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正常眼圧緑内障に対するタフルプロストとラタノプロストの眼圧下降効果と安全性の比較

2013年1月31日 木曜日

《原著》あたらしい眼科30(1):113.116,2013c正常眼圧緑内障に対するタフルプロストとラタノプロストの眼圧下降効果と安全性の比較中室隆子中野聡子清崎邦洋山田喜三郎久保田敏昭大分大学医学部眼科学講座ComparisonofEfficacyandSafetyofTafluprostandLatanoprostinPatientswithNormalTensionGlaucomaTakakoNakamuro,SatokoNakano,KunihiroKiyosaki,KisaburoYamadaandToshiakiKubotaDepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicineラタノプロストで治療中の正常眼圧緑内障患者14例28眼を対象に,タフルプロストに切り替え後,4週目,12週目の眼圧,有害事象を観察した.その後再度ラタノプロストに戻して4週目,12週目に同様に観察した.開始時の眼圧は12.9±2.0mmHg,タフルプロスト切り替え後12週目の眼圧は11.8±1.9mmHg,再度ラタノプロストに戻して12週目の眼圧は12.9±2.0mmHgで,タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた(p=0.017).また,ラタノプロストへの戻しにより,タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた(p=0.009).両薬剤で治療中の有害事象はいずれも軽度であった.ラタノプロストで治療中の正常眼圧緑内障患者に対して,タフルプロストに切り替えることで,さらなる眼圧下降効果が認められた.Thesubjectsofthisstudycomprised28eyesof14normaltensionglaucomapatientsthatwerefollowedfor12weeksafterswitchingfromlatanoprosttotafluprost.Thefollow-upwascontinuedforanadditional12weeks,afterswitchingbackfromtafluprosttolatanoprost.Weinvestigatedtheeffectonintraocularpressure(IOP)andsideeffectsbeforetheswitchings,andat4and12weeksafter.MeanIOPbeforeswitchingfromlatanoprosttotafluprostwas12.8±2.0mmHg;at12weeksaftertheswitch,ithadreducedto11.8±1.9mmHg.At12weeksaftertheswitchbackfromtafluprosttolatanoprost,meanIOPwas12.9±2.0mmHg.ThereweresignificantdifferencesinIOPbetweenbeforeandat12weeksafterswitchingfromlatanoprosttotafluprost,andbetweenbeforeandat12weeksafterswitchingbackfromtafluprosttolatanoprost.Therewerenoseveresideeffects.TafluprostwassuperiorinreducingIOPforpatientswithnormaltensionglaucoma.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)30(1):113.116,2013〕Keywords:タフルプロスト,ラタノプロスト,正常眼圧緑内障,アドヒアランス.tafluprost,latanoprost,normaltensionglaucoma,adherence.はじめにプロスタグランジン関連薬はプロストン系とプロスト系に大別され,プロスト系プロスタグランジン関連薬は,1日1回点眼で終日持続する強力な眼圧下降・日内変動抑制効果を有するので,緑内障治療の第一選択薬となっている.わが国では4種の薬剤が使用可能で,それぞれの特徴を踏まえ,患者ごとに有効性,安全性,アドヒアランス,経済性を鑑みながら選択する必要がある1).点眼薬の変更により,点眼薬の眼圧下降効果を比較する場合,点眼変更によりアドヒアランスが改善し,変更後の薬剤が有利になる可能性がある.本研究では日本人の正常眼圧緑内障(NTG)患者におけるラタノプロストとタフルプロストの有効性と安全性について比較検討した.そして点眼薬の切り替えによるアドヒアランス改善の影響を除外するため,ラタノプロストをタフルプロストに切り替えた後,さらにタフルプロストからラタノプロストに戻して,それぞれの眼圧の下降率,副作用を検討した.〔別刷請求先〕中室隆子:〒879-5593大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1大分大学医学部眼科学講座Reprintrequests:TakakoNakamuro,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,1-1Idaigaoka,Hasama-machi,Yufu-shi,Oita879-5593,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY(113)113 表1副作用スコア(有害事象をスコア化して比較を行った)調査項目スコア自覚症状/他覚所見刺激感0123しみない少ししみるしみる大変しみて我慢できない掻痒感0123痒くない少し痒いが,掻かずに我慢できる痒い大変痒く我慢できない異物感0123コロコロする感じがない少しコロコロする感じがあるがあまり気にならないコロコロする感じがあって気になるコロコロする感じが大変強く,気になって仕方がないフルオレセイン染色0123フルオレセインで染色されない限局的に点状のフルオレセイン染色が認められる限局的に密なまたはびまん性のフルオレセイン染色が認められるびまん性に密な点状のフルオレセイン染色が認められる充血0123充血は認められない限局的に軽微な充血が認められる眼瞼結膜または眼球結膜に軽度な充血が認められる眼瞼結膜または(および)眼球結膜に著しい充血が認められるI対象および方法本研究は,2010年4月から2011年11月の間に臨床研究参加の同意を患者から取得し,参加登録を行った.参加施設は,大分県内の大分大学医学部附属病院,大分県立病院,大分赤十字病院,杵築市立山香病院,健康保険南海病院,天心堂へつぎ病院の6施設で行った.本研究に先立ち,大分大学医学部倫理委員会で研究実施の承認を得た.対象は,参加6施設に通院中の20歳以上の正常眼圧緑内障患者で,両眼ともラタノプロストで4週間以上治療中の患者14例28眼であった.性別は男性6例,女性8例.年齢は平均65.7±9.3歳(42.76歳)であった.両眼とも4週間以上ラタノプロストを使用している患者に対し,タフルプロストに切リ替え後,4週目,12週目の眼圧,有害事象を観察した.その後,タフルプロストからウォッシュアウト期間なしに再度ラタノプロストに戻して,4週目,12週目に同様に眼圧,有害事象を観察した.有害事象については,自覚症状として刺激感,掻痒感,異物感について問診し,他覚所見として細隙灯顕微鏡で角膜のフルオレセイン染色,結膜充血を観察した.自覚症状,他覚所見は表1のようにスコア化した.開始時と点眼変更後3カ月のスコアを比較し,スコアが1以上低下したものを改善,1以上上昇したものを悪化として比較した.ラタノプロスト単独治療症例は10例20眼で,他剤併用症例は4例8眼であった.他の緑内障点眼薬を併用している患者はラタノプロスト以外の緑内障点眼薬を変114あたらしい眼科Vol.30,No.1,2013更せずに観察を行った.眼圧の有意差の検定にはt検定を行い,p<0.05を有意差ありと判定した.II結果試験開始時の眼圧は,12.9±2.0mmHg,タフルプロスト切り替え後4週目の眼圧は12.4±1.9mmHg,12週目の眼圧は11.8±1.9mmHg,再度ラタノプロストに戻した後4週目の眼圧は12.6±1.9mmHg,12週目の眼圧は12.9±2.0mmHgであり,タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた(p=0.017).また,ラタノプロストへの戻しにより,タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた(p=0.009)(図1).眼圧変動について1mmHg以上低下を改善,1mmHg以上上昇を悪化,眼圧変動がなかった例を不変と定義すると,ラタノプロストからタフルプロストへの変更12週で改善12眼,不変12眼,悪化4眼であった.一方,タフルプロストからラタノプロストへの変更で改善6眼,不変9眼,悪化13眼であった(図2,3).有害事象のうち刺激感については,タフルプロストに変更後改善が2例,悪化が2例,ラタノプロストに変更後改善が1例,悪化が2例であった.掻痒感は,タフルプロストに変更後改善が2例,悪化が0例,ラタノプロストに変更後はすべて不変であった.異物感は,タフルプロストに変更後改善が1例,悪化が0例,ラタノプロストに変更後改善は0例,悪化が1例であった.角膜のフルオレセイン染色は,タフル(114) p=0.017p=0.009刺激感掻痒感異物感フルオレセイン染色充血1111.51212.51313.5眼圧(mmHg)(週)0.000.050.100.150.200.250.300.350.4004812162024副作用スコア(週)0412162412W12W4W~ラタノタフルプロストラタノプロストプロスト図1観察期間中の眼圧変動タフルプロスト切り替えにより12週目で有意な眼圧下降を認めた.また,ラタノプロストへの戻しにより,タフルプロスト12週目とラタノプロスト12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認ラタノ12W12W4W~タフルプロストラタノプロストめた.プロスト図4副作用スコアの経過中の変動改善12不変12悪化4化は図4のようであり,経過中変動は軽微であった.なお,両薬剤で治療中に発現した有害事象はいずれも軽度かつ一過性であり,使用中止例はなかった(図4).III考按点眼薬切り替え試験では,被験者選定でアドヒアランスが向上し,薬効が過大評価されるHawthorne効果が生じるとされる2).本研究では,4週間以上ラタノプロストを使用している患者を選定し,全例をタフルプロストに切り替え後,4週目,12週目の眼圧,有害事象を観察した.その後,タフルプロストからウォッシュアウト期間なしに再度ラタノプロストに戻して,同様な検査を行った.このswitchback法図2ラタノプロストからタフルプロストへの変更後の眼圧変動改善6不変9悪化13によって切り替えによるアドヒアランス改善の影響を除外した.正常眼圧緑内障において,ラタノプロストからタフルプロストへ切り替えた結果,有意に眼圧が下降した.また,ラタノプロストへの戻しにより,タフルプロスト点眼12週目とラタノプロスト点眼12週目の眼圧に有意な眼圧上昇を認めた.プロスト系プロスタグランジン関連薬には,プロスタノイド誘導体とプロスタマイド誘導体がある.プロスタノイド誘図3タフルプロストからラタノプロストへの変更後の眼圧変動プロストに変更後改善が1例,悪化が3例,ラタノプロストに変更後改善は0例,悪化が4例であった.タフルプロスト変更後悪化した3例のうち,ラタノプロスト変更後に改善が1例,悪化が0例,不変は2例であった.充血は,タフルプロストに変更後改善が3例,悪化が3例,ラタノプロストに変更後改善は1例,悪化が1例であった.副作用スコアの変(115)導体にはラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストがある.プロスタマイド誘導体にはビマトプロストがある.海外のメタ解析では,眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≦ビマトプロストの傾向にあるとされる3,4).ラタノプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの3剤を比較した自験例では,ビマトプロストが最も眼圧下降が良好であった1).原発開放隅角緑内障にはプロスタノイド誘導体3剤の効果はほぼ同等で,プロスタマイド誘導体であるビマトプロストはやや効果が強い.正常眼圧緑内障に対するプロスあたらしい眼科Vol.30,No.1,2013115 タグランジン関連薬の比較に関しては,まだ報告は少ない5,6).正常眼圧緑内障患者でラタノプロストからタフルプロストに変更して3カ月経過観察した報告では,有意な眼圧下降が報告されている5).本研究ではさらにタフルプロストからラタノプロストに戻して,下降した眼圧が上昇したことを観察した.眼圧下降は有意であったが,平均で1mmHg程度の眼圧の動きであり,また症例数も多くないので,今後多数例の検討が必要であると考える.プロスタグランジン関連薬には,期待された眼圧下降が得られないノンレスポンダーの存在も指摘されている7,8).今回の対象者にノンレスポンダーが含まれていたかどうかの検討はできていない.ラタノプロストとタフルプロストのノンレスポンダー比率の違いが本研究の結果に影響した可能性は否定できない.本研究では症例数が少ないために両眼とも対象にして解析した.1例1眼で解析するほうが望ましい.また,ラタノプロスト単独症例と他剤併用症例が含まれているが,症例数が少ないので,解析は両者を含めて行った.今後は多数例での検討が必要である.有害事象については,フルオレセイン染色による角膜上皮障害スコアは,タフルプロスト,ラタノプロスト変更後ともに,やや悪化傾向にある.長期に薬剤を使用するほど角膜上皮障害が悪化する確率が上がってくるので,このような結果になるのは点眼薬を使用した結果だと考え,タフルプロストとラタノプロストによる差異ではないと判断した.ラタノプロスト,タフルプロストともに3カ月の点眼期間の観察では副作用は軽微なものであり,角膜のフルオレセイン染色以外の副作用スコアで変動はほぼ認めなかったことから,両点眼とも忍容性は高いことが推測される.文献1)中野聡子,久保田敏昭:プロスタグランジン関連薬の比較.あたらしい眼科28:511-512,20112)FrankeRH,KaulJD:TheHawthorneexperiments:Firststatisticalinterpretation.AmSociolRev43:623-643,19783)AptelF,CucheratM,DenisP:Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs:ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17:667-673,20084)vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal:Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112:1177-1185,20055)湖﨑淳,鵜木一彦,安達京ほか:正常眼圧緑内障に対するラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果.あたらしい眼科27:827-830,20106)大谷伸一郎,湖崎淳,鵜木一彦ほか:日本人正常眼圧緑内障眼に対するラタノプロストからトラボプロスト点眼液への切り替え試験による長期眼圧下降効果.あたらしい眼科27:687-690,20107)RossettiL,GandolfiS,TraversoCetal:Anevaluationoftherateofnonresponderstolatanoprosttherapy.JGlaucoma15:238-243,20068)IkedaY,MoriK,IshibashiTetal:Latanoprostnonresponderswithopen-angleglaucomaintheJapanesepopulation.JpnJOphthalmol50:153-157,2006***116あたらしい眼科Vol.30,No.1,2013(116)

