あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科33（10）：1489?1492，2016cレセプトデータベースを用いたレバミピド懸濁点眼液による涙?炎・涙道閉塞関連事象の発生状況に関する検討古田英司＊1柴崎佳幸＊2福田泰彦＊1坪田一男＊3大橋裕一＊4木下茂＊5＊1大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部＊2大塚製薬株式会社医薬品事業部メディカル・アフェアーズ部＊3慶應義塾大学医学部眼科学教室＊4愛媛大学＊5京都府立医科大学特任講座感覚器未来医療学RetrospectiveAnalysisofaHealth-InsuranceClaimsDatabasetoInvestigatethePrevalenceofDacryocystitisandDacryostenosisRelatedCasesanditsCorrelationwithRebamipideinOphthalmicSuspensionsAdministeredtoDry-EyePatientsEijiFuruta1）,YoshiyukiShibasaki2）,YasuhikoFukuta1）,KazuoTsubota3）,YuichiOhashi4）andShigeruKinoshita5）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofMedicalAffairs,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,4）EhimeUniversity,5）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：筆者らはレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投薬下において涙道閉塞，涙?炎などが認められた症例について報告したが，本稿では，同薬についてレセプトデータベースを用いて，新たに検討を行ったので報告する．方法：レセプトデータベースより取得したデータに基づいて，ドライアイ患者における処方点眼薬を，含有成分別に分類し，処方点眼薬ごとに涙?炎，涙道閉塞の新規発生患者の例数および割合を算出した．結果：レバミピド懸濁点眼液を処方された患者における各関連事象の新規発生割合は，涙?炎0.079％，涙道閉塞0.315％であった．なお，処方点眼薬の含有成分による発生傾向の違いは認められなかった．結論：本検討手法は，データベースの特性を十分に配慮しつつも，同薬における，より実臨床に即した各事象の発生状況を把握する一つの手段として有効であると考えられた．Purpose：Wepreviouslyreportedaretrospectivereviewofpatientswhodevelopeddacryocystitisanddacryostenosisasadverseeventswhileundergoingtheadministrationofrebamipideophthalmicsuspension.Inthispresentstudy,weretrospectivelyanalyzedtheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisinrelationtorebamipideophthalmicsuspensionuseintheclinicalsettingviatheuseofahealth-insuranceclaimsdatabase.Methods：Weretrospectivelyanalyzedahealth-insuranceclaimsdatabasetoinvestigatetheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisinpatientswhowereadministeredophthalmicsolutionsforthetreatmentofdryeye.Thosesolutionswerethenclassifiedinrelationtotheirrespectivecomponents.Results：Theprevalenceratesofdacryocystitisanddacryostenosisindry-eyepatientswhounderwentrebamipideadministrationwere0.079％and0.315％,respectively.Nocorrelationwasfoundbetweentheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisandthetypeofophthalmicsolutioncomponentadministered.Conclusions：Althoughlimitationsdidexistinregardtotheinterpretationofthedatabase,thefindingsofthisstudyrevealednocorrelationbetweentheprevalenceofdacryocystitisanddacryostenosisdevelopmentandtheadministrationofrebamipideophthalmicsuspensionforthetreatmentofdryeyeintheclinicalsetting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（10）：1489?1492,2016〕Keywords：レバミピド，点眼液，レセプトデータベース，涙?炎，涙道閉塞．rebamipide,ophthalmicsolution,health-insuranceclaimsdatabase,dacryocystitis,dacryostenosis.はじめにレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD0.2％，大塚製薬）は，白色を呈した水性懸濁点眼液である．おもな副作用としては，苦味，眼刺激感，眼?痒，霧視などが認められている1?3）．また，2015年3月における同薬の添付文書改訂の際には，重大な副作用の項に涙道閉塞（0.1?5％未満），涙?炎（頻度不明）が追記された1）．そこで筆者らは，同薬の使用による涙?炎，涙道閉塞などの発生要因を明らかにするため，大塚製薬に集積された症例，ならびに患者から採取された異物の成分分析結果について検討を行ったが，副作用の発症要因の特定には至らなかった4）．