《原著》あたらしい眼科39（12）：1661.1675，2022cアジスロマイシン（アジマイシン点眼液1％）の細菌学的効果に関する特定使用成績調査山際智充坂本祐一郎末信敏秀千寿製薬株式会社Post-MarketingSurveillanceofAzithromycin（AZIMYCINOphthalmicSolution1％）forBacterialOcularInfectionTomomitsuYamagiwa,YuichiroSakamotoandToshihideSuenobuCSenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.C細菌性外眼部感染症に対するアジスロマイシン（アジマイシン点眼液C1％）の使用成績調査を実施した．安全性解析対象症例C500例，有効性解析対象症例C450例について安全性，有効性の検討を行った．副作用発現率はC3.80％（19/500）で，おもな副作用は，眼刺激（8件），眼瞼炎（3件），眼痛および眼の異物感（各C2件）であり，いずれも眼局所における事象であった．担当医師が，臨床経過などに基づき総合的に判断した全般改善度（有効性）により算出した有効率はC86.9％（391/450）であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であると評価された．CInCthisCstudy,CweCperformedCaCpost-marketingCdrug-useCresultCsurveyCofazithromycin（AZIMYCINCOphthal-micCSolution1％）inCpatientsCwithCbacterialCocularCinfection.CFive-hundredCpatientsCwereCevaluatedConCtheCsafetyCandC450CpatientsCwereCevaluatedConCtheCe.cacy.CTheCincidenceCrateCofCadverseCdrugCreactionsCwas3.80％（19/500）C.TheCadverseCeventsCincludedCeyeirritation（8incidents）C,blepharitis（3incidents）C,Ceyepain（2incidents）C,CandCfor-eignbodysensationintheeyes（2incidents）C,whichwereobservedatthedrugadministrationsite.Inthee.cacyevaluationCbasedConCclinicalC.ndings,CtheCe.cacyCrateCwas86.9％（391/450）C.COurC.ndingsCsuggestCthatCAZIMY-CINRCOphthalmicSolution1％isasafeande.ectivemedicationforthetreatmentofpatientsa.ictedwithbacteri-alocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（12）：1661.1675,C2022〕Keywords：アジスロマイシン，アジマイシン点眼液C1％，副作用，有効性，細菌学的効果．azithromycin,CAZI-MYCINRophthalmicsolution1％,adversedrugreaction,e.cacy,bacteriologicale.ect.はじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，抗菌薬の適正使用の観点から，患者背景や感染経路を考慮するとともに，特徴的な臨床所見から起炎菌を推定して，有効な抗菌薬を選択することが望まれる．しかし，国内の眼感染症に対する抗菌薬の使用実態は，初診時に起炎菌を同定できないため，経験則的に，強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有するフルオロキノロン系抗菌薬（オフロキサシン，ノルフロキサシン，ロメフロキサシン，レボフロキサシン，ガチフロキサシン，トスフロキサシンおよびモキシフロキサシン）が汎用されている．このようなフルオロキノロン系抗菌薬の眼感染症への応用は，1987年にオフロキサシン点眼液が承認されて以来，1989年にノルフロキサシン点眼液，1994年にロメフロキサシン点眼液，2000年にレボフロキサシン点眼液，2004年にガチフロキサシン点眼液，2006年にトスフロキサシン点眼液およびモキシフロキサシン点眼液と続き，さらには，2010年に従来のC3倍濃度のレボフロキサシン点眼液が承認されてきた．一方，フルオロキノロン系以外の抗菌薬は，1987年にセフェム系のセフメノキシム点眼用，2009年にグリコペプチド系のバンコマイシン眼軟膏の承認に止まり，フルオロキノロン系以外の選択肢はきわめて限定的である．眼科診療における抗菌薬のC9割以上をフルオロキノロン系が占〔別刷請求先〕山際智充：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社信頼性保証本部医薬情報企画部Reprintrequests：TomomitsuYamagiwa,MedicalInformationPlanningDepartment,Safety&QualityManagementDivision,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPANCめる1）なか，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantCStaphylococcusaureus：MRSA），コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativeCStaphylococci：CNS），淋菌，コリネバクテリウムの同系抗菌薬への耐性化が問題視されている2.5）．アジスロマイシン（AZM）は，ファイザー社が開発した15員環マクロライド系抗生物質であり，細菌のC70SリボゾームのC50Sサブユニットと結合し，細菌の蛋白合成を阻害することにより抗菌作用を示す．国内での点眼への応用は，2019年に結膜炎・眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫を適応症とする「アジマイシン点眼液C1％」（以下，本剤）として製造販売承認された．本剤は，製剤化技術（DuraSite）により薬剤滞留性が高められた製剤であり6），結膜炎に対しては最初のC2日間はC1日C2回，その後のC5日間はC1日C1回，眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫に対しては最初のC2日間はC1日C2回，その後の12日間はC1日C1回であり，他の抗菌薬に比べて点眼回数が少ない．今回筆者らは，本剤の製造販売後における抗菌活性推移の把握，安全性および有効性の確認を目的に，計C2回の特定使用成績調査を計画し，その第C1回調査（以下，本調査）を2019年C9月.2021年C9月に実施し，製造販売後の使用実態下における成績を得たので報告する．なお，本調査は，GPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成C16年C12月C20日付厚生労働省令第171号）に従い実施した．CI対象および方法1.調査対象および目標症例数調査対象は，本調査に参加した医療施設において，本剤の使用経験がなく，適応症である細菌性外眼部感染症（結膜炎・眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫）に対して本剤が投与された症例とし，目標症例数はC500例とした．C2.調査方法および調査項目本調査は連続調査方式にて実施した．観察期間は，本剤投与開始日から投与終了時までとし，来院ごとに各所見（表1）の観察および細菌検査検体採取を実施し，electronicCdatacapture（EDC）にてデータを収集した．調査項目は，患者背景（性別，年齢，使用理由，発症日，合併症，既往歴，アレルギー歴），本剤の使用状況，併用薬，併用療法，臨床経過，有害事象，全般改善度，細菌学的効果とした．実施医療機関にて採取された細菌検査検体は，輸送用培地（カルチャースワブプラス）を用いて検査施設である一般財団法人阪大微生物病研究会に輸送した．検査施設では，検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するCAZMの最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）を測定した．3.安全性評価本剤との因果関係にかかわらず，観察期間中に発現した医学的に好ましくないすべての事象（徴候，症状または疾病）を有害事象とし，そのうち本剤との因果関係が否定できないものを副作用とし，安全性解析対象症例における副作用発現率および内容を評価した．有害事象の器官別大分類および基本語への分類は，ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/CJVer.24.1）に基づいた．器官別大分類および基本語ごとに副作用の発現症例数とその割合を集計した．副作用発現件数については，同一症例に同一基本語が複数回発現した場合にもC1件として取り扱い，その合計を集計した．C4.有効性評価有効性評価は，有効性解析対象症例における全般改善度および臨床症状とした．全般改善度は，本剤投与終了・中止時に担当医師が本剤投与開始後の臨床経過および初診時検出菌の消失状況などより総合的に判断し，「有効」「無効」「悪化」および「判定不能」のC3段階C4区分で評価した．このうち「無効」および「悪化」と判定された症例を無効例とし，「判定不能」を分母から除いた有効率を算出した．初診時検出菌別の有効率の算出については，初診時検出菌が複数菌種検出された場合は検出菌ごとにC1症例とし，同一症例に同一菌種が複数株検出された場合にもC1症例として取り扱った．臨床症状は，他覚的所見および自覚症状をスコア化（表1）し，本剤投与前後の合計スコアを比較した．C5.統計解析副作用発現率および有効率に影響を及ぼす要因を特定するため，Cc2検定（有意水準は両側C5％）を用いて評価対象症例全体および対象疾患ごとに各患者背景因子別のカテゴリー間で解析を実施し，副作用発現率および有効率を比較した．本剤投与前後の臨床症状の合計スコアの比較は，Wilcoxon符号付順位検定（有意水準は両側C5％）を用いて対象疾患ごとに実施した．統計解析ソフトウェアはCSAS（Ver.9.4）を用いた．なお，複数の対象疾患を併発している場合は，担当医師の判断により症状の重い疾患を対象とした．C6.細菌学的効果細菌学的効果は，細菌学的効果評価対象症例における初診時検出菌別の消失率を評価した．消失については，初診時に検出された菌種ごとに判定し，同一の菌種が検出されなかった時点で「消失」と判定した．C7.最小発育阻止濃度（MIC）抗菌活性評価対象症例における初診時検出菌のCAZMのMICをCClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）M1002018年版（28thEdition）7）に準じた微量液体希釈法にて測定した．ブドウ球菌属はオキサシリン（MPIPC）感受性にて細分類し，MPIPCのCMICがC2Cμg/ml以下の黄色ブドウ球菌をCmethicillin-susceptibleCStaphylococcusCaureusC表1所見・症状スコア対象疾患評価項目結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫判定基準（スコア）眼瞼を翻転すれば，円蓋部結膜に眼脂を認める＋（1）眼脂〇眼瞼を翻転すれば，眼瞼結膜に眼脂を認める＋＋（2）眼瞼を翻転しなくても，眼瞼縁または眼瞼皮膚に眼脂を認める＋＋＋（3）軽度または部分的な充血を認める＋（1）結膜充血〇〇中等度の充血を認める＋＋（2）高度の充血を認める＋＋＋（3）数本の睫毛根部に分泌物を認める＋（1）〇多数の睫毛根部に分泌物を認める＋＋（2）眼瞼縁の軽度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない＋（1）眼瞼縁充血・眼瞼発赤〇眼瞼縁の高度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない＋＋（2）眼瞼縁の潰瘍または眼瞼皮膚の発赤を認める＋＋＋（3）睫毛根部の分泌物分泌物により複数の睫毛が束になっている来院ごとに各所見を観察し，本剤投与前後の合計スコアを比較した．痛くて開瞼不可能痛いが開瞼可能少し痛い痛くて我慢できない痛むが我慢できる押すと痛むたえずゴロゴロして開瞼不可能ゴロゴロするが開瞼可能〇異物感自覚症状時々ゴロゴロする涙が頻繁にこぼれる涙で眼が潤む眼瞼結膜の充血と眼瞼皮膚全体の発赤を認める眼瞼結膜の充血と眼瞼皮膚の部分的な発赤を認める眼瞼結膜の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない全体的に腫脹を認め，開瞼不可能自然に認める眼瞼腫脹〇全体的に腫脹を認めるが開瞼可能部分的な腫脹を認める涙.部の腫脹〇涙.皮膚瘻を形成している発赤を伴った腫脹を認める腫脹を認める圧迫で多量認める〇涙点からの逆流分泌物他覚的所見圧迫で少量認める結膜充血・眼瞼発赤〇流涙〇〇涙が時々こぼれる〇〇〇〇疼痛〇眼痛〇C.±全疾患・全項目共通所見なし：（0），所見ほとんどなし：（0.5）．＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）図1症例構成図調査完了症例C500例に本剤未投与症例はなく，全例を安全性解析対象症例とした．（MSSA），4Cμg/ml以上のものをCMRSAとした．CII結果1.症例構成図1に症例構成図を示した．調査完了症例C500例の全例が安全性解析対象症例（結膜炎C281例，眼瞼炎C63例，涙.炎C48例，麦粒腫C108例）であった．安全性解析対象症例から本剤の過量投与症例および有効性判定不能症例を除外した結果，有効性解析対象症例はC450例（結膜炎C249例，眼瞼炎54例，涙.炎C43例，麦粒腫C104例），安全性解析対象症例から初診時検出菌陰性症例，本剤の過量投与症例および本剤投与終了翌々日以降に検体採取された症例を除いた細菌学的効果評価対象症例はC451例（結膜炎C246例，眼瞼炎C58例，涙.炎C45例，麦粒腫C102例）であった．調査完了症例から初診時検出菌陰性症例を除いた抗菌活性評価対象症例はC484例（結膜炎C271例，眼瞼炎C61例，涙.炎C46例，麦粒腫C106例）であった．C2.患者背景安全性解析対象症例の患者背景因子別の内訳を表2に示した．年齢分布は，65歳以上C75歳未満C96例，75歳以上C80歳未満C64例，80歳以上C139例であり，65歳以上の高齢者がC59.8％（299/500）を占め，全体の平均年齢はC62.1C±23.78であった．対象疾患は，結膜炎がもっとも多く全体のC56.2％を占め，ついで麦粒腫がC21.6％であった．表2患者背景因子別症例数患者背景因子内訳対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫性別男C184C108C18C13C45女C316C173C45C35C63妊娠なしC316C173C45C35C63ありC0C0C0C0C0年齢7歳未満C12C6C0C1C57歳以上C15歳未満C22C6C1C0C1515歳以上C65歳未満C167C81C15C9C6265歳以上C75歳未満C96C64C9C9C1475歳以上C80歳未満C64C35C13C11C580歳以上C139C89C25C18C7平均年齢C62.1±23.78C65.7±21.58C70.0±20.20C73.1±16.08C43.3±24.01罹病期間3日未満C162C86C9C12C553日以上C8日未満C123C75C8C7C338日以上C15日未満C42C30C3C1C815日以上C36C19C6C7C4不明C137C71C37C21C8合併症なしC182C96C11C13C62ありC243C142C48C27C26不明C75C43C4C8C20眼疾患なしC306C168C21C29C88ありC194C113C42C19C20肝疾患なしC381C213C54C34C80ありC0C0C0C0C0不明C119C68C9C14C28腎疾患なしC375C210C52C34C79ありC6C2C2C0C2不明C119C69C9C14C27その他の疾患なしC253C136C32C18C67ありC118C67C20C17C14不明C129C78C11C13C27既往歴なしC292C153C40C28C71ありC128C75C17C11C25不明C80C53C6C9C12眼疾患なしC310C160C44C29C77ありC110C68C13C10C19その他の疾患なしC397C218C52C38C89ありC23C10C5C1C7アレルギー歴なしC357C197C49C32C79ありC73C42C10C4C17不明C70C42C4C12C12投与期間3日未満C0C0C0C0C03日以上C8日未満C291C264C5C4C188日以上C15日未満C205C17C57C43C8815日以上C4C0C1C1C2前治療薬なしC314C182C21C26C85ありC186C99C42C22C23併用薬なしC237C141C21C29C46ありC263C140C42C19C62併用療法なしC444C274C61C28C81ありC56C7C2C20C27対象疾患の内訳は，結膜炎がC56.2％，麦粒腫がC21.6％であった．年齢は，65歳以上がC59.8％を占め，全体の平均年齢はC62.1C±23.78歳であった．（97）あたらしい眼科Vol.39，No.12，2022C1665表3副作用発現率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫安全性解析対象症例数C500C281C63C48C108副作用の発現症例数C19C13C3C1C2副作用の発現症例率3.80％4.63％4.76％2.08％1.85％眼障害18（C3.60％）12（C4.27％）3（4C.76％）1（2C.08％）2（1C.85％）眼刺激8（1C.60％）6（2C.14％）1（1C.59％）C01（0C.93％）眼瞼炎3（0C.60％）2（0C.71％）1（1C.59％）C0C0眼痛2（0C.40％）2（0C.71％）C0C0C0眼の異物感2（0C.40％）1（0C.36％）C01（2C.08％）C0結膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0アレルギー性結膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0角膜浮腫1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0点状角膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0霧視1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0眼瞼紅斑1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0眼瞼浮腫1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0結膜充血1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0眼そう痒症1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0麦粒腫1（0C.20％）C0C0C01（0C.93％）一般・全身障害および投与部位の状態1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0投与部位不快感1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0副作用名はCICH国際医療用語集日本語版（MedDRA/JVer.24.1）に基づき器官別大分類（SOC）ごとに分類し，基本語（PT）で記載した．3.安全性1）副作用発現状況安全性解析対象症例における副作用発現率を表3に示した．すなわち，19例（26件）に副作用が発現したことから，副作用発現症例率はC3.80％であった．また，2例以上に認められた副作用は「眼刺激」8例C8件（結膜炎C6例C6件，眼瞼炎1例1件，麦粒腫1例1件），「眼瞼炎」3例3件（結膜炎2例2件，眼瞼炎1例1件），「眼痛」2例2件（結膜炎2例2件）および「眼の異物感」2例C2件（結膜炎C1例C1件，涙.炎C1例C1件）であり，いずれも使用上の注意から予測できる非重篤な副作用であった．このほか，重篤な副作用は認められなかった．2）患者背景要因別副作用発現状況安全性解析対象症例を対象とし，対象疾患別，性別，年齢別，罹病期間別，合併症，既往歴，アレルギー歴，前治療薬，併用薬，1日平均投与量および併用療法の有無別にて副作用発現率を比較した（表4）．合併症，合併症（眼疾患），合併症（その他の疾患），既往歴，既往歴（眼疾患），前治療薬の有無別およびC1日平均投与量別で有意差が認められた．合併症，合併症（眼疾患），合併症（その他の疾患），既往歴，既往歴（眼疾患）および前治療薬の有無別では，いずれも「あり」群は「なし」群に比べ発現率が有意に高かった．1日平均投与量別では「2滴以上C3滴未満」群は「2滴未満」群に比べ発現率が有意に高かった．累積症例数を母数とした投与期間別および総投与量別では，投与期間が長くなる，または投与量が多くなると副作用発現率が上昇するという傾向は認められなかった．C4.有効性1）有効率有効性解析対象症例の対象疾患別の有効率を表5に示した．すなわち，全例での有効率はC86.9％であり，対象疾患別の有効率は，結膜炎C88.0％，眼瞼炎C75.9％，涙.炎C79.1％および麦粒腫C93.3％であった．2）患者背景要因別有効率有効性解析対象症例を対象とし，患者背景要因別に有効率を比較した（表5）．その結果，合併症（眼疾患）の有無別で有意差が認められ，合併症（眼疾患）「あり」群は「なし」群に比べ有効率が有意に低かったが，「あり」群においても82.7％の有効率であった．3）初診時検出菌別の有効率有効性解析対象症例の初診時検出菌別の有効率を表6に示した．ブドウ球菌属でC87.5％，レンサ球菌属でC92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属でC95.1％，アクネ菌表4患者背景因子別副作用発現率患者背景因子症例数副作用発現症例数副作用発現症例率（％）検定対象疾患結膜炎C281C13C4.63Cp＝0.5334眼瞼炎C63C3C4.76涙.炎C48C1C2.08麦粒腫C108C2C1.85性別男C184C4C2.17p＝0.1467女C316C15C4.75C妊娠なしC316C15C4.75検定不可ありC0C─C─年齢7歳未満C12C0C0.00Cp＝0.56807歳以上C15歳未満C22C0C0.0015歳以上C65歳未満C167C4C2.4065歳以上C75歳未満C96C4C4.1775歳以上C80歳未満C64C3C4.6980歳以上C139C8C5.76罹病期間3日未満C162C6C3.70Cp＝0.19913日以上C8日未満C123C3C2.448日以上C15日未満C42C0C0.0015日以上C36C3C8.33不明C137C7C5.11合併症なしC182C3C1.65Cp＝0.0219＊ありC243C15C6.17不明C75C1C1.33眼疾患なしC306C6C1.96Cp＝0.0069＊ありC194C13C6.70肝疾患なしC381C17C4.46検定不可ありC0C─C─不明C119C2C1.68腎疾患なしC375C16C4.27Cp＝0.6052ありC6C0C0.00不明C119C3C2.52その他の疾患なしC253C6C2.37Cp＝0.0167＊ありC118C9C7.63不明C129C4C3.10既往歴なしC292C9C3.08Cp＝0.0318＊ありC128C10C7.81不明C80C0C0.00眼疾患なしC310C10C3.23Cp＝0.0317＊ありC110C9C8.18その他の疾患なしC397C17C4.28Cp＝0.3221ありC23C2C8.70アレルギー歴なしC357C15C4.20Cp＝0.9714ありC73C3C4.11不明C70C1C1.43投与期間3日未満C500C9C1.80累積集計のため3日以上C8日未満C500C8C1.60検定不可8日以上C15日未満C209C2C0.9615日以上C4C0C0.001日平均投与量2滴未満C337C7C2.08Cp＝0.0111＊2滴以上C3滴未満C159C12C7.553滴以上C4C0C0.00総投与量9滴未満C500C10C2.00累積集計のため9滴以上C19滴未満C432C8C1.85検定不可19滴以上C33滴未満C54C1C1.8533滴以上C0C─C─前治療薬なしC314C7C2.23Cp＝0.0170＊ありC186C12C6.45併用薬なしC237C7C2.95p＝0.3474ありC263C12C4.56C併用療法なしC444C16C3.60Cp＝0.5178ありC563C5.36C対象疾患別の副作用発現率に有意な差は認められなかったが，複数の因子で有意な差が認められた．表5患者背景因子別有効率患者背景因子症例数有効例無効例判定不能有効率（％）検定対象疾患対象疾患全体C結膜炎C眼瞼炎C涙.炎C麦粒腫C450C249C54C43C104C391C219C41C34C97C59C30C13C9C7C28C14C8C4C2C86.9C88.0C75.979.193.3─p＝0.0075＊性別男C女C169C281C143C248C26C33C6C22C84.6C88.3p＝0.2678妊娠なしCありC281C0C248C─C33C─C22C0C88.3─検定不可年齢7歳未満C7歳以上C15歳未満C15歳以上C65歳未満C65歳以上C75歳未満C75歳以上C80歳未満C80歳以上C11C22C156C85C52C124C10C21C138C73C42C107C1C1C18C12C10C17C0C0C8C6C8C6C90.9C95.588.585.980.886.3p＝0.5881罹病期間3日未満C3日以上C8日未満C8日以上C15日未満C15日以上C不明C148C113C39C30C120C134C100C37C26C94C14C13C2C4C26C6C7C1C4C10C90.5C88.594.986.778.3p＝0.6300合併症なしCありC不明C172C208C70C151C176C64C21C32C6C5C19C4C87.8C84.691.4p＝0.3738眼疾患なしCありC282C168C252C139C30C29C12C16C89.4C82.7p＝0.0441＊肝疾患なしCありC不明C342C0C108C295C─C96C47C─C12C20C0C8C86.3─88.9検定不可腎疾患なしCありC不明C337C5C108C290C5C96C47C0C12C20C0C8C86.1C100.088.9p＝0.3686その他の疾患なしCありC不明C238C98C114C206C83C102C32C15C12C8C7C13C86.6C84.789.5p＝0.6549既往歴なしCありC不明C267C109C74C228C97C66C39C12C8C14C10C4C85.4C89.089.2p＝0.3553眼疾患なしCありC283C93C241C84C42C9C16C8C85.2C90.3p＝0.2071その他の疾患なしCありC356C20C310C15C46C5C22C2C87.1C75.0p＝0.1248投与期間3日未満C3日以上C8日未満C8日以上C15日未満C15日以上C0C274C176C0C─C242C149C─C─C32C27C─C0C15C13C0C─C88.384.7─p＝0.26141日平均投与量（評価対象眼あたり）1滴未満C1滴以上C2滴未満C2滴以上C0C450C0C─C391C─C─C59C─C0C28C0C─86.9─検定不可総投与量（評価対象眼あたり）5滴未満C5滴以上C10滴未満C10滴以上C17滴未満C17滴以上C0C274C176C0C─C242C149C─C─C32C27C─C0C15C13C0C─C88.384.7─p＝0.2614前治療薬なしCありC287C163C254C137C33C26C16C12C88.5C84.0p＝0.1786併用薬なしCありC209C241C177C214C32C27C19C9C84.7C88.8p＝0.1979併用療法なしCありC396C54C345C46C51C8C27C1C87.1C85.2p＝0.6925合併症（眼疾患）の有無で有効率に有意な差が認められた．表6初診時検出菌別有効率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫初診時検出菌検出有効率検出有効率検出有効率検出有効率検出有効率症例数（％）症例数（％）症例数（％）症例数（％）症例数（％）グラム陽性菌C429C87.2C233C88.4C52C76.9C42C78.6C102C93.1ブドウ球菌属C335C87.5C192C87.5C41C78.0C29C79.3C73C95.9CStaphylococcusepidermidisC186C92.5C110C93.6C25C84.0C14C85.7C37C97.3CStaphylococcusaureus（MSSA）C110C86.4C57C86.0C14C64.3C8C87.5C31C96.8CStaphylococcusaureus（MRSA）C29C62.1C17C52.9C3C66.7C3C66.7C6C83.3その他ブドウ球菌属C59C89.8C38C94.7C5C80.0C6C50.0C10C100.0レンサ球菌属C28C92.9C14C92.9C6C100.0C7C85.7C1C100.0肺炎球菌C2C100.0C2C100.0C0C─C0C─C0C─その他レンサ球菌属C26C92.3C12C91.7C6C100.0C7C85.7C1C100.0CCorynebacteriumCsp.C162C95.1C89C96.6C19C94.7C17C82.4C37C97.3CCutibacteriumacnesC142C88.0C73C91.8C17C82.4C14C78.6C38C86.8その他グラム陽性菌C50C94.0C26C100.0C5C60.0C9C88.9C10C100.0グラム陰性菌C85C89.4C59C89.8C8C87.5C14C85.7C4C100.0CHaemophilusin.uenzaeC13C84.6C10C80.0C0C─C2C100.0C1C100.0その他グラム陰性菌C72C90.3C49C91.8C8C87.5C12C83.3C3C100.0Cutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．初診時検出菌別の有効率はブドウ球菌属C87.5％，レンサ球菌属C92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属C95.1％，アクネ菌C88.0％，インフルエンザ菌C84.6％であった．表7症状スコア合計の推移対象疾患症状スコア合計投与開始時C3±1日C7±1日C14±2日最終観察時検定平均値±SDC3.93±1.755C0.81±1.162C1.02±1.315C─C0.96±1.315p＜0.0001＊結膜炎症例数C243C32C170C─C243スコア比C─C0.21C0.26C─C0.24C眼瞼炎平均値±SDC症例数Cスコア比C5.09±2.387C54C─C4.00±2.828C2C0.79C1.93±1.657C20C0.38C1.82±1.710C31C0.36C2.27±2.341540.45p＜C0.0001＊涙.炎平均値±SDC症例数Cスコア比C4.15±2.581C43C─C3.50±0.000C2C0.84C2.05±2.087C22C0.49C1.26±0.903C21C0.30C1.67±1.683430.40p＜C0.0001＊麦粒腫平均値±SDC症例数Cスコア比C4.99±2.875C101C─C1.33±1.277C29C0.27C1.20±1.870C32C0.24C0.63±0.815C23C0.13C0.93±1.3061010.19p＜C0.0001＊いずれの疾患においても最終観察時のスコアは本剤投与開始時と比較して有意に低下していた．SD：標準偏差．でC88.0％，インフルエンザ菌でC84.6％であった．MRSAの有効率はC62.1％と他の菌種と比較して低い傾向にあった．4）臨床症状スコア有効性解析対象症例の対象疾患別の他覚的所見および自覚症状の合計スコアの推移を表7に示した．いずれの疾患においても最終観察時のスコアは本剤投与開始時と比較して有意に低下していた．C5.細菌学的効果表8に示したとおり，細菌学的効果評価対象症例における初診時分離菌株数はC922株であり，グラム陽性菌および陰性菌の割合は，それぞれC89.4％およびC10.6％であった．菌種別の分布は，ブドウ球菌属C44.6％，レンサ球菌属C3.0％，肺炎球菌C0.2％，コリネバクテリウム属C20.2％，アクネ菌15.9％およびインフルエンザ菌C1.4％がおもな構成員であった．対象疾患別では，結膜炎および眼瞼炎の菌種の構成比は近似していたが，涙.炎ではブドウ球菌属の割合が低くグラム陰性菌の割合が高く，麦粒腫ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が高くレンサ球菌属およびグラム陰性菌の割合が表8初診時検出菌別消失率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫初診時検出菌検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）全菌株C922C─C75.1C531C─C76.3C114C─C60.5C101C─C76.2C176C─C80.1Cグラム陽性菌C824C89.4C73.7C463C87.2C74.3C105C92.1C59.0C84C83.2C76.2C172C97.7C79.7Cブドウ球菌属C411C44.6C75.9C236C44.4C74.6C53C46.5C64.2C34C33.7C79.4C88C50.0C85.2StaphylococcusepidermidisC205C22.2C81.0C123C23.2C81.3C26C22.8C73.1C16C15.8C81.3C40C22.7C85.0Staphylococcusaureus（MSSA）C107C11.6C64.5C55C10.4C61.8C14C12.3C35.7C8C7.9C75.0C30C17.0C80.0Staphylococcusaureus（MRSA）C28C3.0C39.3C16C3.0C25.0C3C2.6C33.3C3C3.0C33.3C6C3.4C83.3その他ブドウ球菌属C71C7.7C93.0C42C7.9C90.5C10C8.8C90.0C7C6.9C100.0C12C6.8C100.0Cレンサ球菌属C28C3.0C92.9C14C2.6C100.0C6C5.3C66.7C7C6.9C100.0C1C0.6C100.0肺炎球菌C2C0.2100.0C2C0.4100.0C0C0.0C─C0C0.0C─C0C0.0C─その他レンサ球菌属C26C2.8C92.3C12C2.3C100.0C6C5.3C66.7C7C6.9C100.0C1C0.6C100.0CCorynebacteriumCsp.C186C20.2C79.6C108C20.3C78.7C21C18.4C66.7C20C19.8C80.0C37C21.0C89.2CutibacteriumacnesC147C15.9C53.1C78C14.7C59.0C19C16.7C26.3C14C13.9C57.1C36C20.5C52.8その他グラム陽性菌C52C5.6C82.7C27C5.1C85.2C6C5.3C83.3C9C8.9C66.7C10C5.7C90.0Cグラム陰性菌C98C10.6C86.7C68C12.8C89.7C9C7.9C77.8C17C16.8C76.5C4C2.3C100.0CHaemophilusin.uenzaeC13C1.4C100.0C10C1.9C100.0C0C0.0C─C2C2.0C100.0C1C0.6C100.0その他グラム陰性菌C85C9.2C84.7C58C10.9C87.9C9C7.9C77.8C15C14.9C73.3C3C1.7C100.0CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．結膜炎および眼瞼炎の菌種の構成比は近似していたが，涙.炎ではブドウ球菌属の割合が低くグラム陰性菌の割合が高く，麦粒腫ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が高くレンサ球菌属およびグラム陰性菌の割合が低かった．表9年代別初診時検出菌15歳未満15歳以上C65歳未満65歳以上C75歳未満75歳以上C80歳未満80歳以上初診時検出菌検出割合検出割合検出割合検出割合検出割合検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）全菌株C54C─284─186─108─290─Cグラム陽性菌C49C90.7C266C93.7C168C90.3C93C86.1C248Cブドウ球菌属C29C53.7C138C48.6C84C45.2C48C44.4C112C38.6StaphylococcusepidermidisC7C13.0C78C27.5C46C24.7C22C20.4C52C17.9Staphylococcusaureus（MSSA）C14C25.9C30C10.6C17C9.1C12C11.1C34C11.7Staphylococcusaureus（MRSA）C4C7.4C6C2.1C7C3.8C5C4.6C6C2.1その他ブドウ球菌属C4C7.4C24C8.5C14C7.5C9C8.3C20C6.9Cレンサ球菌属C2C3.7C4C1.4C4C2.2C4C3.7C14C4.8肺炎球菌C0C0.0C00.0C10.5C00.0C10.3その他レンサ球菌属C2C3.7C4C1.4C3C1.6C4C3.7C13C4.5CCorynebacteriumCsp.C9C16.7C44C15.5C43C23.1C17C15.7C73C25.2CutibacteriumacnesC6C11.1C70C24.6C30C16.1C17C15.7C24C8.3その他グラム陽性菌C3C5.6C10C3.5C7C3.8C7C6.5C25C8.6Cグラム陰性菌C5C9.3C18C6.3C18C9.7C15C13.9C42CHaemophilusin.uenzaeC2C3.7C4C1.4C4C2.2C2C1.9C1C0.3その他グラム陰性菌C3C5.6C14C4.9C14C7.5C13C12.0C41C14.1CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．加齢に伴いグラム陽性菌の割合が低下し，とくにC80歳以上ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が低かったが，コリネバクテリウム属の割合は高かった．表10初診時検出菌の最小発育阻止濃度MIC（μg/ml）初診時検出菌C≦0.06C0.13C0.25C0.5C1C2C4C8C16C32C64C128＞128合計最小最大CMIC50CMIC90C全菌株C47C135C110C145C118C34C32C15C23C38C28C61C213C999C≦0.06＞128C1＞128グラム陽性菌C47C134C107C132C110C27C23C8C13C20C20C44C208C893C≦0.06＞128C1＞128ブドウ球菌属C0C0C34C103C98C13C5C1C1C10C10C27C135C437C0.25＞128C1＞128StaphylococcusepidermidisC0C0C20C67C30C1C1C1C1C8C10C22C56C217C0.25＞128C1＞128Staphylococcusaureus（MSSA）C0C0C0C4C54C8C3C0C0C0C0C3C40C112C0.5＞128C1＞128Staphylococcusaureus（MRSA）C0C0C0C1C2C1C0C0C0C0C0C0C27C31C0.5＞128＞128＞128その他ブドウ球菌属C0C0C14C31C12C3C1C0C0C2C0C2C12C77C0.25＞128C0.5＞128レンサ球菌属C8C6C0C5C4C4C2C0C0C0C0C0C332≦0.06＞128C0.54肺炎球菌C0C00001000000C122＞128C──その他レンサ球菌属C8C6C0C5C4C3C2C0C0C0C0C0C230≦0.06＞128C0.54CCorynebacteriumCsp.C22C39C19C14C3C6C7C2C11C9C10C16C46C204C≦0.06＞128C2＞128CutibacteriumacnesC15C85C45C4C0C1C0C0C0C1C0C1C8C160C≦0.06＞128C0.13C0.25その他グラム陽性菌C2C4C9C6C5C3C9C5C1C0C0C0C16C60≦0.06＞128C4＞128グラム陰性菌C0C1C3C13C8C7C9C7C10C18C8C17C51060.13＞128C16C128CHaemophilusin.uenzaeC0C1C1C8C3C0C0C0C0C0C0C0C0C130.13C1C0.5C1その他グラム陰性菌C0C0C2C5C5C7C9C7C10C18C8C17C5C930.25＞128C32C128CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．MIC90は，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．肺炎球菌の検出はC10株未満であったため，MICC50およびCMICC90は算出はしなかった．低かった．一方，MRSAの分離頻度は，結膜炎C3.0％，眼瞼炎C2.6％，涙.炎C3.0％および麦粒腫C3.4％であり，同程度であった．初診時検出菌の消失率はC75.1％で，グラム陽性菌では73.7％，グラム陰性菌ではC86.7％であった．菌種別では，ブドウ球菌属C75.9％，レンサ球菌属C92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属C79.6％，アクネ菌C53.1％，インフルエンザ菌C100.0％であった．一方，MRSAの消失率はC39.3％であったことから，他の菌種と比較して低い傾向にあった．表9に示したとおり，年代別の初診時検出菌の分布は，加齢に伴いグラム陽性菌の割合が低下し，とくにC80歳以上ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が低かったが，コリネバクテリウム属の割合は高かった．一方，グラム陰性菌の割合は加齢により上昇していた．また，MRSAの検出割合は15歳未満でC7.4％であり，年代別でもっとも高かった．C6.初診時検出菌に対するAZMのMIC抗菌活性評価対象症例における初診時検出菌のうち，10株以上検出された菌種に対するCAZMのCMIC（最小値，最大値，MICC50，MICC90）は表10に示したとおりであった．すなわち，初診時に分離された全菌株（999株）に対するCMICC90は＞128μg/mlで，グラム陽性菌（893株）では＞128μg/ml，グラム陰性菌（106株）ではC128Cμg/mlであった．菌種別では，ブドウ球菌属＞128Cμg/ml，レンサ球菌属C4Cμg/ml，コリネバクテリウム属＞128Cμg/ml，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．CIII考察医療用医薬品の製造販売承認取得のための臨床試験（治験）は，症例数が限られ，組み入れられる症例の年齢，合併症，併用薬・併用療法などに制限が設けられている．このため，治験では得られないデータが存在することも事実である．そこで筆者らは，医薬品を使用する患者の条件を定めることのない製造販売後の使用実態下における安全性・有効性のデータを早期に収集し，医療現場に提供することは，医薬品の適正使用の観点から重要であると考え，医療機関の協力を得て本調査を実施した．その結果，副作用発現率はC3.80％であり，承認時までの試験成績（治験）における副作用発現症例率C10.06％（73/726）を上回ることはなかった8）．本調査で認められたおもな副作用は「眼刺激」1.60％（8件），「眼瞼炎」0.60％（3件），「眼痛」および「眼の異物感」0.40％（各C2件）であり，すべての副作用は使用上の注意から予測できる非重篤な事象であった．また，発現した副作用（26件）はすべて前眼部の事象であり，おもに受診時の問診により検知される事象〔眼刺激（8件），眼痛（2件），眼の異物感（2件），霧視，眼掻痒症および投与部位不快感（各C1件）〕が半数以上を占めていた．このうち，毎回の点眼後に一過性に発現していた霧視は本剤特性である懸濁性9）あるいは粘性によるものと考えられるが，その他の事象は対象疾患による炎症に加え，前眼部の合併症に起因することが示唆された．すなわち，一般に速やかに回復のみられる角膜上皮欠損が遷延化する理由としてドライアイなどがあげられている10）が，類似の症状を有するアレルギー性結膜炎，後天性涙道狭窄およびマイボーム腺機能不全などの涙液層を含めた眼表面の状態が健全でない合併例が存在したことから，眼刺激などが自覚されやすかったものと推察された．このほか，対象疾患別，本剤曝露量の増加に伴う副作用発現率の上昇は認められなかったことから，現状の用法・用量において，本剤の安全性に関する重要な懸念はないものと考えられた．本調査全例における有効率はC86.9％であり，対象疾患別では，結膜炎C88.0％，眼瞼炎C75.9％，涙.炎C79.1％，麦粒腫C93.3％であり，治験における有効率（結膜炎C84.5.85.6％，眼瞼炎C70.0％，涙.炎C50.0％，麦粒腫C90.0％）と大きく乖離するものではなかった8）．また，合併症（眼疾患）を有する患者において有効率が低かったが，おもな合併症（眼疾患）はドライアイ，白内障，緑内障，加齢黄斑変性であり，特定の合併症（眼疾患）が有効率に及ぼす影響は認められなかった．臨床所見合計スコアについては，結膜炎および麦粒腫では投与C3C±1日後，眼瞼炎および涙.炎では投与C7C±1日後に，ベースラインからC50％以上の低下を認めた．初診時検出菌の分布については，ブドウ球菌属およびコリネバクテリウム属をはじめとするグラム陽性菌の割合が89.4％であった．また，対象疾患別では，麦粒腫でのグラム陽性菌の割合がC97.7％ともっとも高かった一方で，涙.炎ではグラム陰性菌の割合がC16.8％でもっとも高かった．このような対象疾患別での初診時分離菌の特徴は，既報11）と同様であった．しかしながら，年齢別での分離菌の特徴として，小児期においてはインフルエンザ菌の分離頻度が高いことが知られている11,12）が，本調査におけるC15歳未満での分離頻度はC3.7％でありきわめて低かった．また，加齢に伴いコリネバクテリウム属の分離頻度が上昇する傾向については既報12）と同様であった．外眼部感染症の起炎菌として重要であるCMRSAの分離頻度は，結膜炎C3.0％，眼瞼炎C2.6％，涙.炎C3.0％および麦粒腫C3.4％であり，対象疾患別では同程度であった．一方，年齢別ではC15歳未満での分離頻度がC7.4％ともっとも高かった．全検出菌に占めるCMRSAの分離頻度はC3.0％であり既報（2％）13）と同程度であったが，年齢別においては高齢者（80歳以上）での分離頻度C2.1％に比して，若齢者での分離頻度が高かった原因については不明である．