正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果

2012年12月31日 月曜日

《原著》あたらしい眼科29(12):1693.1696,2012c正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果中元兼二*1,2里誠*2小川俊平*3安田典子*4*1日本医科大学眼科学教室*2東京警察病院眼科*3東京慈恵会医科大学眼科学教室*4昭和大学医学部眼科学教室EffectsofBimatoproston24-HourVariationofIntraocularPressureinNormalTensionGlaucomaKenjiNakamoto1,2),MakotoSato2),ShumpeiOgawa3)andNorikoYasuda4)1)DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2)DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3)DepartmentofOphthalmology,TokyoJikeiUniversitySchoolofMedicine,4)DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicineビマトプロストの正常眼圧緑内障(NTG)における眼圧日内変動に及ぼす効果について検討した.NTG14例14眼にビマトプロスト0.03%を8週間点眼し,治療前後の眼圧日内変動を比較した.眼圧は,同一医師がGoldmann圧平眼圧計にて座位で測定した.ビマトプロスト治療後,眼圧はすべての時刻で有意に下降した(p<0.01).1日平均眼圧,最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した(p<0.0001).1日平均眼圧下降値は2.6±0.9mmHgであった(p<0.0001).眼圧変動幅も治療後有意に縮小した(p<0.01).治療後の結膜充血は,14眼中11眼(79%)でgrade0(充血なし)または1(軽度)であった.ビマトプロストは,NTGにおいて24時間を通して眼圧を有意に下降させることから,NTGの治療に有用な薬剤である.Weevaluatedtheeffectsofbimatoproston24-hourvariationinintraocularpressure(IOP)inpatientswithnormaltensionglaucoma(NTG).In14patientswithNTGwhoweretreatedwithbimatoprost0.03%solutionfor≧8weeks,pretreatment24-hourIOPvariationswerecomparedwiththosemeasuredposttreatment.IOPdatawereobtainedinthesittingpositionbythesamephysician,usingaGoldmannapplanationtonometer.TheIOPdecreasedsignificantlyatalltimepoints(p<0.01);24-hourmeanIOP,maximumIOP,minimumIOPand24-hourIOPfluctuationweresignificantlyreducedaftertreatment(p<0.01).The24-hourmeanIOPreductionwas2.6±0.9mmHg(p<0.0001).Eyeswithnoormild(grade0or1)conjunctivalhyperemiaaftertreatmentcomprised79%(11of14eyes).Bimatoprostsignificantlydecreases24-hourIOPinNTGpatientsandisthereforeusefulinthetreatmentofNTG.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)29(12):1693.1696,2012〕Keywords:ビマトプロスト,正常眼圧緑内障,眼圧日内変動,眼圧,結膜充血.bimatoprost,normaltensionglaucoma,24-hourIOPvariation,intraocularpressure,conjunctivalhyperemia.はじめにビマトプロストはプロスタマイド誘導体で1),ビマトプロスト0.03%はラタノプロスト0.005%と同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有する可能性がある2,3).ビマトプロスト0.03%は,高眼圧症,原発開放隅角緑内障4,5)および正常眼圧緑内障(normaltensionglaucoma:NTG)5)において24時間有意に眼圧を下降させることが報告されているが,日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動への効果については明らかでない.そこで,今回日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果を検討した.I対象および方法対象は,外来診察でNTGが疑われ,本試験の初回の眼圧〔別刷請求先〕中元兼二:〒113-8603東京都文京区千駄木1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests:KenjiNakamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(103)1693 日内変動測定で診断が確定したNTG14例である.内訳は18*:p<0.01:無治療男性3例・女性11例,年齢56.0±12.8(平均値±標準偏差)(39.77)歳である.NTGの診断基準は,眼圧日内変動を含16********************:p<0.001***:p<0.0001Mean±SE:治療8週後めた無治療時の眼圧がいずれも21mmHg以下であること,正常開放隅角であること,緑内障性視神経乳頭変化と対応する緑内障性視野変化があること,視神経乳頭の緑内障様変化をきたしうる他の疾患がないこととした.除外基準は,心・呼吸器系の疾患を有するもの,内眼部手術を受けたもの,重眼圧(mmHg)141210篤な角膜疾患・ぶどう膜炎の既往があるもの,視野がHumphrey自動視野計中心プログラム30-2のmeandeviationが.15dB未満のもの,眼圧に影響を与えうる薬剤を服用中のものである.なお,本試験は東京警察病院治験倫理審査委員会において承認されており,試験開始前に,患者に本試験の内容について十分に説明し文書で同意を得た.方法は,薬物治療開始前に緑内障治療薬使用中の症例は4週間以上の休薬期間をおき,入院で24時間眼圧を測定した.つぎに,ビマトプロスト0.03%点眼液(ルミガンR,千寿製薬)を1日1回夜(20.24時),両眼へ1滴点眼後5分以上涙.圧迫および眼瞼を閉瞼させた.ビマトプロスト単独治療8週後,再度入院で眼圧日内変動を測定した.治療後の入院では日常と同時刻にビマトプロストを点眼させ,点眼した時刻を申告させた.眼圧はGoldmann圧平眼圧計で治療前後8101316192213測定時刻(時)図1ビマトプロスト治療前後の眼圧日内変動(n=14)眼圧日内変動を治療前後で比較すると,眼圧はすべての時刻で有意に下降していた.1日平均眼圧最高眼圧最低眼圧25p<0.0001p<0.0001p<0.000120眼圧(mmHg)1510とも10,13,16,19,22,1,3および7時に同一医師が座位で測定し,各測定時刻の眼圧,1日平均眼圧(全測定時刻の眼圧の平均),最高眼圧,最低眼圧,眼圧変動幅(最高眼圧.最低眼圧)について治療前後を比較した.また,ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を,10時眼圧測定前に細隙灯顕微鏡検査で同一医師がgrade0(充血なし),1(軽度),2(中等度),3(重度)の4段階に分けて評価した.解析には,乱数表により無作為に1例1眼を採用した.統計解析にはpairedt-testを用い,有意水準p<0.05(両側検定)で検定した.II結果眼圧日内変動実施時期は,治療前2009年11月.2010年2月,治療後2010年1月.4月で,ビマトプロスト治療期間は平均59±3.6(平均値±標準偏差)(56.63)日であった.経過中,全例重篤な副作用はなく,中止・脱落したものはな50治療前後前後前後図2治療前後の1日平均眼圧,最高眼圧,最低眼圧(n=14)1日平均眼圧,最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した(p<0.0001).p<0.01n=146眼圧(mmHg)420かった.治療前後眼圧日内変動を治療前後で比較すると,眼圧はすべての時刻で有意に下降していた(図1).1日平均眼圧の平均値は,治療前(平均値±標準偏差)14.4±2.3mmHg,治療後11.8±2.0mmHgで,治療後2.6±0.9mmHg有意に下降していた(p<0.0001,図2).最高眼圧の平均値は治療前16.6±2.8mmHg,治療後13.5±2.2mmHg,1694あたらしい眼科Vol.29,No.12,2012図3治療前後の眼圧変動幅眼圧変動幅も治療後有意に縮小した(p<0.01).最低眼圧の平均値は治療前12.2±2.4mmHg,治療後10.2±2.1mmHgで,いずれも治療後有意に下降していた(p<0.0001,図2).眼圧変動幅も治療前4.4±1.3mmHg,治療(104) 10時眼圧下降率表1結膜充血の程度(n=14)n=14Graden(%)302(14)19(64)223(21)30(0)細隙灯顕微鏡検査でgrade0(充血なし),1(軽度),2(中等度),3(重度)の4段階に分けて評価.治療後の結膜充血は,grade0.1が11眼(79%)で,重篤なものはなかった.1-0100≦10203040506010時眼圧下降率(%)1日平均眼圧下降率そこで,今回,筆者らはNTG患者にビマトプロストを8症例数(眼症例数(眼)64201日平均眼圧下降率(%)-100≦102030405060週以上点眼し,眼圧日内変動に及ぼす効果について検討したところ,眼圧は,24時間すべての測定時刻で有意に下降し,10時眼圧下降率21.1±10.7%で,1日平均眼圧下降率は18.2±5.5%であった.これは,以前筆者らが同様の方法で測定したラタノプロストの1日平均眼圧下降率14.5±11%あるいはゲル基剤チモロール0.5%の9.0±10.1%より良好である可能性が示唆された9).本報の結果を,同じくNTGを対象としたQuarantaらの報告6)と比較すると,10時眼圧下降値は,前者で3.5mmHg,後者で3.4mmHgであり,ほぼ同等の結果であった.一方,図410時眼圧下降率および1日平均眼圧下降率の分布10時眼圧下降率が30%以上であったものは3眼(21%),20%以上は8眼(57%)で,1日平均眼圧下降率が20%以上であったものは5眼(36%)であった.後3.2±0.9mmHgで,治療後有意に縮小していた(p<0.01,図3).10時眼圧下降率が30%以上であったのは3眼(21%),20%以上は8眼(57%),1日平均眼圧下降率が20%以上は5眼(36%)であった(図4).治療後の結膜充血の程度は,grade0.1が11眼(79%)で,重篤なものはなかった(表1).III考按NTGはわが国の緑内障で最も多い病型で7),眼圧下降治療が唯一エビデンスのある確実な治療法である8).治療の中心は薬物治療であるが,アドヒアランスも考慮すると,少ない点眼回数で24時間強力な眼圧下降効果を有する薬剤が緑内障治療薬として有利であることはいうまでもない.ビマトプロストは内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aに類似の構造および作用を有するプロスタマイドF2a誘導体である1).24時間眼圧日内変動への影響については,原発開放隅角緑内障,高眼圧症4,5)およびNTG6)において終日有意な眼圧下降を有することが報告されているが,報告数は少なくわが国においてはまだ報告はない.(105)22時眼圧下降値は,前者は2.2mmHg,後者は1.8mmHgであり,本報のほうがわずかに大きい値であった.これは,無治療時眼圧,点眼時刻,人種などの違いによる影響が考えられる.また,今回の結果では,10時眼圧下降率が30%以上であったのは3眼(21%),20%以上は8眼(57%),1日平均眼圧下降率が20%以上は5眼(36%)であった.本報と同じくNTGを対象とした田邉らの報告11)によると,ビマトプロストの眼圧下降率の内訳は,治療3カ月後で眼圧下降率30%以上が全症例の18.5%,20%以上が37%であり,本報の結果のほうがいずれの眼圧下降率においても大きいという結果であった.これは,無治療時眼圧が田邉らの報告では14.9±2.6mmHgであったのに対して,本報の10時眼圧は16.1±2.5mmHgと高値であったことがおもな原因と考えられる.田邉らの報告における高眼圧群(無治療眼圧>15mmHg,17.3±1.1mmHg)では,30%以上が33.3%,20%以上が50%で,今回の結果と類似していた.また,眼圧測定時刻が異なることも結果の違いに影響している可能性がある.プロスタグランジン関連薬で高頻度にみられる眼局所副作用は結膜充血であり3,10),アドヒアランスへの影響が懸念される10).そこで,今回,ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を細隙灯顕微鏡検査で評価したが,約8割の症例がgrade0.1と軽い結膜充血に留まり,また,重篤例,中止・脱落例もなかった.ビマトプロストの強力な眼圧下降あたらしい眼科Vol.29,No.12,20121695 効果も併せて考慮すると,ビマトプロストはNTGにおける第一選択薬としても十分に使用可能な薬剤といえる.ただし,本試験は14例と少人数での評価であり,多数例を評価した井上らの報告12)によると,点眼1カ月後で結膜充血による中止例が7%にみられている.また,ビマトプロストは,結膜充血や上眼瞼溝深化などの眼局所副作用が他のプロスタグランジン関連薬より強い可能性が指摘されている3,13).そのため,本試験は,特に副作用に関して十分な説明を行い,同意を得て行われた.実際の臨床の場においても,ビマトプロスト使用にあたっては特に副作用について十分な説明をしておく必要があると考える.文献1)WoodwardDF,KraussAHP,ChenJetal:Thepharmacologyofbimatoprost(Lumigan).SurvOphthalmol45(Suppl4):S337-345,20012)北澤克明,米虫節夫:ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005%ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験.あたらしい眼科27:401-410,20103)AptelF,CucheratM,DenisP:Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs:ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17:667-673,20084)YildirimN,SahinA,GultekinS:Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostoncircadianvariationofintraocularpressureinpatientswithopen-angleglaucoma.JGlaucoma17:36-39,20085)OrzalesiN,RossettiL,BottoliAetal:Comparisonoftheeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncircadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113:239-246,20066)QuarantaL,PizzolanteT,RivaIetal:Twenty-four-hourintraocularpressureandbloodpressurelevelswithbimatoprostversuslatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.BrJOphthalmol92:1227-1231,20087)IwaseA,SuzukiY,AraieMetal;TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety:Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese:theTajimiStudy.Ophthalmology111:1641-1648,20048)CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126:487-497,19989)中元兼二,安田典子,南野麻美ほか:正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較.日眼会誌108:401-407,200410)HonrubiaF,Garcia-SanchezJ,PoloVetal:Conjunctivalhyperaemiawiththeuseoflatanoprostversusotherprostaglandinanaloguesinpatientswithocularhypertensionorglaucoma:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.BrJOphthalmol93:316-321,200911)田邉祐資,菅野誠,山下英俊:正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果の検討.あたらしい眼科29:1131-1135,201212)井上賢治,長島佐知子,塩川美菜子ほか:ビマトプロスト点眼薬の球結膜充血.眼臨紀4:1159-1163,201113)AiharaM,ShiratoS,SakataR:Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55:600-604,2011***1696あたらしい眼科Vol.29,No.12,2012(106)

正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果の検討

2012年8月31日 金曜日

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29(8):1131.1135,2012c正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果の検討田邉祐資*1,2菅野誠*2山下英俊*2*1山形県立中央病院眼科*2山形大学医学部眼科学講座IntraocularPressure-loweringEffectofTravoprost,TafluprostandBimatoprostinNormalTensionGlaucomaYusukeTanabe1,2),MakotoKanno2)andHidetoshiYamashita2)1)DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,2)DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine正常眼圧緑内障(NTG)に対するトラボプロスト(TRV),タフルプロスト(TAF),ビマトプロスト(BIM)の眼圧下降効果について検討を行った.新規にTRV,TAF,BIMを単剤投与されたNTG患者114例114眼を対象とした.投与の内訳はTRV49眼,TAF38眼,BIM27眼であった.投与1,3カ月後の眼圧下降率はTRV群で16.4%,18.9%,TAF群で17.0%,15.7%,BIM群で19.8%,16.0%であった.すべての薬剤で投与1,3カ月後の有意な眼圧下降効果が認められた(p<0.05,Wilcoxon符号付順位検定).また,投与1,3カ月後の眼圧下降率について3剤の差を比較したところ有意差は認められなかった(p≧0.05,analysisofvariance).NTGに対するTRV,TAF,BIMの眼圧下降効果は短期的に同等であった.Weevaluatedtheintraocularpressure(IOP)-reductioneffectoftravoprost,tafluprostandbimatoprostinnormaltensionglaucoma(NTG).Subjectsofthisstudycomprised114patients(114eyes)newlytreatedwithtravoprost(49eyes),tafluprost(38eyes)orbimatoprost(27eyes).IOPreductionratesat1and3monthsaftertreatmentwere16.4%and18.9%,17.0%and15.7%,and19.8%and16.0%inpatientstreatedwithtravoprost,tafluprostandbimatoprost,respectively.Comparedwithpre-treatmentIOP,alldrugssignificantlyreducedIOP.TherewerenosignificantdifferencesinIOPreductionratesamongtravoprost,tafluprostandbimatoprostat1and3monthsaftertreatment.Intheshortterm,therewerenosignificantdifferencesinIOPreductioneffectoftravoprost,tafluprostorbimatoprostinNTGpatients.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)29(8):1131.1135,2012〕Keywords:正常眼圧緑内障,眼圧,トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロスト.normaltensionglaucoma,intraocularpressure,travoprost,tafluprost,bimatoprost.はじめに現在,緑内障性視野障害の進行を抑制するエビデンスのある治療方法は眼圧下降のみである.プロスト系プロスタグランジン関連薬は1日1回の点眼で強力な眼圧下降効果が得られ,副作用の少なさからも緑内障薬物治療の第一選択と考えられている.以前,日本で使用可能なプロスト系プロスタグランジン関連薬はラタノプロストのみであったが,2007年にトラボプロスト点眼薬,2008年にタフルプロスト点眼薬,2009年にビマトプロスト点眼薬が発売され選択肢が広がった.国内外でプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果について比較した論文が報告されている.これらの報告からプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロスト≦ビマトプロストの傾向にあると考えられる1.5).しかしながら,ラタノプロスト,トラボプロスト,ビマトプロストは15mmHg以上の緑内障患者に対して治験を行っており,純粋〔別刷請求先〕田邉祐資:〒990-2292山形市大字青柳1800番地山形県立中央病院眼科Reprintrequests:YusukeTanabe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,1800Aoyagi,Yamagata-shi,Yamagata990-2292,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(105)1131 に正常眼圧緑内障患者を対象とした眼圧下降効果の報告は少ない.多治見スタディの結果からもわが国では正常眼圧緑内障患者の割合が全緑内障の6割を占めており6),新しいプロスト系プロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障患者に対する眼圧下降効果について検討することは重要と考えられる.また,正常眼圧緑内障患者を対象としてトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果について比較検討した報告はない.そこで今回トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストを単剤で投与された正常眼圧緑内障患者の短期の眼圧下降効果についてレトロスペクティブに検討を行った.I対象および方法山形県立中央病院通院中の患者で,トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストを新規に投与された正常眼圧緑内障患者114例114眼を対象とした.Humphrey自動視野計のSITAstandard30-2プログラムを用いて視野測定を行い,MD(meandeviation)値が低いほうの眼に対し投与を行った.内訳はトラボプロストが49例49眼,タフルプロストが38例38眼,ビマトプロストが27例27眼であった.Goldmann圧平眼圧計を用いて症例ごとにほぼ同じ時間帯で眼圧測定を行った.無治療時眼圧の3回の平均値をベースライン眼圧とし,ベースライン眼圧>15mmHgを高眼圧群,ベースライン眼圧≦15mmHgを低眼圧群と定義した.全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群において各点眼群の年齢,男女比,ベースライン眼圧について比較を行ったが有意差は認められなかった(表1).Humphrey視野計で視野障害が重度な眼に対しトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストのいずれかを片眼投与し,投与1カ月後,3カ月後に眼圧測定を行った.ベースライン眼圧と投与1カ月後眼圧,3カ月後眼圧をWilcoxson符号付順位検定で比較した.投与1カ月後,3カ月後の眼圧下降率を算出し,analysisofvarianceで3剤間の眼圧下降率について比較を行った.なお,上記の比較は全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群おいてそれぞれ検討を行った.II結果各点眼群の全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群の眼圧の推移について表2に示した.トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストいずれの薬剤も,投与1カ月後,3カ月後の眼圧はベースライン眼圧よりも有意に下降していた.この結果は全体,高眼圧群,低眼圧群のすべてにおいて認められた.各点眼群の全体,高眼圧群,低眼圧群の投与1カ月後,3カ月後の眼圧下降率を表3に示した.全体,高眼圧群,低眼圧群いずれの検討においてもトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降率に有意差は認められなかった.各点眼群の全体,高眼圧群,低眼圧群における投与3カ月後の眼圧下降率の内訳を10%未満,10%以上20%未満,20%以上30%未満,30%以上の4つに分類し,表4に示した.眼圧下降率が10%未満の眼圧下降効果不良例はトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストそれぞれにおいて,全体で24.5%,21.1%,37.0%,高眼圧群で25.9%,7.7%,33.3%,低眼圧群で22.7%,28.0%,40.0%であった.一方,20%以上の眼圧下降効果が得られた割合はトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストそれぞれにおいて,全体で表1患者背景全体(高眼圧群+低眼圧群)症例数(眼)平均年齢(歳)男性(%)ベースライン眼圧(mmHg)高眼圧群症例数(眼)平均年齢(歳)男性(%)ベースライン眼圧(mmHg)低眼圧群症例数(眼)平均年齢(歳)男性(%)ベースライン眼圧(mmHg)トラボプロスト4968.2±12.957.115.7±2.52766.6±13.366.717.6±1.62270.2±12.345.513.4±1.1タフルプロスト3871.6±9.363.214.5±2.71370.2±10.876.917.4±1.52572.3±8.656.013.0±1.7ビマトプロスト2772.8±9.955.614.9±2.61266.1±8.158.317.3±1.11578.2±7.753.312.9±1.3p値0.170.790.080.610.600.870.060.760.451132あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012(106) 表2眼圧の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロストベースライン15.7±2.514.5±2.714.9±2.6全体投与1カ月後13.1±2.512.0±3.011.9±2.5投与3カ月後13.1±2.612.1±2.512.4±2.5ベースライン17.6±1.717.4±1.517.4±1.1高眼圧群投与1カ月後14.4±2.114.0±2.613.9±1.6投与3カ月後14.6±2.314.0±1.713.9±2.5ベースライン13.4±1.113.0±1.712.9±1.3低眼圧群投与1カ月後11.5±1.910.9±2.710.3±1.8投与3カ月後11.2±1.411.1±2.311.1±1.6(単位:mmHg)表3眼圧下降率の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロスト投与1カ月後16.4±11.217.0±17.219.8±10.3全体投与3カ月後18.9±15.415.7±13.616.0±14.1投与1カ月後17.7±10.719.4±14.919.7±8.9高眼圧群投与3カ月後17.1±10.819.7±7.319.6±11.1投与1カ月後14.7±11.815.8±18.519.9±11.6低眼圧群投与3カ月後21.1±19.713.6±15.713.1±13.1(単位:%)表4投与3カ月後の眼圧下降率の内訳10%未満10%以上20%未満20%以上30%未満30%以上全体24.534.724.516.3トラボプロスト高眼圧群25.937.022.214.8低眼圧群22.731.827.318.2全体21.134.234.210.5タフルプロスト高眼圧群7.738.546.27.7低眼圧群28.032.028.012.0全体37.025.918.518.5ビマトプロスト高眼圧群33.316.716.733.3低眼圧群40.033.320.06.740.8%,44.7%,37.0%,高眼圧群で37.0%,53.9%,50.0%,低眼圧群で45.5%,40.0%,26.7%であった.III考察今回の筆者らの検討では投与3カ月後の全体(高眼圧群+低眼圧群)における眼圧下降率はトラボプロストが18.9%,タフルプロストが15.7%,ビマトプロストが16.0%であった.国内外で報告されている正常眼圧緑内障に対するプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降率を表5にまとめた.ラタノプロストを用いた検討では,岩田らが約16%7)の眼圧下降率であったと報告している.トラボプロストを用いた検討ではSuhらが18.3%8),溝口らが14.7%9),長島ら(107)(単位:%)が18.4%10)の眼圧下降率が得られたと報告しており,筆者らの結果とほぼ同等であった.タフルプロストを用いた検討では溝口らが20.0%の眼圧下降率9)と報告しており,筆者らの結果と近似していた.過去の報告および今回の結果から,正常眼圧緑内障に対する眼圧下降作用はラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの薬剤間では大きな差はなく,約15.20%の眼圧下降率が得られることがわかった.さらに筆者らは,投与前眼圧>15mmHgの高眼圧群と投与前眼圧≦15mmHgの低眼圧群に分けて,それぞれの眼圧下降率についても検討を行った.投与3カ月後の眼圧下降率は高眼圧群ではトラボプロストが17.1%,タフルプロストあたらしい眼科Vol.29,No.8,20121133 表5正常眼圧緑内障を対象としたプロスタグランジン製剤の眼圧下降率の比較発表年薬剤眼数観察期間(月)投与前眼圧(mmHg)眼圧下降率(%)岩田ら7)2003ラタノプロスト463約16Suhetal8)2009トラボプロスト221214.818.3溝口ら9)2009タフルプロストトラボプロスト215.715.320.014.7長島ら10)2010トラボプロスト66616.518.4トラボプロスト4915.718.9本研究2011タフルプロスト38314.515.7ビマトプロスト2714.916.0が19.7%,ビマトプロストが19.6%,低眼圧群ではトラボプロストが21.1%,タフルプロストが13.6%,ビマトプロストが13.1%であった.統計学的に全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群のすべてにおいて,3つの薬剤間で眼圧下降率に差は認められなかった.トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果を直接比較した報告は過去にないが,原発開放隅角緑内障,高眼圧症を対象とした海外のメタアナライシス1,2)ではビマトプロスト≧ラタノプロスト≒トラボプロスト,国内の報告3,5)ではラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロストと報告されている.正常眼圧緑内障を対象とした筆者らの結果は過去の原発開放隅角緑内障,高眼圧症を対象とした報告とほぼ同様の結果であった.CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy11,12)やEarlyManifestGlaucomaTrial13)の結果から正常眼圧緑内障の目標とされる眼圧下降率は無治療時から20.30%以上とされている.今回の検討では,眼圧下降率20%以上の達成率は,全体(高眼圧群+低眼圧群)としてはどの薬剤でも約40%と薬剤間で大きな差はみられなかった.しかしながら,高眼圧群と低眼圧群に分けた検討では薬剤間で異なる傾向がみられた.高眼圧群では,タフルプロストとビマトプロストが約半数の症例で20%以上の眼圧下降率を達成しているのに対し,トラボプロストは4割に達しなかった.低眼圧群では,トラボプロストとタフルプロストが約4割の症例で20%以上の眼圧下降率を達成しているのに対し,ビマトプロストでは3割に満たない達成率であった.一方,眼圧下降率10%未満の効果不良例は全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群のすべてにおいて,ビマトプロストが他の2剤よりも頻度が多い傾向がみられた.ビマトプロストが他の2剤に比べ効果不良例が多い理由は不明であるが,ビマトプロストは他のプロスト系プロスタグランジン関連薬と作用機序が異なるとの報告14)もある.この作用機序の違いがビマトプロストの効果不良例の多さに関連している可能性があると考えられた.1134あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012本研究の問題点としては,投与症例が薬剤によって異なり,同一症例における薬剤の比較ではない(クロスオーバー試験ではない)点があげられる.薬剤の効果を比較するには,クロスオーバー試験をすることが望ましいが,クロスオーバー試験は臨床上現実的ではない面もある.また,今回はわずか3カ月間の眼圧下降効果についての検討であり,長期間の眼圧下降効果については再評価する必要性があると考えられる.今回筆者らは正常眼圧緑内障患者に対するトラボプロスト点眼液,タフルプロスト点眼液,ビマトプロスト点眼液の短期における眼圧下降効果について検討を行ったが,その効果は薬剤間で大きな差はなくほぼ同等であった.今後は,これら3剤の副作用についても検討をする予定である.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)AptelF,CucheratM,DenisP:Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs:ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17:667-673,20082)vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal:Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112:1177-1185,20053)井上賢治,増本美枝子,若倉雅登ほか:ラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストの眼圧下降効果.あたらしい眼科27:383-386,20104)木村健一,長谷川謙介,寺井和都:3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討.あたらしい眼科28:441-443,20115)白木幸彦,山口泰考,梅基光良ほか:DynamicContourTonometerを用いたラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストの眼圧下降率の比較.あたらしい眼科27:1269-1272,20106)IwaseA,SuzukiY,AraieMetal:Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese:theTajimi(108) Study.Ophthalmology111:1641-1648,20047)岩田慎子,遠藤要子,斉藤秀典ほか:正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果.あたらしい眼科20:709-711,20038)SuhMH,ParkKH,KimDM:Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53:18-23,20099)溝口尚則,尾崎峯生,嵩義則ほか:正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液とトラボプロスト点眼液の眼圧下降効果と安全性についての検討.日本緑内障学会抄録集20:96,200910)長島佐知子,井上賢治,塩川美奈子ほか:正常眼圧緑内障におけるトラボプロスト点眼液の効果.臨眼64:911-914,201011)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126:487-497,199812)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126:498-505,199813)HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal:Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression:resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120:1268-1279,200214)LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal:IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154:1079-1093,2008***(109)あたらしい眼科Vol.29,No.8,20121135

