《原著》あたらしい眼科35（2）：247.252，2018c全層角膜移植術後の角膜感染症に対する治療的角膜移植術の検討脇舛耕一＊1,2粥川佳菜絵＊1北澤耕司＊1,3稗田牧＊2山崎俊秀＊1稲富勉＊2外園千恵＊2木下茂＊1,3＊1バプテスト眼科クリニック＊2京都府立医科大学大学院医学研究科視機能再生外科学＊3京都府立医科大学感覚器未来医療学CRetrospectiveAnalysisofTherapeuticKeratoplastyforCornealInfectionPostPenetratingKeratoplastyKoichiWakimasu1,2）C,KanaeKayukawa1）,KojiKitazawa1,3）C,OsamuHieda2）,ToshihideYamasaki1）,TsutomuInatomi2）,ChieSotozono2）andShigeruKinoshita1,3）1）BaptistEyeInstitute,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：全層角膜移植（penetratingkeratoplasty：PKP）術後の角膜感染症に対し，治療的角膜移植術を行った症例について検討を行った．対象および方法：バプテスト眼科クリニックにおいて，2003年C1月.2016年C7月にCPKPを行ったC835眼中，細菌または真菌感染症を発症したC33眼のうち，ドナー角膜内に活動性の感染部位を認めるが，ホスト角膜への感染は波及前，あるいは保存的治療によりホスト角膜側の感染が鎮静化したうえで，治療的角膜移植術を行ったC5眼（0.6％）を対象とした．起因菌，発症時年齢，感染症発症までの期間，原疾患，予後および視機能についてレトロスペクティブに検討した．結果：起因菌は細菌がC2眼，真菌がC2眼，起因菌不明がC1眼であった．細菌感染症ではコアグラーゼ陰性ブドウ球菌，レボフロキサシン耐性コリネバクテリウム属を，真菌感染症ではカンジダ属，酵母型真菌を各C1眼に検出した．発症時年齢（中央値）はC75歳（59.88歳），角膜移植から発症までの期間（中央値）はC7.0（1.0.9.6）年であった．原疾患は格子状角膜ジストロフィC2眼，水疱性角膜症C2眼，梅毒性角膜実質炎C1眼であった．治療的角膜移植術後の最終経過観察期間（中央値）はC1.0（0.7.1.2）年であり，5眼全例で透明治癒が得られていた．矯正視力（小数換算）は発症前C0.18，発症後C0.02，治療的角膜移植術後C0.23であった．結論：PKP術後の角膜感染症は，ホスト角膜への感染の波及前，あるいは保存的治療によりホスト角膜側の感染が鎮静化したうえで治療的角膜移植術を行うことで良好な視力予後を得られた．CPurpose：Toanalyzeeyesthatunderwenttherapeutickeratoplastyforcornealinfectionpostpenetratingker-atoplasty（PKP）C.CMethods：OfC835CeyesCthatChadCundergoneCPKPCatCBaptistCEyeCInstituteCfromCJanuaryC2003CtoJuly2016,fromamongthe33eyesthatdevelopedmicrobialkeratitisweretrospectivelyreviewed5eyes（0.6％）CthatChadCundergoneCkeratoplastyCforCmicrobialCkeratitisClocalizedCwithinCtheCdonorCgraftCandCwithCnoCactiveCinfec-tiouslesioninthehostcornea.Microbiologicaletiology,periodbetweenPKPandinfection,primarydisease,visualacuityandprognosiswerealsoevaluatedretrospectively.Results：Infectionsincludedbacterial（2eyes）,fungal（2eyes）,CandCunknown（1Ceye）C.CTheCbacterialCandCfungalCinfectionsCwereCcausedCbyCmethicillin-resistantCcoagulase-negativeCstaphylococci/levo.oxacin-resistantCCorynebacteriumCspecies,CandCCandidaCspecies/yeast-typeCfungus,