こす可能性があるため，フルオロメトロン点眼（左眼1日3回）に変更した．以後上皮欠損，輪部浮腫ともに軽快した．拒絶反応であればステロイド薬の減量により病状は悪化するはずだが，本症例はヘルペス性角膜炎の治療に反応して軽快しているため，2011年11月初旬にフルオロメトロン点眼を中止した．数日後，角膜上皮は全被覆したが，角膜輪部の混濁・浮腫は残存しており，拒絶反応を併発している可能性と，ヘルペス性角膜炎の実質型を合併している可能性の両者を考え，ステロイド薬点眼（0.1％フルオロメトロン点眼，左眼1日3回）を再開した．4日後，セフメノキシム点眼とアシクロビル眼軟膏を減量した（左眼1日3回）．この時点で，HSVが陰性化したのを確認する目的で，涙液を採取し，real-timePCRに供した．また，数日後，移植片鼻側に脱落しかけた上皮があったため，これを切除してreal-timePCRに供した．その結果，涙液には，19copies/200μleyewash液，角膜上皮には1.6×104copies/sampleのHSV-DNAが依然として検出された（両者ともVZV-DNAは陰性であった）．この結果からフルオロメトロン点眼を再開したことでHSVを増加させた可能性を考え，再度フルオロメトロン点眼を中止し，アシクロビル眼軟膏を左眼1日5回に増量した．1週間後，再度（117）図5退院6カ月後のフルオレセイン染色写真角膜上皮に不整を認める．涙液をreal-timePCRに供し，HSV-DNAの陰性化を確認した．この時点で移植角膜の浮腫・混濁とも軽快傾向であるため退院となり，以後近医眼科にてアシクロビル眼軟膏を漸減して経過観察した．退院4カ月後，輪部浮腫の悪化，血管侵入の再燃のため，0.1％フルオロメトロン点眼を再開した．退院6カ月後には角膜中央の表層性混濁と角膜上皮の不整のため，左眼視力は0.05pと不良であったが，移植角膜の浮腫・混濁は認められず，状態は落ちついていた（図4，5）．III考按拒絶反応は移植片に対する遅延型過敏反応であり，上皮型では浮腫状に隆起した線状病変・上皮欠損，実質型では上皮下混濁・角膜浮腫・血管侵入がその特徴である．ヘルペス性角膜炎の上皮型はHSVが上皮で増殖した状態であり，末端膨大部，上皮内浸潤，縁どられたような辺縁を伴った樹枝状病変や地図状角膜炎が特徴である．本症例の前眼部所見は，上皮欠損は認めるものの，ヘルペス性角膜炎の特徴的所見は呈しておらず，また，血管侵入は弱いものの，輪部移植角膜の混濁・浮腫は拒絶反応の特徴に類似したものと考えられた．しかし，real-timePCRでHSV-DNAが多量に検出され，治療経過ではアシクロビル眼軟膏開始とステロイド薬の減量後，上皮欠損・輪部浮腫がともに軽快治癒しており，ヘルペス性角膜炎が本症例の原因と考えられた．本症例の前眼部所見のうち，角膜移植片に限局した浮腫はヘルペス性角膜炎だけでは説明しにくく，ヘルペス感染による炎症のため周辺の移植片に拒絶反応様の所見が誘発された可能性や，拒絶反応に続発してヘルペス性角膜炎を発症した可能性も考えられる．つぎに，ヘルペス感染の経路について検討してみる．今振り返ると，本症例の病歴に当院受診の1週間前からの眼脂があたらしい眼科Vol.30，No.6，2013839 あり，これは拒絶反応では認められない自覚症状で，推測になるが，最初にヘルペス性結膜炎として発症し，三叉神経を介するのではなく，眼表面を角膜輪部（graft）から中央（host）にかけてヘルペス感染が拡大したと考えると，hostでなくgraftに所見が強かった説明がつくのかもしれない．角膜移植後の非定型的なヘルペス感染の文献は，1990年Beyerらが，偽水晶体性水疱性角膜症の患者で角膜移植後早期にhost-graftjunctionに沿った上皮欠損を認め，病巣よりHSVが分離された症例を報告している2）．日本でも切通らが外傷後に生じた角膜白斑に対して全層角膜移植術を行った患者で，拒絶反応治療中にhost-graftjunctionに沿った不整形の上皮欠損を認め，擦過角膜よりHSVが分離された症例を報告している3）．両者ともhost-graftjunctionに沿った不整形な上皮欠損の形を呈しており，上皮型ヘルペス角膜炎に特徴的な所見を呈していない点で，本症例と類似していた．角膜移植後の上皮型ヘルペス角膜炎の報告には，樹枝状角膜炎という形態によって診断された報告4.7）もあれば，本症例のように，形態からはヘルペス角膜炎の診断が困難なものもある．樹枝状角膜炎を呈さない非定型的な単純ヘルペスウイルス角膜炎の診断にはPCRによるウイルスDNAの検出が有用であり8,9），さらに治療効果の判定には，real-timePCRによるウイルス量の測定が有用である．本症例でもreal-timePCRにより正しい診断が可能となり，治療方針の決定にも有益であった．また，ステロイド薬使用例で角膜上皮欠損を生じた場合，既往の有無にかかわらず，ヘルペス性角膜炎を鑑別疾患の一つとして考慮する必要があると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）Kakimaru-HasegawaA,KuoCH,KomatsuNetal：Clinicalapplicationofreal-timepolymerasechainreactionfordiagnosisofherpeticdiseasesoftheanteriorsegmentoftheeye.JpnJOphthalmol52：24-31,20082）BeyerCF,ByrdTJ,HillJMetal：Herpessimplexvirusandpersistentepithelialdefectsafterpenetratingkeratoplasty.AmJOphthalmol109：95-96,19903）切通洋，井上幸次，根津永津ほか：角膜移植後拒絶反応治療中に発生した非定型的上皮型角膜ヘルペスの1例．あたらしい眼科11：1923-1925,19944）FineM,CignettiFE：Penetratingkaratoplastyinherpessimplexkeratitis.Recurrenceingrafts.ArchOphthalmol95：613-616,19775）CohenEJ,LaibsonPR,ArentsenJJ：Cornealtransplantationforherpessimplexkeratitis.AmJOphthalmol95：645-650,19836）迎亮二，村田稔，雨宮次生ほか：全層角膜移植後15年を経て再発したヘルペス性角膜炎の1例．臨眼83：769770,19897）秋山朋代，杤久保哲男，清水康平ほか：全層角膜移植術5年後に発症した角膜ヘルペス．あたらしい眼科13：15551557,19968）YamamotoS,ShimomuraY,KinoshitaSetal：DetectionofherpessimplexvirusDNAinhumantearfilmbythepolymerasechainreaction.AmJOphthalmol117：160163,19949）KoizumiN,NishidaK,AdachiWetal：DetectionofherpessimplexvirusDNAinatypicalepithelialkeratitisusingpolymerasechainreaction.BrJOphthalmol83：957-960,1999＊＊＊840あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（118）