正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬3年間投与の効果

2012年6月30日 土曜日

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29(6):835.839,2012c正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬3年間投与の効果比嘉利沙子*1井上賢治*1若倉雅登*1富田剛司*2*1井上眼科病院*2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofLong-actingCarteololHydrochloride2%OphthalmicSolutionTreatmentovera3-YearPeriodinNormalTensionGlaucomaRisakoHiga1),KenjiInoue1),MasatoWakakura1)andGojiTomita2)1)InouyeEyeHospital,2)2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineアルギン酸添加塩酸カルテオロール2%点眼薬を正常眼圧緑内障患者に3年間投与したときの眼圧,視野に及ぼす影響を検討した.アルギン酸添加塩酸カルテオロール2%点眼薬を新規に単剤点眼した正常眼圧緑内障患者24例24眼を対象とした.眼圧は1.3カ月ごと,Humphrey視野は6カ月ごとに測定した.眼圧,視野検査のmeandeviation(MD)値とpatternstandarddeviation(PSD)値を1年ごとに評価した.視野障害進行判定はトレンド解析とイベント解析を行った.眼圧は3年間にわたり下降効果を維持した(p<0.0001).MD値とPSD値は点眼前後で同等であった.視野障害は,トレンド解析では1眼(5%),イベント解析では5眼(24%)が進行と判定された.正常眼圧緑内障患者に対して,アルギン酸添加塩酸カルテオロール2%点眼薬3年間単剤投与により眼圧下降効果は維持したが,24%で視野障害が進行した.Thisstudyreportstheeffectof3-yeartreatmentwithlong-actingcarteololhydrochloride2%ophthalmicsolutionin24eyesof24patientswithnormaltensionglaucoma(NTG).Inall24patients,intraocularpressure(IOP)wasmeasuredevery1-3months,andHumphreyvisualfieldperformanceevery6months.IOP,meandeviation(MD)andpatternstandarddeviation(PSD)ofHumphreyvisualfieldtestswereevaluatedeveryyear.Visualfieldperformancewasalsoevaluated,usingtrendandeventanalyses.Inallpatients,meanIOPwasfoundtobesignificantlylowerduringtheentire3-yeartreatmentperiodthanbeforeadministration(p<0.0001).TherewasnosignificantchangeinMDorPSDduringthe3years.Visualfieldperformanceevaluationbytrendanalysisandeventanalysisshowedrespectivedecreasesin1patient(5%)and5patients(24%).Theresultsofthisstudyshowthatlong-actingcarteololhydrochloride2%ophthalmicsolutionwaseffectiveinreducingIOPforatleast3yearsinNTGpatients,althoughdecreaseinvisualfieldperformancewasobservedinsomepatients.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)29(6):835.839,2012〕Keywords:アルギン酸添加塩酸カルテオロール2%点眼薬,正常眼圧緑内障,眼圧,視野.long-actingcarteololhydrochloride2%ophthalmicsolution,normaltensionglaucoma,intraocularpressure,visualfield.はじめに日本における緑内障の病型は72%が正常眼圧緑内障(normaltensionglaucoma:NTG)であることが多治見スタディより明らかになった1).NTGにおいても,視野障害の進行を阻止するには眼圧下降は重要である2,3)が,NTGの視神経障害には眼循環因子など,眼圧以外の多因子の関与が示唆されている4,5).b遮断薬である塩酸カルテオロール点眼薬(以下,標準型カルテオロール点眼薬)は,房水産生の抑制により眼圧を下降させるが,内因性交感神経刺激様作用(intrinsicsympathomimetricactivity:ISA)を有する点で他のb遮断薬と異なる6,7).ISAを有するb遮断薬は,血管拡張作用あるいは血管収縮抑制作用を介して眼循環の改善も期待される8,9).標準型カルテオロール点眼薬は1日2回の点眼を必要とする〔別刷請求先〕比嘉利沙子:〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests:RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(113)835 が,2007年に日本で承認されたアルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬(以下,持続型カルテオロール点眼薬)は,点眼薬の眼表面での滞留時間延長により1日1回の点眼が可能となった10,11).原発開放隅角緑内障や高眼圧症では,持続型カルテオロール点眼薬1%および2%とも眼圧下降効果は標準型と同等であることが報告されている12.15).しかし,NTG患者に持続型カルテオロール2%点眼薬を新規に単剤投与した臨床報告は少なく,経過観察期間は最長1年である16,17).緑内障の治療は生涯にわたるものであり,今回,さらに観察期間を延長しNTGにおける持続型カルテオロール2%点眼薬の眼圧,視野に対する3年間の影響を前向きに検討したので報告する.I対象および方法2007年7月から2008年2月の間に井上眼科病院で新規にNTGと診断し,持続型カルテオロール2%点眼薬(1日1回朝点眼)の単剤投与を開始した39例(両眼投与14例,片眼投与25例)のうち,さらに3年間にわたり単剤の点眼投与の継続および経過観察ができたNTG患者24例(両眼投与8例,片眼投与16例)を対象とした.ただし,解析対象は1例1眼とし,両眼投与例では点眼投与前眼圧の高い眼,同値の場合は右眼を選択した.解析対象の性別は,男性6例,女性18例,年齢は52.2±12.4歳,25.73歳(平均±標準偏差値,最小値.最大値)であった.点眼投与前の眼圧は17.5±2.1mmHg(14.21mmHg),Humphrey視野(プログラム中心30-2SITA-standard)の平均偏差(meandeviation:MD)値は.3.46±3.85dB(.13.76.0.08dB),パターン標準偏差(patternstandarddeviation:PSD)値は6.20±4.47dB(1.67.16.68dB)であった.NTGの診断基準は,1)日内変動を含む複数回の眼圧測定にても眼圧が21mmHg以下であり,2)視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障に特有な形態的特徴(視神経乳頭周辺部の菲薄化,網膜視神経線維層欠損)を有し,3)それに対応する視野異常が高い信頼性と再現性をもって検出され,4)視野異常の原因となりうる他の眼疾患や先天異常を認めず,さらに5)隅角鏡検査で両眼正常開放隅角を示すものとした.ただし,1)矯正視力0.5以下,白内障以外の内眼手術やレーザー治療の既往,2)局所的,全身的なステロイド既往,3)耳鼻科的,脳神経外科的な異常を有する,4)アセタゾラミド内服中の症例は対象から除外した.眼圧はGoldmann圧平眼圧計で,患者ごとに同一検者が診療時間内(9時から18時)のほぼ同一時間帯に,1.3カ月ごとに測定した.点眼投与前の眼圧は,点眼投与前に1mmHg以上の差がないことを確認のうえ,点眼開始前の最終単回測定値とした.視野は6カ月ごとにHumphrey静的視野検査(プログラ836あたらしい眼科Vol.29,No.6,2012ム中心30-2SITA-standard)を行った.視野障害進行の有無は,3年間にわたる視野検査結果を視野解析プログラム(GlaucomaProgressionAnalysis1:GPA1,CarlZeissMeditec社製)を用いて,トレンド解析とイベント解析で判定した.トレンド解析は,MD値の経時的変化を直線回帰分析したもので,これにより算出された年単位のMD値の変化量(dB/年)を統計学的有意性とともに表した指標である.一方,イベント解析は,経過観察当初2回の検査結果をベースラインとして,その後の検査でベースラインと比較して一定以上の悪化が認められた時点で進行と判定する指標である.なお,Humphrey視野において,固視不良20%以上,偽陽性,偽陰性が33%以上の場合は解析から除外した.そのため,視野解析は21例21眼で行った.統計学的解析は,眼圧にはtwo-wayANOVA(analysisofvariance)およびBonferroni/Dunnet法,視野検査におけるMD値,PSD値にはFriedmantestを用いた.眼圧,MD値,PSD値とも5%の有意水準とした.トレンド解析では,5%の有意水準をもって「視野障害の進行あり」と判定した.イベント解析では,EarlyManifestGlaucomaTrial18)の警告メッセージに基づき「進行の傾向あり」と判定されたもの,すなわち3回連続して同一の3点以上の隣接測定点に有意な低下を認めた場合を「視野障害の進行あり」と判定した.本臨床研究は,井上眼科病院倫理審査委員会の承認後,研究内容を十分説明のうえ,被験者から文書による同意を取得した.II結果1.眼圧眼圧値は,持続型カルテオロール点眼1年後は14.8±1.6mmHg(12.17mmHg),2年後は14.9±1.9mmHg(12.18mmHg),3年後は14.8±2.4mmHg(11.20mmHg)で,点眼前(17.5±2.1mmHg)と比較し各解析時点で有意に下降していた(p<0.0001)(図1).眼圧下降幅は,点眼1年後は2.5±1.6mmHg(0.6mmHg),2年後は2.4±1.8mmHg(.2.7mmHg),3年後は2.6±2.1mmHg(.1.6mmHg)と同等であった(図2).眼圧下降率は,点眼1年後は14.3±7.9%(0.28.6%),2年後は13.5±9.2%(.12.5.33.3%),3年後は14.6±11.4%(.5.6.30.0%)と同等であった(図3).2.視野MD値は,持続型カルテオロール点眼1年後は.3.70±4.72dB(.15.73.1.38dB),2年後は.3.19±3.23dB(.10.61.0.63dB),3年後は.3.91±3.22dB(.11.26..0.29dB)であり,点眼前(.3.46±3.85dB)を含め経過観察中に有意な変化はなかった(図4).PSD値は,持続型カルテオ(114) 222018161412100点眼前1年後2年後3年後******n=24図1持続型カルテオロール2%点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅(mmHg)n=24222018161412100点眼前1年後2年後3年後******n=24図1持続型カルテオロール2%点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅(mmHg)n=24眼圧(mmHg)ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法,**p<0.0001.1年後2年後3年後図2持続型カルテオロール2%点眼薬点眼後の眼圧下降幅30n=241250点眼前1年後2年後3年後n=21n=19n=18n=16平均偏差(MD)(dB)眼圧下降率(%)-120-2-3-41510-5-65-7-801年後2年後3年後図4持続型カルテオロール2%点眼薬点眼前後のMD値図3持続型カルテオロール2%点眼薬点眼後の眼圧下降率有意な悪化1例4例進行の傾向ありパターン標準偏差(PSD)(dB)12108n=21n=19n=18n=16トレンド解析イベント解析1例(5%)5例(24%)6n=214図6視野障害進行解析2中止3例,点眼薬の変更2例,白内障手術施行2例の理由に0点眼前1年後2年後3年後より,脱落となった症例が合計15例あった.点眼中止理由図5持続型カルテオロール2%点眼薬投与前後のPSD値ロール点眼1年後は6.37±4.91dB(1.66.16.89dB),2年後は6.30±4.18dB(2.02.15.95dB),3年後は7.25±4.10dB(1.98.17.26dB)であり,同様に点眼前(6.20±4.47dB)を含め経過観察中に有意な変化はなかった(図5).3.視野障害進行判定トレンド解析では1例(5%),イベント解析で5例(24%)が「視野障害の進行あり」と判定された.両解析で「視野障害の進行あり」と判定されたのは1例のみであった(図6).4.脱落症例3年間の経過観察中,来院中断または転院8例,点眼薬の(115)は,点眼直後に眼瞼腫脹(1例),点眼4カ月後に息苦しさ(1例)の出現であるが,両症例とも点眼中止後,速やかに症状は改善している.残りの1例は,点眼8カ月後に無治療の経過観察を希望したためである.点眼薬変更は,2例とも点眼投与後に眼圧下降(16mmHgから14mmHg,15mmHgから13mmHg)は得られたが,それぞれ7カ月と12カ月以降に眼圧が投与前と同値が続いたため,ラタノプロスト点眼薬に変更した.III考按CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroupは,NTGでも眼圧を30%下降させると5年間の観察においあたらしい眼科Vol.29,No.6,2012837 504030201000図7持続型カルテオロール2%点眼薬点眼前の眼圧と眼圧下降率□:トレンド解析・イベント解析で視野障害進行と判定された症例.△:イベント解析で視野障害進行と判定された症例.●:トレンド解析・イベント解析とも視野障害進行なしと判定された症例.て80%で視野進行を阻止できたことを報告しており2),NTGにおいても進行予防には眼圧下降は重要であることが示された.しかし,眼圧を下げても5年間で20%の視野障害が進行したことや未治療群でも40%は進行しなかった報告もある3).筆者らの報告では,NTG患者に対する持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降率は,3カ月では14.2%16),1年では14.7%17)であった.今回,経過観察期間を3年間に延長しても眼圧下降率は14.6%で維持された.本研究では,点眼3年後の眼圧下降率が30%以上の症例は2眼(8%),20%以上は8眼(33%),10%以上は13眼(54%)であった.点眼前の眼圧と眼圧下降率を散布図で示した(図7).ベースラインの眼圧が高いほど眼圧下降率は高い傾向にあったが相関はなく(p=0.314,r=0.214,Pearsonの相関係数),個々の症例におけるばらつきも大きいことがわかる.本研究では,個々の症例においては眼圧測定時間帯を統一するようにしたが,点眼から測定までの時間は統一されておらず,どの時点の眼圧を捉えているか不明瞭な点では不備がある.今回,点眼投与前の眼圧17.5±2.1mmHgはやや高値であった.眼圧が低い症例は,点眼薬治療を希望されない症例が存在したために,今回の対象の投与前眼圧は日本人における平均眼圧1)より高値であったと考えられる.NTG患者に対する眼圧下降効果を他剤と比較すると,標準型カルテオロール2%点眼薬18カ月投与では,眼圧下降率は10.8%(点眼前平均眼圧14.8mmHg)であった19).本研究結果から原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者だけでなく12.15),NTG患者においても標準型と持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果は同等であった.アドヒアランスの838あたらしい眼科Vol.29,No.6,2012y=1.17x-5.46r2=0.046n=24眼圧下降率(%1416182022点眼前の眼圧(mmHg)観点から,眼圧下降効果が同等であれば,点眼回数が少ないほうが利便性がよい.NTG患者に対する他のb遮断薬3年間投与の眼圧下降率は,レボブノロール点眼薬では13.3%20),ニプラジロール点眼薬では17.2%21)であり,本研究結果とほぼ同等の値であった.視野進行判定には,臨床的判断,Aulhorn分類や湖崎分類などのステージ分類,トレンドやイベント解析などの方法がある.同一症例でも解析方法により判定が異なる場合があり,視野障害進行を正確に評価するのはむずかしい.MD値は年齢別正常値からの平均視感度低下を評価しているので,MD値のみでは局所的な視野変化が捉えられない可能性がある.トレンド解析では,生理的なぶれの影響は少なく,長期的傾向を把握しやすいが,急激な局所の変化は捉えにくい欠点がある.一方,イベント解析では,異常判定時に再現性を確認する必要はあるが,1回ごとに進行の判定が可能であり,急激な変化は捉えやすい特徴がある.NTG患者におけるレボブノロール点眼薬投与による視野変化については,3年間および5年間ではMD値,PSD値ともに点眼前後で変化がなかった20,22)が,5年後のトレンド解析では3例(15%),イベント解析では6例(30%),そのうち2例は両解析で視野障害進行と判定された22).NTG患者におけるニプラジロール点眼薬5年間投与では,トレンド解析では8例(18%),イベント解析では7例(16%),そのうち1例は両解析で視野障害進行と判定された23).視野障害が進行と判定された症例と眼圧下降率を見てみると一定の傾向はなく(図7),NTGの視野障害進行には眼圧以外の因子が作用していることが示唆される.しかし,残念ながら本研究ではISAが視野進行障害阻止にどの程度影響があったかは明らかにすることはできない.MDスロープを用いた視野障害進行判定では,6カ月ごとに検査を行い視野変動が低い場合には.2.0dB/年または.1.0dB/年の進行判定に要する期間はそれぞれ2.5年,3年と報告されている24).視野変動が中等度以上の場合もしくは進行速度がこれ以上遅い場合は視野障害進行判定に3年以上の期間を要することになる.このことから,本研究においても視野障害進行判定には,さらに長期の経過観察を行う必要があると考えた.安全性については,点眼直後に眼瞼腫脹,点眼4カ月後に息苦しさのため点眼を中止した症例が各1例(5.1%)あったことを過去に報告した17)が,その後は副作用により点眼を中止した症例はなかった.カルテオロール点眼薬の全身性副作用については,標準型と持続型では同等とする報告12.14)や持続型のほうが血漿中濃度は有意に低く,拡張期血圧下降も低いことから全身性副作用が少ないとの報告がある15).さらに,アドヒアランスの向上にはさし心地も重要な因子であり,持続型カルテオロール点眼薬はゲル化チモロール点眼薬(116) よりさし心地が良かったとのアンケート結果も得られている25).結論として,NTG患者において持続型2%カルテオロール点眼薬単剤投与により3年間にわたって眼圧下降効果は維持したが,24%の症例で視野障害が進行した.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)IwaseA,SuzukiY,AraieMetal:Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese:TheTajimiStudy.Ophthalmology111:1641-1648,20042)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126:498-505,19983)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126:487-497,19984)YamazakiY,DranceSM:Therelationshipbetweenprogressionofvisualfielddefectsandretrobullbarcirculationinpatientswithglaucoma.AmJOphthalmol124:287295,19975)田中千鶴,山崎芳夫,横山英世:正常眼圧緑内障の視野障害進行と臨床因子の検討.日眼会誌104:590-595,20006)SorensenSJ,AbelSR:Comparisonoftheocularbeta-blockers.AnnPharmacother30:43-54,19967)ZimmermanTJ:Topicalophthalmicbetablockers:Acomparativereview.JOculaPharmacol9:373-384,19938)FrishmanWH,KowalskiM,NagnurSetal:Cardiovascularconsiderationsinusingtopical,oral,andintravenousdrugsforthetreatmentofglaucomaandocularhypertension:focusonb-adrenergicblockade.HeartDis3:386397,20019)TamakiY,AraieM,TomitaKetal:Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16:1102-1110,199710)SechoyO,TissieG,SebastianCetal:Anewlongactingophthalmicformulationofcarteololcontainingalginicacid.IntJPharm207:109-116,200011)TissieG,SebastianC,ElenaPPetal:Alginicacideffectoncarteololocularpharmacokineticsinthepigmentedrabbit.JOculPharmacolTher18:65-73,200212)DemaillyP,AllaireC,TrinquandC:Once-dailyCarteololStudyGroup:Ocularhypotensiveefficacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85:962968,200113)TrinquandC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal:Efficacyandsafetyoflong-actingcarteolol1%oncedaily:adouble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26:131136,200314)山本哲也・カルテオロール持続性点眼液研究会:塩酸カルテオロール1%持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1%点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験.日眼会誌111:462-472,200715)川瀬和秀,山本哲也,村松知幸ほか:カルテオロ.ル塩酸塩2%持続性点眼液の第IV相試験─眼圧下降作用,安全性および血漿中カルテオロール濃度の検討─.日眼会誌114:976-982,201016)井上賢治,野口圭,若倉雅登ほか:原発開放隅角緑内障(広義)患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果.あたらしい眼科25:1291-1294,200817)井上賢治,若倉雅登,井上治郎ほか:正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬の効果.臨眼65:297-301,200918)LeskeMC,HeijlA,HymanLetal:EarlyManifestGlaucomaTrial:designandbaselinedata.Ophthalmology106:2144-2153,199919)前田秀高,田中佳秋,山本節ほか:塩酸カルテオロールの正常眼圧緑内障の視機能に対する影響.日眼会誌101:227-231,199720)比嘉利沙子,井上賢治,若倉雅登ほか:正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼の長期効果.臨眼61:835839,200721)井上賢治,若倉雅登,井上治郎ほか:正常眼圧緑内障患者におけるニプラジロール点眼3年間投与の効果.臨眼62:323-327,200822)井上賢治,若倉雅登,富田剛司:正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼5年間投与の効果.眼臨紀4:115-119,201123)InoueK,NoguchiK,WakakuraMetal:Effectoffiveyearsoftreatmentwithnipradiloleyedropsinpatientswithnormaltensionglaucoma.ClinOphthalmol5:12111216,201124)ChauhanBC,Garway-HeathDF,GoniFJetal:Practicalrecommendationsformeasuringratesofvisualfieldchangeinglaucoma.BrJOphthalmol92:569-573,200825)湖崎淳,稲本裕一,岩崎直樹ほか:カルテオロール持続点眼液の使用感のアンケート調査.あたらしい眼科25:729-732,2008***(117)あたらしい眼科Vol.29,No.6,2012839