MRSA検出症例における有効率はC62.1％であり，他菌種よりも低い傾向にあり，MICが高値であったこと（MICC90：＞128Cμg/ml），消失率がC39.3％と低かったことに起因するものと推察された．レンサ球菌属の全症例に占める分離頻度はC3.0％であり，肺炎球菌に至ってはC0.2％であった．対象疾患別でのレンサ球菌属の分離頻度は，涙.炎でのC6.9％がもっとも高く既報11）と同様の傾向を示した．レンサ球菌属検出症例に対する有効率はC92.9％で良好であり，これは消失率がC92.9％と高かったことに裏付けられるものと推察された．コリネバクテリウム属の分離頻度はC20.2％であり，全分離株数のC1/5を占めた．コリネバクテリウム属については，起炎性に関する議論の余地が残されるが他菌種と同様に評価した結果，有効率はC95.1％で良好であった．一方，MICC90が＞128Cμg/mlであったことから低感受性株の存在は明らかであるものの，79.6％が消失し，臨床所見の改善が認められたことにより良好な有効率が得られたものと推察された．インフルエンザ菌の分離頻度はC1.4％で概して低かった．CMIC90はC1μg/ml，消失率はC100％であったが，有効率は84.6％であった．アクネ菌の全症例に占める分離頻度はC15.9％であり，対象疾患別では麦粒腫でC20.5％ともっとも高く，また年齢別ではC15歳以上C65歳未満でC24.6％ともっとも高く，80歳以上でC8.3％ともっとも低かった．また，MICC90はC0.25Cμg/mlであり，全菌種のなかでもっとも高い感受性を示したものの消失率はC53.1％であった．とくに，眼瞼炎での消失率は26.3％であり，対象疾患中，もっとも低かった．一方で，アクネ菌検出症例の全体での有効率はC88.0％で良好であった．初診時検出菌に対するCAZMの抗菌活性（MICC90）は，ブドウ球菌属＞128Cμg/ml，レンサ球菌属C4Cμg/ml，コリネバクテリウム属＞128Cμg/ml，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．概して良好な成績とは言い難いが，アクネ菌に対する活性は優秀であった．以上のように，各検出菌に対するCAZMの抗菌活性，本剤投与後の初診時検出菌の消失率，臨床所見スコア推移などを指標とした総合的な有効性評価結果については，一部の考察において，各調査項目の因果が十分に検討できなかった．すなわち，ウサギの黄色ブドウ球菌感染モデルに対する本剤C1日C2回投与は，病原菌に対するCMICがC20倍異なるガチフロキサシンのC0.3％点眼液C1日C3回投与と同程度の感染症状抑制効果が示されており7），また，細菌によるバイオフィルムやエラスターゼ，プロテアーゼなどの毒性物質の産生抑制によって，細菌の病原性を低下させる14,15）ことが知られている．さらに，AZMの組織移行性は非感染部位に比べ感染部位で高い16,17）．本調査においても，このようなCAZMの特徴が，臨床評価に影響した可能性は否定できない．以上の結果より，アジマイシン点眼液C1％は外眼部感染症治療に有用であり，フルオロキノロン系抗菌剤に依存した外眼部感染症治療に伴う耐性菌の出現や菌交代現象18）の抑制，少ない点眼回数によるアドヒアランスの向上など，眼感染症治療に貢献できる新たな選択肢の一つとなりうる薬剤であると考えられた．謝辞：本調査の実施に際し，貴重なデータをご提供いただきました医療機関ならびに調査担当医師の先生方に深謝いたします．利益相反：：山際智充，坂本祐一郎，末信敏秀（カテゴリーE：千寿製薬）文献1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ（医療用医薬品情報検索）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/CiyakuSearch/2）MillerCD,CFlynnCPM,CScottCIUCetal：InCvitroC.uoroqui-noloneCresistanceCinCstaphylococcalCendophthalmitisCiso-lates.ArchOphthalmolC124：479-483,C20063）中川尚：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p382-383，文光堂，20094）鈴木崇：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p408-409，文光堂，20095）江口洋：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p412-413，文光堂，20096）UtineCA：Updateandcriticalappraisaloftheuseoftop-icalCazithromycinCophthalmic1％（AzaSiteCR）solutionCinCtheCtreatmentCofCocularCinfections.CClinCOphthalmolC5：C801-809,C20117）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute：Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；twenty-sixthCinformationalCsupplement,CCLSICdocumentCM100-S28,CClinicalCandCLaboratoryCStandardsCInstitute,CWayne.PA,20188）千寿製薬株式会社：アジマイシン点眼液CR1％医薬品インタビューフォーム（第C7版）9）大鳥聡：眼科プラクティス23眼科薬物治療CACtoCZ,p596-598，文光堂，200810）近間泰一郎，西田輝夫：角膜疾患の細胞生物学（木下茂編），眼科CNewInsight，第C5巻，p35-42，メジカルビュー社，199511）末信敏秀，川口えり子，星最智：ガチフロ点眼液C0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査．あたらしい眼科C31：1674-1682,C201412）加茂純子，村松志保，赤澤博美ほか：感受性からみた年代別眼科領域抗菌薬選択C2018．あたらしい眼科C37：484-489,C202013）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関するC5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,C201114）TatedaCK,CComteCR,CPechereCJCCetal：AzithromycinCinhibitsquorumsensinginpseudomonasaeruginosa.Anti-microbAgentsChemotherC45：1930-1933,C200115）SwattonCJE,CDavenportCPW,CMaundersCEACetal：Imapct17）横山秀一，三浦和美，武藤秀弥ほか：Azithromycinの感染CofCazithromycinConCtheCquorumCsensing-controlledCpro-組織への移行─オートラジオグラフィーによる検討─．日CteomeCofCpseudomonasCaeruginosa.CPLoSCOneC11：化療会誌C43：122-126,C1995Ce0147698,C201618）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細16）RetsemaCJA,CBergeronCJM,CGirardCDCetal：Preferential菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科C24：CconcentrationCofCazithromycinCinCanCinfectedCmouseCthighC647-654,C2007Cmodel.JAntimicrobChemotherC31：5-16,C1993＊＊＊
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2022年12月31日 土曜日ブリモニジン酒石酸塩0.1％点眼液 使用成績調査のまとめ
2022年8月31日 水曜日《原著》あたらしい眼科39（8）：1139.1147，2022cブリモニジン酒石酸塩0.1％点眼液使用成績調査のまとめ川口えり子＊1坂本祐一郎＊1末信敏秀＊1新家眞＊2＊1千寿製薬株式会社＊2神奈川歯科大学附属横浜クリニックPost-MarketingStudyof0.1％BrimonidineTartrateOphthalmicSolutionErikoKawaguchi1）,YuichiroSakamoto1）,ToshihideSuenobu1）andMakotoAraie2）1）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd,2）KanagawaDentalUniversityYokohamaClinicCブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液C0.1％）の安全性および有効性を検討するため，承認後の使用成績調査にて，最長C24カ月にわたりプロスペクティブな観察を行った．副作用発現率はC15.43％（720/4,666例）であり，おもな副作用はアレルギー性結膜炎をはじめとする眼局所の事象であった．眼圧評価対象C2,625例における投与開始時の平均眼圧はC16.5C±4.7CmmHgであった．投与開始C3カ月.24カ月までの平均眼庄下降率はC13.5.15.2％であり，いずれの観察時点においても有意な眼圧下降が認められた（p＜0.0001）．また，病型，併用薬剤，切替薬剤にかかわらず，投与開始以降有意な眼圧下降を示した．ブリモニジン酒石酸塩点眼液の安全性および有効性に問題は認められず，有用であると考えられた．CPurpose：Toevaluatethesafetyande.cacyofbrimonidinetartrateophthalmicsolution（AIPHAGANCRCOph-thalmicSolution0.1％）forthetreatmentofglaucoma.PatientsandMethods：Inthisprospective,observational（uptoC24months）post-marketingCstudyCconductedCinCJapan,CaCtotalCofC4,666CglaucomaCpatientsCwereCincluded.CResults：OfCtheC4,666Cpatients,CtheCincidenceCrateCofCadverseCdrugreactions（ADRs）was15.43％（n＝720patients）,themainADRswereoculartopicaleventssuchasallergicconjunctivitis.Themeanintraocularpressure（IOP）inthe2,625patientswhowereincludedinanalysesofthechangesofIOPwas16.5±4.7CmmHgatbaseline.InCaddition,CAIPHAGANRCOphthalmicCSolution0.1％Csigni.cantlyCreducedCIOPCatCallCobservationalpoints（p＜0.0001）C,andtheaveragerateofIOPreductionfrom3-to24-monthspoststartofadministrationrangedfrom13.5％to15.2％.Moreover,thelevelofIOPreductionwasnotin.uencedbyglaucomatype,concomitantdisorder,ordrugusedbeforeswitching.Conclusion：Our.ndingssuggestthatAIPHAGANCROphthalmicSolution0.1％issafeande.ectiveforthetreatmentofglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（8）：1139.1147,C2022〕Keywords：ブリモニジン，アイファガン点眼液C0.1％，安全性，有効性，眼圧．brimonidine,AIPHAGANoph-thalmicsolution0.1％,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障は，わが国の失明原因の第C1位1）であり，緑内障診療ガイドライン2）では，「視神経と視野に特徴的変化を有し，通常，眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患」と定義されている．治療方法には薬剤治療，レーザー治療，手術治療などがあるが，通常，緑内障治療薬の単剤投与より開始され，さらなる眼圧下降を求めて作用機序の異なる緑内障治療薬との併用や他の治療が実施される．ブリモニジン酒石酸塩はアドレナリンCa2受容体に選択的に作用し，房水産生の抑制およびぶどう膜強膜流出路を介した房水流出の促進により眼圧を下降させると考えられており3），わが国においては，2012年C1月にC0.1％ブリモニジン酒石酸塩（アイファガン点眼液C0.1％）として承認された．本剤は，それまでの緑内障治療薬とは異なる作用機序を有していたため，製造販売後においてはプロスタグランジン関連薬をはじめとする種々の緑内障治療薬と組み合わせて使用されることが想定された．また，緑内障以外の既往症や併用薬などのため，臨床試験では除外対象となっていた患者にも，承認後は広く投与される．このような上市後の使用実態に即〔別刷請求先〕川口えり子：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社信頼性保証本部医薬情報企画部Reprintrequests：ErikoKawaguchi,MedicalInformationPlanningDepartment,Safety&QualityManagementDivision,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPANCして本剤の有効性および安全性を検証することを目的として使用成績調査を実施した．CI調査の方法と成績1.調査方法「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（厚生労働省令第C17l号）に則り，中央登録方式によるプロスペクティブな観察研究を実施した（2012年C12月.2017年C12月）．本剤の使用成績調査（以降，本調査）にかかる契約を締結した医療機関にて，目標症例数C3,000例として，2012年C12月.2015年C9月に初めて本剤投与を開始した緑内障または高眼圧症患者を登録対象とした．観察期間はC12カ月以上，最長C24カ月であり，調査項目は，患者背景（性別，年齢，合併症，既往歴，眼手術歴，前治療薬），併用薬，併用療法，眼科検査結果（投与開始前およびC3カ月ごとの眼圧，視野検査），有害事象とした．なお，本調査は介入を行わない観察研究であるため，本剤投与以前の緑内障治療内容，併用薬，併用療法，眼科検査機器や測定方法に制限は設けなかった．本調査は，独立行政法人医薬品医療機器総合機構による審査を経て実施した．C2.評価方法安全性については，本剤投与開始以降，少なくともC1回以上の観察が可能であった症例を対象として，副作用発現状況を評価した．また，本剤の特徴的な副作用である「アレルギー性結膜炎」については，「性別」「年齢」「アレルギー性疾患既往の有無」「角膜障害の有無」「結膜疾患の有無」「眼瞼疾患の有無」「他の緑内障治療薬の有無」「b遮断薬併用の有無」「緑内障治療薬以外の併用薬の有無」および「併用薬剤数」を共変量として，強制投入法によるロジスティクス多変量解析を行い，アレルギー性結膜炎発現のリスクを検討した．有効性については，眼圧評価対象症例の投与前眼圧と投与24カ月までのC3カ月ごとの眼圧値を対応のあるCt検定で評価した（Bon.eroni補正）．眼圧推移対象症例は，投与開始からC360日以上，緑内障治療内容を変更することなく，本剤を継続投与した症例とした．評価眼はC1例C1眼とし，両眼投与症例においては投与開始時点の眼圧が高い方の眼（同値である場合は右眼）とした．さらに，本剤投与期間中に同一の測定法（Humphrey視野計，中心C30-2プログラムのSITA-StandardまたはCSITA-Fast）にて，5回以上視野検査を実施した眼を対象として，測定法ごとにC1年当たりのCmeandeviation（MD）値の変化量をCLinearMixedModelで推定した．すべての解析について，有意水準は両側5％とした．C3.結果全国C481の医療機関にてC4,886例が登録され，安全性評価対象症例としてC4,666例，眼圧評価対象症例としてC2,625例を収集した（図1）．安全性評価対象症例の患者背景は表1に示したとおりであり，平均年齢はC68.7歳，原発解放隅角緑内障がもっとも多かった．また，最終観察時点である投与24カ月まで投与継続された症例はC3,074例であったことから，本調査における投与継続率はC65.9％であった．一方，最終観察時点までに投与中止に至ったC1,592例の中止理由は，再診なしC678例，副作用C520例，効果不十分C182例，有害事象C82例，その他C130例であった．C4.安全性副作用発現率はC15.43％（720/4,666例）であった．このうち，重篤な副作用はC11例C12件（眼圧上昇C4件，視野障害の進行C2件，糖尿病網膜症の増悪，糖尿病，糖尿病性腎症の悪化，脳血栓症，右大腿骨骨折および左上腕骨骨折各C1件）が認められたが，本剤と明確な関連があると判定された事象はなかった．おもな副作用（発現率C0.1％以上）は表2に示したとおりであり，アレルギー性結膜炎C241例（5.17％）をはじめ，結膜充血C102例（2.19％），眼瞼炎C88例（1.89％），結膜炎C50例（1.07％），点状角膜炎C48例（1.03％）など，眼局所における事象が多く認められた．眼局所以外では，浮動性めまいC21例（0.45％）および傾眠C14例（0.30％）が主たる事象であった．なお，アレルギー性結膜炎，結膜充血，霧視，浮動性めまいなど，自覚的な事象では，副作用による中止率が高い傾向にあった（表2）．ロジスティクス多変量解析は，安全性評価対象症例C4,666例のうち，共変量とした背景因子に「不明」を含むC251症例を除いたC4,415例を対象とした．背景因子ごとのアレルギー性結膜炎の発現状況については，「性別」「アレルギー性疾患既往の有無」「結膜疾患の有無」および「緑内障治療薬以外の併用薬の有無」のC4因子で有意差が認められ，性別では「女性」，アレルギー性疾患既往の有無および結膜疾患の有無では「あり」のオッズ比が高かった．表には示していないが，結膜疾患の内訳としては，86.3％（909/1,053症例）において眼乾燥（Sjogren症候群を含む）あるいはアレルギー性結膜炎（季節性アレルギーおよび眼のアレルギーを含む）が認められ，それぞれの罹患症例におけるアレルギー性結膜炎の発現率は，眼乾燥でC6.77％（p＝0.0400），アレルギー性結膜炎でC14.47％（p＜0.0001）であり，非罹患症例に比して発現率が有意に高かった（Cc2検定）．一方，「緑内障治療薬以外の併用薬の有無」では，「あり」のオッズ比が，「なし」より低かった（表3）．C5.有効性図2に示したとおり，眼圧評価症例C2,625例の投与前眼圧はC16.5mmHg，投与C3.24カ月までの眼圧はC13.5.13.9mmHgであり，観察期間を通して安定した眼圧下降が認められた（p＜0.0001）．眼圧変化量は.2.9.C.2.6CmmHg，眼図1症例構成全国C481の医療機関にて登録されたC4,886例のうち，本剤投与後C1回以上観察のあったC4,666例を安全性評価対象症例として，副作用発現状況を確認した．また，本剤投与開始後，緑内障治療内容を変更することなく，360日以上継続投与した2,625例を眼圧評価対象症例として，3カ月ごとの眼圧推移を確認した．表1患者背景項目分類症例数（n＝4,666）性別男2,118（45.4％）女2,548（54.6％）年齢（歳）平均±標準偏差C68.7±13.0最小値.最大値7.97病型＊1原発開放隅角緑内障2,017（43.2％）正常眼圧緑内障1,926（41.3％）原発閉塞隅角緑内障165（3.5％）続発緑内障277（5.9％）高眼圧症185（4.0％）その他95（2.0％）合併症（眼）あり2,502（53.6％）なし2,164（46.4％）合併症（眼部以外）あり1,431（30.7％）なし2,440（52.3％）不明795（17.0％）眼手術歴あり1,671（35.8％）なし2,958（63.4％）不明37（0.8％）併用薬あり4,123（88.4％）なし533（11.4％）不明10（0.2％）併用療法あり178（3.8％）なし4,454（95.5％）不明34（0.7％）＊1：本剤投与開始時点で緑内障・高眼圧症に罹患していなかったC1例を除外した．（131）あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C1141表2おもな副作用および中止状況副作用＊1＊2発現症例数（発現率％）中止症例数＊3（中止率％）眼部665（C14.25）C.アレルギー性結膜炎241（C5.17）209（C86.72）結膜充血102（C2.19）90（C88.24）眼瞼炎88（C1.89）65（C75.58）結膜炎50（C1.07）36（C72.00）点状角膜炎48（C1.03）18（C37.50）霧視26（C0.56）23（C88.46）眼の異常感24（C0.51）19（C79.17）眼圧上昇22（C0.47）5（C22.73）眼乾燥21（C0.45）4（C19.05）眼そう痒症18（C0.39）17（C94.44）眼痛12（C0.26）10（C83.33）アレルギー性眼瞼炎10（C0.21）9（C90.00）眼刺激9（C0.19）6（C66.67）眼の異物感9（C0.19）9（C100.00）結膜濾胞8（C0.17）8（C100.00）視野欠損8（C0.17）1（C12.50）角膜びらん7（C0.15）5（C71.43）眼瞼紅斑6（C0.13）5（C83.33）眼瞼浮腫6（C0.13）5（C83.33）虹彩炎5（C0.11）0（C0.00）（その他）46（C.）C.眼部以外63（C1.35）C.浮動性めまい21（C0.45）19（C90.48）傾眠14（C0.30）10（C71.43）（その他）44（C.）C.＊1：副作用名はCICH国際医療用語集CMedDRA/JCVersion20.1のCPT（基本語）を用いて分類した．＊2：発現率C0.1％以上の事象を対象とした．＊3：中止症例に複数の副作用が発現していた場合，すべての副作用の中止例数として計数した．圧変化率は.15.2.C.13.5％であった．このうち，本剤を新規で単剤投与したC357例の投与前眼圧はC17.2CmmHg，投与3.24カ月の眼圧はC13.8.14.2CmmHg，眼圧変化量はC.3.3..3.1mmHg，眼圧変化率はC.17.2.C.16.1％であった．その他，病型別，併用薬剤別，切替薬剤別で眼圧推移を検討した結果，投与後のすべての時点で有意な眼圧低下が認められた（図3～6）．1年当たりのCMD値の変化量について，評価眼はC194例194眼（SITA-Standard群：54眼，SITA-Fast群：140眼）であった．測定法ごとの推定変化量はCSITA-Standard群は0.19CdB（標準誤差C0.14，p＝0.1829），SITA-Fast群はC.0.08CdB（標準誤差C0.11，p＝0.4507）であり，両群ともに有意な変化は認められなかった．CII考察本調査で認められた副作用の多くは眼局所における非重篤C1142あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022な事象であった．ブリモニジン点眼投与時における代表的な事象である眼局所アレルギー反応の発現率は，既報においてはC9.25.7％である4.6）．本調査においても，主たる眼局所事象はアレルギー反応であり，うちアレルギー性結膜炎の発現率はC5.17％であった．多変量解析によるアレルギー性結膜炎のリスク分析においては，結膜疾患あり，アレルギー性疾患既往あり，女性の集団におけるオッズ比が，1.805（p＝0.0099），2.112（p＝0.0087），1.810（p＜0.0001）と有意に高かった．多変量解析対象症例で認められた主たる結膜疾患は，眼乾燥あるいはアレルギー性結膜炎であり，罹患症例における発現率が高かった．Manniら5）は，ブリモニジン点眼（0.2％）による眼局所アレルギー反応は，点眼薬に対するアレルギー既往を有する患者に多く認められ，また，眼局所アレルギー反応を示した患者では涙液量が有意に減少していたことを報告しており，類似した結果であったと考える．なお，女性のオッズ比が高かった要因としては，女性におけるアレルギー性疾患の既往あるいは結膜疾患の合併率が，それぞれ，60.7％あるいはC65.4％であり，男性における合併率（39.4％あるいはC34.6％）に比して高かったことに起因すると推察された．一方，緑内障治療薬以外の併用薬ありのオッズ比はC0.573（p＝0.0427）であり，併用薬なしに比して有意に低かったが，おもな併用薬は人工涙液，角膜保護薬，ステロイド薬，抗アレルギー薬であった．このうち，ステロイド薬あるいは抗アレルギー薬の併用がアレルギー性結膜炎の発症あるいは増悪を抑制しうることは想像できるものの，他の併用薬による影響については，さらなる検討が必要と考える．このような併用薬による影響については，Cb遮断薬の点眼併用によるブリモニジン点眼起因の眼局所アレルギー反応の低減について言及されている7.9）．そこで，多変量解析の変数としてCb遮断薬の点眼併用有無を組み入れたが，併用例におけるオッズ比はC1.114（p＝0.5439）であり，低減傾向は認められなかった．これは，本調査が使用成績調査という性質上，併用薬に制限を設けておらず，本剤投与期間中に併用薬の変更が生じた症例が含まれるなど，既報と条件が異なるためと考えられた．一方，全身的な副作用としては，浮動性めまいC21例（0.45％）および傾眠C14例（0.30％）が代表的であったが，その発現率は，アドレナリンCa2受容体刺激作用を有する血圧降下剤（メチルドパ水和物錠，クロニジン塩酸塩錠，グアナベンズ酢酸塩錠）を上回るものではなかった3）．以上のように，本調査においては，新たな安全性リスクを認めなかったが，最長C24カ月の観察期間においてC34.1％（1,592/4,666例）が本剤による治療から離脱しており，このうちC11.1％（520/4,666例）が副作用発現を理由として本剤投与を中止していた．Sherwoodら8）は，ブリモニジン点眼（0.2％）の12カ月観察における有害事象による投与中止率がC30.6％で（132）表3アレルギー性結膜炎の多変量解析結果背景因子オッズ比95％信頼区間p値男1C..性別女C1.810C1.348-2.430＜0.0001＊40歳未満C1C..年齢40歳以上C65歳未満C65歳以上C75歳未満C5.618C5.885C0.771-40.954C0.807-42.907C0.08860.080375歳以上C3.273C0.447-23.976C0.2432アレルギー性疾患既往＊1なしCありC1C1.805C.1.153-2.826C.＊0.0099角膜障害＊2なしCありC1C1.121C.0.700-1.795C.0.6351結膜疾患＊3なしCありC1C2.112C.1.208-3.690C.＊0.0087眼瞼疾患＊4なしCありC1C2.412C.0.957-6.081C.0.0619他の緑内障治療薬＊5なしCありC1C0.599C.0.348-1.031C.0.0644Cb遮断薬の併用＊5なしCありC1C1.114C.0.786-1.580C.0.5439緑内障治療薬以外の併用薬＊5なしCありC1C0.573C.0.335-0.982C.＊0.0427なしC1C..1剤C1.424C0.745-2.722C0.2847併用薬剤数＊52剤C3剤C1.352C0.651C0.629-2.907C0.250-1.694C0.43960.37934剤以上C0.896C0.322-2.498C0.8340＊1：本剤投与開始時点で以下のいずれかを合併している，または既往のある症例．アレルギー性結膜炎，アレルギー性眼瞼炎，アトピー性白内障，季節性アレルギー，アトピー性皮膚炎，アレルギー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性鼻炎，薬疹，喘息．＊2：本剤投与開始時点で以下のいずれかを合併している症例．角膜炎，角膜障害，眼乾燥，眼球乾燥症，Sjogren症候群，点状角膜炎，角膜びらん，潰瘍性角膜炎，真菌性角膜炎，角膜症，角膜浮腫，角膜白斑，角膜混濁，眼部単純ヘルペス，角膜血管新生，円錐角膜，角膜変性，角膜ジストロフィー，角膜瘢痕，ヘルペス眼感染．＊3：本剤投与開始時点で以下のいずれかを合併している症例．眼乾燥，Sjogren症候群，眼球乾燥症，アレルギー性結膜炎，季節性アレルギー，眼のアレルギー，結膜炎，結膜充血，細菌性結膜炎，眼充血，結膜弛緩症．＊4：本剤投与開始時点で以下のいずれかを合併している症例．アレルギー性眼瞼炎，眼瞼炎，眼瞼湿疹，マイボーム腺機能不全，眼瞼内反，眼瞼けいれん，眼瞼皮膚弛緩症，瞼板腺炎，霰粒腫，麦粒腫．＊5：アレルギー性結膜炎発現症例では，当該事象発現までに眼部に使用した薬剤（発現時点で投与を中止していた薬剤を含む），未発現症例では，本剤投与期間中に眼部に使用したすべての薬剤を対象とした．あったと報告しており，本調査における投与中止率は既報をた，投与開始C3カ月後までの眼圧下降率は，全症例でC14.6上回るものではなかった．しかし，緑内障治療は永続を前提％，原発開放隅角緑内障でC15.9％，正常眼圧緑内障でC12.0とすることに鑑みると，本剤による治療中止後の治療選択肢％であり，いずれも統計学的に有意であった．緑内障治療のを用意しておくことも肝要であると考えられた．目的は，患者の視覚の維持，それに伴う生活の質の維持であ有効性について，2,625例における投与開始から投与C24り，現在，エビデンスの伴う唯一確実な治療法は眼圧下降でカ月までの眼圧推移の検討においては，病型，併用薬剤，切ある2）．すなわち，視野障害に対する眼圧下降効果について替薬剤など，いずれの因子の影響も認められなかった．まは，1CmmHgの眼圧下降によりC10％視野障害の進行が抑制25全体（n＝2,625）新規単剤投与（n＝357）20（＊有意差あり）眼圧（mmHg）15100投与期間（月）投与前投与C3カ月投与C24カ月眼圧眼圧変化量t検定変化率眼圧変化量t検定変化率（mmHg）（mmHg）（mmHg）（p）（％）（mmHg）（mmHg）（p）（％）眼圧評価対象症例C16.5±4.7C13.8±3.7C.2.7＜C0.0001C.14.6C13.6±3.7C.2.7＜C0.0001C.14.5新規単剤投与症例C17.2±5.0C13.8±3.9C.3.1＜C0.0001C.17.1C14.0±3.8C.3.2＜C0.0001C.17.2C図2眼圧推移（全体・新規）眼圧推移対象症例（全体）およびアイファガンを新規単剤投与した症例（新規）では，投与開始後，安定した眼圧下降を認め，24カ月時点の眼圧下降率は全体.14.5％，新規C.17.2％であった．C30POAG（n＝1,136）NTG（n＝1,182）PACG（n＝69）SG（n＝114）25眼圧（mmHg）OH（n＝121）（＊有意差あり）2015100投与前投与前投与C3カ月投与C24カ月眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）変化量（mmHg）t検定（p）変化率（％）眼圧（mmHg）変化量（mmHg）t検定（p）変化率（％）CPOAGCNTGCPACGCSGCOHC18.0±4.6C14.0±2.9C16.6±5.8C20.2±6.7C22.5±3.8C14.9±3.8C12.2±2.7C13.4±3.7C15.3±4.9C18.0±3.5C.3.2.1.8.3.5.5.2.4.4＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C.15.9C.12.0C.16.7C.23.4C.18.0C14.6±3.8C12.1±2.6C13.4±3.1C14.9±4.8C18.0±3.3C.3.1.2.0.3.3.5.3.4.6＜C0.0001C＜C0.0001C＝0.0004C＜C0.0001C＜C0.0001C.15.4C.12.5C.14.8C.21.8C.19.3POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症．図3眼圧推移（病型別）病型にかかわらず安定した眼圧下降を認め，24カ月時点の眼圧下降率は，POAG15.4％，NTG12.5％，PACG14.8％，SG21.8％，OH19.3％であった．投与前投与C3カ月投与C24カ月眼圧眼圧変化量t検定変化率眼圧変化量t検定変化率（mmHg）（mmHg）（mmHg）（p）（％）（mmHg）（mmHg）（p）（％）PG関連薬C16.0±4.2C13.4±3.1C.2.7＜C0.0001C.14.9C13.2±3.2C.2.6＜C0.0001C.14.5Cb遮断薬C15.4±4.3C13.3±3.2C.2.3＜C0.0001C.12.1C13.1±3.2C.2.3＜C0.0001C.12.0CCAIC19.2±3.8C15.7±3.3C.3.3C0.0006C.16.0C15.0±3.0C.3.6C0.0167C.16.7PG関連薬：プロスタグランジン関連薬，Cb遮断薬：交感神経Cb受容体遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．図4眼圧推移（併用薬剤別1）併用薬の種類にかかわらず安定した眼圧下降を認め，24カ月時点の眼圧下降率は，PG関連薬C14.5％，Cb遮断薬C12.0％，CAI16.7％であった．C25PG関連薬＋β遮断薬（n＝122）PG関連薬・β遮断薬配合剤（n＝289）PG関連薬＋CAI（n＝99）20眼圧（mmHg）b遮断薬・CAI配合剤（n＝73）15（＊有意差あり）100投与前投与期間（月）投与前投与C3カ月投与C24カ月眼圧（mmHg）眼圧変化量（mmHg）（mmHg）t検定（p）変化率（％）眼圧変化量（mmHg）（mmHg）t検定（p）変化率（％）PG関連薬＋b遮断薬CPG関連薬・Cb遮断薬配合剤CPG関連薬＋CAICb遮断薬・CAI配合剤C16.8±5.4C16.1±4.5C17.3±4.7C17.4±5.7C14.0±4.8C13.5±3.7C14.7±3.4C14.2±3.6C.3.0.2.7.2.5.3.2＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C.15.8C.15.2C.12.6C.15.2C13.7±4.0C13.0±3.2C14.9±4.5C13.7±3.4C.2.9.3.0.1.8C.3.7＜C0.0001C＜C0.0001C0.0003C＜C0.0001C.15.6.16.9.9.8C.16.9図5眼圧推移（併用薬剤別2）2剤あるいは配合剤を併用した場合も有意な眼圧下降を認め，24カ月時点の眼圧下降率は，PG関連薬＋b遮断薬C15.6％，PG関連薬・Cb遮断薬配合剤C16.9％，PG関連薬＋CAI9.8％，Cb遮断薬・CAI配合剤C16.9％であった．（＊有意差あり）PG関連薬（n＝189）b遮断薬（n＝103）CAI（n＝113）遮断薬（n＝66）投与期間（月）投与前投与C3カ月投与C24カ月眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）変化量（mmHg）t検定（p）変化率（％）眼圧（mmHg）変化量（mmHg）t検定（p）変化率（％）PG関連薬Cb遮断薬CCAICa1遮断薬C15.1±4.0C16.9±4.4C15.9±4.7C14.9±3.6C13.5±3.3C14.0±3.1C13.6±4.7C12.9±2.8C.1.5.2.7.2.1.1.9＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C.7.8C.14.2C.12.8C.12.1C12.8±3.2C14.0±3.3C13.3±3.6C13.2±3.2C.2.2.2.9.2.5.1.5C＜C0.0001C＜C0.0001C＜C0.0001C0.0103C.12.5C.15.8C.13.9C.7.9a1遮断薬：交感神経Ca1受容体遮断薬．図6眼圧推移（切替薬剤別）他剤単剤からアイファガン単剤，他剤併用のうちC1剤またはC1成分をアイファガンへ切り替えた症例を含む．切替薬剤の種類にかかわらず有意な眼圧下降を認め，24カ月時点の眼圧下降率は，PG関連薬C12.5％，Cb遮断薬C15.8％，CAI13.9％，Ca1遮断薬C7.9％であった．され10），日本人に多くみられる正常眼圧緑内障11）では，30％の眼圧下降により視野障害の進行が抑制される12）．本調査における本剤投与の開始は，主として追加あるいは他剤からの切替であり，2.6.2.9mmHgの眼圧低下が認められた．また，正常眼圧緑内障においてもC1.7.2.0CmmHgの眼圧低下が認められたことから，第二選択薬として，目標眼圧の達成に貢献できるものと考えられた．CIII結論本調査の結果，承認時までに得られていない安全性に関する新たなリスクは認められなかった．有効性においては，病型，併用薬，切替薬剤に関係なく，投与C24カ月まで安定した眼圧下降効果が得られることが確認できた．以上より，本剤は使用実態下においても有用な薬剤であると考えられ，緑内障治療において重要な役割を果たすことが期待される．謝辞：本調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：川口えり子，坂本祐一郎，末信敏秀（カテゴリーE：千寿製薬）文献1）MorizaneCY,CMorimotoCN,CFujiwaraCACetal：IncidenceCandCcausesCofCvisualCimpairmentCinJapan：theC.rst-nation-wideCcompleteCenumerationCsurveyCofCnewlyCcerti.edCvisuallyCimpairedCindividuals.CJpnCJCOphthalmolC63：26-33,C20192）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）3）独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ（医療用医薬品情報検索）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/CiyakuSearch/4）SchumanCJS,CHorwitzCB,CChoplinCNTCetal：AC1-yearCstudyCofCbrimonidineCtwiceCdailyCinCglaucomaCandCocularChypertension.ArchOphthalmolC115：847-852,C19975）ManniCG,CCentofantiCM,CSacchettiCMCetal：DemographicCandclinicalfactorsassociatedwithdevelopmentofbrimo-nidineCtartrate0.2％-inducedCocularCallergy.CJCGlaucomaC13：163-167,C20046）BlondeauCP,CRousseauJA：AllergicCreactionsCtoCbrimoni-dineCinCpatientsCtreatedCforCglaucoma.CCanCJCOphthalmolC37：21-26,C20027）MotolkoMA：ComparisonCofCallergyCratesCinCglaucomaCpatientsCreceivingCbrimonidine0.2％CmonotherapyCversusC.xed-combinationCbrimonidine0.2％-timolol0.5％Cthera-py.CurrMedResOpinC24：2663-2667,C20088）SherwoodMB,CravenER,ChouCetal：Twice-daily0.2％CbrimonidineC.0.5％CtimololC.xed-combinationCtherapyCvsCmonotherapyCwithCtimololCorCbrimonidineCinCpatientsCwithCglaucomaCorCocularChypertension.CArchCOphthalmolC124：1230-1238,C20069）新家眞，福地健郎，中村誠ほか：ブリモニジン/チモロール配合点眼剤の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科C37：345-352,C202010）HeijlCA,CLeskeCM,CBengtssonCBCetal：ReductionCofCintra-ocularpressureandglaucomaprogression.ArchOphthal-molC120：1268-1279,C200211）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryCopen-angleCglaucomaCinJapan：theCTajimiCstudy.COphthalmologyC111：1641-1648,C200412）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CComparisonCofCglaucomatousCprogressionCbetweenCuntreatedCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucomaCandCpatientsCwithCtherapeuticallyCreducedCintraocularCpres-sures.AmJOphthalmolC126：487-497,C1998＊＊＊
ビマトプロスト点眼液（ルミガン®点眼液0.03％）の使用成績調査（サブ解析）