respectively.MeanperiodbetweenPKPandinfectiononsetwas7.0years（range：1.0-9.6years）C.PrimarydiseasesprePKPwerelatticecornealdystrophy（2eyes）,bullouskeratopathy（2eyes）andsyphilis（1eye）C.Meanlastfol-low-upCperiodCafterCtherapeuticCkeratoplastyCwasC1Cyear（range：0.7-1.2Cyears）；donor-corneaCclarityCwasCobtainedinalleyesatthelastfollow-upperiod.Meanbest-correctedvisualacuitywas0.18preinfection,0.02postinfection,CandC0.23CpostCtherapeuticCkeratoplasty.CConclusions：TherapeuticCkeratoplastyCforCpostCPKPCinfectionCenabledbettervisualprognosispreinvasionorposthealingofinfectionatthehostcornea.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（2）：247.252,C2018〕〔別刷請求先〕脇舛耕一：〒606-8287京都市左京区北白川上池田町C12バプテスト眼科クリニックReprintrequests：KoichiWakimasu,M.D.,BaptistEyeInstitute,12Kamiikeda-cho,Kitashirakawa,Sakyo-ku,Kyoto606-8287,CJAPANKeywords：全層角膜移植術後角膜感染症，治療的角膜移植術，細菌性角膜炎，角膜真菌症，薬剤耐性菌．postop-erativeinfectionpostpenetratingkeratoplasty,therapeutickeratoplasty,bacterialkeratitis,fungalkeratitis,resis-tantbacteria.Cはじめに全層角膜移植術（penetratingCkeratoplasty：PKP）後角膜感染症は，視機能に影響を及ぼす重篤なCPKP術後合併症の一つである1.21）．PKP術後角膜感染症の発症頻度はC1.76.12.1％とされているが2.21），施設による差異があり16），また，発展途上国では発症率が高いとの報告がある7,9,15,16）．PKP術後角膜感染症の発症因子としては，縫合糸の緩みやソフトコンタクトレンズの使用，ステロイドの長期投与，遷延性上皮欠損，graftCfailureの存在などが指摘されている1.3,5.8,10.12,14.24）．PKP術後角膜感染症の視力予後は一般的に不良であり1,2,5,6,15,16,21），保存的治療のみでは感染症の沈静化が得られても透明治癒を得られる症例はC30-40％とされている1,5,21）．一方，角膜感染症に対する治療的角膜移植術は，術後感染の再燃や眼内炎への移行などにより，視機能改善が維持できる症例はC60.80％とされている25.28）．今回，バプテスト眼科クリニック（以下，当院）で施行したCPKP術後の角膜感染症に対して，ドナー角膜内には活動性の感染部位を認めるが，ホスト角膜への感染は波及前，あるいは保存的治療によりホスト角膜側の感染が鎮静化したうえで治療的角膜移植術を施行した症例について検討を行ったので報告する．CI対象および方法対象は，2003年1月.2016年7月に当院にてPKPを施行したC835眼中，手術後に細菌性または真菌性の角膜感染症を発症したC33眼のうち，治療的角膜移植術を施行したC5眼（0.6％）である．ヘルペス性角膜炎を含むウイルス性疾患は除外した．また，PKP術後にアカントアメーバ角膜炎を発症した症例は除外した．本研究はヘルシンキ宣言を遵守し，京都有識者倫理審査委員会承認のもと，患者本人に十分なインフォームド・コンセントを行った後に文書による同意を得て施行した（UMIN000024891）．PKP後感染症の起因菌，PKP施行から感染症発症までの期間，発症時年齢，原疾患，発症部位，発症までのCPKP既往，僚眼の視力，予後，角膜内皮細胞密度および視機能についてレトロスペクティブに検討した．治療方法については，発症時にホスト角膜に病変が及んでいない場合は，ただちに治療的角膜移植術を施行した．