スペクトラルドメイン光干渉断層計による正常眼圧緑内障篩状板の画像解析

2012年6月30日 土曜日

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29(6):823.826,2012cスペクトラルドメイン光干渉断層計による正常眼圧緑内障篩状板の画像解析小川一郎今井一美慈光会小川眼科ImagingofLaminaCribrosainNormalTensionGlaucomaUsingSpectralDomainOpticalCoherenceTomographyIchiroOgawaandKazumiImaiJikokaiOgawaEyeClinic正常眼圧緑内障(NTG)の発症頻度はきわめて高いにもかかわらず,眼痛などを訴えないためか剖検例はきわめてまれである.しかし,スペクトラルドメイン光干渉断層計(SD-OCT)の進歩により,随時NTGの視神経乳頭陥凹の形状および篩状板の画像所見が容易に観察記録できるようになった.通常OCTによる網膜黄斑部解析はvitreousmodeで行われているが,今回使用された3D-OCT(トプコン社1000-MarkII)のchoroidalmodeにより,より深層の篩状板を含む緑内障性乳頭陥凹の形状および篩状板を明瞭に画像解析ができるようになった.対象は正常人(50.79歳)35眼,NTG各期45眼.原発開放隅角緑内障(POAG)各期14眼につき画像解析を行い,トプコン社3D-OCTのcaliperで篩状板の厚さの計測を行った.NTGでは乳頭陥凹は進行の時期に伴い,主としてバケツ型,ないし深皿型で深くなる.しかし,篩状板表面および裏面は進行期でもほとんどの症例で下方へ向かい弯曲せず,比較的平坦で,かなりの厚さを保っているものが多い.従来明らかでなかったNTGの視神経乳頭陥凹の形状,篩状板の病態を非侵襲的に随時明瞭に示し,経過観察記録と病因解明に有用であると考えられた.Pathologicalcasesofnormaltensionglaucoma(NTG)areextremelyrare,despitenumerousclinicalcases.Now,however,wecanobserveimagesofopticdiscexcavationandlaminacribrosainNTGbythechoroidalmodeof3D-OCT(TopconCo.1000-MarkII;ScanSpeed27,000)atanytime.Incasescomprising35eyesofnormalpersons(50.79yearsofage),45NTGeyesand14primaryopenangleglaucoma(POAG)eyes,2.3eyesofeachstage,opticdiscexcavationformwasobservedtobemainlybucketordeepplate.Laminacribrosawasnotcurveddownward,butremainedrelativelyflatandmaintainedrelativethicknesseveninprogressedstage.Laminacribrosathicknesswasmeasuredusingcalipers.3D-OCTwasveryusefulforclearimagingofopticnerveexcavation,includinglaminacribrosa,andforobservingthecourseandpathologyofNTGcasesatanytime.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)29(6):823.826,2012〕Keywords:スペクトラルドメイン光干渉断層計,正常眼圧緑内障,視神経乳頭陥凹,篩状板,caliper計測.3DOCT,normaltensionglaucoma,excavationofopticdisc,laminacribrosa,caliper.はじめに原発開放隅角緑内障(POAG)の剖検所見はすでにきわめて数多くの報告が行われている.しかし,正常眼圧緑内障(NTG)の発症頻度は高いにもかかわらず,わが国のみならず,欧米でも眼痛などがないためか,眼球摘出が行われる機会はほとんどなく,したがって剖検例もきわめてまれで電子顕微鏡所見を含む報告はIwataらによる1例のみである1).しかし,スペクトラルドメイン光干渉断層計(SD-OCT)の進歩によりNTGの各時期における視神経乳頭陥凹の形状および篩状板の画像所見が容易に観察記録できるようになった.〔別刷請求先〕小川一郎:〒957-0056新発田市大栄町1-8-1慈光会小川眼科Reprintrequests:IchiroOgawa,M.D.,OgawaEyeClinic,1-8-1Daiei-cho,Shibata-shi957-0056,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(101)823 I対象および方法通常,光干渉断層計(OCT)による網膜黄斑部画像解析は硝子体側に最も感度のよいvitreousmodeで行われているが,今回使用された3D-OCT(トプコン社1000-MarkII,ScanSpeed27,000)はより深部の強膜側に感度を合わせたchoroidalmodeで緑内障性視神経乳頭陥凹の画像解析を行い,陥凹の明らかな形状のみならず,篩状板の形状および厚さの計測も可能となった.なお,黄斑部の画像は認められやすくするため通常1:2に拡大しているが,視神経乳頭陥凹の画像はなるべく実測値比に近づけるため1:1の拡大にしてある.中間透光体の混濁,強度近視などが軽度で,さらにNTGでは篩状板が下方への弯曲がほとんどないので横径,縦径とも比較的明瞭に視認できる.採択率はNTGでは45眼/53眼(85%).POAGでは初期からすでに下方への弯曲が激しく始まり,篩状板も薄くなり測定部位には迷うこともあったが,ほとんど中央部で測定した.採択率15眼/20眼(75%).通常協同研究者と2名で行い,明らかに異なった結果が出た場合は症例から除外した.症例は正常人(50.79歳)35眼,各期のNTG45眼,POAG14眼の視力,眼圧,屈折+3.0..6.0D,Humphrey30-2(SitaStandard)による視野測定を行った.なお,乳頭陥凹の深さはmeancupdepth〔HRT(HeidelbergRtinaTomograph)II〕の数値を使用した.篩状板厚の測定はトプコン社の3D-OCTのcaliperで計測した.II結果1.正常人における視認率,視神経乳頭陥凹の平均の深さ,篩状板の厚さ正常人で50.79歳の症例21例35眼(+2.0..6.0D)の採択率は比較的良好で太い血管が篩状板の中央を貫通し,計測に障害を及ぼす確率は5%以下であった.視神経乳頭の3D-OCTによる画像所見の陥凹の篩状板までの深さはmeancupdepth(mm)(HRTII)などのレーザー測定値を利用した.陥凹の平均の深さは229.3±53.6μm.画像上で測定した35眼の篩状板の平均の厚さは269.21±47.30μm.2.3D.OCTによるPOAG,NTG症例の画像所見図1は64歳,男性.左眼POAG初期で視力は0.06(1.0),MD(meandeviation):.0.85dB.初診時の眼圧は24.2mmHg.ラタノプロスト1日1回点眼により1カ月後17.1図164歳,男性の左眼POAG初期(MD:.0.85dB)視神経乳頭の横断面,縦断面ともにほぼ同一弯曲で深く,篩状板は幾分薄い.表面の細孔はほぼ明瞭である.824あたらしい眼科Vol.29,No.6,2012(102) 図279歳,女性の左眼NTG中期(MD:.12.1dB)視神経乳頭陥凹は円筒状で深さは横断面,縦断面とも比較的経度,篩状板も水平状で比較的薄い,表面の細孔は明瞭に多数認められる.図388歳,男性の右眼NTG末期(MD:.24.5dB)横断面,縦断面ともに深いが,篩状板は比較的平坦で,厚さもかなり保たれている.イソプロピルウノプロストン単独点眼により10年以上右眼も視力1.0で,求心性視野狭窄10.0°を保ち進行を示していない.篩状板表面は萎縮が認められ,細孔ははっきりしないところが多い.(103)あたらしい眼科Vol.29,No.6,2012825 400300200100-5-10-15-20-250500:NTG:POAG:45眼回帰直線:14眼回帰直線篩状板厚(μm)400300200100-5-10-15-20-250500:NTG:POAG:45眼回帰直線:14眼回帰直線篩状板厚(μm)-30Meandeviation(dB)図4Meandeviationと篩状板厚との相関―NTGとPOAGの比較―mmHg.視神経乳頭陥凹は横断面,縦断面ともに初期にかかわらず凹弯はすでに深く(575μm),篩状板は比較的薄くなっている(283μm).表面の細孔はほぼ明瞭.ラタノプロスト8年点眼後,トラボプロスト1年点眼中でほぼ進行を認めない(図1).図2は79歳,女性.左眼NTG中期で,MD:.12.1dB.視神経乳頭陥凹は円筒状で,陥凹はかなり深い(328μm)が,篩状板は水平で比較的厚い(271μm).視力はVS=0.8,眼圧は12.1mmHg→9.2mmHg.ラタノプロスト10年点眼で進行を認めない(図2).図3は88歳,男性.右眼NTG末期で,MD:.24.5dB.視神経乳頭陥凹は横断面,縦断面ともに凹型できわめて深い(549μm)が,篩状板はかなり厚さを保っている(319μm).イソプロピルウノプロストン単独10年点眼によりVD=1.0,右眼眼圧は13mmHg→9mmHg,中心視野10°を保ちその間10年にわたり進行を認めていない(図3).3.篩状板の厚さとMDとの相関NTG45眼とPOAG14眼に関して篩状板厚(LCT)とMD値との相関についてPearsonの相関係数で検討した.その結果,POAGでは視野狭窄の進行に伴い,篩状板の厚みは視野狭窄とともに薄くなるが,計数の変化の有意差は認められなかった.一方,NTGでは視野が進行してもばらつきがあり,有意差は認められなかった(図4).4.篩状板内の細管篩状板の細管が真っすぐ立ち上り枝分かれせず,乳頭面上に盃形に約6.7倍以上に拡大し開孔している所見が認められることがある.OCTの機能は日進月歩で改善しつつあるので,近い将来にはさらに詳細な病変を捉え得る可能性もあると考えられる.III考按“はじめに”の項にも述べたごとく,NTGの視神経乳頭に826あたらしい眼科Vol.29,No.6,2012おける病理組織について述べた文献はきわめてまれである.福地ら2)は特徴的所見として,1)貧弱な篩状板ビームとその著しい変形,2)視神経乳頭全域での著明な軸索の腫脹と脱落,空洞化変性,3)明瞭な傍乳頭萎縮(PPA)とその部に一致した軸索腫脹などをあげている.そして筆者らによる3D-OCT検査では篩状板の空洞化などの組織学的変化は認められなかった.なお,Inoueら3)は3D-OCT(18,700AS/second)で高眼圧性POAGの30例52眼について篩状板を画像解析した.その厚さの平均値は190.5±52.7μm(range80.5.329.0).そして篩状板の厚さは視野障害と有意の相関を示したことを述べた.また,Parkら4)はNTG眼では篩状板は薄く,特に乳頭出血を伴う場合には薄くなることを認めた.筆者らはPOAGではPearson相関係数で視野狭窄の進行に伴い,篩状板の厚さが薄くなると予想され,その傾向はあったが,有意差は認められなかった.NTGも視野狭窄が進行しても篩状板は下方へ弯曲することなく,いずれもかなりの厚さを保っていて,菲薄化については有意な相関は認められなかった.以上の所見から明らかなごとく,筆者らは結果として3D-OCTによりNTGについてはいまだ文献上記載がみられなかった事実としてほとんどの症例で篩状板は視野進行例でも下方へ弯曲せず,flatでかなりの厚さを保っていることを認めた.ただ,今回の症例のうちでも10年を超える長期間ウノプロストンやプロスタグランジン系点眼をしている症例もあり,この長期点眼薬がNTGの乳頭陥凹,篩状板にいかなる変化をきたしているのかについては今後の検討に俟ちたい.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)IwataK,FukuchiT,KurosawaA:Thehistopathologyoftheopticnerveinlow-tensionglaucoma.GlaucomaUpdateIV.p120-124,Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg,19912)福地健郎,上田潤,阿部春樹:正常眼圧緑内障眼の視神経乳頭における病理組織変化.臨眼57:9-15,20033)InoueR,HangaiM,KoteraYetal:Three-dimensionalhigh-speedopticalcoherencetomographyimagingoflaminacibrosainglaucoma.Ophthalmology116:214-222,20094)ParkHY,JeonSH,ParkCK:Enhanceddepthimagingdefectslaminacribrosathicknessdifferencesinnormaltensionglaucomaandprimaryopen-angleglaucoma.Ophthalmology119:10-20,2012(104)