2019年4月30日 火曜日《原著》あたらしい眼科36（4）：537.543，2019cビマトプロスト点眼液（ルミガンR点眼液0.03％）の使用成績調査（サブ解析）末信敏秀＊1石黒美香＊1北尾尚子＊1川瀬和秀＊2山本哲也＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2岐阜大学大学院医学系研究科眼科学CSubanalysisofPost-marketingStudyofBimatoprostOphthalmicSolution（LUMIGANROphthalmicSolution0.03％）ToshihideSuenobu1）,MikaIshikuro1）,NaokoKitao1）,KazuhideKawase2）andTetsuyaYamamoto2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicineC本研究は，ビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％）使用成績調査のサブ解析である．対象は，1年超の経過観察症例C3,219例のうち，プロスタグランジン関連薬＋他の緑内障治療薬による前治療が，ビマトプロストへ切り替えられたC778例とした．その結果，前治療プロスタグランジン関連薬は，ラタノプロストC432例，トラボプロスト192例，タフルプロストC154例であった．ラタノプロスト＋b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬の組み合わせがC184例でもっとも多く，このうちラタノプロストのみがビマトプロストに切替えられたC177例では，切替時眼圧C16.8C±5.4CmmHgがC1カ月後にC14.6C±4.2CmmHgと有意に低下した．他の組み合わせからのビマトプロストへの切替え例においても，おおむね，統計学的に有意な眼圧下降が認められた．ビマトプロスト点眼液は，他のプロスタグランジン関連薬からの切替によって，さらなる眼圧下降効果が期待される薬剤であると考えられた．CThisCstudyCisCaCsubanalysisCofCtheCresultsCofCaCbimatoprostCophthalmicsolution（LUMIGANCRCophthalmicCsolu-tion0.03％）investigation.Among3,219casesfollowed-upformorethan1year,thetargetwas778casesinwhompretreatmentCwithCprostaglandinCanaloguesCandCotherCglaucomaCtherapeuticCdrugsCwasCswitchedCtoCbimatoprost.CThepretreatmentprostaglandinanalogueswerelatanoprostin432cases,travoprostin192cases,andta.uprostin154cases.Latanoprostplusbetablockerpluscarbonicanhydraseinhibitorwasthemostcommon,in184cases.Inthe177patientsinwhomonlylatanoprostwasswitchedtobimatoprost,therewassigni.cantdecreaseinintraocu-larpressure：16.8C±5.4CmmHgCatCtheCtimeCofCswitchingCandC14.6±4.2CmmHgCatConeCmonthClater.CStatisticallyCsigni.cantdecreaseinintraocularpressurewasalsoobservedinmanycasesofswitchingtobimatoprostfromoth-erCcombinations.CTheseCresultsCsuggestCthatCbimatoprostCmayChaveCanCadditionalCocularChypotensiveCe.ectCwhenCswitchingfromotherprostaglandinanaloguesandothercombinations.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（4）：537.543,C2019〕Keywords：ビマトプロスト，ルミガンCR点眼液C0.03％，プロスタグランジン，安全性，有効性，眼圧．bimato-prost,LUMIGANRophthalmicsolution0.03％，prostaglandin,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障は，わが国における主たる失明原因の一つであり，眼圧下降が唯一のエビデンスに基づく確実な治療法である1）．眼圧下降の手段としては，薬物治療，レーザー治療，手術治療があげられるが，初期治療の第一選択は薬物治療である．なかでも，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬は優れた眼圧下降効果を有し，全身性の副作用が少ないことから，第一選択薬として汎用されて久しい．PG関連薬による眼圧下降が，緑内障治療の第一義である視野障害進行抑制に有効であることが報告2）され，改めて眼圧下降の重要性が認識された．一方，PG関連薬に対するレスポンスには個体差が存在す〔別刷請求先〕末信敏秀：〒650-0047神戸市中央区港島南町C6-4-3千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,6-4-3Minatojima-Minamimachi,Chuo-ku,Kobe-shi,Hyogo650-0047,JAPANCるとともに，眼圧下降による視野障害進行の程度にも個体差が認められ，さまざまな治療選択肢を駆使しても視野障害が進行する例が存在する．PG関連薬であるラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液およびタフルプロスト点眼液においても，7.7.15.0％の割合でノンレスポンダーの存在が報告されている3）．このようななか，ビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％，以下，ビマトプロスト）がC2009年に新たな選択肢に加わり，上市後に実施した使用成績調査（2009年C10月.2015年C12月）において，その眼圧下降効果が証明された4）．すなわち，原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG），正常眼圧緑内障（normalCtensionCglau-coma：NTG），原発閉塞隅角緑内障（primaryCangleCclosureglaucoma：PACG），続発緑内障（secondaryCglaucoma：SG）および高眼圧症（ocularhypertension：OH）の病型別，新規単剤投与および前治療薬別，開始時眼圧値別のいずれにおいても投与C1カ月後に有意な眼圧下降が得られた．今回筆者らは，PG関連薬＋他の緑内障薬による前治療が，ビマトプロストによる治療へ切替られた症例における眼圧推移に着目し，使用成績調査対象例のサブ解析（以下，本研究）を行ったので報告する．CI対象および方法1.研究デザイン本研究は，ビマトプロストの使用成績調査（以下，調査）にて集積された症例におけるサブ解析である．調査は，本剤の使用経験のない緑内障・高眼圧症患者を対象とし，中央登録方式でプロスペクティブに実施したものであり，調査方法の詳細，全般的な結果はすでに報告した4）．調査では，投与開始後C1年を超える経過観察症例としてC3,219例，観察期間は原則C12カ月以上，最長C24カ月とし，投与開始日からC3カ月後，12カ月後およびC24カ月後までのC3分冊の調査票を各観察期間終了後に回収した．なお，医薬品医療機器総合機構によるプロトコルの審査を経て，調査を実施した．C2.解析対象集団ビマトプロスト投与開始時および投与後C24カ月後までに1時点以上の眼圧が測定された症例のうち，前治療としてPG関連薬（ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト）＋b受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬），PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicCanhydraseinhibitor：CAI）またはCPG関連薬＋b遮断薬＋CAIが投与され，このうちCPG関連薬がビマトプロストに切り替えられた症例，ならびにビマトプロスト単剤治療に切り替えられた症例を対象とした．なお，PG関連薬，Cb遮断薬およびCCAI以外の緑内障薬が併用された症例は除外した．評価眼はC1症例C1眼とし，両眼投与の場合は投与開始時の眼圧が高い眼，開始時眼圧が同値の場合は右眼とした．ただし，投与期間中に内眼手術（レーザー治療を含む）を施行した眼は除外し，休薬期間がある場合は休薬前まで，中止症例は中止時までの眼圧値を評価対象とした．眼圧値は平均C±標準偏差を算出し，投与開始時と各経過観察時の眼圧を，Dunnett型の多重性調整を行った対応のあるCt検定で比較した．また，（開始時眼圧C.投与後眼圧）/開始時眼圧C×100（％）として，投与C1カ月後，3カ月後およびC24カ月後の眼圧下降率を算出した．本研究は事後解析であり，統計解析は千寿製薬にて行った．統計解析ソフトはCSAS9.4（SASInstituteInc.）を用い，有意水準は両側5％とした．CII結果1.解析対象集団の構成本研究の選択基準に該当する症例はC778例であった．患者背景は表1に示すとおりであり，性別，年齢および病型分布については調査全体4）と同様の傾向であった．また，図1に示したとおり，前治療として投与されていたCPG関連薬＋b遮断薬Cand/orCAIの組み合わせのうち，ラタノプロスト＋b遮断薬＋CAIがC23.7％（184/778）でもっとも多かった．同様に，トラボプロストおよびタフルプロストにおいても，＋b遮断薬＋CAIの構成比がもっとも高かった．＋CAIの組み合わせが，いずれのCPG関連薬においてももっとも少なかった．切替時の眼圧は，ラタノプロスト＋b遮断薬でもっとも低く（15.9C±3.7CmmHg），タフルプロスト＋CAIでもっとも高かった（19.1C±6.0CmmHg）（表2）．これら解析対象の多くにおいて，PG関連薬のみがビマトプロストに切り替えられていたが，ビマトプロスト単剤に変更された症例が散見された．すなわち，ラタノプロスト前投与でC11.6％（50/432），トラボプロスト前投与でC8.9％（17/192），タフルプロスト前投与でC5.8％（9/154）がビマトプロスト単剤に変更されていた．PG関連薬のみが変更された症例におけるC1カ月後の眼圧下降率は，ラタノプロスト前投与，トラボプロスト前投与およびタフルプロスト前投与で，それぞれC12.6.14.3％，9.3.14.1％およびC15.2.16.4％であった．同様に，24カ月後の眼圧下降率は，それぞれC11.3.16.1％，11.7.16.9％およびC12.7.33.0％であった．また，ビマトプロスト単剤への切替例におけるC1カ月およびC24カ月後の眼圧下降率は，10.5％およびC8.0％であった．C2.眼.圧.推.移ラタノプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月目までの眼圧推移は図2に示したとおりであり，＋b遮断薬，＋CAI，＋b遮断薬＋CAIいずれの群にお表1患者背景症例数（％）患者背景項目本研究（n＝778）調査全体＊（n＝4,680）性別男性女性362（C46.5）416（C53.5）2,249（C48.1）2,430（C51.9）年齢（投与開始時）平均C±SDC最小.最大69.7±11.5歳C16.9C8歳67.9±12.8歳11.9C8歳病型（本剤投与眼）緑内障719（92.4）4,260（91.0）POAG（狭義）446（57.3）2,008（42.9）C│┌NTG176（22.6）1,752（37.4）C│CPACG34（4.4）185（4.0）C│CSG61（7.8）306（6.5）C└その他の緑内障2（0.3）9（0.2）COH27（3.5）216（4.6）その他（複数の使用理由を含む）32（4.1）204（4.4）POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症．＊：文献4）より改変して引用（性別の調査不能C1例が存在したが本表では除外）．タフルプロスト前投与n＝154,19.8％ラタノプロスト前投与n＝432,55.5％図1前治療いても投与開始C1カ月以降，24カ月後までのすべての経過観察時点において，切替時に比べ有意な眼圧下降（p＜0.05）を認めた．トラボプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月後までの眼圧推移は図3に示したとおりであり，＋b遮断薬＋CAIにおいては，21カ月後を除く経過観察時点において，切替時に比べ有意な眼圧下降を認めた．一方，＋b遮断薬ではC9カ月，18カ月およびC24カ月後でのみ有意な眼圧下降を認め，＋CAIでは切替以降いずれの観察時点においても有意な眼圧下降を認めなかった．タフルプロストのみがビマトプロストへ切替られた症例におけるC24カ月後までの眼圧推移は図4に示したとおりであり，＋b遮断薬ではC1カ月およびC9カ月後を除く観察時点において切替時に比べ有意な眼圧下降を認めた．また，＋b遮断薬＋CAIにおいては，24カ月後を除く経過観察時点において，有意な眼圧下降を認めた．一方，＋CAIでは2カ月，表2追加解析対象一覧切替時眼圧切替後治療内容1カ月後眼圧3カ月後眼圧24カ月後眼圧前治療内容（成分）（平均C±SD）（成分）症例数平均C±SD下降率平均C±SD下降率平均C±SD下降率（mmHg）（mmHg）（％）（mmHg）（％）（mmHg）（％）LAT＋b遮断薬C15.9±3.7BIM＋b遮断薬C127C13.9±3.5C12.6C14.0±3.1C11.9C14.1±3.2C11.3CLAT＋CAIC16.8±5.0BIM＋CAIC78C14.4±4.3C14.3C14.7±3.7C12.5C14.2±4.1C15.5CLAT＋b遮断薬＋CAIC16.8±5.4BIM＋b遮断薬＋CAIC177C14.6±4.2C13.1C15.2±4.3C9.5C14.1±4.3C16.1CTRA＋b遮断薬C16.6±3.0BIM＋b遮断薬C33C15.0±3.6C9.6C14.8±2.5C10.8C13.8±2.6C16.9CTRA＋CAIC16.2±4.5BIM＋CAIC35C14.7±4.2C9.3C14.9±3.1C8.0C14.3±2.9C11.7CTRA＋b遮断薬＋CAIC17.7±4.3BIM＋b遮断薬＋CAIC107C15.2±4.1C14.1C15.1±3.9C14.7C15.5±4.1C12.4CTAF＋b遮断薬C18.3±7.2BIM＋b遮断薬C43C15.3±4.4C16.4C14.5±3.5C20.8C14.8±3.6C19.1CTAF＋CAIC19.1±6.0BIM＋CAIC23C16.2±4.0C15.2C16.5±4.5C13.6C12.8±3.2C33.0CTAF＋b遮断薬＋CAIC18.1±5.4BIM＋b遮断薬＋CAIC79C15.3±4.7C15.5C15.1±4.5C16.6C15.8±5.8C12.7CPG関連薬＋b遮断薬Cor/andCAIC16.2±4.1BIM単剤C76C14.5±3.7C10.5C13.6±3.1C16.0C14.9±4.3C8.0C┌CLAT＋b遮断薬C32C│CLAT＋CAIC11C│CLAT＋b遮断薬＋CAIC7C│CTRA＋b遮断薬C10C│CTRA＋CAIC2C│CTRA＋b遮断薬＋CAIC5C│CTAF＋b遮断薬C4C│TAF＋CAIC2C└CTAF＋b遮断薬＋CAIC3C計C778CLAT：ラタノプロスト，TRA：トラボプロスト，TAF：タフルプロスト，BIM：ビマトプロスト．：トラボプロスト＋b遮断薬→ビマトプロスト＋b遮断薬：トラボプロスト＋CAI→ビマトプロスト＋CAI25眼圧（mmHg）201510123691215182124経過観察期間（月）123691215182124経過観察期間（月）図2ラタノプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移図3トラボプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移：タフルプロスト＋b遮断薬→ビマトプロスト＋b遮断薬：タフルプロスト＋CAI→ビマトプロスト＋CAI2520眼圧（mmHg）2015151010123691215182124経過観察期間（月）123691215182124経過観察期間（月）図4タフルプロストからビマトプロストに切り替えられた症例の眼圧推移12カ月，18カ月，21カ月およびC24カ月後で有意な眼圧下降を認めた．PG関連薬＋b遮断薬Cand/orCAIのうち，76例がビマトプロスト単剤へ切替られ，以降の眼圧推移は図5に示したとおりである．すなわち，投与C1カ月.15カ月後まで有意な眼圧下降を認めた．CIII考按ラタノプロスト前治療からビマトプロストへの切替例では，＋b遮断薬，＋CAI，＋b遮断薬＋CAIのすべてのパターンにおいて，切替C1カ月以降C24カ月後まで有意な眼圧下降が認められた．ラタノプロストからビマトプロストへの切替による眼圧下降効果については多くの既報がある．Imasa-waら5）は，ラタノプロストからビマトプロスト切替C6週後図5PG関連薬＋b遮断薬and/orCAIからビマトプロスト単剤に切り替えられた症例の眼圧推移の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率：10.3％）であったと報告しており，本研究のC1カ月後の眼圧下降値であるC2.0.2.4mmHg（下降率：12.6.14.3％）は同程度であった．3カ月後の眼圧下降値はC1.6.2.1CmmHg（下降率：9.5.12.5％）であったことから，既報におけるC1.6CmmHg（下降率：9.4％）5），1.9CmmHg（下降率：11.9％）6），1.6CmmHg（下降率：12.1％）7）と同等であった．さらに，24カ月後の眼圧下降値はC1.8.2.7mmHg（下降率：11.3.16.1％）であり，有意な眼圧下降が認められた．Sontyら8）は，同様にラタノプロストからビマトプロストへの切替後の長期成績について報告しており，切替C24カ月後の眼圧下降値はC4.9.5.3CmmHg（下降率：21.2.23.8％）であり，切替時に比して有意であったと報告している．このようにビマトプロストは，さらなる眼圧下降を必要とするラタノプロスト治療例に対して，よい選択肢となりうると考えられる．トラボプロスト前治療からの切替例では，＋b遮断薬の観察期間中に統計学的に有意な眼圧下降が認められた観察時点は，投与C9カ月，18カ月およびC24カ月後のみであり，ビマトプロストへの切替による効果は限定的であった．また，＋CAIでの切替C1カ月，3カ月およびC24カ月後の眼圧下降率はC8.0.11.7％であったが，観察期間中を通じて統計学的に有意な眼圧下降は認められなかった．一方，＋b遮断薬＋CAI例では，切替C1カ月後の眼圧下降値はC2.5CmmHg（下降率：14.1％）で統計学的に有意であった．また，投与C21カ月後を除き，24カ月までの観察期間中を通じて有意な眼圧下降が認められた．ビマトプロストとトラボプロストの眼圧下降作用については，ビマトプロストが優れているとする報告9,10）が散見されるが，本研究のようにトラボプロストからビマトプロストへの切替後の眼圧推移に関する報告は見あたらない．一方，ビマトプロストからトラボプロスト/チモロール配合剤への切替時の眼圧推移については，ビマトプロストのノンレスポンダーからの切替C12週後の眼圧下降値はC3.8mmHgで有意であったとする報告11）のほか，PG関連薬（ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロスト）単剤からトラボプロスト/チモロール配合剤への切替後の眼圧はビマトプロスト前投与以外では有意に低下したとする報告12），さらには同配合剤とビマトプロスト単剤の眼圧下降効果は同等とする報告13）などがある．本研究においては，トラボプロスト＋b遮断薬（33例）およびトラボプロスト＋CAI（35例）の症例数が少なかったものの，トラボプロスト＋b遮断薬＋CAIはC107例が集積され，切替C1カ月以降，有意な眼圧下降が認められたことから，さらなる眼圧下降を必要とするトラボプロスト治療例に対しても，一定の効果が期待されるものと考える．タフルプロスト前治療からの切替例では，＋b遮断薬の観察期間中では，投与C1カ月およびC9カ月後を除き，統計学的に有意な眼圧下降が認められた．また，＋CAIでの眼圧下降率はC13.6.33.0％であったが，統計学的に有意な眼圧下降は一部の観察時点でのみしか認められなかった．一方，＋b遮断薬＋CAIでは，切替C1カ月後の眼圧下降値はC2.8CmmHg（下降率：15.5％）で統計学的に有意であった．また，投与24カ月後を除き，有意な眼圧下降が認められた．Rannoら14）は，PG関連薬からタフルプロストへの切替C3カ月後の眼圧値は，ラタノプロストおよびトラボプロスト前投与例では同等であったが，ビマトプロストからの切替例では有意に眼圧が上昇したと報告している．Hommerら15）は，PG関連薬からタフルプロストへの切替C12週後の眼圧値は，ラタノプロストおよびトラボプロスト前投与例では有意に下降したが，ビマトプロストからの切替例のみ有意な低下を認めなかったことを報告している．このように，さらなる眼圧下降を必要とするタフルプロスト治療例に対しても，一定の効果が期待される．PG関連薬＋b遮断薬Cand/or＋CAIからビマトプロスト単剤への切替例では，投与C1カ月後の眼圧下降値はC1.7CmmHg（下降率：10.5％）で統計学的に有意であった．したがって，多剤併用によってアドヒアランスの低下が疑われる症例については，ビマトプロスト単剤による治療に切替えることも選択肢として考慮される．このように，ビマトプロストによる眼圧下降効果については，現存するCPG関連薬からの切替時において一定の効果が期待される．一方，先の報告4）を含め，ビマトプロストは結膜充血やCDUES（deepeningCofCupperCeyelidsulcus）が一定頻度で発現することから，アドヒアランス低下を防止する意味でも注意深い経過観察が必要である．本研究は，ビマトプロスト投与期間中の観察記録データのサブ解析であり，ビマトプロストを他のCPG関連薬に切替えた際の眼圧推移については検討されていない．したがって，本研究の対象とした切替例における眼圧下降効果については，ビマトプロストに限定されるものと言及することはできない．また，先の報告4）のとおり，投与開始C1カ月時点の判定であるが，ビマトプロストの新規単剤投与例のC15.7％は眼圧下降率がC10％未満であり，他のCPG関連薬のよい適応であった可能性が示唆される．このほか，本研究の結果は，薬剤変更によるアドヒアランスの向上，十分な眼圧下降が得られた症例のみが評価された可能性などを考慮する必要はあるが，切替後C24カ月にわたって一定の持続的な眼圧下降が認められ，ビマトプロストは緑内障薬物治療の有用な選択肢であると考えられる．謝辞：調査に協力を賜り，データを提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：本稿は，千寿製薬株式会社により実施された使用成績調査結果に基づき報告された．末信敏秀，石黒美香，北尾尚子は千寿製薬株式会社の社員である．山本哲也は本使用成績調査の医学専門家である．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）Garway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：Latanoprostforopen-angleCglaucoma（UKGTS）：aCrandomised,Cmulti-centre,Cplacebo-controlledCtrial.CLancetC385：1295-1304,C20153）InoueCk,CSetogawaCA,CTomitaG：NonrespondersCtoCpros-taglandinanalogsamongnormal-tensionglaucomapatients.CJOculPharmacolTherC32：90-96,C20164）石黒美香，北尾尚子，末信敏秀ほか：ビマトプロスト点眼液（ルミガン点眼液C0.03％）の使用成績調査．あたらしい眼科35：399-409,C20185）ImasawaCM,CTanabeCJ,CKashiwagiCFCetal：E.cacyCandCsafetyCofCswitchingClatanoprostCmonotherapyCtoCbimato-prostCmonotherapyCorCcombinationCofCbrinzolamideCandClatanoprost.OpenOphthalmolJC7：94-102,C20166）SatoCS,CHirookaCK,CBabaCTCetal：E.cacyCandCsafetyCofCswitchingfromtopicallatanoprosttobimatoprostinpatientswithCnormal-tensionCglaucoma.CJCOculCPharmacolCTherC27：499-502,C20117）MaruyamaY,IkedaY,MoriKetal：Comparisonbetweenbimatoprostandlatanoprost-timolol.xedcombinationfore.cacyCandCsafetyCafterCswitchingCpatientsCfromClatano-prost.ClinOphthalmolC9：1429-1436,C20158）SontyCS,CDonthamsettiCV,CVangipuramCGCetal：Long-termCIOPCloweringCwithCbimatoprostCinCopen-angleCglau-comaCpatientsCpoorlyCresponsiveCtoClatanoprost.CJCOculCPharmacolTherC24：517-520,C20089）NoeckerRJ,EarlML,MundorfTKetal：Comparingbima-toprostCandtravoprostinblackAmericans.CurrMedResOpinC22：2175-2180,C200610）CantorLB,HoopJ,MorganLetal：Intraocularpressure-loweringCe.cacyCofCbimatoprost0.03％CandCtravoprostC0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmolC90：1370-1373,C200611）SchnoberCD,CHubatschCDA,CScherzerML：E.cacyCandCsafetyof.xed-combinationtravoprost0.004％/timolol0.5％inpatientstransitioningfrombimatoprost0.03％/timo-lol0.5％CcombinationCtherapy.CClinCOphthalmolC9：825-832,C201512）NakanoT,MizoueS,FuseNetal：FixedcombinationoftravoprostCandCtimololCmaleateCreducesCintraocularCpres-sureCinCJapaneseCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglau-comaCorCocularhypertension：analysisCbyCprostaglandinCanalogue.ClinOphthalmolC11：55-61,C201713）西村宗作，伊藤初夏，中西正典ほか：DynamicCContourTonometerを用いたトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液とビマトプロスト点眼液の眼圧下降率の比較．あたらしい眼科31：1535-1539,C201414）RannoS,SacchiM,BrancatoCetal：AprospectivestudyevaluatingCIOPCchangesCafterCswitchingCfromCaCtherapyCwithCprostaglandinCeyeCdropsCcontainingCpreservativesCtoCnonpreservedta.uprostinglaucomapatients.SciWorldJ2012：804730,C201215）HommerCA,CKimmichF：SwitchingCpatientsCfromCpre-servedCprostaglandin-analogCmonotherapyCtoCpreserva-tive-freeta.uprost.ClinOphthalmolC5：623-631,C2011＊＊＊
網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon囊下投与によるWP-0508ST（マキュエイド®眼注用40mg）の第III相試験
2018年10月31日 水曜日《原著》あたらしい眼科35（10）：1418.1426，2018c網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon.下投与によるWP-0508ST（マキュエイドR眼注用40.mg）の第III相試験小椋祐一郎＊1飯田知弘＊2伊藤雅起＊3志村雅彦＊4＊1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学＊2東京女子医科大学眼科学教室＊3わかもと製薬株式会社臨床開発部＊4東京医科大学八王子医療センター眼科Phase3ClinicalTrialofSub-Tenon’sInjectionofWP-0508ST（MaQaidROphthalmicInjection40mg）forMacularEdemainRetinalVeinOcclusionYuichiroOgura1）,TomohiroIida2）,MasakiIto3）andMasahikoShimura4）1）DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversitySchoolofMedicine,3）ClinicalDevelopmentDepartment,WakamotoPharmaceuticalCo.,LTD.,4）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenterC網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫患者C50人を対象に，WP-0508STの有効性および安全性を検討するため多施設共同非遮蔽非対照試験を実施した．WP-0508ST20CmgをCTenon.下に単回投与し，投与後C12週とスクリーニング時の中心窩平均網膜厚の変化量を比較した結果，平均値は.150.0Cμm，95％信頼区間は.200.9..99.1Cμmであった．本治験において，あらかじめ有効性の基準として設定したC95％信頼区間上限の.100Cμmとの差はC1Cμm以内であり，平均値では十分な改善効果が認められ，中心窩平均網膜厚ではスクリーニング時と比較し有意な減少が示された．投与後12カ月までのおもな副作用は，眼圧上昇（14.0％），結膜充血（12.0％），結膜浮腫（10.0％），血中コルチゾール減少（10.0％）および血中トリグリセリド増加（8.0％）であり，水晶体混濁の発現率はC4.0％であった．いずれも軽度または中等度であり，外科的処置は行われなかった．以上より，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫患者におけるCWP-0508STの有効性および安全性が確認された．CWeCconductedCaCmulticenter,Cnon-masked,CuncontrolledCstudyConC50CRetinalCVeinOcclusion（RVO）patientsCwithmacularedematoinvestigatethee.cacyandsafetyofWP-0508ST（MaQaidRCOphthalmicInjection40mg）.Afterasinglesub-Tenon’sinjectionofWP-0508ST,wecomparedtheamountofchangeinmeancentralmacularthicknessbetweentimeofscreeningand12weekslater.Theresultsrevealedameanvalueof.150.0Cμmanda95％con.denceinterval（CI）of.200.9Cto.99.1Cμm,indicatingthatthedi.erenceinthe95％CIwaswithin1CμmoftheCmaximum95％CCICpreviouslyCsetCasCtheCcriteriaCfore.cacy（.100Cμm）.CInCaddition,CtheCmeanCvalueCdemon-stratedsu.cientimprovement,andthemeancentralmacularthicknessshowedsigni.cantdecreasefromthetimeofCscreening.CTheCmajorCadverseCe.ectsCobservedCupCtoC12CmonthsCpost-administrationCwereCintraocularCpressureincrease（14.0％）,conjunctivalChyperemia（12.0％）,chemosis（10.0％）,CdecreasedCbloodcortisol（10.0％）andCincreasedbloodtriglycerides（8.0％）.Theincidenceoflensopacitywas4.0％.Allcasesweremildtomoderate,sosurgicalCtreatmentCwasCnotCperformed.CTheCaboveCresultsCindicateCthatCWP-0508STCisCe.ectiveCandCsafeCinCRVOCpatientswithmacularedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（10）：1418.1426,C2018〕Key.words：網膜静脈閉塞症，網膜静脈分枝閉塞症，網膜中心静脈閉塞症，黄斑浮腫，有効性，安全性，トリアムシノロンアセトニド，Tenon.下投与，WP-0508ST．retinalveinocclusion,branchretinalveinocclusion,centralretinalveinocclusion,macularedema,e.cacy,safety,triamcinoloneacetonide,sub-Tenoninjection,WP-0508ST.C〔別刷請求先〕小椋祐一郎：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：YuichiroOgura,M.D.,Ph.D.,CDepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya,Aichi467-8601,JAPANC1418（106）はじめに網膜静脈閉塞症（retinalCveinocclusion：RVO）は，高血圧，糖尿病，高脂血症などが危険因子となり，血栓の形成により網膜静脈が閉塞し，網膜に出血，浮腫，毛細血管閉塞などの病態を引き起こす．RVOは網膜中心静脈閉塞症（cen-tralCretinalCveinocclusion：CRVO）と網膜静脈分枝閉塞症（branchCretinalCveinocclusion：BRVO）とに分類される．網膜浮腫が黄斑部に及ぶと黄斑浮腫となり，視力障害の原因となる．黄斑浮腫が遷延すると，慢性的かつ不可逆的な視力障害に至る．RVOによる黄斑浮腫は，糖尿病黄斑浮腫（dia-beticmacularedema：DME）についで頻度が高く，有病率はC40歳以上の成人のC2.1％であることが報告されている1）．RVOの黄斑浮腫の治療には，格子状網膜レーザー光凝固術および硝子体手術が行われてきたが，2001年にCJonasら2）がトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）を硝子体内に注射することで，DMEに対する有効性を報告して以来CTAが使用されるようになった．その後，2002年にはCGreenbergら3）がCCRVOに伴う黄斑浮腫に，2004年にはCChenら4）がCBRVOに伴う黄斑浮腫にCTAの硝子体内投与による有効性を報告している．硝子体内投与は低頻度ながらも眼内炎が報告されているため5），国内では感染のリスクを軽減し低侵襲なTAのTenon.下投与（sub-Tenontriamcinoloneacetonideinjection：STTA）が臨床上多用されている．抗CVEGF薬は，特異的にCVEGFを阻害するため浮腫に対する治療効果が大きいが，頻回投与が必要とされていることから，患者への負担軽減および経済性のため，補助的治療としてCSTTAが選択されることもある．TAを有効成分とし無菌的に充.された粉末注射剤であるマキュエイドR（WP-0508）は，硝子体内手術時の可視化を目的に，2010年に手術補助剤として承認され，2012年には硝子体投与によるCDME治療の効能・効果が追加承認されている．さらにC2017年C3月には，Tenon.下投与によるDME，ぶどう膜炎およびCRVOに伴う黄斑浮腫の軽減に対する効能・効果が追加承認された．今回筆者らは，RVOに伴う黄斑浮腫の効能・効果承認のために実施された，多施設共同非遮蔽非対照試験の結果を報告する．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬機法，薬事法施行規則，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」および治験計画書を遵守し実施した．I対象および方法1..実施医療機関および治験責任医師本治験は，2014年C12月.2016年C6月に，表1に示した全国C13医療機関において実施された．治験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．C2..対象表2に示したCRVOの分類基準6）に従い，BRVO（半側RVOを含む）およびCCRVOに伴う黄斑浮腫と診断された患者を対象とした．ただし，虚血型のCCRVOは被験者に対する安全性を考慮し，本試験からは除外した．表3にはおもな選択および除外基準を示した．なお開始前に，すべての被験者に対し本治験の内容を十分に説明し，自由意思による治験参加の同意書を得た．C3..試.験.方.法a..治験デザイン本治験は，多施設共同非遮蔽非対照試験とし，単群で実施した（第CIII相試験）．Cb..治験薬・投与方法1バイアル中にCTA40Cmgを含有するCWP-0508STに生理食塩液をC1Cml加え，懸濁液C0.5Cml（TA20Cmg）を対象眼のCTenon.下に単回投与した．方法は以下の手順に従った．抗菌薬および麻酔薬を点眼後，耳側下方の角膜輪部より後方を結膜小切開し，切開創から挿入した鈍針を強膜壁に沿っ表.1治験実施医療機関一覧治験実施医療機関名治験責任医師名＊桑園むねやす眼科竹田宗泰順天堂大学医学部附属浦安病院海老原伸行日本大学病院服部隆幸東京医科大学八王子医療センター野間英孝，安田佳奈子聖路加国際病院大越貴志子独立行政法人国立病院機構東京医療センター野田徹名古屋市立大学病院吉田宗徳名古屋大学医学部附属病院安田俊介大阪市立大学医学部附属病院河野剛也医療法人社団研英会林眼科病院林研医療法人出田会出田眼科病院川崎勉鹿児島大学医学部・歯学部附属病院坂本泰二鹿児島市立病院上村昭典＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した（順不同）．表.2網脈静脈閉塞症の分類基準網膜静脈分岐閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞をC1象限以下に認める半側網膜静脈閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞はC1象限を超え，4象限未満に認める網膜中心静脈閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞はC4象限すべてに認める表.3おもな選択および除外基準選択基準（1）年齢が満C20歳以上（2）スクリーニング検査来院前C52週間以内に，対象眼がCBRVOまたはCCRVOに伴う黄斑浮腫と診断された者（3）対象眼の最高矯正視力（ETDRS）が，35文字からC80文字（小数視力換算でC0.1以上C0.8以下）である者（4）対象眼の中心窩平均網膜厚が，光干渉断層計［スペクトラルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）］による測定でC300Cμm以上である者（5）対象眼の眼圧がC21CmmHg以下である者（6）自由意思による治験参加の同意を本人から文書で取得できる者除外基準（1）緑内障，虚血性CCRVO＊，糖尿病網膜症，ぶどう膜炎，加齢黄斑変性症，偽（無）水晶体眼性.胞様黄斑浮腫，重度の黄斑上膜，中心性漿液性網脈絡膜症，虹彩ルベオーシス，強度近視の症状を対象眼に有する（2）いずれかの眼に活動性の眼内炎または非活動性のトキソプラズマ症が認められる（3）血清クレアチニンがC2.0Cmg/dl以上（4）治験薬投与前C52週以内に，対象眼に薬剤の硝子体内投与を実施（5）対象眼に薬剤の硝子体内投与を治験薬投与前C52週以内に実施（6）対象眼に副腎皮質ステロイド薬のCTenon.下または球後への投与を，治験薬投与前C24週以内に実施（7）対象眼にレーザー治療または内眼手術を，治験薬投与前C12週以内に実施（8）副腎皮質ステロイド薬，経口炭酸脱水酵素阻害薬，ワルファリンおよびヘパリンの投与を，治験薬投与前C4週以内に実施（9）妊婦または授乳婦（10）その他，治験責任医師または治験分担医師が不適と判断＊蛍光眼底造影による無灌流領域がC10乳頭面積以上．て押し進め，後部CTenon.に懸濁液を投与した．投与後は抗菌薬にて感染予防処置を行った．C4..検査・観察項目検査・観察スケジュールを表4に示した．スクリーニング時に蛍光眼底造影検査を行い，黄斑浮腫の有無および無灌流領域の面積を判断した．中心窩平均網膜厚は，各実施医療機関で光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）を用いて対象眼の測定を行い，東京女子医科大学に設置されたCOCT判定会において専門家による判定を行った．観察項目はCETDRS（EarlyTreatmentCDiabeticRetinopathyStudy）チャートを用いた最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査とした．治験薬投与後C12週を観察期間とし，この間は被験者の利益性から必要となる場合を除き，本治験の評価に影響を及ぼす併用治療（レーザー治療，内眼手術，高圧酸素療法，星状神経節ブロック，透析治療）は禁止とした．さらに，治験薬投与後12カ月まで追跡調査を実施した．C5..評価項目および方法a..有効性主要評価項目は，スクリーニング時と比較した投与後C12週（最終評価時）の中心窩平均網膜厚の変化量とし，各評価時期の中心窩平均網膜厚および最高矯正視力の推移と変化量を副次評価項目とした．12週以内に中止または脱落した場合は，もっとも遅くに測定されたデータを最終評価時データとして採用した．中心窩平均網膜厚の変化量は，以下の既報を参考に基準を定めた．1）RVOに対する非投与（Sham）群における中心窩平均網膜厚の変化量の平均値は.85Cμm，95％信頼区間は.101.43.C.68.57μm7），2）RVOにおける抗VEGF薬投与による黄斑浮腫改善の定義として，50Cμm以上の網膜厚の減少を設定した8,9）．これらを指標にC.100μmを臨床的に改善効果が示された基準として設定し，本治験で得られた変化量のC95％信頼区間上限値がC.100Cμm以下であれば，WP-0508STの有効性が確認されたものとした．Cb..安全性治験薬投与後C12カ月までに発現した有害事象のうち，WP-0508STとの因果関係が否定できないものを副作用とし，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査の各項目について安全性を評価した．C6..解.析.方.法a..解析対象集団有効性は，最大の解析集団（FullAnalysisSet：FAS）とし，治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerCProtocolSet：PPS）についても検討した．安全性は投与が実施され表.4検査・観察スケジュール観察項目スクリーニング時観察期間追跡調査投与日翌日1週4週8週12週中止時6，9，1C2カ月同意取得C●患者背景C●症例登録C●治験薬投与C●眼科検査光干渉断層計測定C●C●C●C●C●C●C●最高矯正視力C●C●C●C●C●C●C●眼圧C●C●C●C●C●C●C●C●細隙灯顕微鏡検査C●C●C●C●C●C●C●C●眼底検査C●C●C●C●C●C●C●眼底撮影C●C●C●蛍光眼底造影検査C●血圧・脈拍数C●C●C●C●臨床検査C●C●C●C●C●診察・問診C●C●C●C●C●C●C●妊娠検査C●併用薬・併用療法の検査C●C●C●C●C●C●C●C●有害事象C●Cたすべての被験者から得られたデータを対象とした．Cb..解.析.方.法中心窩平均網膜厚は，各評価時期および最終評価時おけるスクリーニング時からの変化量について要約統計量を算出し，対応あるCt検定を実施した．検定は両側検定で行い有意水準はC5％とした．最高矯正視力についても中心窩平均網膜厚と同様の解析で実施した．主要評価項目は，最終評価時の中心窩平均網膜厚の変化量についてC95％信頼区間を算出した．CII試.験.成.績1..被験者の内訳被験者の内訳を図1に示した．本治験の参加に同意し，スクリーニング検査を実施した被験者はC56例であり，50例が登録され全例で投与が実施された．このうち，8例が治験薬投与後C12週以内に中止・脱落し，42例がC12週間の観察期間を完了した．中止・脱落となった理由は，有害事象が発現し，治験責任医師または治験分担医師が中止すべきと判断したためがC7例（眼圧上昇，視力悪化などにより併用禁止薬および併用禁止治療が必要と判断），治験開始後に被験者が同意を撤回したためがC1例であった．12週間の観察期を完了したC42例のうち，2例が同意撤回により投与後C12週で本治験を終了した．その後C1例（治験薬投与後C7カ月で治験責任医師の判断で治験終了）を除くC39例がC12カ月までの安全性追跡調査を終了した．解析対象集団CFASの被験者背景を表5に示した．被験者のCRVO罹病期間は平均C2.22カ月であり，病型の内訳はBRVOがC45例，CRVOはC5例であった．C2..有効性投与が実施された被験者C50例のうち，FAS不採用例は認められなかった．1例でスクリーニング検査からC12カ月の追跡調査期間を通じて最高矯正視力検査の測定手順の逸脱があったため，最高矯正視力の有効性解析では当該C1例をPPS不採用とした．したがって，有効性解析対象集団のFASはC50例，PPSはC50例（最高矯正視力の解析ではCPPSはC49例）となった．Ca..主要評価項目に関する結果本治験の主要な解析対象集団CFASにおける，最終評価時の中心窩平均網膜厚を表6に示した．中心窩平均網膜厚の変化量の平均値（95％信頼区間下限.上限）はC.150.0Cμm（.200.9.C.99.1Cμm）であり，信頼区間の上限と設定したC.100Cμmとの差はC1Cμm以内であった．中心窩平均網膜厚はスクリーニング時と比較した対応あるCt検定で有意な減少が認められた（p＜0.001）．なおCPPSはCFASと同一の結果であった．また，病型別での中心窩平均網膜厚の変化量を表7に示した．BRVOがC.152.6μm（C.209.2.C.96.1μm），CRVO8例2例1例投与後12カ月追跡調査終了例数39例性別男C29（58.0）女C21（42.0）登録被験者数治験薬被験者数投与12週観察期間終了例数項目50例50例42例投与12週内中止・脱落例数投与12週時終了例数投与7カ月終了例数図.1被験者の内訳表.5被験者背景（FAS）解析対象被験者数C50C年齢（歳）平均値±標準偏差C64.7±8.0最小.最大47.77RVO罹病期間（カ月）平均値±標準偏差C2.22±2.41最小.最大0.133カ月未満C40（C80.0）3カ月以上C6カ月未満C6（C12.0）6カ月以上C4（8C.0）病型網膜静脈分枝閉塞症C45（90.0）網膜中心静脈閉塞症C5（10.0）中心窩平均網膜厚（μm）平均値±標準偏差C575.3±176.5最小.最大301.1047400Cμm未満C8（C16.0）400Cμm以上C500Cμm未満C11（C22.0）500Cμm以上C600Cμm未満C9（C18.0）600Cμm以上C22（C44.0）最高矯正視力（文字）平均値±標準偏差C67.1±9.5最小.最大41.80眼圧（mmHg）平均値±標準偏差C15.0±2.3最小.最大10.21被験者数（％）が.126.0Cμm（C.194.8.C.57.2Cμm）であった．Cb..副次評価項目に関する結果FASにおける中心窩平均網膜厚および変化量の推移を図2および表8に示した．各評価時期および最終評価時のスクリーニング時からの変化量は，投与後C1週より減少し，投与後のすべての観察期において有意な減少がみられた（いずれもp＜0.001）．また，FASにおける最高矯正視力および変化量の推移を図3および表9に示した．各評価時点におけるスクリーニング時からの中心窩平均網膜厚は，治験薬投与後4週から有意な文字数の改善がみられたが（4週でCp＝0.023，8週およびC12週でCp＝0.001），最終評価時は有意差が認められなかった．なおいずれもCPPSでもCFASと同一の結果であ表.6最終評価時における中心窩平均網膜厚（FAS）中心窩平均網膜厚中心窩平均網膜厚（μm）変化量（μm）被験者数C50C50平均値C±標準偏差C425.4±191.3C.150.0±179.1最小.最大184.0.C1018C.683.0.C31395％信頼区間（下限.上限）C─C.200.9.C.99.1対応あるCt検定p＜C0.001C─表.7最終評価時における病型別中心窩平均網膜厚の変化量平均値±標準偏差最小.最大95％信頼区間病型被験者数（下限.上限）（μm）（μm）（μm）網膜静脈分枝閉塞症C45C.152.6±188.1C.683.0.313.0C.209.2.C.96.1網膜中心静脈閉塞症C5C.126.0±55.4C.197.0.C.69.0C.194.8.C.57.2C中心窩平均網膜厚（μm）8007006005004003002001000スクリーニング時図.2中心窩平均網膜厚の推移（FAS）平均値C±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001対応あるCt検定．表.8中心窩平均網膜厚変化量の推移（FAS）1週後4週後8週後12週後最終評価時評価時期評価時期1週後4週後8週後12週後最終評価時被験者数C5046C44C42C50C平均値C±標準偏差（μm）C.84.0±114.1C.124.3±116.4C.167.9±155.0C.192.1±155.5C.150.0±179.1Cった．C3..安全性a..副作用治験薬投与後C12カ月までにC5％以上発現した副作用は，眼圧上昇，結膜充血，結膜浮腫，血中コルチゾール減少および血中トリグリセリド上昇であった（表10）．なお重篤な副作用は認められなかった．治験薬投与後C12週以内に，スクリーニング時に認められた現病の悪化によりC8例が中止に至り，その内訳は，RVOの悪化C4例，一過性の視力低下C3例，黄斑浮腫の悪化C1例であった．これらはいずれも投与対象眼に発現し，程度は軽度から中程度の悪化とされ，治験薬との因果関係は「関係なし」と判定された．Cb..眼圧上昇および水晶体混濁投与対象眼での眼圧上昇はC7例（14.0％）に認められ，その内訳は治験薬投与後C12週までにC5例（10.0％），12週以降12カ月後までにC2例（4.0％）であった．これらC7例の眼圧上昇はC24CmmHg未満がC1例（2％），24CmmHg以上C30CmmHg未満がC5例（10.0％），30CmmHg以上がC1例（2.0％）であった．治験薬投与後C12週までにみられたC5例については，いずれも眼圧下降点眼薬の使用により，転帰は軽快または消失となった．