一方，ホスト角膜に病変が及んでいる例では，抗菌薬あるいは抗真菌薬の投与による保存的治療を行い，ホスト角膜側の感染が鎮静化したうえで，治療的角膜移植術を行った（図1,2）．保存的治療の方法は，細菌感染症では菌培養薬剤感受性を考慮してC1.5％レボフロキサシン，0.5％モキシフロキサシン，0.5％セフメノキシムなどのC1時間ごとの点眼，真菌感染症ではC0.1％ミコナゾールのC1時間ごとの点眼およびピマリシン眼軟膏のC1日C5回の点入を行った．起因菌が同定されなかったC1例ではC0.5％モキシフロキサシン，0.1％ミコナゾールのC1時間ごとの点眼を同時に行った．局所ステロイドの使用については，起因菌や炎症の状態などによって症例ごとに中止またはC0.1％フルオロメトロンC1日C2回点眼に変更した．治療的角膜移植術については，病巣を含んだドナー角膜を適切なサイズのトレパンで切除し，ホスト側の角膜には感染巣がないことを確認し，0.25Cmm大きなサイズのドナー角膜をC10-0ナイロンで連続または端々縫合した．移植術後の局所投薬はC0.5％ガチフロキサシンとC0.1％リン酸ベタメタゾンの点眼をC1日C4回とした．手術前が真菌感染症の例では0.1％ミコナゾールの点眼C1日C4回を追加した．全身投薬は，リン酸ベタメタゾンC4CmgとセファゾリンナトリウムC1Cg，マンニトールC300Cmlの点滴をC3日間，リン酸ベタメタゾン1mgとセフカペンピボキシル塩酸塩，アセタゾラミド500Cmgの内服をC5日間，および術後炎症の状態によってメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムC125Cmgの静脈注射を追加した．予後については，治療的角膜移植術C6カ月後，最終経過観察の時点での角膜の透明治癒の状態について検討した．視機能については，感染症発症前，発症後，治療的角膜移植術C6カ月後の視力および角膜内皮細胞密度を比較した．統計学的検定については，Kruskal-Wallis検定を用いてCScheffe法による多重比較の検討を行い，p値C0.05未満を統計学的有意水準とした．CII結果1.起因菌，感染症発症までの期間今回対象となった症例はC835眼中C5眼（0.6％，男性C2眼，女性C3眼）であり，起因菌は，細菌を検出した症例がC2眼，真菌を検出した症例がC2眼，細菌学的検査では起因菌が同定できなかったが，細隙灯顕微鏡検査所見から細菌または真菌感染症が疑われた症例がC1眼であった．細菌感染症のうち，培養検査にてメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（methicillin-resistantCcoagulase-negativeCstaphylococci：MRCNS）を検出した症例がC1眼，コリネバクテリウム属を検出した症例がC1眼であった．培養で検出されたコリネバクテリウム属はレボフロキサシン耐性であった．真菌感染症で症例1症例2症例3症例4症例5図1治療的角膜移植例左が感染症発症前，中央が感染症発症後，右が治療的角膜移植術後である．（症例1）88歳，女性．起因菌はメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌．（症例2）64歳，男性．起因菌はコリネバクテリウム属．（症例3）81歳，女性．起因菌はカンジダ属．（症例4）75歳，男性．起因菌は酵母型真菌．（症例5）59歳，女性．起因菌は培養検査，擦過鏡検では検出されなかった．は，培養検査でカンジダ属を検出した症例がC1眼，酵母型真った（表1）．菌を検出した症例がC1眼であった．PKP施行から感染症を発症するまでの期間（年，中央値）はC7.0（1.0.9.6）年であ症例1症例3症例4症例5図2治療的角膜移植術前に保存的治療後を施行した症例左が保存的治療前，右が保存的治療後である．左の写真では主感染巣のほかホスト角膜側に浸潤を認める（.）が，右の写真ではドナー角膜内に感染巣は残存する（C.）ものの保存的治療によりホスト角膜側の感染が鎮静化（C.）しており，この後治療的角膜移植を行った．表1各症例の内訳症例性別起因菌発症までの期間（年）発症時年齢（歳）原疾患発症部位PKPの既往（回）僚眼の視力C1女性CMRCNSC6.9C88格子状角膜ジストロフィ瞳孔領C3光覚（-）C2男性コリネバクテリウム属C8.4C64水疱性角膜症縫合糸C4C0.5C3女性カンジダ属C1.0C81梅毒性角膜実質炎縫合糸C1指数弁C4男性酵母型真菌C9.6C75水疱性角膜症瞳孔領C2光覚（-）C5女性不明C6.3C59格子状角膜ジストロフィ縫合糸C1C0.1MRCNS：メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（methicillin-resistantcoagulase-negativestaphylococci）表2各症例の矯正視力変化治療的角膜移植術症例発症前発症後6カ月後C1C0.09手動弁C0.1C2C0.1指数弁C0.2C3C0.2C0.02C0.2C4C0.3C0.1C0.2C5C0.4C0.07C0.42.