正常眼圧緑内障として長期経過した後にAlzheimer 病を発症した1症例

2011年8月31日 水曜日

1182(12あ2)たらしい眼科Vol.28,No.8,20110910-1810/11/\100/頁/JC(O0P0Y)《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28(8):1182?1186,2011cはじめにこれまでにアルツハイマー病(Alzheimer’sdisease:AD)をはじめとする中枢性神経変性疾患と緑内障の関連性が示唆されている.たとえば,ADでは緑内障の合併率が23~26%と高いこと1,2),ADにおける緑内障性視神経症は進行しやすいこと3),ADの神経変性に関与するとされているapolipoproteinEpromoterの遺伝子多型が原発開放隅角緑内障(primaryopen-angleglaucoma:POAG)における視神経乳〔別刷請求先〕布谷健太郎:〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests:KentaroNunotani,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,TakatsukiCity,Osaka569-8686,JAPAN正常眼圧緑内障として長期経過した後にAlzheimer病を発症した1症例布谷健太郎*1杉山哲也*1小嶌祥太*1植木麻理*1菅澤淳*1池田恒彦*1西田圭一郎*2宇都宮啓太*3*1大阪医科大学眼科学教室*2関西医科大学精神神経科学教室*3関西医科大学放射線科学教室ACaseofProgressiveNormal-TensionGlaucomaofLongDuration,FollowedbyAlzheimer’sDiseaseOnsetKentaroNunotani1),TetsuyaSugiyama1),ShotaKojima1),MariUeki1),JunSugasawa1),TsunehikoIkeda1),KeiichiroNishida2)andKeitaUtsunomiya3)1)DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2)DepartmentofPsychology,KansaiMedicalCollege,3)DepartmentofNeuropsychiatry,KansaiMedicalCollege目的:近年,緑内障,特に正常眼圧緑内障(normal-tensionglaucoma:NTG)とアルツハイマー病(Alzheimer’sdisease:AD)の関連性を示す報告がみられるが,実際にNTGにADが合併した症例の報告はほとんどみられない.今回,筆者らは約16年間NTGとして加療してきた後,ADを発症した症例を経験した.症例:61歳,女性.平成5年12月両眼の視野異常が検出され,大阪医科大学眼科を紹介受診した.初診時,矯正視力は両眼(1.0),眼圧は両眼13mmHg.眼底所見,視野所見などからNTGと診断され,緑内障点眼薬による治療が開始された.約16年間にわたり眼圧はおおむね10mmHg前後で推移したが,視野障害は徐々に進行した.平成19年頃から健忘症状が出現し,平成21年精神科にて,認知機能検査,脳血流検査などの結果,ADと診断された.結論:長期間にわたる緑内障治療にかかわらずNTGとして視野障害が進行した後,ADを発症した症例を報告した.Purpose:Recentlyithasbeenreportedthatglaucoma,especiallynormal-tensionglaucoma(NTG),isassociatedwithAlzheimer’sdisease(AD).However,therearefewreportsoncasesinwhichADactuallyaccompaniedNTG.Inthisreport,wedescribeacaseofNTGthathadbeentreatedforabout16years,andwasfollowedbytheonsetofAD.Case:InDecember1993,a61-year-oldfemalewasreferredtousforvisualfielddefectsinbotheyes.Attheinitialmedicalexamination,botheyesshowedcorrectedvisualacuityof1.0andintraocularpressure(IOP)of13mmHg.ShewasdiagnosedasNTGbasedonocularfundusandvisualfieldfindings,andcommencedtreatmentwithmedicationforglaucoma.Forabout16years,herIOPhadalwaysbeenaround10mmHgineithereye,butvisualfielddefectshadgraduallyprogressed.Shedevelopedamnesiain2007,andin2009wasdiagnosedashavingADthroughcognitivefunctiontests,measurementofcerebralbloodflowandsoon.Conclusion:WereportedacaseofNTG,inwhichvisualfielddefectsprogresseddespiteglaucomatreatmentoflongduration,followedbytheonsetofAD.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(8):1182?1186,2011〕Keywords:正常眼圧緑内障,アルツハイマー病,脳血流,認知機能検査.normal-tensionglaucoma(NTG),Alzheimer’sdisease(AD),cerebralbloodflow,cognitivefunctiontests.(123)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111183頭障害や視野変化と相関すること4)が報告されている.一方,SPECT(singlephotonemissioncomputedtomography)を用いた脳血流解析で,正常眼圧緑内障(normal-tensionglaucoma:NTG)におけるAD型が約23%と多く,AD治療薬投与により視野改善を示すNTG症例があることを筆者らは以前に報告した5,6).しかし,実際にNTGにADを合併した症例の詳細な報告はこれまでにほとんどなく,逆にNTGやPOAGはAD発症のリスクを上げないという報告もある7,8).今回,筆者らは16年間NTGとして加療してきた後にADを発症した症例を経験したので報告する.I症例患者:61歳,女性.主訴:両眼視野異常.現病歴:平成5年9月頃より右眼光視症を自覚し,近医にて経過観察されていた.同年12月,両眼の緑内障性視神経乳頭異常と対応する視野異常が検出され,平成6年1月13日,精査加療目的で大阪医科大学眼科紹介受診となった.既往歴:特記すべきことはなし.家族歴:特記すべきことはなし.初診時所見:視力は右眼0.6(1.0×sph+0.5D(cyl?0.5DAx100°),左眼0.8(1.0×sph+1.0D(cyl?1.0DAx70°),眼圧は両眼13mmHgであった.前眼部・中間透光体に特記すべき異常は認めなかった.眼底は視神経陥凹乳頭(C/D:cup/disc)比が右眼0.7,左眼0.8であり,両眼乳頭下方と左眼上方の辺縁部菲薄化を認めた.視野検査では,両眼で傍中心暗点および鼻側階段を認めた(図1,2).頭蓋内病変除外のために施行した頭部MRI(磁気共鳴画像)では,右視神経が外側下方より,左視神経が下方より内頸動脈による圧迫を疑わせる所見を認めた以外,著変なかった(図3).経過:平成6年から点眼治療を開始し,眼圧はしばらくlow-teensであったが,平成11年頃からは両眼とも10mmHg前後で推移していた(図4).視野は両眼とも初診時より認めていた鼻側階段,外部および内部イソプターの沈下が徐々に進行していった(図1,2).平成21年9月再診時,視力は右眼0.7(1.0×sph+1.0D(cyl?1.25DAx100°),左眼0.9(1.0×sph+1.0D(cyl?1.25DAx90°),眼圧は右眼10mmHg,左眼9mmHgと著変なかったが,視野所見は,特に左眼で顕著な悪化を認めた(図1,2).眼底は視神経乳頭C/D比が右眼0.8,左眼0.9であり,両眼乳頭上方および下方の辺縁部菲薄化を認めた(図5).頭部MRIでは初診時と比べて,内頸動脈による視神経圧迫に明らかな変化はなく,また眼底所見は初診時と比較すると乳頭の陥凹,蒼白がやや進行していたが,大きな変化はみられなかった.初診時5年後10年後15年後図1右眼の視野経過1184あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(124)一方,平成19年頃から健忘症状が出現し,平成21年関西医科大学精神神経科を受診し,代表的な認知機能検査の一つであるMMSE(Mini-MentalStateExamination)で30点満点中23点,ADの評価尺度であるADAS-Jcog(Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-cognitivecomponent-Japaneseversion)で20点と,記銘力の低下を中心とした認知機能低下を認め,また頭部MRIで軽度の全般性脳萎縮,SPECTで頭頂葉,後部帯状回,楔前部の相対的血流低下(図6)を認めたことから,ADと診断された.5年後10年後15年後初診時図2左眼の視野経過RL黒矢印():視神経白矢印():内頸動脈図3初診時頭部MRI(125)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111185567891011121314H6.1H7.1H8.1H9.1H10.1H11.1H12.1H13.1H14.1H15.1H16.1H17.1H18.1H19.1H20.1H21.1:右眼:左眼ブナゾシンブナゾシン0.25%チモロール眼圧(mmHg)1%カルテオロールニプラジロール0.04%ジピベフリン図4眼圧と治療点眼薬の推移低下正常InferiorSuperiorR-lateralL-lateralPosteriorAnteriorL-medialR-medialRLLRRLLR62.0-5.0-4.0-3.0図6SPECT(脳血流)所見ab図5再診時眼底写真a:右眼,b:左眼.1186あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(126)II考按NTGの鑑別診断として,圧迫性視神経症,脳血管障害(脳梗塞・脳出血),鼻性視神経症,虚血性視神経症,遺伝性視神経症,中毒性視神経症があげられる.圧迫性視神経症については頭部MRI上,内頸動脈による視神経圧迫を疑わせる所見も認めたが,再診時の画像上,圧迫所見の変化はないにもかかわらず,著明に視野異常が進行していた点や視野異常の形式などから考えにくいと思われた.脳血管障害,鼻性視神経症は頭部MRIより否定的であった.虚血性視神経症では,視野障害は通常非進行性であることから考えにくく,またLeber遺伝性視神経症は時として乳頭陥凹を生じるが,通常視力低下・中心暗点を伴うこと,好発年齢・性別が10~20歳代,40~50歳代の男性であることなどから考えにくいと思われた.中毒性視神経症に関してはメチルアルコール,有機溶剤,抗結核薬(エタンブトール)などが原因としてあげられるが,それらの誤飲や摂取の既往はなく,また通常視力低下を伴うことから考えにくいと思われた.以上より,本例における視野狭窄の進行はNTGによるものと考えた.本症例は16年間にわたって眼圧下降治療を行い,眼圧はおおむね10mmHg前後にコントロールされたにもかかわらず,緑内障性視野障害が進行した.左眼で10年後から15年後にかけて右眼より急速に進行しているようにみえるが,この間にNTG,AD以外の疾患の合併は特になかった.したがって進行の左右差の明確な原因は不明であるが,眼圧の日内変動に左右差があった可能性,視神経の脆弱性や血流障害に左右差があった可能性,ADによる中枢性変化の影響が左眼視野で特に大きかった可能性などが考えられる.多少の左右差はあるものの,両眼とも10年後から15年後にかけての視野障害進行が最も顕著であった.またADの発症時期は不明であるが,ADが慢性進行性疾患であることより症状の出現し始めた時点(約2年前)より以前に病変が生じ始めた可能性が高く,緑内障性視野障害の顕著な進行とADの発症がほぼ同時期であったと推察される.筆者らは以前にNTGのうちAD型の脳血流分布を示す症例では眼圧が他の症例より低く,視野障害進行が比較的早いことを報告しており4),本例は合致している.また,AD型の脳血流分布を示しても,その時点で必ずしもADの症状を示すとは限らず,実際に筆者らの前報5,6)における症例はすべてADの症状を示していなかった.本報告はNTGの進行とADの発症が並行してみられた,筆者らが知る限り初めての症例報告である.偶然合併した可能性も完全には否定できないが,「はじめに」で述べたような両者の関連性についての報告1~6)を考え併せるとまったく偶然とは思えない.実際にはADが進行すると視野検査がむずかしくなるため,NTGであることが検出されていないものの合併している症例がもっと多く存在するのではないかと考える.近年,ADと緑内障の類似性に関しての報告が多くみられる9).さきに述べたapolipoproteinEpromoterの遺伝子多型に関する報告のほか,AD,緑内障ともに脳脊髄圧が低下しているという報告10,11)がみられ,脳脊髄圧低下のために相対的に眼圧が高くなり視神経障害をきたすという考え方も一部でなされている.また,ADの病態に関与しているアミロイドbの抗体投与によって緑内障モデルにおける網膜神経節細胞死が抑制される12)といった報告もあり,将来的にAD治療薬が緑内障治療に応用できる可能性があると考えられる.文献1)BayerAU,FerrariF,ErbC:HighoccurrencerateofglaucomaamongpatientswithAlzheimer’sdisease.EurNeurol47:165-168,20022)TamuraH,KawakamiH,KanamotoTetal:Highfrequencyofopen-angleglaucomainJapanesepatientswithAlzheimer’sdisease.JNeurolSci246:79-83,20063)BayerAU,FerrariF:SevereprogressionofglaucomatousopticneuropathyinpatientswithAlzheimer’sdisease.Eye16:209-212,20024)CopinB,BrezinAP,ValtotFetal:ApolipoproteinE-promotersingle-nucleotidepolymorphismsaffectthephenotypeofprimaryopen-angleglaucomaanddemonstrateinteractionwiththemyocilingene.AmJHumGenet70:1575-1581,20025)SugiyamaT,UtsunomiyaK,OtaHetal:Comparativestudyofcerebralbloodflowinpatientswithnormal-tensionglaucomaandcontrolsubjects.AmJOphthalmol141:394-396,20066)YoshidaY,SugiyamaT,UtsunomiyaKetal:Apilotstudyfortheeffectsofdonepeziltherapyoncerebralandopticnerveheadbloodflow,visualfielddefectinnormaltensionglaucoma.JOculPharmacolTher26:187-192,20107)Bach-HolmD,KessingSV,MogensenUetal:NormaltensionglaucomaandAlzheimerdisease:comorbidity?ActaOphthalmol2011Feb18.[Epubaheadofprint]8)KessingLV,LopezAG,AndersenPKetal:NoincreasedriskofdevelopingAlzheimerdiseaseinpatientswithglaucoma.JGlaucoma16:47-51,20079)WostynP,AudenaertK,DeDeynPP:Alzheimer’sdiseaseandglaucoma:isthereacausalrelationship?BrJOphthalmol93:1557-1559,200910)SilverbergG,MayoM,SaulTetal:ElevatedcerebrospinalfluidpressureinpatientswithAlzheimer’sdisease.CerebrospinalFluidRes3:7,200611)BerdahlJP,AllinghamRR,JohnsonDH:Cerebrospinalfluidpressureisdecreasedinprimaryopen-angleglaucoma.Ophthalmology115:763-768,200812)GuoL,SaltTE,LuongVetal:Targetingamyloid-betainglaucomatreatment.ProcNatlAcdSciUSA104:13444-13449,2007