12週以降C12カ月後までのC2例は，被験者への連最高矯正視力（文字）1009080706050403020100スクリーニング時1週後4週後8週後12週後最終評価時評価時期図.3最高矯正視力の推移（FAS）平均値C±標準偏差．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01対応あるCt検定．表.9最高矯正視力変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後最終評価時被験者数C50474442C50C平均値±標準偏差（文字）C1.7±8.1C2.3±6.8C3.9±7.1C4.6±8.1C2.6±9.8C表.10副作用一覧副作用名発現数（％）CMedDRA/Jver.18.150例眼結膜浮腫眼脂水晶体混濁点状角膜炎硝子体.離硝子体浮遊物結膜充血前房内細胞眼圧上昇5例（1C0.0％）1例（2C.0％）2例（4C.0％）2例（4C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）6例（1C2.0％）1例（2C.0％）7例（1C4.0％）眼以外アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例（2C.0％）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1例（2C.0％）血中コルチゾール減少血中ブドウ糖増加血圧上昇血中トリグリセリド増加血中尿素減少血中尿素増加尿中ブドウ糖陽性白血球数減少好中球百分率増加単球百分率増加リンパ球百分率減少筋骨格痛体位性めまい頭痛5例（1C0.0％）2例（4C.0％）2例（4C.0％）4例（8C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）2例（4C.0％）絡がとれなかったことおよび治験薬投与C12カ月時に眼圧上昇がみられたことから，転帰は不変と判定した．なお，WP-0508ST投与から眼圧上昇が発現されるまでの期間は，平均C100.1日（最小C29日，最大C357日）であり，持続した期間は平均C157日（最小C28日，最大C315日）であった．水晶体混濁はC2例（4％）で発現し，治験薬投与後C57日目およびC169日後にそれぞれC1例が認められ，細隙灯顕微鏡検査による水晶体混濁では，投与後C12カ月の時点でいずれもC1段階の進展であった（WHO分類）．なおすべてにおいて外科的処置は行われなかった．CIII考察RVOは網膜内に分枝した静脈が閉塞するCBRVOと，視神経内で静脈が閉塞するCCRVOとに大別されるが，いずれも黄斑浮腫に起因して視力障害を引き起こす．黄斑浮腫の悪化にはCIL-6やCVEGFなどの炎症性サイトカインが関与するため10），これらを抑制するCTAは有効であることが報告されている11,12）．黄斑浮腫は自然治癒する場合も認められるが，慢性化することも多く症例により予後には大きな違いがある．本治験における罹病期間の平均はC2.22カ月であるが，症状の悪化に伴い投与後C12週以内に中止となったC7例の罹病期間は平均0.86カ月であった．これらの患者は，VEGFや炎症性サイトカインが急激に産生され悪化したと推察された．そのため中止例により信頼区間幅が拡大し，最終評価時におけるC95％信頼区間上限があらかじめ設定した基準に及ばなかったと考えられた．しかし，その差異はC1Cμm以内とわずかであり，（112）投与後C12週における中心窩平均網膜厚はC.192.1Cμmの減少を示し，変化量のC95％信頼区間はC.240.5.C.143.6Cμmと信頼区間上限は.100Cμmを超える改善が示された．また，早期の時点（投与後C1週目）に中止となったC2例を除外した最終評価時の平均値は.163.4Cμm，信頼区間上限はC.114.8μmであり，投与後すべての観察期で中心窩平均網膜厚に有意差が認められたことからも，本治験におけるCWP-0508STの有効性は示されたと判断した．病型別の部分集団におけるそれぞれの中心窩平均網膜厚の変化量を既報と比較すると，TAの硝子体内投与による中心窩平均網膜厚の変化量は，BRVOではC.142Cμm11）およびCRVOではC.196Cμm12）に対し，本治験ではCBRVOはC.152.6μmおよびCCRVOではC.126.0Cμmと，CRVOでは報告された数値よりも改善効果が低かった．この背景には，CRVOの被験者数はわずかC5例であったため，例数不足により十分に評価されなかったことに起因していると考えられた．TAの局所投与は硝子体内やCTenon.下に行われるが，STTAのほうが効果はやや劣る可能性が報告されている13）．STTAは投与されたCTAが強膜や短後毛様動脈を介して脈絡膜に移行するが，硝子体内投与は，TAが病変部である網膜に直接接触するためCSTTAよりも即効性に優れていると考えられる．しかし，本治験において最終評価時の中心窩平均網膜厚の変化量が.150Cμmであったこと，また投与後C12週の結果と比較しても，BRVOではCTAの硝子体内投与の報告11）と同程度であった．そのため，Tenon.下投与においても黄斑浮腫の改善効果は硝子体内投与と同等であることが期待される．硝子体内投与は，Tenon.下投与と比べると眼内炎のリスクが懸念され，またCTAによる眼圧上昇や水晶体混濁の副作用を軽減するためにも，日本ではCTenon.下投与が選択されることが多い．TAの硝子体内投与における眼圧上昇はC33.50％，白内障はC59.83％で発現する報告例があり14,15），またCWP-0508の硝子体内投与16）で報告された眼圧上昇（25.6.27.3％），白内障（15.2.23.5％）と比較しても本治験では半分程度の発現率であった．したがってCWP-0508STのCSTTAによるCRVOに伴う黄斑浮腫の改善は，副作用の軽減を目的とする意味においても十分有用であると考えられる．また，硝子体内投与に比べCSTTAは，外来などで比較的に簡易的に行えるメリットもある．しかし，ステロイドに対し過敏に反応して眼圧が上昇するステロイドレスポンダーが存在し，その頻度は原発開放隅角緑内障およびその血縁者，若年者，高度近視患者，糖尿病患者に多いことが報告されているため17），TAの投与には十分な配慮が必要となる．黄斑浮腫の治療に用いられる抗CVEGF薬は，浮腫を抑制する効果は高いものの，1.2カ月ごとに投与を繰り返す必要がある．一方CTAは抗CVEGF薬と比べ，即効性に劣るが持続期間は約C3カ月と長く，頻回投与が避けられる特徴がある．そこで抗炎症作用を有するCTAと抗CVEGF薬の併用による有効性が検討され，Choら18）はベバシズマブの硝子体内注射とCSTTAを組み合わせることによる中心窩平均網膜厚の改善効果を，またCMoonら19）はCSTTAにより抗CVEGF薬の投与間隔の延長が可能であることを報告している．これらの結果は，抗CVEGF薬による治療が必要とされながらも，長期的な継続使用が困難な患者にとっては一助となるものであろう．したがって，WP-0508STのCSTTAは，RVOに伴う黄斑浮腫治療法の選択肢の拡大に寄与するものである．利益相反：小椋祐一郎，飯田知弘，志村雅彦（カテゴリーCC：わかもと製薬㈱）文献1）YasudaM,KiyoharaY,ArakawaSetal：PrevalenceandsystemicriskfactorsforretinalveinocclusioninageneralJapanesepopulation：theHisayamaStudy.InvestOphthal-molVisSciC51：3205-3209,C20102）JonasCJB,CSofkerA：IntraocularCinjectionCofCcrystallineCcortisoneCasCadjunctiveCtreatmentCofCdiabeticCmacularCedema.AmJOphthalmolC132：425-427,C20013）GreenbergCPB,CMartidisCA,CRogersCAHCetal：IntravitrealCtriamcinoloneacetonideformacularedemaduetocentralretinalveinocclusion.BrJOphthalmolC86：247-248,C20024）ChenCSD,CLochheadCJ,CPatelCCKCetal：IntravitrealCtriam-cinoloneCacetonideCforCischaemicCmacularCoedemaCcausedCbyCbranchCretinalCvainCocclusion.CBrCJCOphthalmolC88：C154-155,C20045）MoshfeghiCDM,CKaiserCPK,CScottCIUCetal：AcuteCendo-phthalmitisCfollowingCintravitrealCtriamcinoloneCacetonideCinjection.AMJOphthalmolC136：791-796,C20036）TheCSCORECStudyCInvestigatorCGroup.CSCORECStudyCReport2：InterobserverCagreementCbetweenCinvestigatorCandCreadingCcenterCclassi.cationCofCretinalCveinCocclusionCtype.OphthalmologyC116：756-761,C20097）OZURDEXCGENEVACStudyGroup：Randomized,Csham-controlledCtrialCofCdexamethasoneCintravitrealCimplantCinCpatientswithmacularedemaduetoretinalveinocclusion.OphthalmologyC117：1134-1146,C20108）KreutzerCTC,CAlgeCCS,CWolfCAHCetal：IntravitrealCbeva-cizumabCforCtheCtreatmentCofCmacularCoedemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinCocclusion.CBrCJCOphthalmolC92：C351-355,C20089）PriglingerSG1,WolfAH,KreutzerTCetal：IntravitrealbevacizumabCinjectionsCforCtreatmentCofCcentralCretinalCveinocclusion：six-monthCresultsCofCaCprospectiveCtrial.CRetinaC27：1004-1012,C200710）坂本泰二：黄斑浮腫に対する局所ステロイド薬治療．あたらしい眼科27：1333-1337,C201011）TheCSCORECStudyCResearchGroup：ACrandomizedCtrialCcomparingthee.cacyandsafetyofintravitrealtriamcin-oloneCwithCstandardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinCocclusion.ArchOphthalmolC127：1115-1128,C200912）TheCSCORECStudyCResearchGroup：ACrandomizedCtrialCcomparingthee.cacyandsafetyofintravitrealtriamcin-oloneCwithCstandardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinCocclusion.ArchOphthalmolC127：1101-1114,C200913）CardilloJA,MeloLA,CostaRAetal：Comparisonofintra-vitrealCversusCposteriorCsub-Tenon’sCcapsuleCinjectionCofCtriamcinoloneacetonidefordi.usediabeticmacularedema.OphthalmologyC112：1557-1563,C200514）DiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchNetwork：Ran-domizedCtrialCevaluatingCranibizumabCplusCpromptCorCdeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordia-beticCmacularCedema.COphthalmologyC117：1064-1077,201015）DiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchNetwork：Three-yearfollowupofarandomizedtrialcomparingfocal/gridphotocoagulationandintravitrealtriamcinolonefordiabet-icmacularedema.ArchOphthalmolC127：245-251,C200916）小椋祐一郎，坂本泰二，吉村長久ほか：糖尿病黄斑浮腫を対象としたCWP-0508（マキュエイドCR硝子体内投与）の第II/III相試験．あたらしい眼科31：138-146,C201417）RazeghinejadCMR,CKatzLJ：Steroid-inducedCiatrogenicCglaucoma.OphthalmicRes47：66-80,C201218）ChoCA,CChoiCKS,CRheeCMRCetal：CombinedCtherapyCofCintravitrealbevacizumabandposteriorsubtenontriamcin-oloneinjectioninmacularedemawithbranchretinalveinocclusion.JKoreanOphthalmolSocC53：276-282,C201219）MoonJ,KimM,SagongM：Combinationtherapyofintra-vitrealCbevacizumabCwithCsingleCsimultaneousCposteriorCsubtenonCtriamcinoloneCacetonideCforCmacularCedemaCdueCtobranchretinalveinocclusion.EyeC30：1084-1090,C2016＊＊＊
非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon囊下投与によるWP-0508ST（マキュエイド®眼注用40mg）の第III相試験
2018年4月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（4）：552.559，2018c非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon.下投与によるWP-0508ST（マキュエイドR眼注用40.mg）の第III相試験後藤浩＊1志村雅彦＊2宮井裕子＊3飯田知弘＊4＊1東京医科大学臨床医学系眼科学分野＊2東京医科大学八王子医療センター眼科＊3わかもと製薬株式会社臨床開発部＊4東京女子医科大学眼科学教室Phase3ClinicalTrialofSub-TenonInjectionofWP-0508ST（MaQaidROphthalmicInjection40mg）forMacularEdemainNoninfectiousUveitisHiroshiGoto1）,MasahikoShimura2）,HirokoMiyai3）andTomohiroIida4）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenter,3）ClinicalDevelopmentDepartment,WakamotoPharmaceuticalCo.,Ltd.,4）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityWP-0508ST（マキュエイドR眼注用C40Cmg）のCTenon.下投与における有効性および安全性を確認するため，非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者C40例を対象に，多施設共同非遮蔽非対照試験を実施した．投与後C8週における中心窩網膜厚のスクリーニング時からの変化量は，臨床的に有効であると判断される基準として設定したC95％信頼区間の上限値.50Cμmを上回る改善であった．また，投与後C12週までの中心窩網膜厚，最高矯正視力および炎症スコア（前房細胞数および前房フレア）の推移において，スクリーニング時と比較して有意な改善が認められた．おもな副作用としては，眼圧上昇（15.0％），血中コルチゾールの減少（10.0％）および水晶体混濁進展（5.0％）がみられた．眼圧上昇例は眼圧下降薬の点眼または内服によりコントロール可能であった．水晶体混濁例は白内障手術に至ったが，視力予後は良好であった．WP-0508STは非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫治療の選択肢として有用であると考えられる．ToCevaluateCtheCe.cacyCandCsafetyCofCsub-TenonCinjectionCofCWP-0508ST（MaQaidRCOphthalmicCInjection40Cmg）,CweCconductedCaCmulticenter,Copen-label,CuncontrolledCstudyConC40CsubjectsCwithCmacularCedemaCinCnon-infectiousuveitis.Theresultsindicatedthatthechangeincentralmacularthickness（CMT）at8weeksaftertheadministrationshowedimprovementexceedingtheupperlimitofthe95％con.denceintervalof.50Cmm,thecri-terionCforCclinicalCe.ectiveness.CInCaddition,CCMT,Cbest-correctedCvisualCacuityCandCin.ammationCscore（anteriorchamberCcellCcountCandCanteriorCchamberC.are）observedCupCtoC12CweeksCpost-administrationCindicatedCaCsigni.-cantCimprovementCfromCbaseline.CTheCmainCadverseCdrugCreactionsCwereCelevatedCintraocularCpressure（15.0％）,decreasedbloodcortisol（10.0％）,andprogressionoflensopacity（5.0％）.Itwaspossibletocontroltheintraocularpressurewiththeeyedropsorinternalmedicinesforglaucoma.Thecaseswithlensopacityrequiredcataractsur-gery,CbutCtheCprognosisCforCvisualCacuityCwasCsatisfactory.CTheseCresultsCsuggestCthatCWP-0508STCisCanCe.ectiveCtherapeuticoptionforthetreatmentofmacularedemainnoninfectiousuveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（4）：552.559,C2018〕Key.words：非感染性ぶどう膜炎，黄斑浮腫，トリアムシノロンアセトニド，Tenon.下投与，有効性，安全性，WP-0508ST．noninfectiousCuveitis,CmacularCedema,CtriamcinoloneCacetonide,Csub-tenonCinjection,e.cacy,Csafety,CWP-0508ST.C〔別刷請求先〕後藤浩：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野Reprintrequests：HiroshiGoto,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity.6-7-1Nishi-Shinjyuku,Shinjyuku,Tokyo160-0023,JAPAN552（134）はじめにぶどう膜炎は，その病因から非感染性ぶどう膜炎と感染性ぶどう膜炎に分類されるが，2009年の日本眼炎症学会によるわが国におけるぶどう膜炎の原因疾患調査では，サルコイドーシス，Vogt-小柳-原田病，急性前部ぶどう膜炎など，その上位はいずれも非感染性ぶどう膜炎が占めていた1）．非感染性ぶどう膜炎の治療としては，第一に副腎皮質ステロイド薬（ステロイド）の局所投与または内服が行われ，これらの治療で効果不十分の場合にはシクロスポリン，メトトレキサートなどの免疫抑制薬治療が行われるのが一般的である2）．ステロイドによる治療においても，可能な限り局所投与での治療から試みることが原則となる3）．ぶどう膜炎はその原因にもよるが予後不良に至ることも珍しくなく，ぶどう膜炎患者の約C35％が重度の視覚障害あるいは社会的失明に至ることが報告されている4,5）．一方，ぶどう膜炎患者の約C3割が黄斑浮腫を伴うことが知られている4）．黄斑浮腫の慢性化は視細胞に不可逆的な障害をきたし，恒久的な視力障害に至ることが危惧されるため，治療時期を逃がさずに黄斑浮腫を抑制することが重要である．トリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneCacetonide：TA）を有効成分としたCWP-0508ST（マキュエイドCR眼注用40Cmg）は，硝子体手術時の硝子体可視化薬および硝子体内投与による糖尿病黄斑浮腫治療薬として製造販売承認を取得しており，2017年C3月にCTenon.下の投与経路において「糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫及び非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減」の効能・効果の追加承認を取得した．本報告では，「非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減」の効能・効果承認のために実施された多施設共同非遮蔽非対照試験の結果を報告する．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法，薬事法施行規則，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」，ならびに治験実施計画書を遵守し実施された．CI対象および方法1..実施医療機関および治験責任医師本治験はC2015年C1月.2016年C7月に全国C13医療機関において，各々の治験責任医師のもと実施された（表1）．試験実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．C2..対象対象患者は，活動性の眼感染（ウイルス，細菌，真菌，寄生虫，原虫など）を除いた，非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者とした．おもな選択・除外基準は表2に示した．本治験の開始に先立ち，すべての被験者に対して試験の内容を十分に説明し，自由意思による治験参加の同意を本表.1治験実施医療機関一覧治験実施医療機関名治験責任医師名＊北海道大学病院南場研一東北大学病院丸山和一順天堂大学医学部附属浦安病院海老原伸行日本医科大学付属病院堀純子東京医科大学病院毛塚剛司東京大学医学部附属病院蕪城俊克東京医科歯科大学医学部附属病院高瀬博東京慈恵会医科大学附属病院酒井勉，久米川浩一名古屋市立大学病院吉田宗徳JCHO大阪病院大黒伸行山口大学医学部附属病院園田康平，柳井亮二宮田眼科病院宮田和典淀川キリスト教病院中井慶＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した（順不同）．人から文書にて取得した．C3..試.験.方.法a..治験デザイン本治験は，多施設共同非遮蔽非対照試験として実施した．Cb..治験薬・投与方法1バイアル中にCTAC40Cmgを含有するCWP-0508STに生理食塩液をC1Cml加え，懸濁液C0.5Cml（TA20Cmg）を対象眼のCTenon.下に単回投与した．方法は以下の手順に従った．抗菌薬および麻酔薬を点眼後，結膜円蓋部下耳側に剪刀を用いて小切開を加え，切開創から挿入した鈍針を強膜壁に沿って眼球後方まで針先を押し進め，後部CTenon.に懸濁液を投与した．投与後は抗菌薬の点眼による感染予防処置を行った．C4..検査・観察項目検査・観察スケジュールを表3に示した．まず，蛍光眼底造影検査によって黄斑浮腫の有無を確認し，選択基準の判定および糖尿病網膜症などの除外基準の判定を行った．中心窩網膜厚は光干渉断層計（opticalCcoherenceCtomography：OCT）を用い，中心窩から半径C0.5Cmm範囲の平均網膜厚の値を評価した．なお，実施医療機関で撮像されたCOCT画像については，東京女子医科大学に設置されたCOCT判定会にて専門家による判定が行われた．最高矯正視力の測定はEarlyCTreatmentCDiabeticCRetinopathyCStudy（ETDRS）チャートを用いて行った．その他，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査を観察項目とした．投与後に認められた臨床上好ましくない疾病あるいは徴候を収集し，有害事象として評価した．なお，投与後C12週までを「観察期間」とし，対象疾患に対する併用治療（ステロイドの全身投与や抗CVEGF薬の局所投与，硝子体手術，レーザー治療など）および視力に影響を及ぼす可能性のある処置（白内障手術，緑内障手術など）を禁止とした．ただし，表.2おもな選択および除外基準選択基準（1）年齢がC20歳以上C80歳未満（2）対象眼が非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫と判断された者（3）対象眼の視力がCETDRS視力表を用いてC20文字からC80文字（小数視力換算でC0.05以上C0.8以下）（4）対象眼の中心窩網膜厚が，OCTによる測定でC300Cμm以上（5）対象眼の眼圧がC21CmmHg以下（6）自由意思による治験参加の同意を本人から文書で取得できる者除外基準（1）対象眼に，網膜静脈閉塞症，糖尿病網膜症，加齢黄斑変性症，偽（無）水晶体眼性.胞様黄斑浮腫，重度の黄斑虚血，重度の黄斑上膜，中心性漿液性網脈絡膜症，虹彩ルベオーシスまたは強度近視の症状を有する（2）対象眼に，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査またはCOTCによる中心窩網膜厚の評価および測定が困難なほどの透光体混濁（網膜前・硝子体出血，または水晶体混濁など）を認める（3）対象眼に，角膜上皮.離または角膜潰瘍を有する（4）対象眼に，緑内障，高眼圧症または既往歴を有する（5）対象眼に眼内悪性リンパ腫を有する（6）コントロール不能な全身性疾患を有する（7）全身衰弱，重篤な心疾患，重篤な脳血流障害または肝硬変を有する（8）対象眼への硝子体手術が治験薬投与前C52週以内に実施（9）対象眼への副腎皮質ステロイド薬のCTenon.下または球後への投与が治験薬投与前C24週以内に実施（10）対象眼への薬剤の硝子体内投与が治験薬投与前C24週以内に実施（11）免疫抑制薬，免疫調節薬，代謝拮抗薬またはアルキル化薬の投与が治験薬投与前C24週以内に実施（12）対象眼へのレーザー治療または内眼手術が，治験薬投与前C12週以内に実施（13）副腎皮質ステロイド薬，経口炭酸脱水酵素阻害薬，抗CTNF-a抗体薬，ワルファリンまたはヘパリンの投与が，治験薬投与前C4週以内に実施（14）妊婦または授乳婦（15）その他治験医師または治験分担医師が不適と判断表.3検査・観察スケジュール観察項目スクリーニング時観察期間追跡調査投与日翌日週1週4週8週12中止時6，9，1C2カ月同意取得C●患者背景C●症例登録C●治験薬投与C●眼科検査光干渉断層計測定C●C●C●C●C●C●C●最高矯正視力C●C●C●C●C●C●C●眼圧C●C●C●C●C●C●C●C●細隙灯顕微鏡検査C●C●C●C●C●C●C●C●眼底検査C●C●C●C●C●C●C●眼底撮影C●C●C●C●蛍光眼底造影検査C●血圧・脈拍数C●C●C●C●臨床検査C●C●C●C●C●診察・問診C●C●C●C●C●C●C●妊娠検査C●併用薬・併用療法の検査C●C●C●C●C●C●C●C●有害事象C●C表.4前房細胞数の判定基準スコア00.5＋1＋2＋3＋4＋SUNCWorkingCGroupによるスコア分類（視野サイズは縦C1CmmC×横C1Cmmのスリット光）被験者の利益性を優先し治療が必要とされた場合は本治験を中止・終了とした．C5..評価項目および方法a..有効性主要評価項目は，中心窩網膜厚のスクリーニング時からの変化量とした．臨床的に有効であると判断される基準をC.50Cμmと設定し，95％信頼区間の上限がC.50Cμmを上回る改善であればCWP-0508STの有効性が確認されるものとした．評価時点は投与後C8週とし，8週より前に中止または脱落した症例についても最終検査日のデータを評価に含めた．副次的評価項目は，中心窩網膜厚の推移，EDTRSチャートによる最高矯正視力の推移，炎症スコア（前房細胞数，前房フレア）の投与後C12週までの推移とした．Cb..安全性投与後C12カ月までに発現した有害事象および副作用，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数，臨床検査の各項目を評価した．C6..解.析.方.法a..解析対象集団主要な有効性解析対象集団は，最大の解析対象集団（fullanalysisCset：FAS）とし，治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS）についても検討した．安全性の解析は，治験薬の投与が行われたすべての症例を対象とした．Cb..解.析.方.法主要評価項目は，中心窩網膜厚の変化量について要約統計量およびC95％信頼区間を算出した．副次的評価項目は，中心窩網膜厚および最高矯正視力について，各評価時点における要約統計量を算出し，対応あるCt検定を実施した．また，炎症性スコアはCStandardizedCUveitisCNomenclature（SUN）ワーキンググループが報告した基準（表4および表5）6）に従ってスコア化し，Wilcoxonの符号付順位和検定を行った．検定は両側検定で行い，有意水準は5％とした．C表.5前房フレアの判定基準II試.験.成.績1..被験者の内訳被験者の内訳を図1に示した．本治験の参加に同意し登録された被験者数はC41例であった．登録された被験者のうち1例が治験薬投与前に黄斑浮腫が改善したため投与未実施となり，投与実施被験者数はC40例となった．そのうちC6例が投与後C12週以内に中止・脱落し，12週間の観察期を完了した被験者数はC34例であった．投与後C12週以内の中止・脱落理由は，「有害事象の発現により併用禁止薬又は併用禁止療法の処置の必要性が生じたため」がC4例，「黄斑浮腫の再発及び合併症の治療のため」がC2例であった．12週間の観察期を完了したC34例は投与後C6カ月，9カ月の追跡調査へ移行し，投与後C12カ月の追跡調査終了前に同意撤回したC2例を除くC32例が全追跡調査を終了した．被験者背景（FAS）を表6に示した．表.6被験者背景（FAS）項目例数解析対象被験者数C39男11（28.2％）性別女28（71.8％）平均値±標準偏差C59.5±15.22年齢（歳）［最小値.最大値］［23.78］サルコイドーシス13（33.3％）Vogt-小柳-原田病1（2.6％）Behcet病4（10.3％）ぶどう膜炎の原因分類その他21（53.8％）急性前部ぶどう膜炎2（9.5％）炎症性腸疾患に伴うぶどう膜炎1（4.8％）分類不能のぶどう膜炎18（85.7％）ぶどう膜炎罹病期間（年）平均値±標準偏差C3.95±5.376ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫罹病期間（年）平均値±標準偏差C1.93±4.433平均値±標準偏差C484.5±189.54中心窩網膜厚（μm）［最小値.最大値］［307.1351］平均値±標準偏差C64.2±12.44最高矯正視力（文字）［最小値.最大値］［32.80］平均値±標準偏差C14.2±2.74眼圧（mmHg）［最小値.最大値］［9.20］020（C51.3％）C0.5＋8（2C0.5％）C前房細胞数C1＋2＋8（2C0.5％）C2（5C.1％）C3＋1（2C.6％）C炎症スコア4＋0（0C.0％）029（C74.4％）C1＋9（2C3.1％）C前房フレアC2＋1（2C.6％）C3＋0（0C.0％）C4＋0（0C.0％）2..有効性投与が実施された被験者C40例のうち，1例で除外基準に抵触（投与前より経口炭酸脱水酵素阻害薬使用）があり，FASおよびCPPS不採用となった．有効性データの取り扱いはすべてCFASとCPPSで同一であった．Ca..主要評価項目に関する結果評価時の中心窩網膜厚およびスクリーニング時からの変化量の結果を表7に示した．中心窩網膜厚のスクリーニング時からの変化量は，C.114.0（C.160.9.C.67.1）μm［平均値（95％信頼区間下限.上限）］であり，95％信頼区間の上限はあらかじめ設定した基準である.50Cμmを上回る改善が認められた．Cb..副次的評価項目に関する結果投与後C12週までの中心窩網膜厚の推移を図2に，変化量を表8に示した．各評価時点の中心窩網膜厚は，スクリーニング時：484.5C±189.54Cμm（平均値C±標準偏差，以下同様）投与後C1週：405.0C±191.24Cμm，4週：381.9C±162.26Cμm，，8週：374.5C±135.57Cμm，12週：371.8C±153.11Cμmと，スクリーニング時に比較していずれの評価時点においても有意な改善がみられた（すべてp＜0.001）．投与後C12週までの最高矯正視力の推移を図3に，変化量を表9に示した．各評価時点のスクリーニング時からの最高矯正視力は，スクリーニング時：64.2C±12.44文字，投与後1週：69.1C±11.49文字，4週：72.6C±9.89文字，8週：74.1C±9.99文字，12週：74.9C±9.10文字と，スクリーニング時に比較していずれの評価時点においても有意な改善がみられた（すべてp＜0.001）．投与後C12週までの炎症スコア（前房細胞数，前房フレア）表.7評価時の中心窩網膜厚（FAS，解析対象被験者数39例）中心窩網膜厚中心窩網膜厚変化量平均値±標準偏差対応あるCt検定平均値±標準偏差スクリーニング時評価時C［95％信頼区間（下限.上限）］.114.0±144.59484.5±189.54C370.5±128.89p＜0.001C［.160.9.C.67.1］（単位：μm）70010090中心窩網膜厚（μm）600最高矯正視力（文字）80706050403020500400300200100100スクリー1週後4週後8週後12週後0スクリー1週後4週後8週後12週後ニングニング評価時期評価時期図.2中心窩網膜厚の推移（FAS）図.3最高矯正視力の推移（FAS）平均値±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001，対応あるCt検定．平均値±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001，対応あるCt検定．表.8中心窩網膜厚変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後解析対象被験者数C39C35C35C33中心窩網膜厚変化量（μm，平均値C±標準偏差）C.79.5±84.61C.110.3±111.91C.121.5±150.23C.115.3±115.85表.9最高矯正視力変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後解析対象被験者数C39C35C35C33最高矯正視力変化量（改善文字数，平均値±標準偏差）C4.9±7.04C8.4±7.76C10.3±8.32C9.8±8.68Cの推移を図4および図5に示した．前房細胞数の推移については，スクリーニング時に比較していずれの評価時点においても有意な改善がみられた（すべてCp＜0.001）．前房フレアの推移については，投与後C1日およびC1週では有意な改善がみられなかったものの，投与後C4週，8週，12週においては有意な改善がみられた（すべてp＜0.01）．C3..安全性a..副作用有害事象のうち被験薬との因果関係が否定できないものを副作用とし，結果を表10に示した．投与後C12カ月までに発現した副作用はC40例中C12例（30.0％）であり，発現率C5.0％以上の副作用は，眼圧上昇C6例（15.0％），血中コルチゾール減少C4例（10.0％），水晶体混濁C2例（5.0％）であった．血中コルチゾール減少については，いずれも軽度および投与初期の一過性の発現であり処置なしで回復した．投与後C12週以内に有害事象が発現し，中止に至った被験者について，いずれも治験薬との因果関係は認められなかった．ニング評価時期図.4前房細胞数の推移（FAS）平均値±標準偏差．###：p＜0.001，Wilcoxonの符号付順位和検定．表.10副作用一覧器官別大分類（SOC）発現率基本語（PT）発現例数（％）解析対象被験者数C40眼障害結膜出血C1C2.5眼痛C1C2.5水晶体混濁C2C5.0網膜出血C1C2.5視力低下C1C2.5眼圧上昇C6C15.0臨床検査血中コルチゾール減少C4C10.0血中ブドウ糖増加C1C2.5血中トリグリセリド増加C1C2.5CMedDRA/Jver.18.1Cb..眼圧上昇に関する評価眼圧上昇が認められたC6例の内訳は，24CmmHg以上C30mmHg未満がC3例，30CmmHg以上がC2例，眼圧上昇の程度不明がC1例であった．投与から眼圧上昇発現日までの期間は56.0（8.98）日［平均値（最小値.最大値），以下同様］であり，眼圧上昇の持続期間はC194.5（28.345）日であった．6例のうち，無処置で消失したC1例を除くC5例では眼圧下降薬の点眼または内服により転帰は消失または軽快となり，ろ過手術などの外科的処置に至った症例はみられなかった．Cc..水晶体混濁に関する評価水晶体混濁の進展が認められたC2例の投与から混濁の進展が認められるまでの期間は，231.5（218およびC245）日［平均（最小値および最大値）］であった．WHO分類7）を用いた進展段階判定では，それぞれ混濁なしまたは軽度からC1段階の進展であった．これらC2例については白内障手術が施行され，1例は入院を伴う白内障手術のため重篤な副作用と判断スクリー1日後1週後4週後8週後12週後ニング評価時期図.5前房フレアの推移（FAS）平均値±標準偏差．##：p＜0.01，Wilcoxonの符号付順位和検定．された．手術後の転帰は消失であった．CIII考察非感染性ぶどう膜炎の原因は，Behcet病，Vogt-小柳-原田病，サルコイドーシスなど，多くの場合が全身疾患と関連しており1），自己免疫反応などにより産生された炎症性因子が血液を介してぶどう膜組織に到達し，眼内炎症を惹起しているものと考えられる．ぶどう膜炎の遷延により，眼内にサイトカインなどを産生する炎症細胞の浸潤に加え，壊死細胞や滲出液が貯留する．とくに黄斑部には滲出液が生じやすく，大部分は中心窩周囲の内顆粒層と外網状層に滲出液が貯留し，.胞様黄斑浮腫となることが多い．黄斑浮腫は原疾患によって発生頻度や性状が異なることが知られているが，たとえばCBehcet病ではびまん性黄斑浮腫または.胞様黄斑浮腫を生じる可能性がある．TAには炎症性物質の産生抑制作用のほか，血管透過性亢進抑制および血液網膜関門の破綻を改善する作用機序があり，ぶどう膜炎に併発する黄斑浮腫に対しても有効であると考えられている8,9）．TAの黄斑浮腫治療としては，2001年にCJonas10）が糖尿病黄斑浮腫を対象としてCTA硝子体内投与により浮腫が軽減することを報告して以来，国内外での報告が相つぎ，ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫に対しても多くの報告でCTAのCTenon.下および硝子体内投与の有効性が確認されている11,12）．Sugarら13）は非感染性ぶどう膜炎患者にフルオシノロンの眼内インプラント治療を行った結果，中心窩網膜厚がC20％以上改善した患者群では，平均C11.0文字の最高矯正視力の改善を報告している．本治験ではこの報告を参考に中心窩網膜厚の変化量のC95％信頼区間の上限をC.50Cμmとして設定した．その結果，主要評価項目である中心窩網膜厚の変化量は基準を上回る.67.1Cμmの改善を示し，WP-0508STの有効性が確認された．また，最高矯正視力の変化量は，投与後C（140）12週で平均C9.7文字とCETDRS視力表で約C2段階（10文字）に相当する改善が認められ，Sugarら13）の報告と同様，中心窩網膜厚の改善に伴う視力の改善が確認され，その改善値もほぼ同様の結果となった．炎症スコア（前房細胞数，前房フレア）についても有意な改善が認められ，前眼部炎症に対する抑制効果が示された．安全性については，TAの眼内投与におけるおもな副作用として眼圧上昇や水晶体混濁が知られている．Levinら14）はTAのCTenon.下投与における眼圧上昇の発現率はC47眼中9眼（19％）であったことを報告しており，本治験においても同程度の発現頻度であった．もともとぶどう膜炎では，その合併症として眼圧上昇をきたすことがあるため15），WP-0508STの使用に際しては眼圧コントロール不良な患者やステロイドレスポンダーへの投与を避けること，また眼圧上昇の徴候がみられた場合は速やかに眼圧下降薬点眼による治療を行うことなどの十分な注意が必要である．水晶体混濁について吉村ら16）は，TATenon.下投与後C44眼中C8眼（18％）に後.下白内障が認められ，その発症時期は平均で投与後8.8カ月であったと報告している．本治験における水晶体混濁進展時期は，平均で投与後C8.3カ月であり，吉村らの報告と類似していた．このようにCTACTenon.下投与による白内障の発症および進展は，投与から時間が経過した後に認められていることから，WP-0508ST投与後は長期的な経過観察が必要であると考えられる．何らかの病原性微生物によって発症する感染性ぶどう膜炎に対してステロイドを使用することは，炎症の増悪や病巣の拡大など重篤な副作用が懸念されることから17），ぶどう膜炎の診断は慎重に行い，感染性ぶどう膜炎が疑われる場合には安易にCWP-0508STを使用しないことが重要であることはいうまでもない．以上，WP-0508STの非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の改善効果が確認された．また，視力障害や失明のリスクを考えると，その副作用は十分忍容されるものと考えられ，WP-0508STの本疾患に対する有用性が示された．利益相反：後藤浩，志村雅彦，飯田知弘：カテゴリーCC：わかもと製薬㈱文献1）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009pro-spectiveCmulti-centerCepidemiologicCsurveyCofCuveitisCinCJapan.JpnJOphthalmol56：432-435,C20122）蕪木俊克：ぶどう膜炎の最近の治療．眼科C50：435-443,C20083）蕪木俊克：これからの非感染性ぶどう膜炎の治療戦略．あたらしい眼科34：505-511,C20174）RothovaA,Suttorp-vanSchultenMS,FritsTre.ersWetal：CausesCandCfrequencyCofCblindnessCinCpatientsCwithCintraocularCin.ammatoryCdisease.CBrCJCOphthalmolC80：C332-336,C19965）NussenblattCRB：TheCnaturalChistoryCofCuveitis.CIntCOph-thalmol14：303-308,C19906）JabsCDA,CNussenblattCRB,CRosenbaumCJT：Standardiza-tionCofCuveitisCnomenclatureCforCreportingCclinicalCdata.CResultsCofCtheCFirstCInternationalCWorkshop.CAmCJCOph-thalmol140：509-516,C20057）ThyleforsB,ChylackLTJr,KonyamaKetal：Asimpli-.edCcataractCgradingCsystem.COphthalmicCEpidemiolC9：C83-95,C20028）橋田徳康：ステロイドなどの局所投与（点眼と眼周囲注射）．あたらしい眼科34：469-474,C20179）FlomanCN,CZorCU：MechanismCofCsteroidCactionCinCocularin.ammation：InhibitionCofCprostaglandinCproduction.CInvestOphthalmolVisSci16：69-73,C197710）JonasCJB,CSofkerCA：IntraocularCinjectionCofCcrystallineCcortisoneCasCadjunctiveCtreatmentCofCdiabeticCmacularCedema.AmJOphthalmolC132：425-427,C200111）OkadaCAA,CWakabayashiCT,CMorimuraCYCetCal：Trans-Tenon’sCretrobulbarCtriamcinoloneCinfusionCforCtheCtreat-mentofuveitis.BrJOphthalmol87：968-971,C200312）AtmacaCLS,CYalcindaC.FN,COzdemirCO：IntravitrealCtri-amcinoloneacetonideinthemanagementofcystoidmacu-laredemainBehcet’sdisease.GraefesArchClinExpOph-thalmol245：451-456,C200713）SugarCEA,CJabsCDA,CAltaweelCMMCetCal：IdentifyingCaCclinicallymeaningfulthresholdforchangeinuveiticmacu-larCedemaCevaluatedCbyCopticalCcoherenceCtomography.CAmJOphthalmol152：1044-1052,C201114）LevinDS,HanDP,DevSetal：Subtenon’sdepotcortico-steroidCinjectionsCinCpatientsCwithCaChistoryCofCcorticoste-roid-inducedCintraocularCpressureCelevation.CAmJOph-thalmol133：196-202,C200215）蕪城俊克，川島秀俊：ぶどう膜炎併発緑内障における手術の適応・術式の選択・術後処置．あたらしい眼科C21：13-19,C200416）吉村将典，平野佳男，野崎美穂ほか：トリアムシノロン局所投与後の後.下白内障の発症頻度．日眼会誌C112：786-789,C200817）高瀬博：感染性ぶどう膜炎．OCULISTA5：69-77,C2013＊＊＊