発症時年齢，原疾患，発症部位，発症までのPKPの既往，僚眼の視力感染症発症時の年齢はC75歳（中央値，59.88歳）であり，原疾患は格子状角膜ジストロフィC2眼，水疱性角膜症C2眼，梅毒性角膜実質炎C1眼であった．発症部位は，瞳孔領がC2眼，縫合糸近傍がC3眼であり，発症後感染巣がドナー角膜内に限局しただちに治療的角膜移植術を施行できた症例がC1眼，初診時すでに感染巣がホスト角膜に及んでおり，保存的治療によりホスト角膜側の感染が鎮静化したうえで治療的角膜移植術を行った症例がC4眼であった．発症までにCPKPを施行された回数（中央値）はC2回（1.4回）であり，5眼中C3眼で複数回CPKPを施行されていた．このC3眼における過去のCgraftfailureの原因はすべて自然経過による角膜内皮細胞密度減少によるもので，角膜感染症の既往眼は認めなかった．僚眼の視力については，5眼中C3眼が低視力であった（表1）．C3.予後および視力治療的角膜移植術後の最終経過観察期間はC1.0年（中央値，0.7.1.2年）であり，最終観察時C5眼全例（100％）において角膜の透明治癒を得られており，感染の再燃を認めていない．平均矯正視力（小数換算）は，感染症発症前C0.18，発症後C0.02，治療的角膜移植術C6カ月後C0.23であり，治療的角膜移植術後は有意に改善し（p＝0.03），感染症発症前と有意差を認めなかった（表2）．治療的角膜移植術C6カ月後の角膜内皮細胞密度（中央値）はC2,297（2,038.2,451）であった（表3）．C表3各症例の角膜内皮細胞密度変化治療的角膜移植術症例発症前6カ月後C1C1,016C2,038C2測定不能C2,354C3C2,579C2,297C4測定不能C2,451C5測定不能C2,042CIII考按今回の検討で対象となったC5眼は，同検討期間中にCPKPを施行した全C835眼のC0.6％であった．発症の背景について，起因菌は，細菌感染ではCMRCNSやレボフロキサシン耐性コリネバクテリウム属が，真菌では酵母型真菌が検出され，これらは以前に当院で検討した結果とほぼ同様であった20）．原疾患では，格子状角膜ジストロフィと水疱性角膜症が多く，発症部位はドナー角膜側の縫合糸近傍や瞳孔領であった．格子状角膜ジストロフィは，PKP術後もホスト角膜上皮がドナー角膜上皮に置き換わることで，角膜上皮の接着不良による角膜上皮障害をきたしやすい．水疱性角膜症でも角膜上皮の接着不良を生じやすく，これら原疾患による角膜上皮障害が感染症発症の一因と考えられた．他の背景因子として，本検討でのC5眼全例で免疫低下をきたす全身疾患は認めなかったが，高齢者やモノクルス症例が多いこと，PKPの複数回施行例が多いこと，PKP術後に低濃度ステロイド点眼を長期継続していたことなどにより，局所の免疫不全状態をきたしていた可能性が高く，これらが感染症発症のリスクファクターと考えられた．治療的角膜移植術後の視機能改善はC60.80％とされており，予後不良例として，感染の再燃や眼内炎への移行が報告されている25.29）．再燃のピークは治療的角膜移植術後C6週間以内に認められ，とくに糸状型真菌では再燃の危険性が高く25,28），治療的角膜移植を行うタイミングとして，ホスト角膜側の周辺部に病巣が残った状態で治療的角膜移植を行うと感染の再燃を生じることが報告されている25,29）．本検討では，5眼全例で治療的角膜移植術C6カ月後に視機能の改善を認め，最終観察時点で感染の再燃を認めず透明治癒が得られている．その理由として，ホスト角膜側への感染の波及を認めた症例では，保存的治療によりホスト角膜側の感染が鎮静化したうえで治療的角膜移植を行ったことが考えられた．今回の症例のうち，症例C2を除くC4症例はいずれもモノクルスであり，また保存的加療のみにより短期間に透明治癒が得られる状態ではなく，可及的速やかな外科的治療が必要であった．また症例C2のCPKP術後眼は，保存的治療を行ってから光学的移植を行うのが本来であるが，角膜感染症を発症する前からCgraftfailureをきたしており，受診時に感染巣はドナー角膜内に限局し，ホスト角膜への波及や前房内炎症を認めず，グラフトの交換にて感染巣の完全除去が得られる状態であり，加えて患者の強い希望もあったため，治療的角膜移植に踏み切った．