降圧剤の内服で眼圧下降を認めた正常眼圧緑内障の1例

2011年8月31日 水曜日

1172(11あ2)たらしい眼科Vol.28,No.8,20110910-1810/11/\100/頁/JC(O0P0Y)《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28(8):1172?1174,2011cはじめに高血圧症に対する治療薬のなかでa1受容体遮断薬やb受容体遮断薬は,眼局所に投与することで眼圧下降を認めることから緑内障治療薬として応用されている.一方,動物眼に対して,アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)点眼により眼圧下降効果を認めた報告がある1).また,アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬内服での眼圧下降2)や,ARB内服による眼圧下降3)の報告も認めるが,詳細な奏効機序は不明である.今回,正常眼圧緑内障(NTG)のベースライン眼圧測定中に降圧剤の内服により眼圧下降を認めた1例を経験したので報告する.I症例患者:49歳,男性.主訴:左眼飛蚊症.既往歴:高血圧症(受診時は未治療の状態であった).現病歴:2007年8月より他院で両眼緑内障にてラタノプロスト(キサラタンR)点眼薬を処方されていた.同年9月〔別刷請求先〕小林守:〒769-1695香川県観音寺市豊浜町姫浜708番地三豊総合病院眼科Reprintrequests:MamoruKobayashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MitoyoGeneralHospital,708Himehama,Kanonji-shi,Kagawa769-1695,JAPAN降圧剤の内服で眼圧下降を認めた正常眼圧緑内障の1例小林守*1馬場哲也*2廣岡一行*2藤原篤之*2白神史雄*2*1三豊総合病院眼科*2香川大学医学部眼科学講座EffectofOralAntihypertensiveAgentsonIntraocularPressureinNormal-TensionGlaucomaMamoruKobayashi1),TetsuyaBaba2),KazuyukiHirooka2),AtsushiFujiwara2)andFumioShiraga2)1)DepartmentofOphthalmology,MitoyoGeneralHospital,2)DepartmentofOphthalmology,KagawaUniversityFacultyofMedicine降圧剤の内服で眼圧下降を認めた正常眼圧緑内障(NTG)の1例を経験したので報告する.症例は49歳,男性.両眼のNTGと診断し,ベースライン眼圧測定を開始した.以後眼圧は両眼17~19mmHgで経過したが,高血圧症に対してカンデサルタンとドキサゾシンの内服が開始されたところ,眼圧が両眼12~16mmHgに下降した.しかし,血圧下降不十分のためテルミサルタン内服に変更となったところ,血圧は下降したが眼圧は上昇した.その後,カンデサルタンとアムロジピンとエプレレノン内服に変更になったところ,再度眼圧下降を認め,ドキサゾシンを追加しても眼圧に著変がなかったことから,本症例における眼圧下降についてはカンデサルタンが最も関与したと考えた.降圧剤の内服で眼圧下降を認めたNTGの1例を経験した.関与した薬剤としてカンデサルタンが考えられ,緑内障治療薬に応用できる可能性がある.Wereporttheeffectoforalantihypertensiveagentsonintraocularpressure(IOP)ina49-year-oldmalewithnormal-tensionglaucoma(NTG).FollowingthediagnosisofNTGinbotheyes,baselineIOPmeasurementwasinitiated.IOPwas17~19mmHginbotheyesatbaseline.Afteroraladministrationofcandesartananddoxazosinfortreatmentofhypertension,IOPdecreasedto12~16mmHg.However,themedicationwasswitchedtotelmisartanbecausethebloodpressure(BP)-loweringeffectwaspoor.AlthoughBPdecreasedafteroraladministrationoftelmisartan,IOPincreased.Aftermedicationwasagainswitched,tocandesartan,amlodipineandeplerenone,IOPagaindecreased,anddidnotchangeaftertheadditionofdoxazosin.WeconcludedthatcandesartanwasinvolvedintheIOPreductioninthiscase.Candesartancouldbeappliedtoglaucomatreatment.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(8):1172?1174,2011〕Keywords:アンジオテンシンII受容体拮抗薬,正常眼圧緑内障,眼圧,高血圧,カンデサルタン.angiotensinIItype1receptorantagonist,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,hypertension,candesartan.(113)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111173より左眼飛蚊症を自覚し,9月26日香川大学医学部附属病院眼科を受診した.初診時所見:視力は右眼0.05(1.5×?6.0D(cyl?1.00DAx180°),左眼0.06(1.2×?5.5D(cyl?0.75DAx180°).眼圧は右眼14mmHg,左眼14mmHg.両眼部とも前眼部,中間透光体に特記すべき所見は認めなかった.隅角は両眼とも開放隅角で異常所見は認めなかった.眼底は両眼とも視神経陥凹乳頭径比0.9と拡大を認め,陥凹底にlaminardotsign,乳頭上網膜血管のbayonetingを認め,右眼は耳下側に,左眼は下方~耳下側にかけて網膜神経線維層欠損を認め,緑内障性変化と考えられた.黄斑部,網膜血管走行および周辺部網膜に異常所見を認めなかった.HeidelbergRetinaTomographIIでの視神経乳頭解析によるGlaucomaProbabilityScoreは両眼とも正常範囲外であった.静的量的視野検査では,両眼ともブエルム(Bjerrum)領域に弓状暗点を認め,右眼では鼻側階段が出現しており,眼底所見と一致していることから緑内障性視野変化と考えた.経過(図1):両眼のNTGと診断し,2007年10月16日からベースライン眼圧を把握するために点眼を中止した.眼圧測定時刻は15時から17時の間とした.その後,両眼とも眼圧は17~19mmHgで経過していたが,2008年4月より他院で高血圧症に対してARBのカンデサルタン(ブロプレスR)とa1受容体遮断薬のドキサゾシン(カルデナリンR)の内服治療が開始されたところ,眼圧が両眼12~16mmHgに下降した.しかし,血圧コントロール不良のため,11月より他のARBであるテルミサルタン(ミカルディスR)内服に変更となったところ,血圧下降は得られたが眼圧は右眼19mmHg,左眼18mmHgと上昇した.内服飲み忘れなどの問題があり,2009年1月よりカンデサルタン再投与およびCa拮抗薬のアムロジピン(アムロジンODR),アルドステロン阻害薬のエプレレノン(セララR)内服に変更となったところ両眼13~16mmHgとなり再度眼圧下降を認めた.2009年3月よりドキサゾシンの内服が追加されたが,眼圧に著変を認めず,その後も眼圧は下降したまま現在に至っている.また,経過中の降圧薬と血圧,脈拍数を表1に示すが,眼圧に影響を及ぼすほどの大きな変動を認めていない.II考按緑内障に対するベースライン眼圧測定においては,眼圧日内変動や季節変動などの生理的眼圧変動の影響を受ける可能性がある4).しかし,今回の症例では眼圧はいずれも午後から夕方に測定されており,日内変動の影響による変化の可能性は低いものと考えられる.また,季節変動による影響の可能性に関しては,2007年から2008年にかけては内服薬が投与変更されていた時期であること,2009年以降は秋,冬にも眼圧上昇を認めないまま経過したことから,季節変動による可能性も低く,本症例における眼圧変動は投薬などによる外的要因によって生じたものと考える.今回の経過から,本症例における眼圧下降についてはARBが関与したと考えられる.その機序として,レニン・アンジオテンシン系は一般的に副腎皮質におけるアルドステロン生成・分泌,血管収縮作用により生体の血圧調節,および,電解質バランスの維持に関与している.眼局所においてもレニン・アンジオテンシン系が存在すること5)や,レニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与で眼圧下降が得られた表1降圧剤の内容と血圧,脈拍の経過期間内服内容収縮期血圧(mmHg)拡張期血圧(mmHg)脈拍2008年4月~10月カンデサルタン12mg,ドキサゾシン4mg140~150100~11080~902008年11月~12月テルミサルタン40mg130~14590~11080~902009年1月~2月カンデサルタン12mg,アムロジピン2.5mg,エプレレノン50mg130~14590~10080~902009年3月以降カンデサルタン12mg,ドキサゾシン4mg,アムロジピン2.5mg,エプレレノン50mg130~14090~9570~80②①ドキサゾシンカンデサルタンドキサゾシンカンデサルタン’079月’082月’091月’102月10月12月4月5月7月9月10月11月3月6月9月12月5月8月眼圧(mmHg):右眼:左眼エプレレノンアムロジピン222018161412108図1眼圧の経過と投薬内容グラフ内の①はラタノプロスト点眼,②はテルミサルタン内服.2008年4月の降圧剤内服開始に伴って眼圧が下降している.眼圧下降はカンデサルタン投与期間と一致しており,2009年3月にドキサゾシンを追加した以降も眼圧に著変を認めていない.1174あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(114)との報告もあり1~3),レニン・アンジオテンシン系が房水動態に関与している可能性が考えられる.ARBはアンジオテンシンII1型(AT1)受容体を選択的に阻害することで,アンジオテンシンIIの薬理作用を抑制することが知られているが,ARBの眼局所作用としてぶどう膜強膜流出路を介する房水流出を促進することにより眼圧が下降したことが報告されている1).また,CostagliolaらはARBにより毛様体自体の代謝活性と房水産生を抑制することで眼圧が下降するという考え方をしている6).他にもARBの作用で毛様体無色素上皮におけるCaの情報伝達系を抑制し,カリウムイオンチャネルの活性と細胞容積の減少,毛様体無色素上皮における分泌を抑制するとの報告がある7).Caは毛様体無色素上皮におけるClチャネルを活性化することが知られており,Caの抑制はClチャネルの抑制につながると考えられる.毛様体無色素上皮のClチャネルによる後房へのClイオンの排出が房水産生量を律速すると考えられており8),Clチャネルの抑制は房水産生抑制につながると考えられる.いずれも実際の機序については解明がされていないのが現状であるが,ぶどう膜強膜流出路での房水流出促進,毛様体での房水産生抑制の両面から眼圧下降が生じた可能性が考えられる.本症例では,ARBのなかでもカンデサルタンが最も眼圧下降に関与した薬剤と考えたが,カンデサルタンと同種であるARBのテルミサルタンとの間で眼圧下降効果に違いがみられた.両者の違いとして,まず構造式やそれに伴う分子量の違い,薬物感受性に個人差があるのではないかと考えられる.薬効においては,まず,ARB同士のなかでもAT1受容体への結合親和性の違いがあり,カンデサルタンはテルミサルタンより結合親和性が強いとされていて9),AT1受容体と結合している時間が長いと考えられている.つぎに,ARBのなかではカンデサルタンが最も血液-脳関門を通過しやすいことが報告されており10),血液-網膜関門もカンデサルタンのほうが通過しやすく,その結果眼内のカンデサルタンの濃度が高くなった可能性がある.さらに,ARBにおいて,アンジオテンシンIIがAT1受容体に結合しない状態でも存在するAT1受容体の自律活性までも阻害するインバースアゴニズムがARBの薬効の違いの一因でもあると考えられており9),カンデサルタンはテルミサルタンよりその作用が強いとされている11).これらにより眼局所におけるAT1受容体活性の阻害に差が生じ,眼圧下降の差を生じたことが推測される.今回の症例では,眼圧下降効果はカンデサルタンが強かったが,血圧下降効果はテルミサルタンのほうが強く,両者の効果に乖離を認めた.近年ARBの薬効である血圧下降作用に加えて臓器保護作用や抗炎症作用などが報告されているが,これらの作用の程度は各薬剤のわずかな化学構造の違いによって異なると考えられている9).また,各臓器への移行性・親和性も異なる可能性が考えられる.これらによって全身と眼内に対する作用がカンデサルタンとテルミサルタンの間で異なっていたために,眼圧への効果と血圧への効果に差を認めたのではないかと考えられる.以上,眼圧下降効果を生じた薬剤としてARBが考えられることから,緑内障患者の病状把握および治療に関しては降圧剤の内服の有無に留意する必要があると考える.ただし,今回の症例は1例であり薬剤の効果を判断するには症例が少ないと思われ,今後は症例を集め多症例で検討する必要があると考える.また,今後ARBが緑内障治療薬に応用できる可能性もあるが,今後さらなる作用機序の解明が必要であると思われる.文献1)InoueT,YokoyamaT,MoriYetal:TheeffectoftopicalCS-088,anangiotensinAT1receptorantagonist,onintraocularpressureandaqueoushumordynamicsinrabbits.CurrEyeRes23:133-138,20012)CostagliolaC,DiBenedettoR,DeCaprioLetal:Effectoforalcaptopril(SQ14225)onintraocularpressureinman.EurJOphthalmol5:19-25,19953)HashizumeK,MashimaY,FumayamaTetal:GlaucomaGeneResearchGroup;GeneticpolymorphismsintheangiotensinIIreceptorgeneandtheirassociationwithopen-angleglaucomainaJapanesepopulation.InvestOphthalmolVisSci46:1993-2001,20054)中元兼二,安田典子:眼圧に影響する諸因子.眼科プラクティス11,緑内障診療の進めかた(根木昭編),p136,文光堂,20065)SavaskanE,LofflerKU,MeierFetal:Immunohistochemicallocalizationofangiotensin-convertingenzyme,angiotensinIIandAT1recptorinhumanoculartissues.OphthalmicRes36:312-320,20046)CostagliolaC,VerolinoM,DeRosaMLetal:Effectoforallosartanpotassiumadministrationonintraocularpressureinnormotensiveandglaucomatoushumansubjects.ExpEyeRes71:167-171,20007)CullinaneAB,LeungPS,OrtegoJetal:Renin-angiotensinsystemexpressionandsecretoryfunctioninculturedhumanciliarybodynon-pigmentedepithelium.BrJOphthalmol86:676-683,20028)DoCW,CivanMM:Basisofchloridetransportinciliaryepithelium.JMembrBiol200:1-13,20049)木谷嘉博,三浦伸一郎:ARBのクラスエフェクトとドラッグエフェクト.血圧17:698-703,201010)UngerT:Inhibitingangiotensinreceptorsinthebrain:possibletherapeuticimplications.CurMedResOpin19:449-451,200311)中木原由佳:ARBにおけるインバースアゴニスト活性について.鹿児島市医報46:9,2007