ビマトプロスト点眼液（ルミガン®点眼液0.03％）の使用成績調査
2018年3月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科35（3）：399.409，2018cビマトプロスト点眼液（ルミガンR点眼液0.03％）の使用成績調査石黒美香＊1北尾尚子＊1末信敏秀＊1川瀬和秀＊2山本哲也＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2岐阜大学大学院医学系研究科眼科学Post-marketingStudyofBimatoprostOphthalmicSolution（LUMIGANROphthalmicSolution0.03％）MikaIshikuro1）,NaokoKitao1）,ToshihideSuenobu1）,KazuhideKawase2）andTetsuyaYamamoto2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicineビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％）の使用実態下における安全性，有効性の確認および問題点の検出などを目的として，ビマトプロスト点眼液が新たに投与された緑内障・高眼圧症患者を対象に，プロスペクティブな中央登録方式で使用成績調査を実施した．最長C24か月の観察において，副作用はC4,680例中C2,310例（49.36％）に認められ，おもな副作用は結膜充血C27.05％などの眼局所の事象であった．眼圧評価対象C4,396例における平均眼圧は投与開始時C18.8C±6.2CmmHgで，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点において有意（p＜0.0001）な下降を示し，24か月目の平均眼圧下降率はC18.2C±19.1％であった．また，いずれの病型においても投与C1か月目以降，有意な眼圧下降を示した．ビマトプロスト点眼液は副作用が一定程度発現するが，持続的な眼圧下降効果が認められ，有用な薬剤であると考えられた．Thisprospectivestudyaimstoevaluatethesafetyande.cacyoftopicalbimatoprost（LUMIGANCRCophthalmicsolution0.03％）onpatientswithglaucomaorocularhypertension（OH）C.Weenrolledpatientswhoreceivedanini-tialdoseofbimatoprost.Adversedrugreactions（ADRs）wereobservedin2,310outof4,680patientsduringthestudyperiod（upto24months）.Oculareventssuchasconjunctivalhyperemia（incidencerate27.05％）comprisedtheCmajority.CMeanCintraocularCpressure（IOP）inC4,396CpatientsCwasC18.8C±6.2CmmHgCatCbaseline,Cdecreasingsigni.cantlyCatCallCobservationCpointsCafterC1Cmonth（p＜0.0001）C.CAverageCIOPCreductionCrateCatC24CmonthsCwasC18.2±19.1％.CSigni.cantCIOPCreductionCwithCbimatoprostCwasCnotCassociatedCwithCanyCglaucomaCtypeCorCOH.CAlthoughsomeADRswereobservedwithitsuse,bimatoprostshowedsigni.canthypotensivee.ectinpersistent-ly.TheseresultssuggestthattopicalbimatoprostisanalternativetreatmentforglaucomaandOH.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（3）：399.409,C2018〕Keywords：ビマトプロスト，ルミガンCR点眼液C0.03％，プロスタグランジン，安全性，有効性，眼圧．bimato-prost,LUMIGANRophthalmicsolution0.03％，prostaglandin,safety,e.cacy,intraocularpressure.はじめに緑内障治療の目的は視機能の維持であり，眼圧下降がエビデンスに基づく唯一の確実な治療法である1）．1CmmHgの眼圧下降により緑内障性視野障害の進行リスクは約C10％低減する2）．眼圧下降には，薬物治療，レーザー治療，観血的手術治療の選択肢があるが，通常は点眼薬による治療が開始される．すでに多くの緑内障治療点眼薬が存在するなかで，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬は優れた眼圧下降効果を有し，全身性の副作用が少ないことから，第一選択薬として使用されている．国内では，1994年にイソプロピルウノプロストン点眼液が発売されて以降，ラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液，タフルプロスト点眼液が〔別刷請求先〕石黒美香：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：MikaIshikuro,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9,Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPAN上市され汎用されており，PG関連薬による眼圧下降治療が視野障害進行の抑制に有効であったことがプラセボを対照としたランダム化比較試験により立証されている3）．このように，眼圧下降を目的とした薬物治療は欠かせないものとなる一方で，薬剤の効果には個人差があり，PG関連薬を使用しても十分な眼圧下降が得られない，いわゆるノンレスポンダーが，いずれの薬剤においても一定の割合で存在することが知られている．2009年に発売されたビマトプロスト点眼液（ルミガンCR点眼液C0.03％，以下，本剤）は，新規に合成されたプロスタマイド誘導体で，強力な眼圧下降作用をもつCPG関連薬であり，緑内障治療における第一選択薬に新たな選択肢として加わった．一方，医薬品開発段階の臨床試験（治験）では，厳格なクライテリアに基づき患者が選択され，併用薬などについても厳格に管理されるが，臨床現場においては，年齢，合併症，併用薬など，さまざまな点で治験の様相と異なることから，治験で得られた情報だけでは十分とはいえず，市販後においても安全性，有効性の情報を収集・評価し，医療関係者へ提供することにより，適正使用の確保を図ることが重要となる．そこで今回，製造販売後の使用実態下における安全性，有効性の確認および問題点の検出などを目的として，2009年10月.2015年C12月まで使用成績調査（以下，本調査）を実施し，本剤の安全性および有効性（眼圧下降効果）について検討したので報告する．CI対象および方法1.調.査.方.法本調査は，本剤の使用経験のない緑内障・高眼圧症患者を対象とし，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（厚生労働省令第C171号）に則り，プロスペクティブな中央登録方式で実施した．2009年C10月.2012年C11月の症例登録期間に，契約医療機関において新たに本剤を投与開始した症例について，投与開始日からC14日以内に中央登録センターにCFAXすることで症例登録した．目標症例数は投与開始後C1年を超える経過観察症例として3,000例，観察期間は原則C12か月以上，最長C24か月とし，投与開始日からC3か月目，12か月目およびC24か月目までの3分冊の調査票を各観察期間終了後に回収した．調査項目は，性別，年齢，病型，合併症，本剤の投与状況，前治療薬（本剤投与前C1か月以内に使用した薬剤），併用薬，併用療法（薬物以外の療法），臨床経過（他覚所見，眼科検査），有害事象，有効性評価などとし，他覚所見および眼科検査には，結膜充血スコア，角膜フルオレセイン染色スコア，眼瞼色素沈着/虹彩色素沈着/睫毛異常の有無と推移，視力値，眼圧値，視野障害の進行有無を設定して，イベント発生を検出した．また，有害事象が発現し本剤投与を中止または終了した症例は，原則C6か月後に回復性（転帰）を確認した．なお，本調査は介入を行わない観察研究であるため，治療歴，併用する薬剤および療法，眼科検査の測定機器や測定方法などに制限は設けなかった．本調査は，医薬品医療機器総合機構による調査計画書の審査を経て，実施されたものである．C2.評.価.方.法安全性の評価対象は，投与開始以降C3か月目までに再来院のあった症例とした．本剤投与中あるいは投与後に発現した医学的に好ましくない事象（疾患，自他覚症状，臨床検査値の異常変動）を有害事象として収集し，そのうち本剤との因果関係を否定できないと判断されたものを副作用として取り扱った．副作用は，ICH国際医薬用語集日本語版（MedicalDictionaryCforCRegulatoryCActivities/J：MedDRA/J）ver-sionC20.0に基づき下層語にて分類し，発現数および発現頻度を算出した．また，重篤な副作用を検討した．主要な副作用については，1か月目，2か月目，3か月目，6か月目，12か月目およびC24か月目時点における累積発現率ならびに発現症例における本剤中止率を検討した．さらに，PG関連薬の特徴的な副作用であるくぼんだ眼（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）について，発現ならびに本剤中止後の転帰に影響を及ぼす患者背景等因子を探索するため，Cox比例ハザードモデルによる多変量解析で検討し，ハザード比およびC95％信頼区間を求めた．転帰は，担当医師による，回復，軽快，未回復，回復したが後遺症あり，死亡および不明のC6区分での判定とした．眼圧下降効果の評価は，安全性評価対象症例のうち，投与開始時および投与後C24か月目までにC1時点以上の眼圧が測定された症例を対象に，眼圧の推移を検討した．評価眼はC1症例C1眼とし，両眼投与の場合は投与開始時の眼圧が高い眼，開始時眼圧が同値の場合は右眼とした．ただし，投与期間中に眼手術を施行した眼は除外し，休薬期間がある場合は休薬前まで，中止症例は中止時までの眼圧値を評価対象とした．眼圧の推移は，眼圧評価対象全例に加え，病型別，治療薬の使用状況別，開始時眼圧値別にも検討した．眼圧および眼圧下降率は平均±標準偏差を算出し，投与開始時と各経過観察時の眼圧を，Dunnett型の多重性調整を行った対応のあるCt検定で比較した．なお，眼圧下降率は，（開始時眼圧C.投与後眼圧）/開始時眼圧C×100（％）として算出した．統計解析は，本調査計画に則り株式会社CCACクロアで実施した．副作用の発現と転帰に影響を及ぼす因子の検討（Cox比例ハザードモデルによる多変量解析）については，解析計画策定以降に検討の必要があると判断し，千寿製薬にて追加解析を行った．統計解析ソフトはCSASC9.2およびSAS9.3（SASInstituteInc.）を用い，有意水準は両側5％とした．CII結果1.症.例.構.成528施設C1,288名の医師と契約締結し，504施設からC5,083例の調査票を収集した．このうち初診時以降に再来院がなかった症例などのC403例を除いたC4,680例を安全性評価対象症例，さらに，4,396例を眼圧評価対象症例とした（図1）．C2.患.者.背.景安全性評価対象症例の患者背景を表1に示した．男性48.1％，女性C51.9％，平均年齢C67.9C±12.8歳，病型（担当医師に基づく診断名）は，狭義の原発開放隅角緑内障（primaryopenCangleCglaucoma：POAG）42.9％，正常眼圧緑内障（normalCtensionCglaucoma：NTG）37.4％，原発閉塞隅角緑内障（primaryCangleCclosureCglaucoma：PACG）4.0％，続発緑内障（secondaryCglaucoma：SG）6.5％，高眼圧症（ocu-larhypertension：OH）4.6％で，原発開放隅角緑内障（広義）がC80.3％を占めた．本剤投与前に緑内障治療点眼薬を使用していた症例は58.9％（2,758/4,680例）で，2,422例がCPG関連薬で前治療を行っており，そのうち，53.7％（1,301例）がラタノプロストからの切替え症例であった．一方，点眼治療をしていなかった症例はC39.1％であった．また，投与期間中にC43.4％の症例で他の緑内障治療点眼薬が併用された．平均投与期間はC491.7C±270.7日で，12か月（360日）以上投与された症例はC67.2％（3,143/4,680例）であった．1,859例において，24か月目までの観察期間中に投与中止または終了したことが報告され，中止理由の内訳は「転院または来院なし」45.6％（847例）「有害事象」31.8％（591例），「効果不十分」11.7％（217例），などであった（表2）．C3.安全性安全性評価対象症例C4,680例のうち，49.36％（2,310例）に副作用が認められた（図1）．発現率C0.1％以上の副作用は表3に示したとおりで，主要な副作用は，結膜充血C1,266件，眼瞼色素沈着C704件，睫毛の成長C655件，点状角膜炎および虹彩色素過剰が各C376件，DUES163件，睫毛剛毛化C158件，角膜びらんC157件，眼圧上昇C129件などの眼局所における事象であった．重篤な副作用としては，眼圧上昇C13件，視力低下C2件，角膜びらん，水疱性角膜症，白内障，白内障増悪，ぶどう膜炎，網膜静脈分枝閉塞，網膜中心静脈閉塞，ポスナー・シュロスマン症候群，前立腺癌，うつ病の増悪，脳梗塞およびてんかん各C1件が認められた．3.0％以上認められた副作用について，初発発現時期ならびに発現症例における本剤中止率を表4に示した．結膜充血のC59.4％が投与後C1か月目までに発現し，3か月目までには，眼瞼色素沈着，睫毛の成長，点状角膜炎，睫毛剛毛化，および角膜びらんの約C50％が発現した．投与を中止または終了した症例は，結膜充血の発現例でC44.6％（565/1,266例），眼瞼色素沈着の発現例でC39.2％（276/704例），睫毛の成長の発現例でC31.9％（209/655例），点状角膜炎の発現例で37.5％（141/376例），虹彩色素過剰の発現例でC30.3％（114/376例），DUES発現例でC74.8％（122/163例），睫毛剛毛化の発現例でC29.1％（46/158例），および角膜びらん発現例でC38.9％（61/157例）であった．DUES発現例で中止率が高く，このうち「有害事象」を理由として投与中止された割合はC70.6％（115/163例）であった．また，122例の投与中止例のうち，72.1％（88例）でCDUESの回復・軽快が確認され，最長C775日の追跡調査における未回復の割合は15.6％（19例）であった．DUESの発現ならびに本剤中止後の転帰（回復・軽快）に影響を及ぼす患者背景等因子について，Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析での検討結果を表5および表6に示した．発現への影響が想定される因子として，性別，年齢，全身性の主要合併症（高血圧，糖尿病および高脂血症）の有無，前治療CPG関連薬の有無を検討項目とし，一方，転帰に関しては，本剤投与期間も検討因子とした．DUES発現に関連する因子として，女性（ハザード比2.40，p＜0.0001），糖尿病（ハザード比0.50，p＝0.0298），および前治療CPG関連薬（ハザード比C0.50，p＜0.0001）に有意差を認め，DUESの回復・軽快に関連する因子としては，本剤投与期間（ハザード比C0.81，p＝0.0010）に有意差を認めた．C4.眼圧下降効果眼圧評価対象症例C4,396例の投与開始時の眼圧（平均C±標準偏差）は，18.8C±6.2CmmHgであった．開始時以降C24か月目までの眼圧推移は図2に示したとおりであり，投与開始C1か月目以降すべての経過観察時点において，投与開始時に比べ有意な眼圧下降を認め（p＜0.0001），24か月目の眼圧は表1患者背景患者背景項目症例数（％）男性2,249（C48.1）性別女性2,430（C51.9）調査不能1（0C.0）年齢（投与開始時）病型（本剤投与眼）投与期間40歳未満40歳以上C65歳未満65歳以上C75歳未満75歳以上平均値±標準偏差C最小.最大緑内障POAG（狭義）NTGPACGSGその他の緑内障OHその他（複数の使用理由を含む）30日未満30日以上C60日未満60日以上C90日未満90日以上C180日未満180日以上C360日未満360日以上C540日未満540日以上C720日未満720日以上不明平均値±標準偏差C145（3.1）1,477（31.6）1,475（31.5）1,583（33.8）67.9±12.811.984,260（91.0）2,008（42.9）C1,752（37.4）C185（4.0）C306（6.5）9（0.2）C216（4.6）204（4.4）1,577（33.7）3,103（66.3）3,281（70.1）1,399（29.9）70（1.5）3,869（82.7）741（15.8）68（1.5）3,874（82.8）738（15.8）1,798（38.4）2,340（50.0）542（11.6）1,094（23.4）1,328（28.4）336（7.2）1,829（39.1）93（2.0）1,301（53.7）531（21.9）520（21.5）70（2.9）あり2,032（43.4）なし2,648（56.6）443（9.5）4,212（90.0）25（0.5）225（4.8）228（4.9）214（4.6）420（9.0）450（9.6）376（8.0）1,614（34.5）1,153（24.6）0（0.0）491.7±270.7眼手術歴（本剤投与眼）合併症（眼疾患）合併症（肝疾患）合併症（腎疾患）合併症（その他の疾患）本剤投与前の緑内障点眼治療本剤へ切替え前のPG関連薬（多剤併用を含む）緑内障治療の併用点眼薬（本剤投与眼）併用療法（非薬物療法）ありなしありなしありなし不明ありなし不明ありなし不明PG関連薬（配合剤を含む）PG関連薬＋PG関連薬以外PG関連薬以外前治療なし不明他ラタノプロスト（配合剤を含む）トラボプロスト（配合剤を含む）タフルプロストイソプロピルウノプロストンありなし不明POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，SG：続発緑内障，OH：高眼圧症，PG：プロスタグランジン．402あたらしい眼科Vol.35，No.3，2018（120）表2投与中止理由表3副作用発現状況（0.1％以上発現した副作用）中止理由症例数＊構成比（％）転院または来院なしC847C45.6有害事象C591C31.8効果不十分C217C11.7その他C180C9.7複数の理由C24C1.3計C1,859C100.0＊両眼投与例では，両眼ともに中止した症例．14.4±3.9CmmHg，眼圧下降率（平均C±標準偏差）はC18.2C±19.1％であった．病型別では，POAG，NTG，PACG，SG，OHのいずれにおいても，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点で有意に眼圧が下降し，24か月目の下降率はC15.7.24.7％であった（図3）．緑内障治療点眼薬の使用状況別の眼圧推移は，図4に示したとおりであり，点眼前治療がなく観察期間中を通して本剤単剤が投与された新規単剤投与群，PG関連薬から本剤単剤への切替え群，Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）単剤から本剤単剤への切替え群，ならびにCb遮断薬への本剤単剤追加群において，各観察時点の眼圧は有意に下降した．24か月目の眼圧下降率は，新規単剤投与群およびCb遮断薬単剤から本剤単剤切替え群でC23.4％，Cb遮断薬への本剤単剤追加群でC22.5％，PG関連薬から本剤単剤切替え群で13.8％であった．さらに新規単剤投与症例を投与開始時の眼圧値別に検討したところ，開始時眼圧が20mmHg以上，15CmmHg以上C20CmmHg未満およびC15CmmHg未満のいずれの症例群でも，投与開始C1か月目以降すべての観察時点で有意な眼圧下降を示し，開始時眼圧が高い症例ほど眼圧下降率が高い傾向を認めた（図5）．新規単剤投与症例において，投与開始後C1か月目の眼圧下降率がC10％未満であった症例はC181例（15.7％）存在した．病型別ではCNTGおよびCOH，開始時眼圧別では開始時眼圧の低い症例群ほど，眼圧下降率C10％未満の割合が高かった（表7）．CIII考按本調査は，本剤の販売開始に伴いC2009年C10月.2015年12月に実施し，全国の医療機関より安全性評価対象症例としてC4,680例，眼圧評価対象症例としてC4,396例を集積した．24か月の観察において副作用は，安全性評価対象C4,680例中C2,310例C49.36％と高頻度に認められた．副作用発現件数はC4,635件であり，そのうちC4,586件C98.9％が眼局所の副作用であった．PG関連薬は全身性の副作用が少ない反面，眼局所に特徴的な副作用が発現する．PG関連薬の代表的な眼局所副作用として，結膜充血，眼瞼や虹彩の色素沈着，睫（121）C副作用の種類発現数（％）眼局所の副作用C4,586結膜充血1,266（27.05）眼瞼色素沈着704（15.04）睫毛の成長655（14.00）点状角膜炎376（8.03）虹彩色素過剰376（8.03）くぼんだ眼（DUES）163（3.48）睫毛剛毛化158（3.38）角膜びらん157（3.35）眼圧上昇129（2.76）睫毛乱生56（1.20）眼そう痒症49（1.05）眼乾燥40（0.85）眼刺激36（0.77）眼瞼炎28（0.60）眼痛28（0.60）結膜炎27（0.58）眼の異物感25（0.53）視力低下24（0.51）アレルギー性結膜炎18（0.38）眼の違和感18（0.38）眼瞼の多毛症17（0.36）眼の異常感13（0.28）白内障12（0.26）眼精疲労11（0.24）霧視11（0.24）眼瞼皮膚炎10（0.21）眼瞼紅斑10（0.21）黄斑浮腫10（0.21）眼瞼そう痒症10（0.21）眼瞼浮腫9（0.19）眼瞼縁炎9（0.19）眼乾燥感8（0.17）糸状角膜炎8（0.17）白内障増悪7（0.15）結膜下出血7（0.15）眼脂5（0.11）＊麦粒腫5（0.11）虹彩炎5（0.11）乾性角結膜炎5（0.11）ぶどう膜炎5（0.11）その他（＜0.10％）C76眼局所以外の副作用C49頭痛6（0.13）その他（＜0.10％）C43*：添付文書の「使用上の注意」から予測できない副作用（2015年C7月改訂の添付文書に基づく）毛の伸長・増加，prostaglandinCassociatedCperiorbitopathy（PAP）などが報告されており4），本剤にも含有される防腐剤のベンザルコニウム塩化物の長期曝露により，角膜上皮障害が生じることも知られている．本調査で認められた主要な副表4副作用発現時期と中止率累積発現率＊（％）有害事象を副作用の種類発現数中止率（％）理由とする1か月2か月3か月6か月12か月24か月中止率（％）結膜充血C1,266C59.4C72.3C81.2C91.4C96.3C100.0C44.6C24.5眼瞼色素沈着C704C17.8C34.2C52.0C74.3C88.1C100.0C39.2C25.3睫毛の成長C655C10.8C27.3C46.9C73.1C89.6C100.0C31.9C16.2点状角膜炎C376C24.0C37.6C49.9C65.9C84.8C100.0C37.5C17.6虹彩色素過剰C376C13.4C25.5C39.4C67.3C85.3C100.0C30.3C11.7CDUESC163C16.0C21.8C36.5C59.6C76.3C100.0C74.8C70.6睫毛剛毛化C158C17.9C35.9C51.3C73.7C93.6C100.0C29.1C14.6角膜びらんC157C26.8C40.1C52.9C71.3C89.8C100.0C38.9C21.0*：発現時期不明の症例を除外して算出．表5Cox比例ハザードモデル分析によるDUES発現に影響する因子の検討因子リファレンスハザード比95％信頼区間p値性別男性C2.401.64.3.50＜0.0001年齢連続量（10歳あたり）C1.060.92.1.21C0.4389高血圧なしC1.130.75.1.69C0.5702糖尿病なしC0.500.27.0.94C0.0298高脂血症なしC1.140.61.2.16C0.6781前治療（PG関連薬）なしC0.500.35.0.70＜0.0001表6Cox比例ハザードモデル分析によるDUESの回復・軽快に影響する因子の検討因子リファレンスハザード比95％信頼区間p値性別男性C0.670.38.C1.16C0.1484年齢連続量（1C0歳あたり）C1.010.81.C1.25C0.9481高血圧なしC1.240.64.C2.41C0.5180糖尿病なしC0.930.28.C3.07C0.8987高脂血症なしC0.970.36.C2.66C0.9591前治療（PG関連薬）なしC0.630.39.C1.04C0.0699本剤投与期間連続量（9C0日あたり）C0.810.71.C0.92C0.0010C作用は，結膜充血C27.05％，眼瞼色素沈着C15.04％，睫毛の成長C14.00％，点状角膜炎C8.03％，虹彩色素過剰8.03％，DUES3.48％，睫毛剛毛化C3.38％，角膜びらんC3.35％などであり，おおむね既報と同様であった．重篤な副作用がC27件あったが，そのうち眼圧上昇および視力低下については，半数において効果不十分によるものと判定されており，原疾患の進行によるものと推察された．また，その他の重篤事象も含め，投与後の発症あるいは判定不能などの理由により，因果関係を否定されなかったものが大部分であり，本剤との関連性が明確な事象は少なかった．投与開始からの初発時期は，結膜充血の約C60％がC1か月目まで，眼瞼色素沈着，睫毛の成長，点状角膜炎，睫毛剛毛化および角膜びらんの約C50％がC3か月目までに認められた．虹彩色素過剰およびCDUESを含めた主要な眼局所の副作用において，累積発現率はC6か月目までに約C60％以上を示し，以降C24か月目まで経時的に発現率が上昇していることから，投与期間中を通じた観察が重要であり，とくに投与早期は注意深く経過観察する必要があると考えられる．24か月目までにC1,859例と多数の症例で本剤の投与中止・終了が報告され，その中止理由の内訳は「転院または来院なし」（847例）がもっとも多く，ついで「有害事象」（591例）が多かった．「転院または来院なし」では，そのC41.0％（347例）がC3か月目までの投与開始早期に中止となっていた．また，847例中C444例が本剤投与前に緑内障の点眼治療を行っていない新規症例であり，新規症例で投与早期に来院が途絶えた割合が高かった．来院が途絶えた真の理由は定かではないが，自己判断で中止した症例の存在が推察され，患者自身が本剤による治療の必要性を理解し納得したうえで治療を継3025201510眼圧（mmHg）0開始時12369121518212424か月目経過観察期間（月）眼圧下降率n＝（4,396）（3,412）（2,731）（3,420）（2,680）（2,799）（2,191）（2,130）（2,015）（1,812）18.2±19.1％（2,795）＊：p＜0.0001（vs開始時）図2眼圧評価対象全例の眼圧推移30252015100眼圧（mmHg）POAG（1,981）（1,542）（1,276）（1,278）（1,604）（1,278）（1,336）（1,048）（1,004）（964）（868）経過観察期間（月）24か月目眼圧下降率19.4±19.9％NTG（1,704）（1,310）（1,076）（1,008）（1,291）（1,000）（1,037）（828）（816）（757）（703）15.7±16.5％PACG（170）（139）（106）（109）（127）（97）（108）（85）（82）（78）（66）17.2±25.2％SG（303）（249）（205）（198）（227）（177）（173）（130）（127）（123）（86）24.7±23.2％OH（217）（156）（120）（125）（156）（119）（131）（91）（92）（83）（83）21.0±17.1％＊：p＜0.0001（vs開始時）図3病型別の眼圧推移30252015100眼圧（mmHg）新規単剤（1,443）（846）（1,020）（744）（760）（588）（563）（555）（494）（1,151）（797）PG関連薬/開始時12369121518212424か月目経過観察期間（月）眼圧下降率23.4±16.3％本剤切替えb遮断薬/本剤切替えb遮断薬に本剤追加（850）（624）（530）（545）（653）（522）（529）（422）（416）（363）（339）13.8±17.6％（100）（79）（59）（62）（67）（50）（55）（38）（37）（35）（33）23.4±13.5％（48）（33）（37）（26）（34）（32）（32）（23）（26）（22）（21）22.5±17.4％＊：p＜0.0001，††：p＜0.001（vs開始時）図4緑内障治療点眼薬の使用状況別の眼圧推移3025開始時123691215182124眼圧（mmHg）201510020mmHg以上（549）（430）（296）（302）（388）（280）（296）（218）（212）（210）（182）15mmHg以上経過観察期間（月）24か月目眼圧下降率31.6±14.9％（565）（455）（346）（302）（412）（297）（303）（237）（232）（227）（203）20.6±13.9％20mmHg未満15mmHg未満（329）（266）（204）（193）（220）（167）（161）（133）（119）（118）（109）14.8±16.7％＊：p＜0.0001（vs開始時）図5開始時眼圧値別の眼圧推移（新規単剤投与症例）表7新規単剤投与症例の1か月目の眼圧下降率眼圧（mmHg）眼圧下降率眼圧下降率開始時1か月目（％）10％未満新規単剤投与全例C18.7±5.8C13.7±3.7C24.7±15.815.7％（C181/1,151）病型CPOAGC21.8±5.0C15.5±3.6C28.3±15.111.0％（C41/372）CNTGC15.5±2.8C12.1±2.5C21.2±14.418.8％（C120/638）CPACGC20.3±4.9C14.3±3.5C26.3±12.213.0％（C3/23）CSGC27.6±9.7C15.6±5.3C38.6±21.29.8％（C5/51）COHC24.6±4.3C17.6±4.4C28.1±19.118.8％（C12/64）開始時眼圧20CmmHg以上C24.4±5.0C16.3±3.8C32.1±15.47.2％（C31/430）15CmmHg以上C20CmmHg未満C16.8±1.4C13.0±2.4C22.6±13.415.4％（C70/455）15CmmHg未満C12.5±1.5C10.5±2.2C16.5±15.430.1％（C80/266）続し，経過観察のために定期的に受診すること，すなわちアドヒアランス改善の必要性が示唆された．「有害事象」を理由に中止した症例においては，1か月目までの中止がC171例（28.9％）と突出して多く，このうちC109例が結膜充血の発現症例であった．すなわち，投与開始早期に好発する結膜充血を理由に治療から脱落する症例が多いことが示唆された．一方，副作用発現例について述べると，結膜充血および眼瞼色素沈着を発現した症例では，約C25％が有害事象を理由に本剤を中止した．結膜充血は点眼開始時にとくに強く，投与継続により症状が軽減することが多い．Arcieriらは，ラタノプロスト，ビマトプロストおよびトラボプロストの投与群で，結膜充血スコアは投与C1週間後に有意に上昇し，15日後に最大となり，1か月後に低下しはじめたと報告している5）．また，眼瞼色素沈着は洗顔前に点眼することで発現を抑制できる可能性がある．したがって，治療開始時に患者への副作用の説明や点眼指導を十分に行うことにより，有害事象による脱落を低減できる余地があると考える．日本人のCDUES発現頻度は，投与前後の写真を比較した結果によると，ビマトプロストのC1.6か月投与でC44.60％6），3か月以上投与でC60％7）と報告されているが，本調査ではC3.48％であり大きく乖離していた．その要因として，治験時の発現頻度がC2.17％（7/323例）であり，調査開始当時は現在と比較しCDUESの認知度が低かったこと，ならびに脱落症例が多かったことが考えられた．また，患者自身による自覚と写真による客観的判定とは一致率が低く7），自覚できないほど軽度の変化も写真では検出されることから，写真判定による緻密な評価を調査項目としなかったことが発現率の乖離にもっとも強く影響したと考えられた．Aiharaらは，ラタノプロストからビマトプロストへ変更した症例でCDUES発現群と非発現群の背景因子を比較した結果，高年齢および非近視眼でCDUESの発現頻度が高く，性別および眼圧下降値は関連がなかったと報告している6）．今回，DUES発現に影響する因子の検討において，性別，糖尿病の有無，前治療CPG関連薬の有無に有意差があった．一方，DUESの回復・軽快に関連する有意な因子は，本剤投与期間のみであった．女性の発現リスクが男性のC2.4倍であった結果は既報と相違していたが，写真判定をしていないこと，およびCDUESが美容的な副作用であることを勘案すると，美容上の変化に敏感な女性における自覚症状の訴えが強く反映された可能性がある．また，糖尿病症例はCDUES発現のハザード比が低かった．糖尿病患者は概してCBMIが高いため，眼瞼の変化が不明瞭であった可能性や，糖尿病治療薬の使用による影響などが推察されるが，当該症例群に関する周辺情報の収集が不十分であり，詳細を検討することはできなかった．前治療CPG関連薬の使用例では発現リスクが低下し，回復・軽快のハザード比も，有意差はないが低い傾向にあった．前治療にCPG関連薬を使用していた症例のなかには，認識の有無にかかわらず，本剤開始時点ですでに眼瞼の変化が出現していた症例が存在し，本剤投与後の眼瞼の変化量が小さかったことにより，DUES検出率が低下した可能性が考えられた．ただし，いったんイベントと判断される変化が生じたときは，PG関連薬の非使用例よりも回復しづらいと推察される．本剤中止後にはCDUESのC72.1％が回復・軽快したが，本剤投与期間についての回復・軽快のハザード比はC0.81であり，投与の長期化に伴い回復しづらくなる傾向が示唆された．なお，中止後の使用薬剤は調査しておらず，その関連は不明であった．前治療CPG関連薬の有無別での副作用発現率は，結膜充血20.89％およびC34.32％，眼瞼色素沈着C12.72％およびC18.01％，虹彩色素過剰C6.36％およびC10.02％，睫毛の成長C11.81％およびC16.81％，睫毛剛毛化C2.81％およびC4.06％，睫毛乱生C0.70％およびC1.71％であり，いずれの事象も前治療にCPG関連薬を使用した症例，すなわち他のCPG関連薬からの切替え例で発現率が低かった．ラタノプロスト治療後にビマトプロストを投与した集団で，結膜充血の発現が有意に低かった報告8）があり，本調査でも結膜充血は同じ傾向であった．また，結膜充血を含めこれらの事象はCPG関連薬の代表的副作用であり，発現に対する前治療CPG関連薬の影響は，前述のDUESと同様であると思われた．ビマトプロストの長期投与時の眼圧下降効果は，これまでに複数報告されている．投与前眼圧C25.0CmmHgの患者で点眼C24か月の眼圧下降値がC7.8CmmHg9），新たにCPOAGと診断され，投与前眼圧C24.7CmmHgの患者でC2年後の眼圧下降率がC32.0％10），投与前眼圧C16.7CmmHgのCNTG患者でC24か月後の眼圧下降率がC18.6％11），ラタノプロストで効果不十分なためビマトプロストに変更した，投与前眼圧が右眼C23.1mmHg，左眼C22.3CmmHgの患者では6.24か月後の眼圧下降率が右眼C17.8.22.0％，左眼C15.0.24.0％12）であり，いずれの報告もC24か月以上の長期にわたり眼圧下降効果が認められたことを示しているが，200例未満を対象とした評価結果であった．今回，眼圧評価対象C4,396例における眼圧下降効果を検討したところ，開始時眼圧はC18.8CmmHgで，投与開始C1か月目以降のすべての観察時点で有意に眼圧が下降し，24か月目の眼圧下降率はC18.2％であった．病型別，緑内障治療点眼薬の使用状況別，ならびに新規単剤投与症例の投与開始時の眼圧値別で眼圧推移を検討した結果，いずれも有意な眼圧下降を認め，緑内障病型や開始時眼圧を問わず，他の緑内障治療点眼薬からの切替えおよび併用でもC24か月目まで眼圧下降効果は継続した．なお，治療効果を判定するには無治療時の眼圧を把握することが重要であり，無治療時の眼圧が低いほど目標眼圧を低く設定1）し治療が進められる．すなわち，本調査において，とくに新規単剤投与で投与開始時C15CmmHg未満の症例においても，1か月後に有意な眼圧下降が認められたことの意義は大きい．本調査では，ウノプロストンもCPG関連薬として取り扱った．また，PG関連薬とCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤とを明確に区別することができなかった．よって，緑内障治療点眼薬の使用状況別の検討における「PG関連薬から本剤単剤への切替え」群の眼圧推移は，ウノプロストンからの切替え症例およびCPG関連薬/Cb遮断薬配合剤からの切替え症例を含む結果である．また，Cb遮断薬から本剤へ切替えた群と本剤を追加した群とのC24か月目の眼圧下降率が同程度であったが，両群の患者背景などに相違があったためと推察された．新規単剤投与症例では，投与開始C1か月目において眼圧下降率C10％未満の症例がC15.7％あり，その割合は，病型別ではCNTGおよびCOH，開始時眼圧別では開始時眼圧が低い症例群で高い傾向が認められた．PG関連薬のノンレスポンダーを検討した報告では，眼圧下降率C10.0％未満をノンレスポンダーと定義した場合，ラタノプロストのC1.6か月投与でC14.3.20.9％13,14），タフルプロストのC12.48週投与で12.8.18.2％15）であったとされ，直接比較はできないが，本剤においてもノンレスポンダーは同程度存在することが推察された．しかしながら，ノンレスポンダーの定義は明確ではなく，1か月目の眼圧下降率のみで判定することは困難であり，アドヒアランス不良の可能性などもあることから，判定にはさらなる検討が必要である．緑内障は慢性に経過する進行性の疾患であり，視野障害の進行を抑制するためには，長期間にわたって眼圧を良好にコントロールする必要がある．今回の検討結果は，前治療の効果や反応性，薬剤変更によるアドヒアランスの向上，目標眼圧が達成された症例のみが評価された可能性など，さまざまなバイアスの存在が考えられるものの，本剤投与によりC24か月にわたって一定の持続的な眼圧下降が認められ，新規単剤投与例でのC24か月目の眼圧下降率がC23.4％であったことは，視野維持への寄与が十分に期待できる結果と考えられる．また，緑内障薬物治療の原則は必要最小限の薬剤と副作用で最大の効果を得ること1）であり，単剤での治療をめざすため，ノンレスポンダーを含め効果が不十分な場合，薬剤耐性が生じた場合は，他の薬剤への変更が検討されることとなる．本調査でCPG関連薬からの切替え症例においても有意な付加的眼圧下降が認められたことから，他のCPG関連薬の投与症例で薬剤変更が必要となった場合にも，本剤は有用な選択肢となると考えられた．一方で，副作用が高頻度に発現することが改めて確認された．副作用の種類はおおむね従来の報告から推定される範囲にあると判断されるが，主要な副作用の発現例ではC29.1.74.8％が投与中止に至っており，投与に際しては引き続き注意深く経過観察を行い，眼圧下降と副作用のバランスを図りながら総合的に投与継続の可否を判断する必要があると考える．謝辞：本調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供いただきました全国の先生方に，深謝申し上げます．利益相反：本稿は，千寿製薬株式会社により実施された使用成績調査結果に基づき報告された．石黒美香，北尾尚子，末信敏秀は千寿製薬株式会社の社員である．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C3版）．日眼会誌116：3-46,C20122）LeskeCMC,CHeijlCA,CHusseinCMCetCal：FactorsCforCglauco-maCprogressionCandCtheCe.ectCofCtreatment：theCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.CArchCOphthalmolC121：48-56,C20033）Garway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：LatanoprostforCopen-angleCglaucoma（UKGTS）：aCrandomised,Cmulti-centre,Cplacebo-controlledCtrial.CLancetC385：1295-1304,20154）地庵浩司，木内良明：プロスタグランジン関連薬の臨床．眼科C58：1435-1440,C20165）ArcieriCES,CSantanaCA,CRochaCFNCetCal：Blood-aqueousCbarrierCchangesCafterCtheCuseCofCprostaglandinCanaloguesinCpatientsCwithCpseudophakiaCandCaphakia：aC6-monthCrandomizedtrial.ArchOphthalmolC123：186-192,C20056）AiharaM,ShiratoS,SakataR：IncidenceofdeepeningoftheCupperCeyelidCsulcusCafterCswitchingCfromClatanoprostCtobimatoprost.JpnJOphthalmolC55：600-604,C20117）InoueCK,CShiokawaCM,CWakakuraCMCetCal：DeepeningCofCtheCupperCeyelidCsulcusCcausedCbyC5CtypesCofCprostaglan-dinanalogs.JGlaucomaC22：626-631,C20138）KurtzCS,CMannCO：IncidenceCofChyperemiaCassociatedCwithbimatoprosttreatmentinnaivesubjectsandinsub-jectsCpreviouslyCtreatedCwithClatanoprost.CEurCJCOphthal-molC19：400-403,C20099）CohenCJS,CGrossCRL,CCheethamCJKCetCal：Two-yearCdou-ble-maskedCcomparisonCofCbimatoprostCwithCtimololCinCpatientswithglaucomaorocularhypertension.SurvOph-thalmolC49：S45-S52,C200410）KaraCC,C.enCEM,CElginCKUCetCal：DoesCtheCintraocularCpressure-loweringCe.ectCofCprostaglandinCanaloguesCcon-tinueCoverCtheClongCterm?CIntCOphthalmolC37：619-626,C201711）InoueCK,CShiokawaCM,CFujimotoCTCetCal：E.ectsCofCtreat-mentwithbimatoprost0.03％for3yearsinpatientswithnormal-tensionglaucoma.ClinOphthalmolC8：1179-1183,C201412）SontyCS,CDonthamsettiCV,CVangipuramCGCetCal：Long-termCIOPCloweringCwithCbimatoprostCinCopen-angleCglau-comaCpatientsCpoorlyCresponsiveCtoClatanoprost.CJCOculCPharmacolTherC24：517-520,C200813）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼C59：553-557,C200514）小松務，上野脩幸：広義の原発開放隅角緑内障に対するラタノプロスト点眼の眼圧下降効果．眼臨C100：492-495,C200615）中内正志，岡見豊一，山岸和矢：正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果．あたらしい眼科C28：1161-1165,C2011C＊＊＊
ガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性