しかし，治療的角膜移植術C1年後以降に感染の再燃を認めた症例もあり25,28），引き続き経過観察が必要である．PKP術後の角膜感染症では，ホスト角膜への感染の波及の有無に留意し，ドナー角膜内に感染巣を限局させてから治療的角膜移植を行うことで，感染の再燃を抑制し，光学的角膜移植と同等の改善効果が得られる可能性が高いと考えられた．文献1）兒玉益広，水流忠彦：角膜移植術後感染症の発症頻度と転機．臨眼50：999-1002,C19962）TubervilleCAW,CWoodCTO：CornealCulcersCinCcornealCtransplants.CurrEyeRes1：479-485,C19813）大塚裕子，曽根隆一郎，村松隆次：全層角膜移植術に伴った術後感染症．あたらしい眼科10：419-421,C19934）LamensdorfCM,CWilsonCLA,CWaringCGOCetCal：MicrobialCkeratitisafterpenetratingkeratoplasty.OphthalmologyC89（Sept.Suppl）：124,19825）HarrisDJJr,StultingRD,WaringGOIIIetal：LatebacC-terialCandCfungalCkeratitisCafterCcornealCtransplantation.CSpectrumofpathogens,graftsurvival,andvisualprogno-sis.Ophthalmology95：1450-1457,C19846）FongLP,OrmerodLD,KenyonKRetal：Microbialkera-titiscomplicatingpenetratingkeratoplasty.OphthalmologyC95：1269-1275,C19887）Al-HazzaaSA,TabbaraKF：Bacterialkeratitisafterpen-etratingkeratoplasty.OphthalmologyC95：1504-1508,C19888）BatesAK,KirnessCM,FickerLAetal：Microbialkerati-tisafterpenetratingkeeratoplasty.EyeC4：74-78,C19909）AkovaCYA,COnatCM,CKocCFCetCal：MicrobialCkeratitisCfol-lowingCpenetratingCkeratoplasty.COphthalmicCSurgCLasersC30：449-455,C199910）LeaheyAB,AveryRL,GottschJDetal：Sutureabscess-esCafterCpenetratingCkeratoplasty.CCorneaC12：489-492,C199311）中島秀登，山田昌和，真島行彦：角膜移植眼に生じた感染性角膜炎の検討．臨眼55：1001-1006,C200112）WrightCTM,CAfshariCNA：MicrobialCkeratitisCfollowingCcornealCtransplantation.CAmCJCOphthalmolC142：1061-1062,C200613）TsengSH,LingKC：Latemicrobialkeratitisaftercornealtransplantation.CorneaC14：591-594,C199514）VajpayeeCRB,CBoralCSK,CDadaCTCetCal：RiskCfactorsCforgraftCinfectionCinCIndia：aCcase-controlCstudy.CBrCJCOph-thalmolC86：261-265,C200215）VajpayeeRB,SharmaN,SinhaRetal：Infectiouskerati-tisCfollowingCkeratoplasty.CSurvCOphthalmolC52：1-12,C200716）WagonerMD,Al-SwailemSA,SutphinJEetal：BacterialkeratitisCafterCpenetratingCkeratoplasty：incidence,Cmicro-biologicalCpro.le,CgraftCsurvivalCandCvisualCoutcome.COph-thalmologyC114：1073-1079,C20071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