正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果

2011年8月31日 水曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY(101)1161《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28(8):1161?1165,2011cはじめに緑内障治療において眼圧下降は唯一高いエビデンスの示された視野維持効果のある治療法である1~3).近年,CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy(CNTGS)の結果から正常眼圧緑内障(normal-tensionglaucoma:NTG)においても眼圧下降療法が視野障害,視神経障害の進行抑制に有効であることが明らかになっている4,5).しかしNTGにおいてはCNTGSで有効とされた眼圧下降30%を薬物療法のみで達成することはしばしば困難である.また,最近ではプロスタグランジン関連薬(以下,PG薬)がその眼圧下降効果の強さから薬物治療の第一選択となることが一般的であるが,NTGに対するPG薬の眼圧下降効果を長期に検討した報告は少ない6~9).タフルプロストはプロスタノイドFP受容体に対して高い親和性を有することがinvitroで確認された新しいプロスタグランジンF2a誘導体である10,11).タフルプロストはNTG〔別刷請求先〕中内正志:〒573-1191枚方市新町2-3-1関西医科大学附属枚方病院眼科Reprintrequests:TadashiNakauchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityHirakataHospital,2-3-1Shinmachi,Hirakata,Osaka573-1191,JAPAN正常眼圧緑内障患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果中内正志*1,2岡見豊一*1山岸和矢*3*1松下記念病院眼科*2関西医科大学附属枚方病院眼科*3ひらかた山岸眼科Long-TermIntraocularPressure-LoweringEffectofTafluprostinPatientswithNormal-TensionGlaucomaTadashiNakauchi1,2),ToyokazuOkami1)andKazuyaYamagishi3)1)DepartmentofOphthalmology,MatsushitaMemorialHospital,2)DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,3)HirakataYamagishiEyeClinic目的:正常眼圧緑内障(NTG)患者におけるタフルプロスト点眼液の長期眼圧下降効果をプロスペクティブに検討した.対象および方法:対象は京阪緑内障研究会所属医療機関を受診した未治療のNTG患者57例57眼,平均年齢は66.7歳である.対象患者に対しタフルプロスト点眼液を1日1回,夕方から眠前に投与し試験開始後12週までは4週おきに,12週以降は12週おきに48週まで眼圧測定を実施し比較した.結果:全症例のベースライン眼圧(平均±標準偏差)は16.7±2.4mmHgであった.タフルプロスト点眼投与開始後4週以降,すべての測定点において平均眼圧は有意に下降し,48週経過時点での平均眼圧は13.0±2.4mmHgで眼圧下降率は21.9±14.0%であった.対象のうち内眼手術実施により中止となった4例を含め,中止・脱落となった症例が13眼存在した.結論:タフルプロスト点眼液はNTG患者に対し長期間にわたって安定した眼圧下降効果を示した.Weprospectivelyevaluatedthelong-termintraocularpressure(IOP)-loweringeffectoftopicaltafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma(NTG).Subjectscomprised57patientswithnewlydiagnosedNTG.Theyweretreatedwith0.0015%tafluprostonceadayfor48weeks;IOPreductionfrombaselinewasassessedevery4weeks,until12weeksoffollow-upvisits,andevery12weeksthereafter.Ofthe57patients,13discontinuedtreatmentordroppedoutofthestudyhalfway.ThebaselineIOPwas16.7±2.4mmHg(mean±SD).ThemeanIOPatthe48thweekoffollow-upwas13.0±2.4mmHg,andtherelativeIOPreductionwas21.9±14.0%(mean±SD).SignificantdifferenceswereobservedinmeanIOPonallfollow-upvisits(p<0.01).TafluprostsignificantlyreducedIOPinNTGpatientsthroughoutlong-termfollow-up.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(8):1161?1165,2011〕Keywords:眼圧,正常眼圧緑内障,プロスタグランジンF2a,タフルプロスト.intraocularpressure,normaltensionglaucoma,prostglandinF2a,tafluprost.1162あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(102)患者を対象とした第III相臨床試験において短期的には有意な眼圧下降を示すことが報告されている12).しかし,これまでタフルプロストのNTG患者に対する長期の眼圧下降効果の検討は十分に行われていない.今回筆者らはタフルプロスト点眼液のNTGに対する長期の眼圧下降効果を多施設共同研究によりプロスペクティブに検討した.I対象および方法1.試験実施機関本試験は京阪緑内障研究会に所属する12の医療機関において,各機関の試験責任医師のもとに実施された(表1).なお,本研究は実施に先立ち,ヘルシンキ宣言の趣旨に基づき松下記念病院倫理審査委員会の承認を得て実施された(2009年2月13日承認取得,承認番号080211).2.対象対象は,新規にNTGと診断された未治療のNTG患者である.NTGの診断は日本緑内障学会による緑内障診療ガイドライン第2版に基づき無治療時の眼圧が21mmHg以下のものとした.症例の選択は,文書による同意を得ることができた20歳以上のものとし,評価眼の矯正視力が少数視力で0.5以上,両眼が選択基準を満たす患者は原則として視野の悪いほうの眼を対象眼とした.今回の研究ではHumphrey視野計(中心30-2SITASTANDARD,または30-2SITAFAST)の平均偏差が?12dB未満の高度の視野障害を有するものや,レーザー線維柱帯形成術を含む緑内障手術の既往を有するもの,Goldmann圧平眼圧計による正確な眼圧測定をはじめ,本研究を実施するうえで障害となりうる眼疾患を有する症例は除外した(表2).3.方法タフルプロスト点眼液を1日1回原則夕方から眠前に点眼し,試験開始時,4週目,8週目,12週目にGoldmann圧平眼圧計を用いて眼圧を測定した.12週以降は原則12週おきに眼圧測定を実施した.試験開始時のベースライン眼圧は可能な限り2日以上に分けて3回測定しその平均値とした.眼圧下降率は(投与前後の眼圧の変化量/投与前眼圧)×100(%)として算出し,投与後の眼圧下降はベースライン眼圧を基準としてpairedt-testにて検討した.対象患者はさらにベースライン眼圧が16mmHg以上の眼圧高値群と16mmHg未満の眼圧低値群に分けて眼圧下降,眼圧下降率の推移を検討した.副次評価項目として点状表層角膜炎(superficialpunctatekeratitis:SPK)のArea-Density分類(以下,AD分類)によるスコア13),球結膜充血,睫毛の伸び,多毛について観察し,安全性の評価を実施した.すべての有害事象発生頻度は0?48週の他覚所見データが揃っている症例を解析対象とした.SPKの悪化はA+Dのスコアが2以上悪化した場合をSPK悪化と判断した.球結膜充血は「なし」「軽度」「中等度」「高度」の4段階で評価し,「軽度」は数本の球結膜血管の拡張,「中等度」は多数の血管拡張,「高度」は球結膜全体の血管拡張と定義し,「なし」以外の症例を充血発現例とした.睫毛の伸びは試験開始前,各来院ごとに上睫毛,下睫毛の長さを中央の睫毛が一番長い部位で同一のメジャーを用いて測定し,上下どちらかの長さが2mm以上伸長した場合を睫毛伸長と判断した.多毛の程度は各担当医師が「なし」「少々」「明らかに」で判断し,「なし」以外の症例を多毛と判断した.II結果1.患者背景対象は前述の要件を満たした57例57眼である.平均年表2症例の主たる選択基準・除外基準選択基準①NTG(無治療時眼圧21mmHg以下)と診断され新規にNTGの診断を受けたもの②同意:試験内容について説明文書を用いて十分に説明した上で,文書で本人より同意を得ることができた20歳以上のもの③矯正視力:評価眼の矯正視力が0.5以上のもの④対象眼:両眼が選択基準を満たした場合,原則として視野の悪いほうの眼を対象眼とする.視野が同等である場合は右眼を対象眼とする.除外基準①高度の視野障害(Humphery視野計(中心30-2SITASTANDARD,または30-2SITA-FAST)の平均偏差が?12dB未満)を有するもの②レーザー線維柱帯形成術,濾過手術,線維柱帯切開術の既往を有するもの(合併症を伴わず行われた白内障手術を受けたものは術後6カ月以上経過していれば除外しない)③圧平眼圧計による正確な眼圧測定を妨げる可能性のある何らかの角膜の異常またはその他の疾患を有するもの(角膜屈折矯正手術歴・角膜白斑・角膜炎症・角膜変性症・円錐角膜など)④活動性の外眼部疾患,眼・眼瞼の炎症,感染症を有するもの,無水晶体眼,内眼炎(虹彩炎・ぶどう膜炎)のあるもの表1京阪緑内障研究会参加施設施設責任医師松下記念病院岡見豊一・中内正志ひらかた山岸眼科山岸和矢中島眼科クリニック中島正之森下眼科森下清文出口眼科医院出口順子保倉眼科保倉透竹内眼科医院竹内正光西川眼科医院西川睦彦板垣眼科医院板垣隆弓削眼科診療所弓削堅志上原眼科上原雅美木股眼科医院伊東良江(103)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111163齢は66.7±12.1歳,男性21眼,女性36眼であった.これらの対象患者をさらに試験開始時のベースライン眼圧が16mmHg以上の眼圧高値群と16mmHg未満の眼圧低値群に分けた.眼圧高値群は36眼で,そのうち男性は15眼,女性は21眼,平均年齢は65.4±13.0歳であった.眼圧低値群は21眼で,そのうち男性は6眼,女性は15眼,平均年齢は68.8±10.3歳であった.試験開始後に中止,脱落となった症例が13眼存在した(表3).試験開始後の手術実施により中止となった4症例の内訳は,白内障単独手術が1眼,白内障・緑内障同時手術が3眼で,手術の理由はいずれも白内障の進行であった.2.結果経過観察期間は4?48週,平均観察期間は42.1週であった.症例全体の試験開始時のベースライン眼圧は16.7±2.4mmHg(平均±標準偏差)であった.投与開始後4週以降,すべての時点において投与前に比べて眼圧は有意に下降し48週の平均眼圧は13.0±2.0mmHg,眼圧下降幅は3.8mmHgで,平均眼圧下降率は21.9%であった(p<0.01)(図1).眼圧下降率が30%以上でhigh-responderと思われる症例は12週目では25.5%で,48週目においても29.5%と良好な眼圧下降効果が維持された.しかし,48週目における眼圧下降率を12週目と比較してみると,20%以上の眼圧下降を達成した症例は12週目では72.3%であったが,48週目では47.9%にとどまった.眼圧下降率が10%未満のいわゆるnon-responderと考えられる症例は12.8%から18.2%と若干の増加傾向を認めた(図2).つぎに眼圧下降効果をベースライン眼圧の高値群と低値群に分けて比較検討した.眼圧高値群のベースライン眼圧は18.2±1.2mmHgであった.投与開始後4週目以降48週目に至るまでのすべての時点において眼圧は有意に下降し48週目時点での平均眼圧は13.6±2.3mmHg,眼圧下降幅は4.5mmHgで眼圧下降率は24.8%であった(p<0.01).眼圧低値群ではベースライン眼圧は14.1±1.3mmHgであった.投与開始後4週目以降,高値群同様にすべての時点において眼圧は有意に下降し48週目時点での平均眼圧は11.7±2.2mmHgで眼圧下降幅は2.3mmHg,眼圧下降率は16.3%であった(p<0.01)(図3).ベースライン眼圧の分布ごとにnon-responderの占める割合を検討したところ,ベースライン眼圧18mmHg以上の表3中止・脱落症例の内訳中止:6眼手術実施4眼点眼直後のしみる感じ,充血1眼他PGに変更1眼脱落:7眼来院せず7眼20181614121080週(n=57)4週(n=56)8週(n=47)12週(n=47)24週(n=53)36週(n=48)48週(n=44)眼圧(mmHg)******図1全症例におけるタフルプロスト点眼開始後の眼圧変化*:p<0.05(pairedt-test).46.818.214.934.112.818.225.529.502040眼圧下降率(%)6080100■30%以上■20%以上30%未満■10%以上20%未満■10%未満12週目48週目図2投与開始後12週目,48週目における眼圧下降率高値群低値群:高値群:低値群n=36n=21n=31n=16n=32n=15n=35n=17n=33n=15n=29n=15n=35n=210週4週8週12週24週36週48週************眼圧(mmHg)2018161412108図3眼圧高値群と眼圧低値群での眼圧変化の比較*:p<0.05(pairedt-test).□:48週時点で眼圧下降率10%未満であった症例108642010~11~12~13~14~15~16~17~18~19~20~ベースライン眼圧(mmHg)例数図4各ベースライン眼圧に占めるnon?responderの分布1164あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(104)症例ではnon-responderは存在しなかった(図4).しかし眼圧低値群,眼圧高値群でnon-responderの占める割合に有意差は認めなかった.3.安全性有害事象の発生頻度を12週,48週で比較検討した結果を表4に示す.長期投与によって生じた新たな有害事象は認めず,すべての有害事象は他のPG製剤ですでに報告されたものであった.長期投与により充血の頻度は明らかに減少し,48週で充血ありと判定された7眼は全例「軽度」の充血であった.III考按タフルプロストはラタノプロスト,トラボプラストについでわが国で発売されたプロスタグランジンF2a誘導体に属する眼圧下降薬であり,国産初のプロスト系薬剤である.その眼圧降下作用は他のPG薬同様プロスタノイドFP受容体に結合することで発揮されると考えられている.化学構造上15位の水酸基をフッ素で置換させてあるのが特徴で,invitroでは他のPG薬と比較してプロスタノイドFP受容体に高い親和性を有することが確認されている10,11).原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした第III相検証的試験においてタフルプロストはラタノプロストと同等以上の眼圧下降を示したと報告されており12),狭義の原発開放隅角緑内障においては従来のPG薬同様の眼圧下降が期待できる薬剤である.一方,NTG患者のみを対象とした第III相臨床試験においてもタフルプロストはプラセボ群に比較し,投与開始後4週まで有意な眼圧下降効果を示したと報告されている14).しかし本薬剤の長期における眼圧下降効果,特にNTG患者における眼圧下降効果を論じた報告は筆者らの知る限りでは存在しない.本試験は眼圧が16mmHg未満の症例も含めた全眼圧領域のNTG患者を対象としており,日本人における主要な緑内障病型であるNTGに対するタフルプロストの治療効果を検討した点でも意義がある研究と考えられる.従来NTGに対する緑内障治療薬単剤点眼での眼圧下降は眼圧下降幅1.7~3.6mmHg,眼圧下降率は11~24%程度と報告されており,その眼圧下降効果は概して狭義の原発開放隅角緑内障に比較して劣るとする報告が多い7,9,15~19).現在治療の第一選択となることが多いPG薬においても,従来から使用されてきたラタノプロストを筆頭にトラボプロスト,ラタノプロストより若干眼圧降下作用が強いとされるビマトプロストにおいてもCNTGSで有効とされた30%を超える眼圧下降率を単剤で達成できる症例は全体の10%程度であると報告されている20).比較的長期の経過観察を行ったPG製剤単剤のNTGにおける眼圧下降効果の報告を表5に示す6~9).本報告において,タフルプロストはすべての眼圧領域のNTGにおいて他のPG製剤と同等の眼圧下降率を長期に維持することが示された.今回のタフルプロストにおいての検討では投与開始12週目でほぼ全体の1/4症例において30%以上の眼圧下降を達成し,その割合は長期経過観察後も維持される傾向を認めた.12週と比較し48週目では眼圧下降達成率が20~30%の症例の割合が減少したため全体として20%以上の眼圧下降を達成した症例の数は減少傾向にあったものの,眼圧下降率が10%未満にとどまったnon-responderと考えられる症例は長期経過においても全体の20%未満であった.一般に既存のPG関連薬を含めすべての緑内障治療薬には一定の割合でnon-responderが存在することが知られている.過去の報告ではPG関連薬に対するnon-responderの割合はラタノプロストで20%程度とするものが多い22~24).特に緑内障病型に占めるNTGの比率が高い日本人では欧米人に比しnon-responderの比率が高いといわれている24).今回の検討では,タフルプロストは少なくとも既報の他のPG製剤と同等以下のnon-responder率を長期にわたって維持したことが示された.経過中に一時的な充血の出現や睫毛の伸長,眼瞼周囲の産表5プロスタグランジン製剤のNTGに対する眼圧下降効果薬剤ベースライン眼圧(mmHg)点眼期間眼圧下降率(%)本報告タフルプロスト(全体)16.748週間21.9タフルプロスト(眼圧高値群)18.248週間24.8タフルプロスト(眼圧低値群)14.148週間16.3既報ラタノプロスト6)15.03年14.0ラタノプロスト7)13.924カ月15.1トラボプロスト8)15.012カ月18.3トラボプロスト9)14.7912カ月18.3表4有害事象発生頻度12週目48週目SPK悪化15.9%(7/44)14.7%(5/34)充血26.1%(12/46)15.9%(7/44)睫毛伸長13.6%(6/44)16.7%(4/24)多毛32.6%(15/46)20.5%(9/44)(105)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111165毛の増加などの副作用を認めた患者が存在したが,これらはいずれも従来からPG関連薬に共通の副作用として知られているものである.また投与開始後みられることの多い結膜充血は長期間の経過観察後むしろ減少傾向にあることが示された.今回の結果からタフルプロストは安全性の面でも従来から存在するPG関連薬同様に安全に使用できる薬剤と考えられる.今回の結果では,タフルプロストは投与開始後48週の長期にわたってすべての眼圧領域のNTG患者において有意な眼圧下降を示した.本試験は眼圧の評価を主体としたものであり,本剤が真にNTG患者の治療に有効な薬剤であることを示すためには今後視野の維持効果など緑内障の進行阻止に有効であるかについての検討が必要であると思われるが,タフルプロストは今後NTG治療における第一選択薬となりうるものと思われる.文献1)MaoL,StewartW,ShieldsM:Correlationbetweenintraocularpressurecontrolandprogressiveglaucomatousdamageinprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol111:51-55,19912)HeijlA,LeskeM,BengtssonBetal:Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression:resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120:1268-1279,20023)TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy(AGIS):7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.TheAGISInvestigators.AmJOphthalmol130:429-440,20004)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126:498-505,19985)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126:487-497,19986)石田俊郎,山田祐司,片山壽夫ほか:正常眼圧緑内障に対する単独点眼治療効果視野維持効果に対する長期単独投与の比較.眼科47:1107-1112,20057)TomitaG,AraieM,KitazawaYetal:Athree-yearprospective,randomizedandopencomparisonbetweenlatanoprostandtimololinJapanesenormal-tensionglaucomapatients.Eye18:984-989,20048)AngGS,KerseyJP,ShepstoneLetal:Theeffectoftravoprostondaytimeintraocularpressureinnormaltensionglaucoma:arandomisedcontrolledtrial.BrJOphthalmol92:1129-1133,20089)SuhMH,ParkKH,KimDM:Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53:1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正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性

2011年7月31日 日曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY(139)1043《原著》あたらしい眼科28(7):1043?1046,2011cはじめに2000年?2001年にかけて岐阜県多治見市で行われた緑内障疫学調査(多治見スタディ)では,日本においては正常眼圧緑内障の頻度が高いことが判明した1).現在緑内障治療として唯一エビデンスが得られているのが眼圧下降で,正常眼圧緑内障に対しても有用性が示されている2).眼圧下降のために通常は緑内障点眼薬による治療が第一選択であり,近年は眼圧下降作用の強力なプロスタグランジン関連薬が緑内障点眼薬の主流となっている.2008年12月に新たなプロスタグランジン関連点眼薬0.0015%タフルプロスト点眼薬(タプロスR)が発売された.原発開放隅角緑内障や高眼圧症に対してタフルプロスト点眼薬の良好な眼圧下降効果が報告されている3?6).しかし,日本人に多い正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果については十分な調査が行われていない7,8).今回,この新しいタフルプロスト点眼薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降効果と安全性を検討した.〔別刷請求先〕岡田二葉:〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests:FutabaOkada,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性岡田二葉*1井上賢治*1若倉雅登*1富田剛司*2*1井上眼科病院*2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEffectsandSafetyofTafluprostinNormal-TensionGlaucomaFutabaOkada1),KenjiInoue1),MasatoWakakura1)andGojiTomita2)1)InouyeEyeHospital,2)2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine目的:正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性を調べた.対象および方法:2009年1月?11月に井上眼科病院を受診した正常眼圧緑内障患者44例44眼を対象とした.タフルプロスト点眼薬(夜1回点眼)を処方し,点眼前,点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後の眼圧を測定し比較した.さらに点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後の眼圧下降幅,眼圧下降率を算出し比較した.また,副作用を来院ごとに調査した.結果:眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg,点眼1カ月後13.5±2.0mmHg,3カ月後13.2±1.6mmHg,6カ月後13.3±1.5mmHgで,点眼後有意に下降した(p<0.01).眼圧下降幅,眼圧下降率は点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後で同等であった.充血・乾燥感で1例,掻痒感で1例が点眼中止となった.結論:タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障に対して6カ月間にわたり眼圧を有意に下降させ,95%の症例で安全に使用できた.Purpose:Toinvestigatetheocularhypotensiveeffectsandsafetyoftafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.Methods:Tafluprostwasadministeredto44patientswithnormal-tensionglaucoma.Intraocularpressure(IOP),differenceinIOPreduction,IOPreductionrateandadversereactionswereprospectivelycheckedandcomparedmonthlyfor6months.Results:TheaverageIOPwas15.9±2.2mmHgbeforeadministration,13.5±2.0mmHgat1monthofuse,13.2±1.6mmHgat3monthsand13.3±1.5mmHgat6months.TheseresultsshowedsignificantlydecreasedIOPat1,3and6monthsaftertherapy.Twopatients(5%)discontinuedtreatmentbecauseofadverseevents;oneshowedconjunctivalhyperemiaandfeltdryness,andonefeltslightitching.Conclusion:Inpatientswithnormal-tensionglaucoma,tafluprostexhibitsstrongocularhypotensiveeffectsandsafetyfor6months.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(7):1043?1046,2011〕Keywords:タフルプロスト,正常眼圧緑内障,眼圧,副作用.tafluprost,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,adversereaction.1044あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(140)I対象および方法2009年1月?11月に井上眼科病院を受診し,タフルプロスト点眼薬を処方し,6カ月間以上の経過観察が可能であった正常眼圧緑内障患者44例44眼(男性24例,女性20例)を対象とした.年齢は56.7±11.6歳(平均±標準偏差)(32?81歳),等価球面度数は?4.8±4.7D(?19.0?+1.25D),Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardのmeandeviation値は?6.7±6.0dB(?20.4?1.6dB)であった.タフルプロスト点眼薬(1日1回夜点眼)を単剤で処方し,点眼前,点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後に眼圧を同一検者がGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し,比較した〔ANOVA(analysisofvariance;分散分析法)解析〕.点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後の眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し,比較した(対応のあるt検定).片眼のみ点眼例はその片眼を,両眼点眼例は点眼前の眼圧が高い眼を選択した.来院時ごとに副作用を調査した.副作用出現により点眼中止となった症例は眼圧の解析からは除外した.本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会の承認を得て,研究の趣旨と内容を患者に説明し,患者の同意を文書で得た後に行った.II結果眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg(n=42),点眼1カ月後13.5±2.0mmHg(n=42),3カ月後13.2±1.6mmHg(n=42),6カ月後13.3±1.5mmHg(n=42)であった(図1).点眼前と比較して点眼6カ月後まで有意に下降した(p<0.01).眼圧下降幅は点眼1カ月後2.4±1.6mmHg,3カ月後2.6±1.9mmHg,6カ月後2.6±2.9mmHgで同等であった(図2).眼圧下降率は点眼1カ月後14.8±9.3%,3カ月後15.7±11.1%,6カ月後13.3±10.6%で同等であった(図3).さらに点眼6カ月後における眼圧下降率が30%以上の症例は4例(9.0%),20%以上30%未満の症例は6例(13.6%)であった.逆に,点眼開始後に眼圧下降率が10%未満であったノンレスポンダーは1カ月後13例(29.5%),3カ月後9例(20.5%),6カ月後13例(29.5%)であった.副作用により2例(4.5%)が点眼1カ月後に点眼中止となった.その内訳は,充血・乾燥感が1例,掻痒感が1例であった.点眼中止後にこれらの症状は消失した.この2例は眼圧の解析からは除外した.III考按筆者らはタフルプロスト点眼薬,トラボプロスト点眼薬,ラタノプロスト点眼薬を原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者に投与した際の眼圧下降効果をレトロスペクティブに調査した3).タフルプロスト点眼薬の点眼1カ月後,3カ月後の眼圧下降幅および眼圧下降率はそれぞれ4.2±3.1mmHg,4.3±2.5mmHgと21.4±10.2%,22.8±9.9%で,トラボプロスト点眼薬,ラタノプロスト点眼薬と同等であった.Traversoらは原発開放隅角緑内障,落屑緑内障,高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を6週間投与したところ,点眼前眼圧24.79?26.66mmHgに対して眼圧下降幅は7.53?9.69mmHg,眼圧下降率は29.2?35.9%であったと報告した4).Hommerらは原発開放隅角緑内障,落屑緑内障,高眼圧症などにタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ,点眼前眼圧22.1±4.0mmHgに対して12週間後は15.0±2.9mmHgで,平均眼圧下降率は32.1%であったと報告した5).Uusitaloらは原発開放隅角緑内障,落屑緑内障,色素緑内障,高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を24カ月間投与したところ,眼圧下降幅は7.1mmHg,眼圧下降率は29.1%であ20181614121086420点眼前点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧(mmHg)***図1点眼前後の眼圧(*p<0.01,ANOVA)6543210点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降幅(mmHg)図2眼圧下降幅302520151050点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降率(%)図3眼圧下降率(141)あたらしい眼科Vol.28,No.7,20111045ったと報告した6).これらの報告3?6)の眼圧下降幅および眼圧下降率は今回より強力であったが,その理由として今回は正常眼圧緑内障が対象で点眼前眼圧が低かったためと考えられる.一方,Mochizukiらは点眼前眼圧11.8±2.2mmHgの健常人にタフルプロスト点眼薬を7日間投与したところ,眼圧下降幅は1.9mmHg,眼圧下降率は16.3%であったと報告した9).タフルプロスト点眼薬の国内での第III相臨床試験では,正常眼圧緑内障に4週間投与したところ,眼圧下降幅は4.0±1.7mmHg,眼圧下降率は22.4±9.9%であった7).今回より眼圧下降幅および眼圧下降率が強力であったが,その理由として点眼前眼圧が16mmHg以上の症例が対象で,点眼前眼圧(17.7±1.3mmHg)が今回(15.9±2.2mmHg)より高かったためと考えられる.宮川らは正常眼圧緑内障にタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ,点眼前眼圧15.2±1.8mmHgから2.7±1.7mmHg下降し,眼圧下降率は18.6%であったと報告した8).正常眼圧緑内障に対して眼圧下降率20%以上の症例の割合は50.0%8),62.5%7),30%以上の症例は6.7%8),25.0%7)と報告されており,今回のそれぞれ22.6%と9.0%はやや不良だったが,その原因は不明である.他のプロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降率はラタノプロスト点眼薬は10.6%10),20%11),ビマトプロスト点眼薬は19.9%12),トラボプロスト点眼薬は15.5?18.4%13),25.1%14)と報告されている.今回のタフルプロスト点眼薬(13.3?15.7%)とラタノプロスト点眼薬10,11)とはほぼ同等だが,ビマトプロスト点眼薬12),トラボプロスト点眼薬13,14)のほうが強力であった.その理由として点眼薬の眼圧下降力の差,点眼前眼圧の差,人種の違い,盲検化されていないこと,対照群がないこと,コンプライアンスが評価できなかったことなどが考えられる.点眼薬に眼圧下降を得られないノンレスポンダーが存在する.正常眼圧緑内障患者を対象としたラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は約30%であり16,17),今回のタフルプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度(20.5?29.5%)とほぼ同等であった.今回,副作用により点眼を中止した症例は4.5%(2例/44例)で,いずれも点眼中止により症状は消失し,後遺症もなかった.国内の第III相臨床試験における副作用による点眼中止例は充血・眼瞼炎による1例/49例(2%)のみで,この1例は点眼を中止し,副腎皮質ステロイド薬を投与したところ症状が消失した7).副作用により点眼中止となった症例は,ラタノプロスト点眼薬では0%12),12.4%15),ビマトプロスト点眼薬では15%12),25%15),トラボプロスト点眼薬では6.1%13),11.1%14),16.3%15)と報告されている.過去の報告12?15)と比較するとタフルプロスト点眼薬は他のプロスタグランジン関連薬と比べて同等,あるいはそれ以上の安全性を有する可能性がある.タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障患者に対して,6カ月間にわたり強力な眼圧下降効果を示し,安全性もほぼ良好であった.しかし今回の調査は6カ月間投与という短期間であり,今後はさらに長期的な調査が必要と考える.文献1)鈴木康之,山本哲也,新家眞ほか:日本緑内障学会多治見疫学調査(多治見スタディ)総括報告.日眼会誌112:1039-1058,20082)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126:487-497,19983)井上賢治,増本美枝子,若倉雅登ほか:ラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストの眼圧下降効果.あたらしい眼科27:383-386,20104)TraversoCE,RopoA,PapadiaMetal:AphaseIIstudyonthedurationandstabilityoftheintraocularpressureloweringeffectandtolerabilityoftafluprostcomparedwithlatanoprost.JOculPharmacolTher26:97-104,20105)HommerA,RamezOM,BurchertMetal:IOP-loweringefficacyandtolerabilityofpreservative-freetafluprost0.0015%amongpatientswithocularhypertensionorglaucoma.CurrMedResOpin26:1905-1913,20106)UusitaloH,PillunatLE,RopoAetal:Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015%versuslatanoprost0.005%eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension:24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88:12-19,20107)桑山泰明,米虫節夫;タフルプロスト共同試験グループ:正常眼圧緑内障を対象とした0.0015%タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験.日眼会誌114:436-443,20108)宮川靖博,山崎仁志,中澤満:タフルプロスト片眼トライアルによる短期眼圧下降効果.あたらしい眼科27:967-969,20109)MochizukiH,ItakuraH,YokoyamaTetal:Twentyfour-hourocularhypotensiveeffectsof0.0015%tafluprostand0.005%latanoprostinhealthysubjects.JpnJOphthalmol54:286-290,201010)中元兼二,南野麻美,紀平弥生ほか:正常眼圧緑内障におけるラタノプロスト点眼前後の眼圧および視神経乳頭の変化.あたらしい眼科18:1417-1419,200111)ChengJW,CaiJP,WeiRL:Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116:1243-1249,200912)DirksMS,NoeckerRJ,EarlMetal:A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AdvTher23:385-394,200613)長島佐知子,井上賢治,塩川美奈子ほか:正常眼圧緑内障1046あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(142)におけるトラボプロスト点眼薬の効果.臨眼64:911-914,201014)SuhMH,ParkKH,KimDM:Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53:18-23,200915)RahmanMQ,MontgomeryDMI,LazaridouMN:SurveillanceofglaucomamedicaltherapyinaGlasgowteachinghospital:26years’experience.BrJOphthalmol93:1572-1575,200916)中元兼二,安田典子:正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性.臨眼64:61-65,201017)中元兼二,安田典子,南野麻美ほか:正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較.日眼会誌108:401-407,2004***