2016年4月30日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（4）：577〜583，2016©ガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性末信敏秀＊1秦野寛＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2ルミネはたの眼科ClinicalEffectivenessofGATIFLO®OphthalmicSolution0.3％inPediatricPatientswithBacterialOcularInfectionToshihideSuenobu1）andHiroshiHatano2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）LumineHatanoEyeClinicガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性を再検討した．上市後にプロスペクティブな連続調査方式にて実施した4調査から，安全性評価の対象として，新生児（27日以下）73例，乳児（28日以上1歳未満）131例，小児（1歳以上15歳未満）74例を集積した結果，副作用の発現を認めなかった．また，主要な疾患であった結膜炎および涙囊炎に対する医師判定による全般改善度（有効率）は，それぞれ98.5％および94.4％で高い有効率を示した．以上の結果，ガチフロ®点眼液0.3％は新生児期から年長小児期の細菌性外眼部感染症治療への寄与が期待される薬剤であると考えられた．ThisreviewaimstoevaluatetheclinicaleffectivenessofGATIFLO®ophthalmicsolution0.3％inpediatricpatientswithbacterialocularinfection.Inthesafetyevaluation,whichinvolved278cases（73newborns,131infantsand74children）from4studiesconductedusingtheprospectivecontinuousmethod,noadversedrugreactionswereobserved.Intheefficacyevaluation,theeffectiveratesinpatientswithconjunctivitisanddacryocystitiswere98.5％and94.4％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLO®ophthalmicsolution0.3％isausefulmedicationfortreatingexternalbacterialinfectionsoftheeyeinnewborns,infantsandchildren.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：577〜583,2016〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロ®点眼液0.3％，新生児，乳児，小児，安全性，有効性．gatifloxacin,GATIFLO®ophthalmicsolution0.3％,newborns,infants,children,safety,efficacy.はじめに新生児期，乳児期あるいは小児期（ここでは15歳未満）では，経口投与された薬剤の吸収，分布，代謝や排泄などの体内挙動が異なる1）ため，成人における成績を転用することは困難である2）．したがって，小児の個別の発達過程に応じた適切な投薬に関するデータが必要となるが，一般的に，そのような情報は十分ではない．一方，細菌性外眼部感染症は疾患により年齢分布に特徴があるが，結膜炎は際立って小児に多く発症する．したがって，全身的影響が比較的少ない，すなわち，個々の小児の発達過程に基づく影響を最小限に抑えることを考慮した抗菌薬投与が選択されるべきであり，やはり点眼による局所投与が第一選択である3）．このようななか，フルオロキノロン点眼薬が汎用されるようになって久しいが，経口薬と同様に点眼薬についても，とくに1歳未満の小児に対する臨床成績に関する報告は散見4〜6）される程度で，情報は相対的に不足している7）．そこで，2004年9月に上市されたガチフロ®点眼液0.3％（以下，本剤）について，承認時には評価されていなかった「1歳未満の小児に対する有効性および安全性を評価することを目的とした調査（2005年6月〜2006年6月）」に加え，「新生児（生後27日以下）を対象とした調査（2007年5月〜2008年9月）」を実施し，その成績を報告した8,9）．また，細菌学的効果の経年変化を検討することをおもな目的として計2回の調査（第1回：2005年12月〜2007年10月，第2回：2008年3月〜2010年1月）を実施10）するなかで，同じく小児集団に関する成績を得た．そこで今回は，これら4調査で集積された小児集団（15歳未満）における患者背景ならびに本剤の有用性について再検討したので報告する．I対象および方法表1に示すとおり，細菌性外眼部感染症（眼瞼炎，涙囊炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎，角膜潰瘍）を対象として前向きに実施した4調査のうち，本剤が投与された小児症例（15歳未満）を対象とした．4調査成績の再検討項目は，患者背景である年齢，疾患名，本剤の使用状況，有害事象の発現状況および有効性評価とし，細菌学的効果に関する調査では本剤投与開始時における細菌検査とした．安全性は，副作用の発現率を評価した．有効性は，本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．細菌学的効果に関する調査にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社（現，株式会社LSIメディエンス）に輸送し，細菌分離と同定に供した．細菌学的効果に関する調査のほか，本剤投与開始時の検出菌に関する成績が任意で報告された症例を含め，年齢（日齢）と検出菌種の分布についてWilcoxon検定にて評価した．有意水準は5％とした．II結果1.評価対象症例4調査にて集積された安全性評価対象症例は新生児（生後27日以下）73例，乳児（生後28日以上1年未満）131例，小児（1歳以上15歳未満）74例の計278例であった（表1）．さらに，細菌性外眼部感染症以外への投与8例（霰粒腫および眼感染症予防の各3例，結膜裂傷および乳児内斜視術後の各1例）および有効性評価が判定不能であった2例（涙囊炎2例）の計10例を除いた268例を有効性評価対象とした．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表2に示す．最若齢は生後1日目の新生児であり，また，疾患別では結膜炎が70.1％（195/278例）でもっとも多く，ついで涙囊炎が13.7％（38/278例）であった．b.副作用発現率安全性評価対象とした278例において副作用の発現を認めなかった．3.有効性表3に示すとおり，結膜炎195例における有効率は98.5％であった．一方，涙囊炎に対する有効率は94.4％であり，疾患別ではもっとも低かった．涙囊炎36例ならびに結膜炎＋涙囊炎6例は，いずれも新生児および乳児症例であり，また，平均投与期間が1カ月超と長かった．このほか，新生児には麦粒腫および角膜炎（角膜潰瘍を含む）症例は認められず，乳児では角膜炎（角膜潰瘍を含む）症例は認められなかった．4.初診時検出菌の分布a.小児区分別での初診時検出菌表4に示すとおり，新生児11例，乳児34例および小児50例の計95例から130株の初診時菌が検出された．その結果，グラム陽性菌の割合は新生児で70.6％（12/17）ともっとも高く，乳児で66.7％（32/48），小児で50.8％（33/65）であった．また，新生児ではcoagulasenegativestaphylococci（CNS）の割合が35.3％（6/17）ともっとも高かった一方で，Streptococcuspneumoniaeの検出例はなかった．乳児ではCorynebacteriumspp.，S.pneumoniaeおよびHaemophilusinfluenzaeの割合が，それぞれ20.8％（10/48），14.6％（7/48）および18.8％（9/48）で主要な検出菌であった．小児ではH.influenzaeの割合が35.4％（23/65）ともっとも高く，ついでCorynebacteriumspp.およびStaphylococcusaureusの割合が15.4％（10/65）と高かった．また，図1に示すとおり，10株以上が検出されたCNS，a-Streptococcusspp.，S.pneumoniae，Corynebacteriumspp.，H.influenzaeおよびS.aureusについて，由来患者の日齢分布について検討した結果，平均日齢±標準偏差はCNSで268±608日でもっとも低く，S.aureusで2,222±1,762日でもっとも高かった．b.疾患別での初診時検出菌表5に示すとおり，結膜炎ではH.influenzaeが33.0％（33/100）を占め，もっとも高かった．涙囊炎では際立って割合の高い菌種はなかったが，グラム陽性菌の割合が70.0％（14/20）と高く，Corynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.およびS.pneumoniaeの割合が15.0％（3/20）で主要であった．III考察新生児期，乳児期あるいは小児期では，経口投与された薬剤の吸収，分布，代謝や排泄などの体内挙動が異なる．たとえば，新生児では胃内pHが高いため，酸性条件下で不安定な薬剤（ペニシリンG，エリスロマイシンなど）の体内吸収が乳児や小児に比べ高いことが知られている11）．しかしながら，小児を対象とした臨床試験成績に基づき，小児に対する適応を有する医薬品は限られている2,7）．このようななか，小児への医薬品の投与は，成人用量を体重あるいは体表面積から換算して行われることが多く，“とりあえず”の治療としては許容されるかもしれないが，継続治療にあたっては小児の成長段階に応じたPK/PDに基づく個別化が必要である．一方，点眼療法に目を向けると，小児用として用法・用量を設定し，適応とした点眼薬はない．2006年に発売されたトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液では，小児を対象とした臨床試験が実施されたが，成人と同じ用法・用量の設定である．このように，フルオロキノロン点眼薬の適応となる外眼部感染症は小児特有の疾患ではなく，また，多くの代替薬が存在することから，本剤についても1歳未満の小児に対する用法・用量の設定を目的とした臨床試験は実施しなかったが，上市後の使用実態下においては経験的に使用される可能性が非常に高く，安全性および有効性について検討する必要があると考え，使用成績調査を行った．新生児および乳児における外眼部感染症への易感染性は，涙液分泌量が少ないことや，免疫機能が未発達であることに起因するものと理解すべきであろう12）．すなわち，新生児および乳児における外眼部感染症の好発部位である結膜は粘膜であり，粘膜には全身免疫とは異なる免疫システムが構築されている．結膜では，病原体に対する防御に不可欠な抗原特異的分泌型IgAを効率的に誘導するメカニズムとして，結膜関連リンパ組織（conjunctiva-associatedlymphoidtissue：CALT）を中心とした結膜（粘膜）免疫システムが構築されている13）．分泌された抗原特異的IgAは，二量体として涙液中に存在するが，生誕時にはIgAはほとんど分泌されず，6〜8歳で成人の60〜80％に達することが知られている14）．このように，新生児では結膜（粘膜）の免疫機能が未成熟であり，早産児では粘膜自体が未成熟なため細菌感染を発症しやすい15）．加えて，新生児涙囊炎や先天鼻涙管閉塞に伴う涙囊炎が多い16）．本検討においても，新生児および乳児では結膜炎あるいは涙囊炎の割合が高かった．また，涙囊炎では他疾患に比べ投与期間が長い傾向にあった．すなわち，新生児および乳児期の涙囊炎は先天鼻涙管閉塞に起因することが多く，根治療法は外科的治療となる．しかしながら，先天鼻涙管閉塞は生後3カ月までに70％，生後12カ月までに96％が自然治癒（鼻涙管の開口）する17）ことから，外科的治療の施行時期については結論が出ていない．したがって，外科的治療の施行あるいは自然治癒まで，待機的に本剤が投与されたため，涙囊炎での投与期間が長くなったものと推察された．結膜炎の主要な起炎菌は，H.influenzaeおよびS.pneumoniaeであり，結膜囊からの分離頻度は，それぞれ29％および20％程度である15）．本検討においても，結膜炎からの検出菌はH.influenzaeが33.0％でもっとも高かった．また，小児結膜炎由来のH.influenzaeおよびS.pneumoniaeは，その約90％が鼻咽腔由来株と同一クローンであることから，鼻咽腔は両菌種を主要な常在菌とする粘膜組織部位であり，小児の細菌性結膜炎は鼻感冒および発熱についで発症し，急性中耳炎を併発することが多い18）．さらに，細菌性結膜炎の起炎菌は，小児涙囊炎発症への関与も示唆されており，S.pneumoniae，H.influenzaeおよびS.aureusが主要菌種と考えられている19）．本検討では，検出株数が十分でない可能性があるがCorynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.およびS.pneumoniaeが主要な検出菌であった．小児の詳細区分での検出菌については，新生児ではCNSがもっとも多くWongらの報告20）と同様であり，年長小児では，S.aureusおよびH.influenzaeの分離頻度が上昇する傾向が認められ，Tarabishyらの報告21）と同様であった．筆者らは，本検討における主要検出菌であるH.influenzae，Corynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.，S.aureus，CNSおよびS.pneumoniaeについて，2005年，2007年および2009年の分離株に対するガチフロキサシンのMIC90を検討した結果，経年的な抗菌活性の減弱を認めなかった22）．したがって，本剤は有用な治療選択肢と考えるが，Corynebacteriumspp．およびmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）に対するMIC90は高い傾向にあったことから，Corynebacteriumspp.が起炎菌として疑われる際はセフメノキシム（CMX）を併用するなどの必要があると考える．一方，小児（15歳未満）の外眼部感染症からのMRSAの検出頻度は2〜3％程度10）で比較的低い．また，小児由来のMRSAのうち58〜66％程度は市中感染型（CA-MRSA,communityassociatedMRSA）で，病院内感染型MRSA（HA-MRSA,hospital-associatedMRSA）よりも優位を占める23,24）．さらに，HA-MRSAが多剤耐性を示す一方で，CA-MRSAは多くの抗菌薬に感受性25）であることから，入院歴にも着目した薬剤選択の必要があると考えられる．以上のように，2004年の上市以降に実施した4調査における新生児73例，乳児131例および小児（15歳未満）74例に対する有用性について再検討した結果，ガチフロ®点眼液0.3％は，新生児期から年長小児期の外眼部感染症治療への寄与が期待される薬剤であると考えられた．文献1）KearnsGL,Abdel-RahmanSM,AlanderSWetal：Developmentalpharmacology─drugdisposition,action,andtherapyininfantsandchildren.NEnglJMed349：1157-1167,20032）ICH：Clinicalinvestigationofmedicalproductsinthepediatricpopulation.ICHharmonizedtripartiteguideline,20003）浅利誠志，井上幸次，大橋裕一ほか：抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン．日眼会誌119：273-286,20154）松村香代子，井上愼三：新生児，乳幼児，小児に対する0.3％オフロキサシン（タリビッド®）点眼液の使用経験．眼紀42：662-669,19915）大橋秀行，下村嘉一：新生児，乳幼児，小児の細菌性結膜炎に対する0.5％レボフロキサシン点眼薬の使用経験．あたらしい眼科19：645-648,20026）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の小児の細菌性外眼部感染症を対象とする非対照非遮蔽多施設共同試験．あたらしい眼科23：118-129,20067）ChungI,BuhrV：Topicalophthalmicdrugsandthepediatricpatient.Optometry71：511-518,20008）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロ®0.3％点眼液）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児および乳児に対する調査）─．あたらしい眼科24：975-980,20079）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロ®点眼液0.3％）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児に対する調査）─．あたらしい眼科26：1429-1434,200910）末信敏秀，川口えり子，星最智：ガチフロ®点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査．あたらしい眼科31：1674-1682,201411）越前宏俊：小児の生理と薬物動態．薬事54：213-218,201212）伊藤大藏：薬剤の選択と治療の実際―眼科領域感染症．周産期医学28：1333-1336,199813）清野宏，岡田和也：粘膜免疫システム─生体防御の最前線．日耳鼻114：843-850,201114）齋藤昭彦：小児の免疫機構．薬事54：219-222,201215）BuznachN,DaganR,GreenbergD：Clinicalandbacterialcharacteristicsofacutebacterialconjunctivitisinchildrenintheantibioticresistanceera.PediatrInfectDisJ24：823-828,200516）亀井裕子：小児眼感染症の最近の動向．臨眼57（増刊号）：81-85,200317）YoungJD,MacEwenCJ：Managingcongenitallacrimalobstructioningeneralpractice.BMJ315：293-296,199718）SugitaG,HotomiM,SugitaRetal：GeneticcharacteristicsofHaemophilusinfluenzaandStreptococcuspneumoniaisolatedfromchildrenwithconjunctivitis-otitismediasyndrome.JInfectChemother20：493-497,201419）宮崎千歌：眼科薬物療法VII眼窩・涙道4涙小管炎，涙囊炎，先天性鼻涙管閉塞．眼科54：1490-1495,201220）WongVW,LaiTY,ChiSCetal：Pediatricocularsurfaceinfections：a5-yearreviewofdemographics,clinicalfeatures,riskfactors,microbiologicalresults,andtreatment.Cornea30：995-1002,201121）TarabishyAB,HallGS,ProcopGWetal：Bacterialcultureisolatesfromhospitalizedpediatricpatientswithconjunctivitis.AmJOphthalmol142：678-680,200622）末信敏秀，石黒美香，松崎薫ほか：細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査．あたらしい眼科28：1321-1329,201123）AmatoM,PershingS,WalvickMetal：Trendsinophthalmicmanifestationsofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus（MRSA）inanorthernCaliforniapediatricpopulation.JAAPOS17：243-247,201324）HsiaoCH,ChuangCC,TanHYetal：Methicillin-resistantStaphylococcusaureusocularinfection：a10-yearhospital-basedstudy.Ophthalmology119：522-527,201225）辻泰弘：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）．薬局63：2515-2519,2012〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（95）577表1各調査の概要と評価対象症例調査名各調査における対象細菌検査の要否小児区分新生児計（生後27日以下）乳児（生後28日以上1年未満）小児（1歳以上15歳未満）①新生児に対する調査細菌性外眼部感染症任意（診療実態下）65――65②1歳未満の小児に対する調査細菌性外眼部感染症任意（診療実態下）3110―113③細菌学的効果に関する調査（第1回）細菌性外眼部感染症全例実施2113649④細菌学的効果に関する調査（第2回）細菌性外眼部感染症全例実施3103851合計安全性評価対象症例7313174278有効性評価対象症例（外眼部感染症）＊6912574268＊：細菌性外眼部感染症以外への投与例8例ならびに有効性判定不能2例を有効性評価から除外．578あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（96）表2安全性評価対象278例の背景要因区分症例数年齢新生児（日齢）6日以下19（新生児計73例）7日以上13日以下1314日以上20日以下2421日以上27日以下17平均日齢（最小〜最大）13.6日（1〜27日）乳児（月齢）1カ月21（乳児計131例）2カ月133カ月184カ月115カ月146カ月77カ月118カ月79カ月910カ月811カ月12平均月齢（最小〜最大）5.6カ月（1〜11カ月）小児（年齢）1歳11（小児計74例）2歳123歳94歳105歳76歳37歳58歳29歳510歳311歳112歳413歳114歳1平均年齢（最小〜最大）5.4歳（1〜14歳）疾患名外眼部感染症270結膜炎195涙囊炎38麦粒腫23角膜炎（角膜潰瘍を含む）3結膜炎＋涙囊炎6結膜炎＋眼瞼炎2結膜炎＋麦粒腫1結膜炎＋その他2外眼部感染症以外8霰粒腫3眼感染症予防3結膜裂傷1乳児内斜視術後1表3有効性評価対象（外眼部感染症症例）268例の有効率と投与期間疾患名小児区分症例数有効率（％）投与日数Mean±SDMin〜Max結膜炎新生児5698.29.8±6.22〜30乳児8298.89.8±12.72〜97小児5798.29.5±6.53〜43計19598.59.7±9.52〜97涙囊炎新生児9100.075.7±65.612〜200乳児2792.627.0±21.14〜98小児0計3694.439.1±42.14〜200麦粒腫新生児0乳児9100.010.7±9.73〜34小児14100.017.1±24.34〜100計23100.014.6±19.83〜100角膜炎（角膜潰瘍を含む）新生児0乳児0小児3100.014.7±7.57〜22計3100.014.7±7.57〜22結膜炎＋涙囊炎新生児3100.057.7±56.516〜122乳児3100.026.3±17.68〜43小児0計6100.042.0±41.28〜122その他の眼感染症（複数使用理由含む）新生児1100.014.0乳児4100.017.3±17.65〜43小児0計5100.016.6±15.35〜43表4小児区分と初診時検出菌小児区分（初診時検出結果が陽性であった症例数）新生児（11例）乳児（34例）小児（50例）計（95例）GrampositiveCorynebacteriumspp.1（5.9％）10（20.8％）10（15.4％）21（16.2％）a-Streptococcusspp.3（17.6％）5（10.4％）7（10.8％）15（11.5％）Staphylococcusaureus1（5.9％）3（6.3％）10（15.4％）14（10.8％）Coagulasenegativestaphylococci（CNS）6（35.3％）6（12.5％）2（3.1％）14（10.8％）Streptococcuspneumoniae7（14.6％）4（6.2％）11（8.5％）Streptococcussp.1（2.1％）1（0.8％）Lactobacillussp.1（5.9％）1（0.8％）Subtotal12（70.6％）32（66.7％）33（50.8％）77（59.2％）GramnegativeHaemophilusinfluenzae2（11.8％）9（18.8％）23（35.4％）34（26.2％）Acinetobacterspp.2（11.8％）1（2.1％）1（1.5％）4（3.1％）Moraxella（Branhamella）catarrhalis1（5.9％）1（2.1％）2（3.1％）4（3.1％）Nonglucosefermentativegramnegativerod（NFR）3（4.6％）3（2.3％）Stenotrophomonasmaltophilia1（2.1％）1（1.5％）2（1.5％）Pseudomonassp.1（2.1％）1（1.5％）2（1.5％）Pseudomonasaeruginosa2（4.2％）2（1.5％）Sphingomonaspaucimobilis1（1.5％）1（0.8％）Serratiamarcescens1（2.1％）1（0.8％）Subtotal5（29.4％）16（33.3％）32（49.2％）53（40.8％）Total174865130580あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（98）図1検出菌別での由来患者の日齢分布表5疾患別の初診時検出菌疾患名（初診時検出結果が陽性であった症例数）結膜炎（73例）涙囊炎（14例）麦粒腫（6例）角膜炎（1例）その他（1例）計（95例）GrampositiveCorynebacteriumspp.16（16.0％）3（15.0％）2（25.0％）21（16.2％）a-Streptococcusspp.11（11.0％）3（15.0％）1（12.5％）15（11.5％）Staphylococcusaureus10（10.0％）2（10.0％）2（25.0％）14（10.8％）Coagulasenegativestaphylococci（CNS）11（11.0％）2（10.0％）1（100.0％）14（10.8％）Streptococcuspneumoniae8（8.0％）3（15.0％）11（8.5％）Streptococcussp.1（5.0％）1（0.8％）Lactobacillussp.1（100.0％）1（0.8％）Subtotal56（56.0％）14（70.0％）5（62.5％）1（100.0％）1（100.0％）77（59.2％）GramnegativeHaemophilusinfluenzae33（33.0％）1（5.0％）34（26.2％）Acinetobacterspp.3（3.0％）1（12.5％）4（3.1％）Moraxella（Branhamella）catarrhalis3（3.0％）1（5.0％）4（3.1％）Nonglucosefermentativegramnegativerod（NFR）2（2.0％）1（12.5％）3（2.3％）Stenotrophomonasmaltophilia1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Pseudomonassp.1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Pseudomonasaeruginosa1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Sphingomonaspaucimobilis1（12.5％）1（0.8％）Serratiamarcescens1（5.0％）1（0.8％）Subtotal44（44.0％）6（30.0％）3（37.5％）53（40.8％）Total10020811130（99）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016581582あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（100）（101）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016583
ドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタ®点眼液UD2％） の有効性と安全性─製造販売後調査結果─
2016年3月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科33（3）：443.449，2016cドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の有効性と安全性─製造販売後調査結果─増成彰＊1安田守良＊1曽我綾華＊1板東孝介＊1福田泰彦＊1木下茂＊2＊1大塚製薬株式会社ファーマコヴィジランス部＊2京都府立医科大学感覚器未来医療学EffectivenessandSafetyofRebamipideOphthalmicSuspension（MucostaROphthalmicSuspensionUD2％）inPatientswithDryEyeSyndrome─ResultsofPost-MarketingSurveillance─AkiraMasunari1）,MoriyoshiYasuda1）,AyakaSoga1）,KosukeBando1）,YasuhikoFukuda1）andShigeruKinoshita2）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineドライアイ治療薬「ムコスタR点眼液UD2％」の使用実態下における観察期間1年の特定使用成績調査を実施し，916例の有効性と安全性の結果をまとめた．その結果，生体染色スコアは投与開始時3.1±2.3点から4週目に1.8±1.8点への改善が認められた（p＜0.001）．涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT）では開始時3.0±1.6秒から4週目に4.0±2.1秒への改善が認められた（p＜0.001）．自覚症状（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）のいずれのスコアについても，開始時に比べて有意な改善が認められた（p＜0.001）．安全性の指標とした副作用の発現率は14.6％であり，おもな副作用は本剤の物性に起因すると思われる味覚異常をはじめ，霧視，アレルギー性結膜炎，結膜炎，眼瞼炎，眼痛などであった．最終観察時点の評価判定は有効85.7％，無効4.9％であった．以上よりレバミピド懸濁点眼液の実臨床下における有効性と安全性が確認された．Weconductedaone-yearpost-marketingsurveillancestudytoinvestigatetheeffectivenessandsafetyofMucostaROphthalmicSuspensionUD2％forpatientswithdryeyesyndrome.Wereportthefinalresultfrom916patients.Asaneffectivenessmeasurement,fluoresceincornealstainingscorewasimprovedfrom3.1±2.3atbaselineto1.8±1.8atweek-4.Andtearfilmbreak-uptimewasimprovedfrom3.0±1.6secondsatbaselineto4.0±2.1secondsatweek-4.Dryeye-relatedocularsymptoms,suchasforeignbodysensation,dryness,photophobia,eyepain,andvisionblurred,werealsoimproved.Aprevalenceofadversedrugreactionwas14.6％.Frequentlyreportedeventsweredysgeusiaduetocharacteristicsofrebamipide,visionblurred,conjunctivitisallergic,conjunctivitis,blepharitis,eyepain.Intheoverallimprovementrating,85.7％waseffectiveand4.9％wasineffective.Theresultsindicatetheeffectivenessandsafetyofrebamipideophthalmicsuspensionwereconfirmedintherealworldsettings.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：443.449,2016〕Keywords：レバミピド，ドライアイ，製造販売後調査，有効性，安全性．rebamipide,dryeye,post-marketingsurveillance,effectiveness,safety.はじめにレバミピドは胃粘膜の保護・修復作用を有し，1990年に胃潰瘍の治療薬として発売された薬剤である．その後，レバミピドが眼表面においても粘膜機能を改善すること1），ドライアイに対し臨床的に有効であることが確認され2,3），2012年1月にレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，以下，本剤）はドライアイ治療薬として発売された．筆者らは全国の眼科専門医の協力により，本剤の長期使用時の使用実態下における有効性および安全性を検討する目的で特定使用成績調査（調査期間：2012年8月.2015年1月）を実施〔別刷請求先〕増成彰：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：AkiraMasunari,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27,Otedori,Chuo-ku,Osaka-shi,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（113）443 した．本稿では，本特定使用成績調査の解析結果から有効性と安全性について報告する．I対象および方法1.調査方法本調査は治療内容に介入しないプロスペクティブな観察研究であり，日本全国の眼科を標榜する医療機関と事前に契約を交わして実施した．対象患者はドライアイと診断された患者とし，過去に本剤の使用経験がある患者は除外した．目標症例を1,000例とした．症例登録は中央登録方式とした．観察期間は1年間とし，観察期間中の情報を調査担当医師が調査票に記入した．なお，観察中に投与中止した場合はその時点で観察終了とし，調査票を記入することとした．本調査にあたっては，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令：平成16年12月20日厚生労働省令第171号（GPSP省令）」を遵守した．なお，本調査は観察的研究であることから患者への説明と同意，医療機関における倫理委員会による審査は必須とはしなかった．2.調査項目調査項目として以下の情報を収集した．患者背景：性別，年齢，コンタクトレンズの使用状況，対象眼の重症度，罹病期間，ドライアイの原因，合併症など．投与状況：投与期間，中止理由，1日点眼回数など．有効性評価のための調査項目：以下の情報を収集した．投与開始時および観察期間中に実施された生体染色スコア（フルオレセイン，リサミングリーン，ローズベンガル），涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT），Schirmerテストの結果，自覚症状5項目スコア．生体染色スコアは耳側球結膜，角膜，鼻側球結膜における染色の程度をそれぞれ3点，合算9点満点で判定した．また，自覚症状5項目（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）について（0：症状なし，1：弱い症状あり，2：中くらいの症状あり，3：強い症状あり，4：非常に強い症状あり）の5段階のスコアで患者からの聞き取りにより評価した．以上の結果を総合的に判断し，有効，無効，判定不能の3分類で担当医師が効果判定を行った．安全性評価のための調査項目：本剤投与開始後の有害事象（臨床検査値の異常変動を含む）を収集した．3.解析方法有効性評価として，生体染色スコア，BUT，自覚症状5項目スコアについて，投与開始時および投与後の数値の推移を検討した．また，投与開始時重症度別の評価として，開始時の生体染色スコアによって「0.3点：軽症」「4.6点：中等症」「7.9点：重症」の3群に分け，「開始時染色スコア別」にて各評価項目の数値の推移を検討した．なお，Schirmer444あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016テストについては，本剤投与後に実施された症例数が少なかったため十分な評価ができなかった．安全性評価として，本剤投与後に発現した副作用（本剤との因果関係が否定できないと判断された有害事象）について集計し，発現率を算出した．有効性の解析は平均値と標準偏差を算出し，対応のあるt-検定を実施して投与開始時との比較を行った．自覚症状の解析では，投与開始時に症状がある患者のみを解析対象とした．すべての解析で欠測値の補完はしなかった．副作用の集計には「ICH国際医薬用語集日本語版」（MedDRA/J：MedicalDictionaryforRegulatoryActivities/J，version17.1）の基本語を使用した．統計解析はシミックPMS株式会社，エイツーヘルスケア株式会社でSASを用いて実施した．II結果1.解析対象患者全国の159施設より1,073人が登録され，158施設より1,068例の調査票を回収した．そのうち一度も診察がなかった151例と本剤が投与されなかった1例を除外した916例を安全性・有効性解析対象とした．2.患者背景表1に患者背景を示す．年齢の平均値は63±16歳であった．医師判定に基づく投与開始時のドライアイ重症度は軽症41.4％，中等症50.9％と，軽症から中等症が大半を占めた．投与開始時の生体染色スコアは9点満点中3点以下（0点を含む）の低スコアが59.1％であった．一方，投与開始時BUTが5秒以下の異常値を示す患者は，不明を除く744例中708例（95.2％）と大半であった．投与開始時Schirmerテストでは5mm超と5mm以下の割合はほぼ同じであった．ドライアイの原因別では乾燥などの環境因子が44.5％ともっとも多かった．3.投与状況表2に投与状況を示す．添付文書通りの1日4回投与が93.2％であった．12カ月（360日）を超えて投与された症例は337例（36.8％）であった．観察期間の中央値は294日，平均値は243±155日であった．本剤投与中に一度でも併用された薬剤を集計したところ，ヒアルロン酸点眼がもっとも多く約半数の患者（51.2％）で併用されていた．また，中止理由を複数選択可で調査した結果，「来院せず」がもっとも多く240例，「患者または家族の希望」が95例，「有害事象発現」が77例の順であった．4.有効性a.生体染色スコア図1に生体染色スコアの推移を示す．投与開始時に3.1±2.3点であったスコアは4週目に1.8±1.8点と有意に改善し（p＜0.001），そのスコアは52週目には1.3±1.4点（p＜（114） 表1患者背景（n＝916）表2投与状況（n＝916）項目分類n（％）性別男性148（16.2％）女性768（83.8％）＜209（1.0％）年齢（歳）Mean63±1620.2931（3.4％）30.3952（5.7％）Min3Median66Max9740.4987（9.5％）50.59135（14.7％）60.69223（24.3％）≧70379（41.4％）ドライアイ重症度（医師判定）軽症379（41.4％）中等症466（50.9％）重症71（7.8％）生体染色スコア0120（13.1％）（フルオレセイン882例，ローズベンガル1例，リサミングリーン2例，フルオレセイン＋1.3421（46.0％）4.6279（30.5％）7.966（7.2％）リサミングリーン1例）不明30（3.3％）＞536（3.9％）BUT（秒）＞1,≦5592（64.6％）≦1116（12.7％）不明172（18.8％）＞5146（15.9％）Schirmerテスト＞2,≦589（9.7％）（mm）≦253（5.8％）不明628（68.6％）1年未満85（9.3％）2年未満43（4.7％）罹病期間（年）3年未満31（3.4％）3年以上135（14.7％）不明622（67.9％）環境因子408（44.5％）合併症112（12.2％）ドライアイの原因眼手術84（9.2％）コンタクトレンズ51（5.6％）薬剤30（3.3％）その他336（36.7％）白内障159（17.4％）緑内障110（12.0％）合併症アレルギー性結膜炎106（11.6％）結膜炎53（5.8％）Sjogren症候群51（5.8％）Stevens-Johnson症候群0（0.0％）コンタクトレンズなし843（92.0％）あり63（6.9％）コンタクトレンズのタイプソフト44＊（4.8％）ハード19＊（2.1％）ソフト・ハード不明1（0.1％）前治療薬（本剤投与前のドライアイ治療薬）ヒアルロン酸点眼114（12.4％）ジクアホソルナトリウム点眼121（13.2％）ステロイド点眼43（4.7％）人工涙液12（1.3％）＊ソフト＋ハード1例を含む．項目分類n（％）4回未満58（6.3％）1日投与回数4回854（93.2％）4回超3（0.3％）不明1（0.1％）≦30100（10.9％）観察期間（日）Mean243±155Min2Median294Max61231.6089（9.7％）61.120119（13.0％）121.240111（12.1％）241.360159（17.4％）≧361337（36.8％）不明1（0.1％）ヒアルロン酸点眼469（51.2％）併用薬ステロイド点眼163（17.8％）ジクアホソルナトリウム点眼101（11.0％）人工涙液75（8.2％）来院せず240患者または家族の希望95中止理由（複数選択可）有害事象発現77効果不十分17転院7病態悪化3その他250.001）と効果が継続していた．「開始時染色スコア別」の推移を検討した結果，投与開始時のスコアにかかわらず有意に生体染色スコアの改善が認められた（図2）．b.BUT図3にBUTの推移を示す．投与開始時3.0±1.6秒，4週目には4.0±2.1秒と有意に延長し（p＜0.001），その後も52週目に4.5±2.2秒と有意な延長は継続していた（p＜0.001）．図4に「開始時染色スコア別」のBUTの推移を示す．投与開始時の生体染色スコアにかかわらずBUTは有意に延長した．c.自覚症状スコア（5項目）図5に自覚症状5項目のスコアの推移を示す．異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視それぞれのスコアは，投与開始時2.0±1.0，2.1±1.0，1.8±0.9，1.9±0.9，1.7±0.9と比べて，4週目には1.0±0.9，1.2±0.9，0.9±0.8，0.8±0.9，0.9±0.9とすべての項目で統計学的に有意な自覚症状スコアの改善が認められ，52週目には0.4±0.7，0.6±0.8，0.4±0.6，0.3±0.6，0.5±0.9と改善は継続していた（いずれもp＜0.001）．図6に「開始時染色スコア別」の自覚症状スコア5項目の合（115）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016445 生体染色スコア生体染色スコア生体染色スコア6543210開始時481216202428323640444852観察時期（week）平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊n＝88650838939998765432104812317259257262221図1生体染色スコアの推移1620242832観察時期（week）219187182179203＊3640444852開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.96635264325193926212521142031開始時染色スコア：4.6279155139131108888783747864626068開始時染色スコア：0.354131822422518415213115312611610210699104図2開始時染色スコア別生体染色スコアの推移（n＝886）計点の推移を示す．投与開始時の生体染色スコアにかかわら（85.7％），無効45例（4.9％），判定不能86例（9.4％）であず自覚症状スコアの合計点は有意に低下した．った．d.効果判定5.安全性最終観察時点の担当医師による効果判定は，有効785例安全性解析対象症例916例のうち副作用は14.6％（134例）446あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（116） BUT（秒）BUT（秒）BUT（秒）876543210開始時481216202428323640444852平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊観察時期（week）n＝744334237256205142142169134137114108106114図3BUTの推移109876543210481216202428323640444852観察時期（week）＊＊開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.95621131915914161112981212開始時染色スコア：4.6235106818377474855505341433839開始時染色スコア：0.3447206141151112857695716862565460図4開始時染色スコア別BUTの推移（n＝738）で認められた．表3に2例以上に発現した副作用の一覧を示例中9.2％（84例）であった．おもなものの発現頻度は味覚す．多く認められた副作用は味覚異常9.3％（85例），霧視異常4.6％（42例），霧視1.2％（11例），眼痛0.6％（5例），3.2％（29例），アレルギー性結膜炎0.7％（6例），結膜炎，眼そう痒症0.4％（4例），眼瞼炎0.3％（3例）の順であった．眼瞼炎，眼痛がそれぞれ0.6％（各5例）などであった．重篤な副作用の報告はなかった．III考察本剤の投与中止に至った副作用は安全性解析対象症例916本剤のドライアイに対する有効性は，製造販売前の治験時（117）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016447 異物感乾燥感羞明眼痛霧視平均値＋SD＊p＜0.001自覚症状スコア48121620242832364044開始時4852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊異物感乾燥感羞明眼痛霧視平均値＋SD＊p＜0.001自覚症状スコア48121620242832364044開始時4852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊3210観察時期（week）開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目異物感724413338343272221237228176194165158154176乾燥感717409321333268220227228167187161151152175羞明371214180179149119134123859580797897眼痛4802732282151891401591541061111019799106霧視367208177177143109129118909484828893図5自覚症状スコア（5項目）の推移（異物感：n＝724，乾燥感：n＝717，羞明：n＝371，眼痛：n＝480，霧視：n＝367）14開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3481216202428323640開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊自覚症状スコア合計点121086420444852観察時期（week）開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.96132254123183825182320141727開始時染色スコア：4.6259143126125101838178697163615967開始時染色スコア：0.346527720219416713512714210310792989398図6開始時染色スコア別自覚症状スコア合計点の推移（n＝785）448あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（118） に複数の二重盲検比較試験により検証されている2,3）．しかし，治験ではいくつかの患者登録基準を設定していたこと，併用薬が制限されていたことから，必ずしも臨床現場の実態を反映しているとはかぎらない．実際に，第3相試験では対象患者をフルオレセイン染色スコア4点以上（15点満点）としたことから軽症患者が除外されていたと考えられる．本調査では染色スコア3点以下（9点満点）が59.1％と軽症患者が過半数であり，治験時の患者よりも角膜上皮障害としては軽症の患者に使用されていたと考えられる．一方，投与前のBUTを測定された744人中708人（95.2％）がBUT5秒以下の患者であった．このような患者を対象とした本調査において，生体染色スコア，BUTともに4週目には統計学的に有意に改善し，4週目以降も継続していたことから，本剤は長期に継続することでより大きな効果を得られる可能性があると考えられた．また，調査した自覚症状スコアは5項目すべてについて，投与開始時に比べて投与52週目では統計学的に有意な改善が認められた．以上のことから，治験で確認された本剤の有効性が実際の臨床現場においても確認することができたと考えられる．安全性については，もっとも多く報告された副作用は味覚異常であり，発現率は9.3％であった．これらはいずれも「苦味」の事象名にて報告されており，本剤の有効成分の苦味に由来するものと考えられた．また，次に多かった霧視の発現率は3.2％であり，本剤が懸濁製剤であることに由来すると考えられた．承認前の国内52週間長期投与試験で報告された味覚異常および霧視の副作用発現率は13.6％および3.6％であり4），実臨床においてもほぼ同様の発現状況であった．本剤発売後，本剤の投与により涙道閉塞，涙.炎が発現する可能性が指摘されているが，本調査では涙道閉塞の副作用は報告されず，涙.炎の副作用は1例報告された．涙道閉塞，涙.炎の副作用の発現メカニズムはいまだ明確ではない5）．発現率は低いものの，本剤を用いる際にはこれらの副作用に注意して使用する必要があるものと考えられる．本剤の製造販売後調査結果より，さまざまな制限のある治験と同様に，実臨床においても，本剤がドライアイ患者の治療に有効な薬剤であることを確認することができた．なお，本研究では併用薬としてジクアホソルナトリウムが11.0％の患者で併用されていた．ジクアホソルナトリウムは本剤と類似する薬効をもつものの，その薬理作用は異なって表3副作用一覧表（2例以上に発現した副作用）副作用名発現率味覚異常9.3％（85/916）霧視3.2％（29/916）アレルギー性結膜炎0.7％（6/916）結膜炎，眼瞼炎，眼痛0.6％（5/916）眼そう痒症0.4％（4/916）悪心0.3％（3/916）結膜出血，眼脂，眼瞼痛0.2％（2/916）MedDRA/Jver17.1のPTで集計おり，両剤の特徴を考慮した使い分け，あるいは併用が有用であるかどうかは今後の研究課題と考えられる．謝辞：本報告にあたり，調査にご協力いただいた先生方に厚くお礼申し上げます．利益相反：本稿は，大塚製薬株式会社により実施された調査結果に基づいて報告された．本報告に関連し，開示すべきCOIは木下茂（委託研究費，技術指導料，講師謝礼）である．文献1）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20122）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Rebamipide（OPC-12759）inthetreatmentofdryeye：Arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119：2471-2478,20123）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,20134）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal：Amulticenter,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,20145）杉本夕奈，福田泰彦，坪田一男ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討．あたらしい眼科32：1741-1747,2015＊＊＊（119）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016449
小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性
2014年12月31日 水曜日《原著》あたらしい眼科31（12）：1857.1866，2014c小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性大野重昭＊1田中知暁＊2久志本理＊3＊1医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科＊2富山化学工業株式会社綜合研究所製品企画部＊3富山化学工業株式会社開発管理部ClinicalEvaluationofTosufloxacinTosilateOphthalmicSolution0.3％fortheTreatmentofExternalBacterialOcularInfectioninChildrenandSusceptibilityofthePathogenicBacteriatoTosufloxacinShigeakiOhno1）,TomoakiTanaka2）andSatoruKushimoto3）1）DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,2）ProductPlanningDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.,3）DataScienceandAdministrationDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.トスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児の細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性を検証した．また，小児由来の原因菌の薬剤感受性を測定した．TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は，小児の外眼部感染症を認めた症例に対する有効率は96.4％（449/466例），細菌学的効果は86.7％（202/233例）であった．原因菌477株全株に対するTFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．主要な原因菌であるHaemophilusinfluenzae，StreptococcuspneumoniaeおよびStaphylococcusaureusに対してTFLXのMIC50はそれぞれ≦0.06，0.12および≦0.06μg/mLであり，moxifloxacin（MFLX）と同程度，levofloxacin（LVFX）より1.4倍，gatifloxacin（GFLX）より1.2倍，cefmenoxime（CMX）より1.32倍以上，gentamicin（GM）より8.32倍，erythromycin（EM）より32.2,048倍以上強い抗菌活性を示した．また，TFLXのMIC90はそれぞれ≦0.06，0.12および32μg/mLであり，LVFXより1.8倍，GFLXの1/4.2倍，MFLXの1/4.1倍，CMXより1.8倍以上，GMより4.64倍，EMより4.1024倍以上強い抗菌活性を示した．副作用発現率は0.2％（1/470）であった．Theefficacyandsafetyoftosufloxacin（TFLX）tosilateophthalmicsolution0.3％forthetreatmentofexternalbacterialocularinfectioninpediatricpatientswereevaluatedinaspecifiedpost-marketingsurveillance.Antibacterialactivitiesagainstpathogenicbacteriaisolatedfrompediatricpatientswerealsomeasured.Theclinicalefficacy（efficacyrate）andbacteriologicalefficacy（bacteriologicaleradicationrate）ofTFLXtosilateophthalmicsolution0.3％were96.4％（449/466patients）and86.7％（202/233patients）,respectively.TheMIC50andMIC90valuesofTFLX,anactiveformofTFLXtosilateophthalmicsolution,againstthetotalpathogenicbacteriawere≦0.06μg/mLand0.25μg/mL,respectively.TheMIC50valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and≦0.06μg/mLagainstHaemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae,andStaphylococcusaureus,respectively,thepredominantpathogensinthissurveillance.TFLXexhibitedantibacterialactivityidenticaltomoxifloxacin（MFLX）,and1-4,1-2,1-32,8-32,and32-2,048foldmorepotentantibacterialactivitythanlevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,cefmenoxime（CMX）,gentamicin（GM）,anderythromycin（EM）,respectively.TheMIC90valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and32μg/mLagainstH.influenzae,S.pneumoniaeandS.aureus,respectively,andTFLXexhibited1-8,1/4-2,1/4-1,1-8,4-64,and4-1024foldmorepotentantibacterialactivitythanLVFX,GFLX,MFLX,CMX,GM,andEM,respectively.Anadversedrugreactionwasobservedin1of470patients（0.2％）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1857.1866,2014〕〔別刷請求先〕大野重昭：〒065-0027札幌市東区北27条東1丁目1-15医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科Reprintrequests：ShigeakiOhno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,1-15North27East1,Higashi-ku,Sapporo065-0027,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（119）1857 Keywords：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液，トスフロキサシン，小児，製造販売後調査，薬剤感受性，有効性，安全性．tosufloxacintosilateophthalmicsolution,tosufloxacin,pediatricpatient,post-marketingsurveillance,antibacterialactivities,clinicalefficacy,safety.はじめにトスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％（販売名：オゼックスR点眼液0.3％，トスフロR点眼液0.3％）は，2006年に上市されたニューキノロン系抗菌点眼薬であり，新生児を含む小児を対象とした臨床試験を行い，国内で初めて小児に対する用法・用量が認められた抗菌点眼薬である．今回，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児における細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性，ならびに小児における外眼部感染症由来菌の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を評価した．I材料および方法1.使用症例「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─低頻度臨床分離株の集積とオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の確認─」1）1,269例および「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─新生児の細菌性外眼部感染症に対するオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の検討─」2）57例のうち，15歳未満の小児の症例485例を抜粋した．なお，0歳児において，生後4週未満を新生児，生後4週.1歳未満を乳児に区分した．2.症例の組み入れ，有効性，安全性の基準a.症例の組み入れ基準眼瞼炎，涙.炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎（角膜潰瘍を含む）と診断された以下の患者を対象とした．①細菌性外眼部感染症の症状が明らかに認められ，本剤投薬前に細菌学的検査の実施を予定している患者．②本剤投薬開始時に，他の抗菌薬の併用が必要ないと判断された患者．③再来院でき，経過観察が可能な患者．ただし，以下の患者は安全性解析の対象から除外した．①本剤の成分およびキノロン系抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者．②本調査に一度組み入れられたことのある患者．③用法・用量を逸脱した患者．④その他，担当医師が対象として不適当と認めた患者．また，以下の患者は有効性解析の対象から除外し，これらの患者から検出された菌株は感受性測定の対象から除外した．1858あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014①本剤投薬前に，他の抗菌薬が使用された患者．②投薬開始直前および投薬7日後までに所定の観察が実施されていない患者．③投薬開始直前および投薬7日後までに所定の検査が実施されていない患者．④投薬開始直前の細菌学的検査において細菌が陰性であった患者．また，対象眼重症度は担当医師判定で行った．b.有効性判定基準担当医師が，投薬開始直前，投薬期間中ならびに投薬終了時に下記の自覚症状，他覚的所見について観察を行い，症状および所見の程度を，3＋：強度または多量，2＋：中等度または中等量，1＋：軽度または少量，±：ごく軽度またはごく少量，.：なし，の5段階で評価した．ただし，1歳未満の乳児は自覚症状の訴えを確認できないため，他覚的所見のみで判定した．自覚症状：流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，そう痒感他覚的所見：眼脂，結膜充血，結膜浮腫，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，流涙，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流担当医師が，投薬前後の症状の推移から総合的に判断し，臨床効果を1：有効，2：無効，で判定した．有効率の算出は，有効例数/（有効例数＋無効例数）×100（％）とし，判定不能の症例は有効率の母数から除いた．c.安全性判定基準本剤の投与中に生じたあらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候，症状，または病気のうち，本剤との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした．3.使用菌株「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査」1,2）において2006.2009年に分離された菌株のうち，小児からの分離菌株を用いた．試験菌株は試験実施までスキムミルクを用い.70℃以下に凍結保存したものを用いた．4.使用薬剤被験薬剤として，TFLX，levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFLX），moxifloxacin（MFLX），cefmenoxime（CMX）gentamicin（GM），erythromycin（EM）の7薬剤を用いた．(，)また，Staphylococcusspp.にはoxacillin（MPIPC），Streptococcuspneumoniaeにはbenzylpenicillin（PCG），Haemophilusinfluenzaeにはampicillin（ABPC）を追加した．5.薬剤感受性測定本研究では生育が認められた菌について，病原性などを考（120） 慮しグループ分類した採用基準（表1）から上位のグループに属する菌を原因菌とし，本剤の最小発育阻止濃度（MIC）を測定した．MICの測定は，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）標準法に準じた微量液体希釈法3.6）で行った．測定にはフローズンプレート（栄研化学）を用いた．プレートは.70℃以下に保存した．測定濃度範囲は128.0.06μg/mLの2倍希釈系列，12段階とした．ただし，TFLXは16.0.06μg/mLの9段階とした．感性および耐性株の分類は，CLSIの規定4）を参考とし，StaphylococcusaureusはMPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものを感性株（methicillin-susceptibleS.aureus：MSSA），4μg/mL以上のものを耐性株（methicillin-resistantS.aureus：MRSA）とした．S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものを感性株（penicillin-susceptibleS.pneumoniae：PSSP），0.12.1μg/mLのものを中程度耐性株（penicillin-intermediate-resistantS.pneumoniae：PISP），2μg/mL以上のものを耐性株（penicillin-resistant表1原因菌のGroup分類GroupIStaphylococcusaureusStreptococcuspyogenes（GroupA）StreptococcuspneumoniaeEnterococcussp.Citrobactersp.Enterobactersp.Escherichiasp.Proteussp.Morganellasp.SerratiamarcescensOtherEnterobacteriaceaeNeisseriagonorrhoeaeOtherNeisseriaOtherMoraxellaAcinetobactersp.Achromobactersp.Haemophilussp.PseudomonasaeruginosaOtherPseudomonassp.GroupIIStreptococcusagalactiae（GroupB）Streptococcus（GroupC）OtherStreptococcus（GroupD,G；nongrouped；viridans）Branhamella（Moraxella）catarrhalisGroupIIIStaphylococcusepidermidisOthercoagulasenegativeStaphylococcusMicrococcussp.Bacillussp.Corynebacteriumsp.（diphtheroids）PropionibacteriumacnesS.pneumoniae：PRSP）とした．H.influenzaeはCLSIに基準がないため，b-lactamase産生性が陰性で，ABPCのMIC値が1μg/mL以下のものを感性株（b-lactamase-nonproducingABPC-susceptibleH.influenzae：BLNAS），2μg/mL以上のものを耐性株（b-lactamase-negativeABPC-resistantH.influenzae：BLNAR）とした．b-lactamase定性試験はニトロセフィンスポットプレート法にて実施した．II結果1.症例構成症例構成を図1に示す．各試験から抜粋された小児の総症例数485例のうち470例を安全性解析対象症例および有効性解析対象症例とした．そこから投薬開始時に菌が陰性であったなどの理由で除外された75例を除いた395例を原因菌別臨床効果解析対象症例とした．さらに，これらから投与後の菌検査が実施されていないなどの理由で除外された162例を除いた233例を細菌図1症例構成原因菌別臨床効果集計対象症例395例安全性解析対象症例470例有効性解析対象症例470例調査完了症例485例細菌学的効果解析対象症例233例安全性解析集計対象除外症例目的外使用で1日1回のみ投薬された症例8例1日7回以上投薬された症例3例その他4例計15例有効性解析集計対象除外症例0例原因菌別臨床効果集計対象除外症例投薬開始時に菌陰性化30例臨床効果が判定不能23例その他22例計75例細菌学的効果解析対象除外症例後検査なし160例臨床効果が判定不能2例計162例（121）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141859 学的効果解析対象症例とした．2.患者背景安全性解析対象症例および有効性解析対象症例470例における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表2に示す．年齢別の患者数は0歳（乳児）が最も多く，全体の29.6％（139/470例）を占めた．ついで3.5歳が24.0％（113/470例），1.2歳が23.4％（110/470例），0歳（新生児）が15.5％（73/470例），6.14歳が7.4％（35/470例）の順であった．対象疾患別では結膜炎が83.8％（394/470例）と最も多く，ついで涙.炎が8.9％（42/470例），麦粒腫が4.7％（22/470例），眼瞼炎が2.3％（11/470例），角膜潰瘍が0.2％（1/470例）の順であった．対象眼重症度は重症が4.0％（19/470例），中等症が57.0％（268/470例），軽症が38.9％（183/470例）であった．3.分離材料原因菌別の分離頻度を図2Aに示す．小児眼感染症患者の有効性解析対象症例470例の原因菌477株のうち，H.influenzaeが196株（41.1％）で最も多く，ついでS.pneumoniaeが79株（16.6％），S.aureusが55株（11.5％），a-hemolyticStreptococcusが34株（7.1％），Corynebacteriumspp.が28株（5.9％），Staphylococcusepidermidisが26株（5.5％），Moraxellacatarrhalisが23株（4.8％）であった．年齢別の原因菌は，0歳（新生児）ではS.aureusが一番多かったが，その他の年齢ではいずれもH.influenzaeが一番多かった．また，原因菌をグラム陽性菌とグラム陰性菌に分けると，0歳（新生児），0歳（乳児）および6.14歳ではグラム陽性菌がそれぞれ89.6％，51.4％および70.0％と過半数を占めており，1.2歳および3.5歳ではグラム陰性菌がそれぞれ75.2％および62.2％と過半数を占めていた（図2B）．4.原因菌の薬剤感受性原因菌477株全株に対する各抗菌薬の抗菌活性（MICrange，MIC50およびMIC90）を表3に示す．TFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．その他の抗菌薬のMIC90をTFLXと比較すると，TFLXはMFLXと同程度，LVFXの4倍，GFLXの2倍，CMXの16倍，GMの64倍，EMの512倍以上の強い抗菌活性を示した．おもな菌種のMIC50およびMIC90を図3に示す．a.H.infl196株：うちBLNAS104株，BLNAR75株）BLNASに対するMIC50はTFLX，LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXが≦0.06μg/mL，ついでGMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，表2人口統計学的およびその他の基準値の特性背景因子結膜炎n＝394（83.8）涙.炎n＝42（8.9）麦粒腫n＝22（4.7）眼瞼炎n＝11（2.3）角膜潰瘍n＝1（0.2）合計n＝4700歳（新生児）0歳（乳児）64（16.2）102（25.9）9（21.4）29（69.0）0（0）1（4.5）0（0）7（63.6）0（0）0（0）73（15.5）139（29.6）年齢（歳）1.2歳3.5歳100（25.4）102（25.9）3（7.1）1（2.4）4（18.2）9（40.9）3（27.3）1（9.1）0（0）0（0）110（23.4）113（24.0）6.14歳26（6.6）0（0）8（36.4）0（0）1（100）35（7.4）性別男女224（56.9）170（43.1）20（47.6）22（52.4）7（31.8）15（68.2）5（45.5）6（54.5）0（0）1（100）256（54.5）214（45.5）軽症159（40.4）7（16.7）8（36.4）9（81.8）0（0）183（38.9）対象眼重症度中等症223（56.6）31（73.8）12（54.5）2（18.2）0（0）268（57.0）重症12（3.0）4（9.5）2（9.1）0（0）1（100）19（4.0）眼の基礎疾患・なし368（93.4）30（71.4）21（95.5）10（90.9）1（100）430（91.5）合併症あり26（6.6）12（28.6）1（4.5）1（9.1）0（0）40（8.5）本剤投薬前6日以内の抗菌薬治療なしあり不明379（96.2）10（2.5）5（1.3）24（57.1）15（35.7）3（7.1）22（100）0（0）0（0）10（90.9）0（0）1（9.1）1（100）0（0）0（0）436（92.8）25（5.3）9（1.9）眼科領域のなし328（83.2）35（83.3）19（86.4）10（90.9）1（100）393（83.6）併用薬あり66（16.8）7（16.7）3（13.6）1（9.1）0（0）77（16.4）眼科領域以外の併用薬なしあり不明381（96.7）12（3.0）1（0.3）40（95.2）2（4.8）0（0）16（72.7）6（27.3）0（0）9（81.8）2（18.2）0（0）1（100）0（0）0（0）447（95.1）22（4.7）1（0.2）症例数（％）1860あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（122） AAcinetobacterspp.TheothersB小児原因菌n＝477H.influenzae196,41.1％S.pneumoniae79,16.6％S.aureus55,11.5％a-hemolyticStreptococcus34,7.1％Corynebacteriumspp.28,5.9％M.catarrhalis23,4.8％S.epidermidis26,5.5％25,5.2％11,2.3％0％20％40％60％80％100％6～14歳3～5歳1～2歳0歳（乳児）0歳（新生児）■Streptococcuspneumoniae■Staphylococcusaureus■a-hemolyticStreptococcus■Corynebacteriumspp.■Staphylococcusepidermidis■陽性菌その他■Haemophilusinfluenzae■Moraxellacatarrhalis■陰性菌その他図2原因菌別分離頻度および年齢別のグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率表3原因菌に対する各抗菌薬の抗菌活性抗菌薬TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEMMIC（μg/mL）RangeMIC50≦0.06.＞16≦0.06≦0.06.＞1280.12≦0.06.128≦0.06≦0.06.64≦0.06≦0.06.＞1280.25≦0.06.＞1281≦0.06.＞1284MIC900.2510.50.25416＞1280.010.1MIC501101001,0000.010.1MIC90110（μg/mL）1001,000S.pneumoniae（79）PSSP（47）PISP/PRSP（32）S.aureus（55）MSSA（44）MRSA（11）a-hemolyticStreptococcus（34）Corynebacteriumspp.（28）S.epidermidis（17）H.influenzae（196）BLNAS（104）BLNAR（75）M.catarrhalis（23）TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEM図3各菌種のMIC50およびMIC90GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．BLNARに対およびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.5μg/するMIC50はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06mL，GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，GMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLX（123）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141861 表4疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）臨床効果有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能合計対象疾患結膜炎38110339497.495.3.98.8涙.炎35614285.470.8.94.4麦粒腫22002210084.6.100眼瞼炎11001110071.5.100角膜潰瘍010100.97.5重症度別軽症1802118398.996.1.99.9中等症25312326895.592.2.97.6重症16301984.260.4.96.6合計44917447096.494.2.97.9有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．b.S.pneumoniae（79株：うちPSSP47株，PISP/PRSP32株）PSSPに対するMIC50はTFLXが≦0.06μg/mL，ついでMFLXおよびCMXが0.12μg/mL，GFLXが0.25μg/mL，LVFXが0.5μg/mL，EMが2μg/mL，GMが4μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXおよびCMXが0.25μg/mL，LVFXが1μg/mL，GMが8μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．PISP/PRSPに対するMIC50はTFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでGFLXが0.12μg/mL，LVFXおよびCMXが0.5μg/mL，GMおよびEMが8μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXが0.25μg/mL，LVFXおよびCMXが1μg/mL，GMが16μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．c.S.aureus（55株：うちMSSA44株，MRSA11株）MSSAに対するMIC50はTFLX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでLVFXが0.12μg/mL，GMおよびEMが0.5μg/mL，CMXが2μg/mLであった．MIC90はGFLXおよびMFLXが1μg/mL，ついでTFLX，LVFXおよびCMXが2μg/mL，GMが128μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MRSAに対するMIC50はGFLXおよびMFLXが8μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXおよびCMXが32μg/mL，GMが64μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MIC90はMFLXが8μg/mL，ついでGFLXが16μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXが64μg/mL，CMX，GMおよびEMが＞128μg/mLであった．5.臨床効果a.臨床効果有効性解析対象症例470例における疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表4に示す．有効性解析対象症例において全体の臨床効果は96.4％（449/466例）であった．各対象疾患に対する有効率は，結膜炎が97.4％（381/391例），涙.炎が85.4％（35/41例），麦粒腫が100％（22/22例），眼瞼炎が100％（11/11例）であり，角膜潰瘍（0/1例）を除き，85％を超えていた．また，重症度別の有効率は，軽症で98.9％（180/182例），中等症で95.5％（253/265例），重症で84.2％（16/19例）であった．b.原因菌別臨床効果原因菌別臨床効果解析対象症例395例における原因菌別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表5に示す．本試験において検出された原因菌に対する単独菌感染症例は335例（グラム陽性菌：145例，グラム陰性菌：190例）2菌種の複数菌感染症例は56例，3菌種の複数菌感染症例(，)は4例であった．単独菌感染症例でのトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％による臨床効果は，H.influenzaeで100％（160/160例）｛BLNASが100％（88/88例），BLNARが100％（58/58例）｝，S.pneumoniaeで95.9％（47/49例）｛PSSPが100％（31/31例），PISP/PRSPが88.9％（16/18例）｝，a-hemolyticStreptococcusで100％（29/29例），S.aureusで89.7％（26/29例）｛MSSAが90.0％（18/20例），MRSAが88.9％（8/9例）｝，M.catarrhalisで100％（20/20例）であった．また，複数菌に感染した症例の臨床効果は，2菌種では98.1％（53/54例），3菌種では100％（4/4例）であった．6.細菌学的効果細菌学的効果解析対象症例233例（グラム陽性菌：92例，グラム陰性菌：103例，複数菌感染：38例）における細菌学的効果（消失率）およびその95％信頼区間を表6に示す．全対象症例における細菌学的効果は86.7％（202/233例）1862あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（124） 表5原因菌別臨床効果（有効率）原因菌臨床効果合計（例）有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae47215095.986.0.99.5PSSP31013210088.8.100PISP/PRSP16201888.965.3.98.6a-hemolyticStreptococcus29013010088.1.100S.aureus26302989.772.6.97.8MSSA18202090.068.3.98.8MRSA810988.951.8.99.7S.epidermidis14101593.368.1.99.8S.capitis10011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus110250.01.3.98.7Corynebacteriumspp.17101894.472.7.99.9小計1358214594.489.3.97.6グラム陰性菌H.influenzae1600016010097.7.100BLNAS88008810095.9.100BLNAR58005810093.8.100M.catarrhalis20002010083.2.100Acinetobacterspp.410580.028.4.99.5P.aeruginosa300310029.2.100K.pneumoniae10011002.5.100Moraxellaspp.010100.97.5小計1882019098.996.2.99.9複数菌感染2菌種53125698.190.1.1003菌種400410039.8.100合計38011439597.295.0.98.6有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．であった．また，グラム陽性菌に対しては84.8％（78/92例），グラム陰性菌に対しては89.3％（92/103例）であった．7.安全性および副作用発現症例安全性解析対象症例470例における副作用について表7に示す．全対象症例における副作用発現率は0.2％（1/470例）であり，眼瞼炎を発現した1件で投与日数1日，1日量1滴の結膜炎の6カ月女児であった．III考察今回，筆者らは，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より，小児の結果を抜粋し，新生児を含む小児に対する有効性および安全性を検証した．同時に，小児より分離された原因菌を用いて各種抗菌薬の薬剤感受性を測定した．本調査におけるTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床効果（有効率）は全体で96.4％（449/466例）であり良好な成績であった．対象疾患別では，最も頻度の高かった結膜（125）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141863 表6原因菌別細菌学的効果原因菌細菌学的効果合計（例）消失率（％）95％信頼区間（％）消失推定消失一部消失消失せず単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae210072875.055.1.89.3PSSP110041573.344.9.92.2PISP/PRSP100031376.946.2.95.0a-hemolyticStreptococcus163012095.075.1.99.9S.aureus122051973.748.8.90.9MSSA91001010069.2.100MRSA3105944.413.7.78.8S.epidermidis111011392.364.0.99.8S.capitis100011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus010011002.5.100Corynebacteriumspp.100001010069.2.100小計7170149284.875.8.91.4グラム陰性菌H.influenzae6910108087.578.2.93.8BLNAS430064987.875.2.95.4BLNAR181032286.465.1.97.1M.catarrhalis130001310075.3.100Acinetobacterspp.5000510047.8.100P.aeruginosa2001366.79.4.99.2K.pneumoniae100011002.5.100Moraxellaspp.100011002.5.100小計91101110389.381.7.94.5複数菌感染2菌種264513683.367.2.93.63菌種2000210015.8.100合計1901252623386.781.6.90.8消失率の算出に関しては，消失および推定消失を合わせて消失とした．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．表7副作用発現率と内訳副作用発現件数/解析対象例数1/470発現率（％）0.295％信頼区間（％）0.0.1.2内訳眼瞼炎1件信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．炎は97.4％（381/391例）であった．本調査の臨床効果は，申請時の12歳以上の患者を対象としたオープン試験の成績7）（有効率：全体で93.7％，結膜炎に対して93.8％）よりもやや高かった．原因菌別の臨床効果では，単独菌感染症例に対して，97.0％（323/333例）の有効率であった．菌別では，BLNAR，PISP/PRSP，MRSAにそれぞれ100％，88.9％，88.9％と，耐性株を含む主要な菌種に対して高い臨床効果を示した．細菌学的効果（消失率）は全体で86.7％（202/233例）であった．これも申請時の結果〔消失率：79.2％（114/1441864あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（126） 例）〕7）と比較してやや高かった．原因菌別の分離頻度では，H.influenzaeが最も高く40％程度を占めていた．ついでS.pneumoniae，S.aureus，a-hemolyticStreptococcusの順に分離頻度が高かった．秋葉らは4歳未満の乳幼児107例の細菌性結膜炎から検出された検出菌82株において，H.influenzaeが52.4％と最も多く，ついでS.pneumoniaeの20.7％，S.aureusの7.3％であったと報告しており8），今回の結果は既報と同じ傾向を示していた．さらに，月齢別でのグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率において，生後1.6カ月ではS.pneumoniaeやS.aureusなどのグラム陽性菌が過半数を占めていたが，それ以降グラム陰性菌の比率が増え，生後25.48カ月ではグラム陰性菌が100％になったことを報告している8）．今回も同様の傾向がみられ，新生児ではグラム陽性菌が89.6％と過半数を占めていたが，徐々にその比率が下がり，1.2歳ではグラム陽性菌が24.8％を占めていた．また，3.5歳，6.14歳と年齢が上がるにつれて再びグラム陽性菌の比率が増え，6.14歳ではグラム陽性菌が70.0％を占めていた．松本らは，全症例中73.3％が40歳以上を占める集団の解析において，グラム陽性菌が全体の67.4％を占めていたことを報告しており9），年齢の上昇に伴い再びグラム陽性菌が主要な原因菌となることが示唆された．今回分離された原因菌において，S.pneumoniaeでは，79株のうち40.5％がPISPまたはPRSPであった．PISPまたはPRSPに対するLVFXのMIC90は1μg/mLであったが，その他のキノロン系抗菌薬のMIC90は0.12または0.25μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．一方で，EMはMIC90が＞128μg/mLであり，耐性化が認められた．S.aureusでは，20.0％がMRSAであった．2004年から2007年に細菌性結膜炎患者から分離された検出菌において，S.aureus97株中19.6％（19株）がMRSAであったことを松本らが報告している9）が，今回のMRSAの分離頻度と類似していた．MRSAは今回感受性測定を実施したいずれの抗菌薬に対しても感受性の低下が認められた．H.influenzaeでは，196株のうち38.3％の75株がBLNARであった．堀らは市中病院における外眼部感染症から分離されたH.influenzae412株のうち，BLNARは46.6％の192株であったと報告しているが10），今回の結果でも40％近くの分離頻度であった．BLNARに対して，キノロン系抗菌薬のMIC90はいずれも≦0.06μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．H.influenzaeは小児の細菌性結膜炎の主要な起炎菌であるが，今回の結果からはキノロン系抗菌薬はBLNARに対して強い抗菌活性を示した．副作用は，安全性解析対象症例470例中，6カ月の結膜炎女児に発現した眼瞼炎1件であった．本結果からは安全であると考えられるが，今後も情報収集に努める必要がある．（127）近年，成人領域ではキノロン耐性のH.influenzaeも分離され11），S.pneumoniaeもキノロン耐性化率の上昇が懸念される．小児では，生後6カ月から5歳くらいまでは自己の免疫能が未熟なため，S.pneumoniaeやH.influenzaeの鼻咽頭の健常保菌率が50.60％程度と非常に高い12,13）．このように普段から病原菌を保菌している小児に対し，広くキノロン系抗菌点眼薬を使用すれば，キノロン耐性H.influenzaeやS.pneumoniaeが生じやすくなることは容易に想像できる．眼科医の小児に対するキノロン系抗菌薬の処方については今後さらに十分検討していくことが重要である．しかしながら，病状の経過を自分で表現できない子供の場合，小児眼感染症が重症化する前に短期間でしっかりと病原菌をたたき，治療を行うことは重要であると考える．また，TFLXトシル酸塩水和物点眼液の「用法用量に関連する使用上の注意」には，「小児においては，成人に比べて短期間で治療効果が認められる場合があることから，経過を十分観察し，漫然と使用しないよう注意すること」と注意喚起もされ，短期治療を念頭に処方されていることから，TFLXトシル酸塩水和物点眼液により耐性菌を生じやすくする恐れは必ずしも高くないと考える．一方，CMXなどのb-ラクタム系薬も治療の選択肢として有効ではあるが，TFLXに比し主要な眼感染症起因菌に対し抗菌活性が劣る．また，近年，眼感染症起因菌においても，バイオフィルム形成が臨床的に問題となっており，バイオフィルム形成菌に対してはb-ラクタム系薬よりもキノロン系薬を，また，キノロン系薬のなかでも目標とする菌に対して，より強い抗菌活性を示す薬剤を選択すべきである14）といわれている．小児の眼感染症は早期に十分治療しなければ，将来のある幼小児の視機能を損ないかねないこともある．キノロン系薬は耐性菌の出現にも十分注意を払う必要があることも念頭におきながら，キノロン系薬での治療が有効であると思われる症例では，短期間で集中的に治療を行うことも重要である．以上，本調査で分離された原因菌の分離頻度ならびに耐性化率は，これまでの報告と同様の傾向が認められた．また，臨床効果ならびに細菌学的効果ともに申請時の試験と比べて低下は認められなかった．耐性菌の動向に注意を払う必要はあるが，小児の細菌性外眼部感染症においてTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は高い有効性と安全性を有する薬剤であると考えられた．文献1）西田輝夫，宮永嘉隆，大野重昭：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性・安全性および低頻度分離株に対する有効性の確認．臨眼68：1509-1519,20142）宮永嘉隆，東範行，大野重昭：新生児の外眼部細菌感染あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141865 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ガチフロ®点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査