正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液の眼圧下降効果・安全性に関する検討

2011年4月30日 土曜日

568(11あ2)たらしい眼科Vol.28,No.4,20110910-1810/11/\100/頁/JC(O0P0Y)《原著》あたらしい眼科28(4):568.570,2011cはじめに緑内障治療薬の主流を占めるプロスタグランジン(PG)製剤は長らくラタノプロスト0.005%であったが,最近はトラボプロスト0.004%,タフルプロスト0.0015%,ビマトプロスト0.03%なども順次処方が可能となった.それぞれすでに日常の臨床で使用され有効性を発揮しているが,まだ国内での使用実績の報告は十分とはいえず,その位置づけも確立されているとはいえない.唯一国内で開発されたタフルプロストは,第III相比較試験でラタノプロストに劣らない有効性と安全性をもつことが原発開放隅角緑内障(POAG)と高眼圧症(OH)において検証され1)2008年末より処方が可能となった.日本人に多い正常眼圧緑内障(NTG)においても治療に使用され高い効果をもつ2)が,報告はまだ多くなく,他のPG製剤に比較した特性ははっきりしていない.そこで今回筆者らは5つの施設共同で,NTGを対象として探索的臨床研究を行い,タフルプロストの眼圧下降効果と安全性を検討したのでここに報告する.なお,本研究は臨床研究に関する倫理指針およびヘルシンキ宣言を遵守して実施した.I対象および方法選択基準と除外基準(表1)を満たし研究に登録したもののうち,投薬後も通院したNTGの患者53例53眼(男性15〔別刷請求先〕曽根聡:〒004-0041札幌市厚別区大谷地東5-1-38大谷地共立眼科Reprintrequests:AkiraSone,M.D.,OoyachiKyouritsuEyeClinic,5-1-38Ooyachihigashi,Atsubetsu-ku,Sapporo004-0041,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液の眼圧下降効果・安全性に関する検討曽根聡*1勝島晴美*2舟橋謙二*3西野和明*4竹田明*5*1大谷地共立眼科*2かつしま眼科*3真駒内みどり眼科*4回明堂眼科歯科*5中の島たけだ眼科EfficacyandSafetyof0.0015%TafluprostOphthalmicSolutioninNormal-TensionGlaucomaAkiraSone1),HarumiKatsushima2),KenjiFunahashi3),KazuakiNishino4)andAkiraTakeda5)1)OoyachiKyouritsuEyeClinic,2)KatsushimaEyeClinic,3)MakomanaiMidoriEyeClinic,4)KaimeidouEyeandDentalClinic,5)NakanoshimaTakedaEyeClinic正常眼圧緑内障に対するタフルプロストの眼圧下降効果と安全性について,探索的臨床研究を多施設共同で行った.対象は眼圧18mmHg以下の正常眼圧緑内障53例53眼で,投与後12週間調査した.12週後の眼圧下降値は.2.7±1.5mmHg(平均±標準偏差)で,眼圧下降率10%未満が18%,10%以上20%未満が45%,20%以上30%未満が26%,30%以上が11%であった.副作用も軽度で,正常眼圧緑内障の治療薬として有効であった.Weexaminedtheefficacyandsafetyof0.0015%tafluprostophthalmicsolutioninpatientswithnormal-tensionglaucoma.Subjectscomprised53eyesof53caseswhowereenrolledinthismulticenterprospectivestudyfor12weeks.At12weeksoftreatment,intraocularpressure(IOP)differencefrombaselinewas.2.7±1.5mmHg(mean±SD).Ofthe53eyes,7(18%)hadlessthan10%oftheIOPreductionrate,17(45%)hadmorethan10%andlessthan20%oftheIOPreductionrate,10(26%)hadmorethan20%andlessthan30%oftheIOPreductionrateand4(11%)hadmorethan30%oftheIOPreductionrate.Sideeffectswereslight.Itisconcludedthattafluprostmaybeaneffectiveandsafetreatmentfornormal-tensionglaucoma.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(4):568.570,2011〕Keywords:タフルプロスト,眼圧下降効果,正常眼圧緑内障,多施設共同,探索的臨床研究.tafluprost,reductionofintraocularpressure,normal-tensionglaucoma,multicentertrial,prospectiveclinicalstudy.(113)あたらしい眼科Vol.28,No.4,2011569例,女性38例)を対象とした.年齢は36.95歳で平均63±13歳(標準偏差)であった.点眼投与開始後に安全性に問題が生じたり,試験中止の申し出があった場合は中止とした.タフルプロスト点眼開始時をベースライン(0週)とし,点眼開始後は4週ごとに12週にわたり定期的に眼圧をGoldmann圧平眼圧計で測定し,副作用の有無を診察した.眼圧測定は同時間帯(ベースライン眼圧測定時刻の前後1時間以内)に測定した.ベースラインの眼圧を4週後・8週後・12週後の眼圧と比較し,統計学的解析として対応のあるt-検定を行った.有意水準はp<0.01とした.眼圧下降率は(投与前後の眼圧の変化量)÷(ベースラインの眼圧)×100(%)と算出し検討した.眼圧下降率から眼圧下降効果の判定を行った.さらにベースラインの眼圧が16mmHg以上の群と16mmHg未満の群に分けて12週後の眼圧下降率を比較し,対応のないt-検定を行った.有意水準はp<0.01とした.なお,評価眼は眼圧の高いほうとし,同じ場合は右眼を評価眼とした.II結果ベースライン(0週)の眼圧は15.3±1.9mmHg(平均±標準偏差)で,4週目・8週目・12週目には各々12.2±2.1mmHg・12.9±1.9mmHg・12.4±1.6mmHgと有意な眼圧下降を認めた(図1).眼圧の下降幅は4週目・8週目・12週目で各々2.9±1.3mmHg・2.2±1.4mmHg・2.7±1.5mmHgであった.眼圧の下降率は4週目・8週目・12週目で各々19.3±8.2%・14.4±9.1%・17.4±8.8%であった.12週後の眼圧下降効果を眼圧下降率から判定すると,下降率10%未満のいわゆるnon-responderが7例(18%),10%以上20%未満の軽度の眼圧下降が17例(45%),20%以上30%未満の中等度の眼圧下降が10例(26%),30%以上の著明な眼圧下降が4例(11%)であった(図2).ベースラインの眼圧が16mmHgで2群に分けて12週後の眼圧下降率を比較した場合,16mmHg以上の群(n=19)では21.7±8.4%で,16mmHg未満の群(n=19)では13.7±7.6%と有意差があった.有害事象は延べ16例(30.2%)にみられ点眼中止例は7例あった.結膜充血6例(11.3%),眼瞼色素沈着4例(7.5%),眼の痒み2例(3.8%),以下1例(1.9%)ずつ眼瞼縁の刺激感・のどの痛み・軟便・転倒がみられた.重篤なものはなく,中止例は全例回復した.なお,症例によっては治療継続中に定期通院ができず診察のない週もあり,各週間で症例数にばらつきがあった.表1選択基準と除外基準1)選択基準(1)4週間の抗緑内障薬のウォッシュアウト終了時眼圧が18mmHg以下のNTG患者(2)新患の場合,過去3カ月以内に測定した3ポイント以上の眼圧が18mmHg以下(3)年齢は20歳以上(4)評価眼の視力が0.7以上(5)文書によって説明と同意を得られた患者*評価眼:眼圧の高いほうを評価眼とする.両眼の眼圧が同じときは右眼を評価眼とする.2)除外基準(1)本薬剤に過敏症の既往のある患者(2)妊婦または妊娠の可能性のある患者および授乳中の患者(3)MD値.12dB未満の患者(4)眼圧測定に支障をきたす角膜異常がある患者(5)活動性の外眼部疾患,眼・眼瞼の炎症,感染症を有する患者(6)角膜屈折矯正手術の既往を有する患者(7)レーザー線維柱帯形成術,濾過手術,線維柱帯切開術などの既往がある患者(8)6カ月以内の白内障手術の既往のある患者(9)ステロイド投与中の患者(10)コンタクトレンズ使用中の患者(11)その他医師が不適応と判断したもの15.3±1.912.2±2.112.9±1.912.4±1.6181716151413121110眼圧(mmHg)Mean±SD*:p<0.01(t検定)***0週(n=53)4週(n=43)8週(n=40)12週(n=38)図1眼圧の経過18%(7例)10%未満眼圧下降率50454035302520151050症例数(%)45%(17例)10%以上20%未満26%(10例)20%以上30%未満11%(4例)30%以上図212週後の眼圧下降効果570あたらしい眼科Vol.28,No.4,2011(114)III考按タフルプロストの第III相比較試験(期間は4週)はPOAGとOHを対象とした試験で,4週後に下降値が6.6±2.5mmHg,下降率が27.6±9.6%となり,ラタノプロストに劣らない効果が検証されている1).桑山ら2)は,タフルプロストのNTG(平均眼圧17.7mmHg)を対象とし,プラセボを対照とした第III相臨床試験で,4週後に下降値が4.0±1.7mmHg,下降率が22.4±9.9%と報告している.本研究では眼圧が18mmHg以下のNTG(平均眼圧15.3±1.9mmHg)を対象とし,4週で下降値2.9±1.3mmHg,下降率19.3±8.2%であった.第III相比較試験の眼圧下降率とは大きな差がみられ,これらのことからPOAGに比べてNTGではタフルプロストの眼圧下降効果は弱く,同じNTGでも眼圧がより低いNTGでは眼圧下降効果はさらに弱いと考えられる.さらに対象を16mmHg以上の群と16mmHg未満の群に分けると,眼圧が低い群ほど眼圧下降作用は弱く,眼圧は上強膜静脈圧以下には下がらないことを反映する結果であると考えられた.同様のことはラタノプロストでもみられている3).一方,ラタノプロストと比較してみると,NTGに対する眼圧下降率の報告では,椿井ら3)は13.9%(1カ月後)と11.2%(3カ月後)(n=35,投与前平均眼圧16.3mmHg),Tomitaら4)は13.15%(156週中,n=31,投与前平均眼圧15.0mmHg),小川ら5)は18.4%(3年後,n=90,投与前平均眼圧14.1mmHg),木村ら6)は24.4%(3カ月後,n=43,投与前平均眼圧16.4mmHg)と報告している.今回の結果の19.3%(1カ月後)と17.4%(3カ月後)(n=53,投与前平均眼圧15.3mmHg)はラタノプロストの成績の範囲内にあり,同等の眼圧下降効果が出ていた.一方,眼圧下降率の達成例数(%)は,10%未満,10%以上20%未満,20%以上30%未満,30%以上に分けると,小川ら5)はそれぞれ8.9%,40%,45.5%,5.6%(3年後),木村ら6)はそれぞれ12%,16%,40%,32%(3カ月後)と報告している.筆者らの結果ではそれぞれ18%,45%,26%,11%(3カ月後)であったことから,ラタノプロストに比べて20%以上眼圧が下がる症例はやや少なく,10%未満のnon-responderがやや多く,眼圧下降効果は少し弱い可能性があった.タフルプロストの第II相試験では0.0003%,0.0015%および0.0025%が用いられ,眼圧下降作用に用量依存性がみられたが,0.0025%は副作用による中止例がみられ,安全性と効果のバランスから0.0015%が選定されている.ラタノプロストの0.005%に比べると0.3倍の低濃度であり,このために眼圧下降作用がやや弱いのかもしれない.点眼の副作用に関して問題はなかったが,ラタノプロストから切り替えた例も含まれ,充血や眼瞼の色素沈着は過小に評価されている可能性があった.今後多くの症例で使用されることでPG製剤としての位置付けが明確になっていくと思われる.本論文の要旨は第20回日本緑内障学会(2009年11月,沖縄県)において発表した.文献1)桑山泰明,米虫節夫:0.0015%DE-85(タフルプロスト)の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005%ラタノプロストとの第III相検証的試験.あたらしい眼科25:1595-1602,20082)桑山泰明,米虫節夫;タフルプロスト共同試験グループ:正常眼圧緑内障を対象とした0.0015%タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験.日眼会誌114:436-443,20103)椿井尚子,安藤彰,福井智恵子ほか:投与前眼圧16mmHg以上と15mmHg以下の正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の比較.あたらしい眼科20:813-815,20034)TomitaG,AraieM,KitazawaYetal:Athree-yearprospective,randomizedandopencomparisonbetweenlatanoprostandtimololinJapanesenormal-tensionglaucomapatients.Eye18:984-989,20045)小川一郎,今井一美:ラタノプロストによる正常眼圧緑内障の3年後視野.あたらしい眼科20:1167-1172,20036)木村英也,野崎実穂,小椋祐一郎ほか:未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果.臨眼57:700-704,2003***