2014年11月30日 日曜日1674あたらしい眼科Vol.4101，211，No.3（00）1674（108）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（11）：1674.1682，2014cはじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，起炎菌に対して感受性を示す抗菌薬を選択することが望まれる．しかしながら，実際には初診時に起炎菌を同定できないために，広域スペクトラムを有する薬剤が優先して処方されやすいという現状がある．フルオロキノロン系抗菌点眼薬は広域スペクトラムを有し，化学的にも安定した薬剤であるため，点眼液に適していることから外眼部感染症の初期治療薬として広く用いられている．近年ではgatifloxacin（GFLX），moxifloxacin，tosufloxacinが点眼薬として開発され，その選択肢は増している．GFLXの構造上の特徴であるキノロン環8位のメトキシ基の存在は，標的酵素の一つであるDNAgyrase阻害活性の向上に寄与している1）．加えて，同じく標的酵素の一つであるtopoisomeraseIVに対する阻害活性がDNAgyrase阻害活性と近似し，両酵素を強力に阻害する2）ことにより，耐性菌が生じにくいことが示唆されている3）．GFLXは，2004年に「ガチフロR点眼液0.3％」（以下，本剤）として上市され，眼科診療に用いられている．今回筆者らは，細菌性外眼部感染症からの初診時検出菌動向の検討も視野に入れ，計2回の特定使用成績調査（以下，本調査）を実施した．実施にあたってはGPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成16年12月20日付厚生労働省令第171号）に従い，2005年12月から2007年10月に第1回調査，2008年3月から2010年1月に第2回調査を実施した．〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPANガチフロR点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査末信敏秀＊1川口えり子＊1星最智＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部＊2国立長寿医療研究センター眼科Post-marketingUse-resultSurveillanceofGatifloxacinOphthalmicSolutionToshihideSuenobu1）,ErikoKawaguchi1）andSaichiHoshi2）1）Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,NationalCenterforGeriatricsandGerontology細菌性外眼部感染症に対するガチフロR点眼液0.3％の安全性，有効性および初診時検出菌に対する細菌学的効果を検討することを目的として，計2回の特定使用成績調査を行った．その結果，安全性評価対象962例に7例の副作用を認めた（発現率0.73％）が，いずれも投与部位における事象であった．また，初診時に適応菌種が分離された912例における有効率は97％，消失率は89％であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であることが示唆された．Toevaluatethesafety,efficacyandbacteriologicaleffectofgatifloxacinophthalmicsolution（GATIFLORoph-thalmicsolution0.3％）,use-resultsurveillancewasconductedtwiceinthepost-marketingperiod.Ofatotalof962patients,adversedrugreactionswereobservedin7patients（incidencerate：0.73％）.Allincidentswerelimitedtothesiteofdrugapplication.Theratesofefficacyandbacteriologicaleffectin912patientswere97％and89％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLORophthalmicsolution0.3％contributestothetreatmentofthepatientswithbacterialocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（11）：1674.1682,2014〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロR点眼液0.3％，使用成績調査，安全性，有効性，細菌学的効果．gatifloxacin,GATIFLORophthalmicsolution0.3％,use-resultsurveillance,safety,efficacy,bacteriologicaleffect.（00）1674（108）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（11）：1674.1682，2014cはじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，起炎菌に対して感受性を示す抗菌薬を選択することが望まれる．しかしながら，実際には初診時に起炎菌を同定できないために，広域スペクトラムを有する薬剤が優先して処方されやすいという現状がある．フルオロキノロン系抗菌点眼薬は広域スペクトラムを有し，化学的にも安定した薬剤であるため，点眼液に適していることから外眼部感染症の初期治療薬として広く用いられている．近年ではgatifloxacin（GFLX），moxifloxacin，tosufloxacinが点眼薬として開発され，その選択肢は増している．GFLXの構造上の特徴であるキノロン環8位のメトキシ基の存在は，標的酵素の一つであるDNAgyrase阻害活性の向上に寄与している1）．加えて，同じく標的酵素の一つであるtopoisomeraseIVに対する阻害活性がDNAgyrase阻害活性と近似し，両酵素を強力に阻害する2）ことにより，耐性菌が生じにくいことが示唆されている3）．GFLXは，2004年に「ガチフロR点眼液0.3％」（以下，本剤）として上市され，眼科診療に用いられている．今回筆者らは，細菌性外眼部感染症からの初診時検出菌動向の検討も視野に入れ，計2回の特定使用成績調査（以下，本調査）を実施した．実施にあたってはGPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成16年12月20日付厚生労働省令第171号）に従い，2005年12月から2007年10月に第1回調査，2008年3月から2010年1月に第2回調査を実施した．〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPANガチフロR点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査末信敏秀＊1川口えり子＊1星最智＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬企画部＊2国立長寿医療研究センター眼科Post-marketingUse-resultSurveillanceofGatifloxacinOphthalmicSolutionToshihideSuenobu1）,ErikoKawaguchi1）andSaichiHoshi2）1）Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,NationalCenterforGeriatricsandGerontology細菌性外眼部感染症に対するガチフロR点眼液0.3％の安全性，有効性および初診時検出菌に対する細菌学的効果を検討することを目的として，計2回の特定使用成績調査を行った．その結果，安全性評価対象962例に7例の副作用を認めた（発現率0.73％）が，いずれも投与部位における事象であった．また，初診時に適応菌種が分離された912例における有効率は97％，消失率は89％であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であることが示唆された．Toevaluatethesafety,efficacyandbacteriologicaleffectofgatifloxacinophthalmicsolution（GATIFLORoph-thalmicsolution0.3％）,use-resultsurveillancewasconductedtwiceinthepost-marketingperiod.Ofatotalof962patients,adversedrugreactionswereobservedin7patients（incidencerate：0.73％）.Allincidentswerelimitedtothesiteofdrugapplication.Theratesofefficacyandbacteriologicaleffectin912patientswere97％and89％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLORophthalmicsolution0.3％contributestothetreatmentofthepatientswithbacterialocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（11）：1674.1682,2014〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロR点眼液0.3％，使用成績調査，安全性，有効性，細菌学的効果．gatifloxacin,GATIFLORophthalmicsolution0.3％,use-resultsurveillance,safety,efficacy,bacteriologicaleffect. あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141675（109）I対象および方法本調査に参加した医療施設において，新たに本剤が投与された患者を対象として前向き調査を実施した．調査項目は患者背景である性別，年齢，疾患名，初診時主症状および本剤の使用状況，併用薬剤の有無，臨床経過，有害事象，有効性評価，細菌学的効果とした．観察期間は3日.14日とした．安全性は，副作用の発現率および内容を評価した．有効性は本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．さらに，有効性を評価した症例のうち細菌学的効果が判定できた症例は，計2回の調査における適応菌種別での有効率ならびに消失率をFisher直接確率検定にて評価した．有意水準は5％とした．医療施設にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社に輸送した．検査施設では検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するGFLXの最小発育阻止濃度（mini-muminhibitoryconcentration：MIC）をClinicalandLabo-ratoryStandardsInstituteに準じた微量液体希釈法にて測定した．好気性菌は35℃にて20.22時間の好気培養，嫌気性菌は35℃にて46.48時間の嫌気培養を行った．ブドウ球菌属はoxacillin感受性にて細分類した．すなわちStaphylo-coccusaureusについてはoxacillinのMIC値が2μg/mL以下のものをmethicillin-susceptibleS.aureus（MSSA），4μg/mL以上のものをmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）とした．Coagulase-negativestaphylococci（CNS）はoxacillinのMIC値が0.25μg/mL以下のものをmethicil-lin-susceptibleCNS（MSCNS），0.5μg/mL以上のものをmethicillin-resistantCNS（MRCNS）とした．初診時検出菌については投与開始以降の細菌検査結果が陰性となった時点で消失と判定した．II結果1.症例構成図1に示した106施設から987例（第1回475例，第2回512例）の調査票を収集し，本剤の投与歴がある症例などの25例を除いた962例を安全性評価対象，さらに安全性評価対象のうち有効性判定不能症例などの17例を除いた945例を有効性評価対象とした．初診時に菌が検出され，投与後14±4日までに2回目の検体が採取された912例を細菌学的効果評価対象とした．初診時検出菌は本剤の適応菌種で分類し，複数菌種が検出された場合は検出菌ごとに1症例として計数した．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表1に示した．年齢分布は65歳以上の高齢者が51％を占めた．疾患は結膜炎が最も多く全体の66％を占め，ついで麦粒腫が13％であった．初診時主症状は疾患を反映し，眼脂および充血が68％に認められた．平均投与期間は第1回が16.3±14.6日，第2回が11.2±7.9日であり，疾患別では涙.炎，角膜潰瘍，眼瞼炎の平均投与期間が2週間以上と長かった．b.副作用発現率表2に示したとおり，7例7件の副作用を認めたことから，副作用発現率は0.73％であった．副作用の内訳は眼刺激および眼そう痒症が各2例，結膜充血，点状角膜炎および適用部位熱感が各1例であり，全身性の副作用は認めなかった．3.有効性表3に示したとおり，眼瞼炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎および角膜潰瘍の有効率はいずれも95％以上であった．一方，涙.炎の有効率は75％であり疾患別では最も低かった．疾患ごとに2回の調査間で有効率を比較したところ，有意な低下を認めなかった．初診時に検出された適応菌種別では，第1回調査のレンサ球菌属，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリスおよびアクネ菌で90％未満であったが，有意な有効率の低下を示す適応菌種は認めなかった（表4）．4.初診時検出菌の分布と消失率a.年代別および疾患別の初診時検出菌図2に示したとおり，すべての年代でグラム陽性菌（図中の紫系色）が57.87％と主を占めた．グラム陰性菌（図中の赤系色）の割合は15歳未満で37.42％と最も高かった．15歳未満ではインフルエンザ菌が28.29％と最も多く，つい図1症例構成安全性評価対象症例：962例（第1回：466例，第2回：496例）調査票完成症例：987例（第1回：475例，第2回：512例）有効性評価対象症例：945例（第1回：456例，第2回：489例）初診時検出菌別での有効性評価および細菌学的効果評価対象症例：912例（第1回：383例，第2回：529例）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141675（109）I対象および方法本調査に参加した医療施設において，新たに本剤が投与された患者を対象として前向き調査を実施した．調査項目は患者背景である性別，年齢，疾患名，初診時主症状および本剤の使用状況，併用薬剤の有無，臨床経過，有害事象，有効性評価，細菌学的効果とした．観察期間は3日.14日とした．安全性は，副作用の発現率および内容を評価した．有効性は本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．さらに，有効性を評価した症例のうち細菌学的効果が判定できた症例は，計2回の調査における適応菌種別での有効率ならびに消失率をFisher直接確率検定にて評価した．有意水準は5％とした．医療施設にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社に輸送した．検査施設では検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するGFLXの最小発育阻止濃度（mini-muminhibitoryconcentration：MIC）をClinicalandLabo-ratoryStandardsInstituteに準じた微量液体希釈法にて測定した．好気性菌は35℃にて20.22時間の好気培養，嫌気性菌は35℃にて46.48時間の嫌気培養を行った．ブドウ球菌属はoxacillin感受性にて細分類した．すなわちStaphylo-coccusaureusについてはoxacillinのMIC値が2μg/mL以下のものをmethicillin-susceptibleS.aureus（MSSA），4μg/mL以上のものをmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）とした．Coagulase-negativestaphylococci（CNS）はoxacillinのMIC値が0.25μg/mL以下のものをmethicil-lin-susceptibleCNS（MSCNS），0.5μg/mL以上のものをmethicillin-resistantCNS（MRCNS）とした．初診時検出菌については投与開始以降の細菌検査結果が陰性となった時点で消失と判定した．II結果1.症例構成図1に示した106施設から987例（第1回475例，第2回512例）の調査票を収集し，本剤の投与歴がある症例などの25例を除いた962例を安全性評価対象，さらに安全性評価対象のうち有効性判定不能症例などの17例を除いた945例を有効性評価対象とした．初診時に菌が検出され，投与後14±4日までに2回目の検体が採取された912例を細菌学的効果評価対象とした．初診時検出菌は本剤の適応菌種で分類し，複数菌種が検出された場合は検出菌ごとに1症例として計数した．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表1に示した．年齢分布は65歳以上の高齢者が51％を占めた．疾患は結膜炎が最も多く全体の66％を占め，ついで麦粒腫が13％であった．初診時主症状は疾患を反映し，眼脂および充血が68％に認められた．平均投与期間は第1回が16.3±14.6日，第2回が11.2±7.9日であり，疾患別では涙.炎，角膜潰瘍，眼瞼炎の平均投与期間が2週間以上と長かった．b.副作用発現率表2に示したとおり，7例7件の副作用を認めたことから，副作用発現率は0.73％であった．副作用の内訳は眼刺激および眼そう痒症が各2例，結膜充血，点状角膜炎および適用部位熱感が各1例であり，全身性の副作用は認めなかった．3.有効性表3に示したとおり，眼瞼炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎および角膜潰瘍の有効率はいずれも95％以上であった．一方，涙.炎の有効率は75％であり疾患別では最も低かった．疾患ごとに2回の調査間で有効率を比較したところ，有意な低下を認めなかった．初診時に検出された適応菌種別では，第1回調査のレンサ球菌属，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリスおよびアクネ菌で90％未満であったが，有意な有効率の低下を示す適応菌種は認めなかった（表4）．4.初診時検出菌の分布と消失率a.年代別および疾患別の初診時検出菌図2に示したとおり，すべての年代でグラム陽性菌（図中の紫系色）が57.87％と主を占めた．グラム陰性菌（図中の赤系色）の割合は15歳未満で37.42％と最も高かった．15歳未満ではインフルエンザ菌が28.29％と最も多く，つい図1症例構成安全性評価対象症例：962例（第1回：466例，第2回：496例）調査票完成症例：987例（第1回：475例，第2回：512例）有効性評価対象症例：945例（第1回：456例，第2回：489例）初診時検出菌別での有効性評価および細菌学的効果評価対象症例：912例（第1回：383例，第2回：529例） 表1安全性評価対象症例の患者背景要因第1回第2回全体性別男200206406女266290556年齢（歳）平均値±SD56.3±26.060.0±25.956.1±25.9（最小値.最大値）（22日齢.96歳）（11日齢.99歳）（11日齢.99歳）（分布）27日以下2351歳未満1110211歳以上15歳未満36387415歳以上65歳未満17919737665歳以上75歳未満1019920075歳以上80歳未満627513780歳以上7574149疾患名眼瞼炎181937涙.炎292554麦粒腫5566121結膜炎307331638瞼板腺炎111526角膜炎281644角膜潰瘍142135その他437初診時主症状眼瞼，瞼板の発赤6287149眼瞼，瞼板の腫脹7676152逆流分泌物272249涙.部の発赤，腫脹9817眼脂267289556充血231219450角膜混濁21930角膜上皮欠損353469投与期間（日）平均値±SD16.3±14.611.2±7.913.6±11.9（最小値.最大値）（2.134）（2.65）（2.134）（分布）1日4644969602日以上5日未満4644969605日以上10日未満44846991710日以上19日未満29816746519日以上28日未満1105316328日以上592382投与期間不明202疾患別（平均値±SD）眼瞼炎涙.炎26.6±24.927.6±27.411.9±13.115.6±14.219.1±20.822.1±22.9麦粒腫17.4±15.19.2±4.312.9±11.4結膜炎14.2±9.910.9±7.112.5±8.7瞼板腺炎14.3±6.99.5±9.411.5±8.6角膜炎14.0±8.112.7±8.713.5±8.2角膜潰瘍26.7±30.714.8±8.519.5±20.9併用薬剤の有無あり219266485なし247230477でコリネバクテリウム属が16.23％，15歳以上65歳未満％検出された．コリネバクテリウム属はすべての年代で検出ではブドウ球菌属が39.43％と最も多く，ついでコリネバされたが，65歳以上で特にその割合が高かった．全検出菌クテリウム属が20.29％，65歳以上ではコリネバクテリウに占めるMRSAの割合は65歳以上で4.6％，15歳以上65ム属が37.42％と最も多く，ついでブドウ球菌属が29.35歳未満で1.2％，15歳未満で2.3％であった．（110） 表2副作用発現状況安全性評価対象例数962副作用発現例数（％）7（0.73）副作用発現件数7副作用の種類種類別発現例数（率）眼障害6（0.62）眼刺激2（0.21）眼そう痒症2（0.21）結膜充血1（0.10）点状角膜炎1（0.10）全身障害および投与局所様態1（0.10）適用部位熱感1（0.10）表3疾患別の有効率有効率fisher疾患名第1回第2回全体第1回vs第2回眼瞼炎89％（16/18）100％（19/19）95％（35/37）p＝0.230NS涙.炎68％（19/28）84％（21/25）75％（40/53）p＝0.213NS麦粒腫96％（53/55）94％（62/66）95％（115/121）p＝0.688NS結膜炎96％（292/303）97％（316/327）97％（608/630）p＝1.000NS瞼板腺炎100％（11/11）100％（15/15）100％（26/26）─角膜炎100％（26/26）88％（14/16）95％（40/42）p＝0.139NS角膜潰瘍93％（13/14）100％（21/21）97％（34/35）p＝0.400NS眼瞼炎＋結膜炎0％（0/1）─0％（0/1）─図3に示したとおり，疾患別分布は角膜潰瘍を除いてはグラム陽性菌が74.100％と主であった．角膜潰瘍ではセラチア属および緑膿菌の検出頻度がそれぞれ13.33％および11.38％と高かった．一方，MRSAは眼瞼炎で0.4％，涙.炎で6.9％，麦粒腫で3.5％，結膜炎で3.4％検出され，涙.炎で最も検出頻度が高かった．涙.炎では緑膿菌が3.4％の頻度で検出された．b.初診時に検出された適応菌種の消失率適応菌種合計の消失率は，いずれの調査においても89％であり低下を認めなかった（表5）．10株以上検出された菌種別でみても消失率の低下を認めなかったが，MRSAの消失率は第1回および第2回調査ともに最も低く，それぞれ63％および75％であった．5.初診時に検出された適応菌種に対するGFLXのMIC初診時に検出された適応菌種に対するGFLXのMICを表6に示した．10株以上検出された菌種についてはMIC50およびMIC90を算出した．計2回の調査のMIC値を比較したところ，レンサ球菌属のMIC90は第1回で4.0μg/mL，第2回で0.25μg/mLであったが，第1回調査で分離されたレンサ球菌属にはMICが16μg/mLと比較的高値を示すa-Streptococciが1株存在していたことが要因と考えられた．一方，他の適応菌種に対するMIC50およびMIC90については2管以上のMIC値の変化は認めなかった．III考按フルオロキノロン系抗菌薬であるofloxacin点眼薬が1987年に上市されてから四半世紀が経過した．現在までに数多くのフルオロキノロン系抗菌点眼薬が開発され，GFLX点眼薬は2004年に上市された．フルオロキノロン系抗菌点眼薬は，広域抗菌スペクトラムを有することから，外眼部感染症に対する初期治療に汎用されてきた．一方でフルオロキノロン耐性菌の報告4.6）が増加していることも事実である．（111）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141677 表4初診時検出菌別の有効率有効率fisher検出菌第1回第2回全体第1回vs第2回ブドウ球菌属96％（137/142）98％（170/174）97％（307/316）p＝0.736NSMSSA95％（42/44）100％（62/62）98％（104/106）p＝0.170NSMRSA100％（16/16）94％（15/16）97％（31/32）p＝1.000NSMSCNS95％（40/42）95％（54/57）95％（94/99）p＝1.000NSMRCNS98％（39/40）100％（38/38）99％（77/78）p＝1.000NSレンサ球菌属83％（15/18）96％（26/27）91％（41/45）p＝0.286NS肺炎球菌92％（11/12）100％（23/23）97％（34/35）p＝0.343NS腸球菌属100％（8/8）100％（4/4）100％（12/12）─モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス86％（6/7）100％（3/3）90％（9/10）─コリネバクテリウム属98％（116/118）96％（194/203）97％（310/321）p＝0.340NSシトロバクター属未検出100％（4/4）100％（4/4）─クレブシエラ属100％（3/3）100％（2/2）100％（5/5）─セラチア属100％（1/1）100％（7/7）100％（8/8）─モルガネラ・モルガニー100％（2/2）100％（2/2）100％（4/4）─インフルエンザ菌97％（30/31）100％（29/29）98％（59/60）p＝1.000NSシュードモナス属100％（2/2）100％（1/1）100％（3/3）─緑膿菌100％（6/6）100％（5/5）100％（11/11）─スフィンゴモナス・パウチモビリス100％（1/1）100％（4/4）100％（5/5）─ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア100％（4/4）100％（2/2）100％（6/6）─アシネトバクター属100％（3/3）100％（11/11）100％（14/14）─アクネ菌88％（22/25）96％（27/28）92％（49/53）p＝0.333NS適応菌種合計96％（367/383）97％（514/529）97％（881/912）p＝0.274NS・ブドウ球菌属（第2回）1株がoxacillinに対するMIC測定不能であった．15歳未満（n＝39）（n＝51）15歳以上65歳未満（n＝128）（n＝160）65歳以上（n＝232）（n＝350）第1回第2回第1回第2回第1回第2回0%25%50%75%100%ブドウ球菌属＊（MSSA：，MRSA：，MSCNS：，MRCNS：），レンサ球菌属：，肺炎球菌：，腸球菌属：，コリネバクテリウム属：，アクネ菌：，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス：，シトロバクター属：，クレブシエラ属：，セラチア属：，モルガネラ・モルガニー：，インフルエンザ菌：，シュードモナス属：，緑膿菌：，スフィンゴモナス・パウチモビリス：，ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア：，アシネトバクター属：，適応外菌種：．＊MSSA：methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MSCNS：methicillin-susceptiblecoagulase-negativestaphylococci，MRCNS：methicillin-resistantcoagulase-negativestaphylococci.図2年代別の初診時検出菌（112） 眼瞼炎涙.炎麦粒腫結膜炎瞼板腺炎角膜炎角膜潰瘍ブドウ球菌属（MSSA：，MRSA：，MSCNS：，MRCNS：），レンサ球菌属：，肺炎球菌：，腸球菌属：，コリネバクテリウム属：，アクネ菌：，モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス：，シトロバクター属：，クレブシエラ属：，セラチア属：，モルガネラ・モルガニー：，インフルエンザ菌：，シュードモナス属：，緑膿菌：，スフィンゴモナス・パウチモビリス：，ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア：，アシネトバクター属：，適応外菌種：．＊＊MSSA：methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MSCNS：methicillin-susceptiblecoagulase-negativestaphylococci，MRCNS：methicillin-resistantcoagulase-negativestaphylococci.図3疾患別の初診時検出菌表5初診時検出菌別の消失率第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回第1回第2回（n＝23）（n＝26）（n＝23）（n＝34）（n＝44）（n＝58）（n＝279）（n＝410）（n＝6）（n＝16）（n＝16）（n＝7）（n＝8）（n＝9）0%25%50%75%100%消失率fisher検出菌第1回第2回全体第1回vs第2回ブドウ球菌属91％（129/142）94％（163/174）92％（292/316）p＝0.396NSMSSA91％（40/44）92％（57/62）92％（97/106）p＝1.000NSMRSA63％（10/16）75％（12/16）69％（22/32）p＝0.704NSMSCNS95％（40/42）96％（55/57）96％（95/99）p＝1.000NSMRCNS98％（39/40）100％（38/38）99％（77/78）p＝1.000NSレンサ球菌属89％（16/18）89％（24/27）89％（40/45）p＝1.000NS肺炎球菌83％（10/12）100％（23/23）94％（33/35）p＝0.111NS腸球菌属100％（8/8）100％（4/4）100％（12/12）─モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス100％（7/7）100％（3/3）100％（10/10）─コリネバクテリウム属89％（105/118）82％（166/203）84％（271/321）p＝0.110NSシトロバクター属未検出100％（4/4）100％（4/4）─クレブシエラ属100％（3/3）100％（2/2）100％（5/5）─セラチア属100％（1/1）100％（7/7）100％（8/8）─モルガネラ・モルガニー100％（2/2）100％（2/2）100％（4/4）─インフルエンザ菌81％（25/31）97％（28/29）88％（53/60）p＝0.104NSシュードモナス属100％（2/2）100％（1/1）100％（3/3）─緑膿菌83％（5/6）80％（4/5）82％（9/11）─スフィンゴモナス・パウチモビリス100％（1/1）75％（3/4）80％（4/5）─ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア100％（4/4）100％（2/2）100％（6/6）─アシネトバクター属100％（3/3）100％（11/11）100％（14/14）─アクネ菌84％（21/25）86％（24/28）85％（45/53）p＝1.000NS適応菌種合計89％（342/383）89％（471/529）89％（813/912）p＝0.915NS・ブドウ球菌属（第2回）1株がoxacillinに対するMIC測定不能であった．（113）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141679 表6初診時検出菌に対するGFLXの抗菌活性（MIC：μg.mL）第1回第2回菌種名MICrangeMIC50MIC90株数MICrangeMIC50MIC90株数ブドウ球菌属≦0.06.＞1280.122.0142≦0.06.＞1280.124.0173MSSA≦0.06.2.00.120.2544≦0.06.4.00.120.2562MRSA0.12.＞1284.0128160.12.＞1288.0＞12816MSCNS≦0.06.4.00.121.042≦0.06.640.121.057MRCNS≦0.06.321.02.040≦0.06.321.02.038レンサ球菌属≦0.06.160.254.018≦0.06.4.00.250.527肺炎球菌0.12.0.50.250.25120.12.0.50.250.2523腸球菌属0.5.16──80.5──4モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス≦0.06──7≦0.06──3コリネバクテリウム属≦0.06.1284.016114≦0.06.1282.016203シトロバクター属───0≦0.06.0.5──4クレブシエラ属≦0.06──3≦0.06.0.12──2セラチア属0.25──1≦0.06.0.25──7モルガネラ・モルガニー≦0.06──2≦0.06──2インフルエンザ菌≦0.06≦0.06≦0.0631≦0.06≦0.06≦0.0629シュードモナス属0.25.0.5──21──1緑膿菌0.5──60.25.0.5──5スフィンゴモナス・パウチモビリス≦0.06──10.25.2──4ステノトロホモナス（ザントモナス）・マルトフィリア1.16──4≦0.06──2アシネトバクター属≦0.06──3≦0.06.0.25≦0.060.2511アクネ菌0.12.0.50.250.25250.25.8.00.250.527・株数が10株未満についてはMIC90を算出していない．・ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteに準拠．・ブドウ球菌属（第2回）1株，コリネバクテリウム属（第1回）4株およびアクネ菌（第2回）1株がMIC測定不能であった．本調査の疾患別での初診時検出菌は，ブドウ球菌属およびコリネバクテリウム属をはじめとするグラム陽性菌の検出率が74.100％と高かった．一方，角膜潰瘍では緑膿菌およびセラチア属をはじめとするグラム陰性菌の検出率が55.77％と高かった．年代別での初診時検出菌分布は，小児ではレンサ球菌属およびインフルエンザ菌の割合が28.29％と高く，成人ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が，それぞれ39.43％および9.13％と高く，さらに高齢者ではコリネバクテリウム属の割合が37.43％と最も高かった．これは，小児での検出菌はインフルエンザ菌が30％で最も多く，成人ではブドウ球菌属が48％で最も多く，高齢者ではコリネバクテリウム属が31％で最も多かったとする加茂らの報告7）と同様の傾向であった．外眼部感染症の重要な起炎菌であるMRSAの検出率は，高齢者で最も高く4.6％であったが，全検出菌に占めるMRSA分離頻度は3％であり，小早川ら8）が報告した2％と同程度であった．本調査のMRSA検出症例におけるGFLXの有効率は97％であり，他菌種に劣る結果ではなかったが，菌の消失率は69％であり他菌種に比して低かった．フルオロキノロンに対するMRSAの感受性低下は，すでに広く問題視されている9,10）．本調査で分離されたMRSA32株に対するGFLXのMIC50およびMIC90は，細菌学的効果が不変の10株では32μg/mLおよび＞128μg/mL，消失の22株では4μg/mLおよび64μg/mLであった．すなわち，MIC値が細菌学的効果に反映されていることが示唆され，MRSAが検出された際はクロラムフェニコールなどの感受性を示す抗菌点眼薬への変更も考慮すべきである．また，本調査では15歳未満の小児においても2.3％の頻度でMRSAが検出された．加茂ら7）も小児からのMRSA検出率が1％であったと報告しており，小児においても高頻度ではないがMRSAを起因とする場合があるため注意が必要である．コリネバクテリウム属は一般的に常在菌として位置付けられており，過去の報告ではコリネバクテリウム属の健常結膜.保菌率は36.44％と報告されている11.13）．したがって，本調査の検出菌が，どの程度起炎菌として関与しているかは評価がむずかしいところである．一方，近年においては，その起炎性に関する報告14）が散見されていることから，本調査においてはコリネバクテリウム属も評価対象として取り扱った．コリネバクテリウム属の結膜.内保菌率増加の一因としては加齢が挙げられる11）．本調査においても，15歳未満では16.23％であるのに対し，65歳以上では37.42％と高齢者においてコリネバクテリウム属の検出率が高かった．コ（114） リネバクテリウム属が検出された321症例の有効率は97％であり臨床効果に関する問題は認めなかったが，GFLXのMIC90は16μg/mLでありMRSAのMICのつぎに高く，コリネバクテリウム属に対するフルオロキノロン系抗菌薬の抗菌活性は優秀であるとは言い難い11,15）．したがって，高齢者の外眼部感染症では特にコリネバクテリウム属の関与も意識し，セフェム系抗菌点眼薬などの感受性の良好な抗菌点眼薬の使用を考慮してよいと考える4）．緑膿菌の検出頻度は結膜炎で1％，涙.炎で3.4％，角膜潰瘍で11.38％であり，角膜潰瘍での検出率が特に高かった．Lichtingerらは，2000.2010年に角膜炎が疑われる患者1,413例より採取した角膜擦過物からの緑膿菌検出頻度が7.13％であり，経時的な検出頻度が増加していることを示唆している16）．本調査で検出された緑膿菌角膜炎（角膜潰瘍）由来4株のGFLXに対するMICは0.5μg/mL以下と感受性は良好であり，有効率も100％であった．しかしながら，重症の緑膿菌角膜炎が想定される場合には，感染性角膜炎診療ガイドラインにも記されているように，より確実な効果を期待してフルオロキノロンとアミノグリコシド系抗菌点眼薬の併用を考慮して良いと考える17）．このほか既述の菌種を含め，2回の調査の間で本剤の適応菌種別の消失率ならびに有効率に低下を認めなかった．抗菌力については，MRSAに対するMIC50（4.0→8.0μg/mL）アクネ菌に対するMIC90（0.25→0.5μg/mL）に検査誤差範(，)囲とも考えられる上昇を認めた以外に明らかな変化を認めなかった．したがって，MRSAやコリネバクテリウム属については注意する必要があるが，本剤は外眼部感染症の初期治療薬の一つとして有用な薬剤と考えられた．しかしながら，フルオロキノロン系薬剤への偏った使用は耐性菌の蔓延を加速させる可能性があるため，患者背景や臨床所見から起炎菌を想定したうえで適切な初期治療薬を選択するべきである．副作用に関しては7例認め，副作用発現率は0.73％であった．同じフルオロキノロン系抗菌薬であるクラビットR点眼液0.5％の副作用発現率は0.63％18）と報告されおり，本剤の副作用発現率は同等であった．本調査では全身性あるいは重篤な副作用を認めず，安全性に関する特筆すべき問題は認めなかった．加えて，本剤は小児集団に対する安全性についても検討されており，生後27日以下の新生児68例および生後1年未満の乳児110例において副作用を認めていない19,20）．今後も外眼部感染症由来の検出菌の動向に注意していく必要があるが，ガチフロR点眼液0.3％は外眼部感染症の治療に有用な薬剤であると考えられた．文献1）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：ContributionoftheC-8-MethoxygroupofgatifloxacintoinhibitionoftypeIItopoisomerasesofStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother46：3337-3338,20022）TakeiM,FukudaH,KishiiRetal：Targetpreferenceof15quinolonesagainstStaphylococcusaureus,basedonantibacterialactivitiesandtargetinhibition.AntimicrobAgentsChemother45：3544-3547,20013）FukudaH,KishiiR,TakeiMetal：Contributionofthe8-methoxygroupofgatifloxacintoresistanceselectivity,targetpreference,andantibacterialactivityagainstStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother45：1649-1653,20014）FukumotoA,SotozonoC,HiedaOetal：Infectiouskeratitiscausedbyfluoroquinolone-resistantCorynebacterium.JpnJOphthalmol55：579-580,20115）McDonaldM,BlondeauJM：Emergingantibioticresistanceinocularinfectionsandtheroleoffluoroquinolones.JCataractRefractSurg36：1588-1598,20106）HooperDC：Mechanismsoffluoroquinoloneresistance.DrugResistUpdat2：38-55,19997）加茂純子，村松志保，赤澤博美ほか：感受性からみた年代別の眼科領域抗菌薬選択2008．臨眼63：1635-1640,20098）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,20119）HaasW,PillarCM,TorresMetal：Monitoringantibioticresistanceinocularmicroorganisms：resultsfromtheantibioticresistancemonitoringinocularmicroorganism（ARMOR）2009surveillancestudy.AmJOphthalmol152：567-574,201110）BlancoAR,SudanoRA,SpotoCGetal：Susceptibilityofmethicillin-resistantStaphylococciclinicalisolatestonetilmicinandotherantibioticscommonlyusedinophthalmictherapy.CurrEyeRes38：811-816,201311）星最智，卜部公章：白内障術全患者における結膜.常在細菌の保菌リスク．あたらしい眼科28：1313-1319,201112）星最智，大塚斎史，山本恭三ほか：結膜.と鼻前庭の常在菌の比較．あたらしい眼科28：1613-1617,201113）矢口智恵美，佐々木香る，子島良平ほか：ガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの点眼による白内障周術期の減菌効果．あたらしい眼科23：499-503,200614）井上幸次，大橋裕一，秦野寛ほか：前眼部・外眼部感染症における起炎菌判定日本眼感染症学会による眼感染症起炎菌・薬剤感受性多施設調査（第一報）．日眼会誌115：801-813,201115）末信敏秀，石黒美香，松崎薫ほか：細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査．あたらしい眼科28：1321-1329,201116）LichtingerA,YeungSN,KimPetal：ShiftingtrendsinbacterialkeratitisinToronto.Ophthalmology119：17851790,201217）井上幸次，大橋裕一，浅利誠志ほか：感染性角膜炎診療ガイドライン第2版作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン第2版．日眼会誌117：467-509,2013（115）あたらしい眼科Vol.31，No.11，20141681 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