そこで，筆者らは，大塚製薬に集積された症例情報ではなく，薬剤処方実態などの解析に利用されているレセプトデータベース5）を用いて，ドライアイ患者における涙?炎，涙道閉塞の発生状況を処方点眼薬の含有成分別に分類し，検討を行ったので報告する．I対象および方法日本医療データセンター（JMDC）が管理・提供しているレセプトデータベースについて，同社が提供しているWebツールであるJDM-ファーマコヴィジランスを用いて解析を行った．本データベースには，2016年2月1日時点で2,914,429人の被保険者および被扶養者が登録されていた．分析に使用したデータの抽出対象期間は，データ解析を行った時点で抽出可能であった直近1年間（2014年9月?2015年8月）とした．対象者は，ドライアイの傷病名をもつ患者群を対象とした．新規発生事象は，対象期間中（処方月?2015年8月）のレセプトに新たに記載された傷病名のうち，処方月直前の過去6カ月間に記載されていない事象と定義した．また，各薬剤の処方状況においても，対象期間中に処方された薬剤のうち，処方月直前の過去6カ月間には処方されていないものとした．対象事象は，涙?炎関連，涙道閉塞関連とし，各カテゴリーに該当するICD10コードを選定し（表1），前述の条件を満たした薬剤が処方されている患者群を対象に新規発生事象の発現例数および割合を算出した．対象薬剤は，レバミピド，フルオロメトロン（A），オキシブプロカイン塩酸塩，ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合，精製ヒアルロン酸ナトリウム（A），精製ヒアルロン酸ナトリウム（B），精製ヒアルロン酸ナトリウム（C），人工涙液，ジクアホソルナトリウム，精製ヒアルロン酸ナトリウム（D），フルオロメトロン（B），レボフロキサシン水和物である．また，レバミピドとその他の薬剤とにおける発生割合の比較にはc2検定を用いた．本研究では，有意水準はとくには設定せず，p値は参考値として示した．対象薬剤については，異なった含有成分であるポリビニルアルコール含有点眼薬，ホウ酸・ホウ砂含有点眼薬，ポリビニルアルコール，ホウ酸・ホウ砂非含有点眼薬の3種類の点眼薬処方について，処方患者数が多かった4剤を比較した．II結果レバミピド懸濁点眼液の適応症であるドライアイを対象に，各薬剤の処方月以降に発生した新規発生事象のうち，涙?炎関連，涙道閉塞関連に該当する事象をもつ患者数（対象総数は，レバミピド3,804名，フルオロメトロン（A）2,028名，オキシブプロカイン塩酸塩633名，ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合587名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（A）5,795名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（B）5,740名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（C）2,423名，人工涙液2,310名，ジクアホソルナトリウム10,776名，精製ヒアルロン酸ナトリウム（D）8,596名，フルオロメトロン（B）3,523名，レボフロキサシン水和物3,286名）について表2に示した．レバミピド懸濁点眼液における各事象の発生患者数とその割合は，涙?炎関連事象3名，0.079％，涙道閉塞関連事象12名，0.315％であった．また，レバミピド懸濁点眼液の患者群における各事象の発生割合の比較を表2に示した．各事象は，含有成分である，ポリビニルアルコールやホウ酸・ホウ砂の有無にかかわらず，一定の割合で発生していることが認められた．III考按大塚製薬では，レバミピド懸濁点眼液の使用患者における涙?炎，涙道閉塞などの副作用報告を受け，その発生要因や採取された異物に残留する成分に関する検討結果の報告4），ならびに検討の継続を行っているが，いまだ発生要因を特定するには至っていない．しかしながら，同薬の使用により認められた涙?炎，涙道閉塞などには，重篤と判断された事象も存在することから，より実臨床に沿ったリスク最小化ならびに適正使用の推進を図る必要性があると考えている．その一環として，外部のデータベースであり，また，これまでに薬剤処方実態などの解析に使用されているJMDC提供のレセプトデータベースを用いて，ドライアイ患者に対するレバミピド懸濁点眼液の処方実態，ならびに点眼薬の含有成分の涙?炎，涙道閉塞発生に対する影響について検討を行った．レバミピド懸濁点眼液処方患者において，表1に定義された涙?炎，涙道閉塞などの関連事象の発生割合については，表2のとおりであり，レバミピド懸濁点眼液における各事象の発生割合が有意に高いと結論づけることはできなかった．対象患者における併用薬剤やその他の要因による影響については，本解析手法で考慮することは不可能であった．また，複数の併用薬を同時期に処方されている場合や複数の事象が認められている患者が重複して集計された発生割合となっているが，以前の報告4,6）における発症頻度とおおむね同等の範囲に入っていると考えられた．点眼液の含有成分の配合変化について，杉本ら4）は，レバミピド懸濁点眼液使用患者から採取された異物の成分分析結果などを示した．本検討においても，点眼薬の含有成分による影響について検討を試みた．しかしながら，レバミピド懸濁点眼液を含むポリビニルアルコール含有製剤，また同薬との配合変化の懸念が示唆されているホウ酸・ホウ砂含有製剤，ならびにポリビニルアルコールとホウ酸・ホウ砂の両方を含まない非含有製剤のいずれにおいても，製剤の含有成分に依存する発生傾向などを見出すには至らなかった．また，該当する患者がいない事象も存在した．なお，レボフロキサシン水和物の使用者に涙?炎，涙道閉塞が有意に多くみられるのは先行する疾病の存在を疑わせるが，オキシブプロカイン塩酸塩の使用者にも多くみられることについては原因の推定は困難であった．本稿で示した結果はレセプト情報に起因するものであるため，レセプトに記載される傷病名と報告副作用名とが必ずしも一致しない点や，処方理由，処方薬との因果関係の有無，重篤性，処方薬へのアドヒアランスについて明確にできない点など，情報源の性質による限界があることを理解しておく必要がある．また，データベースから抽出可能な項目が限られているため，交絡を調整する解析も十分になされていない．しかしながら，本手法は，大塚製薬に集積される症例情報に加え，実臨床の場における処方患者数や注目する傷病の発生傾向を把握する一つの手段として有効であると考えられる．なお，涙?炎，涙道閉塞などの発生要因は明らかでないものの，懸濁性点眼液を他の水溶性点眼液と併用する場合は，水溶性点眼液を先に点眼し，5分間以上の間隔をあけて点眼することが推奨されている7）．したがって，レバミピド懸濁点眼液においても，重篤な患者の発生を抑えるため，他の点眼薬と併用する場合には，添付文書で注意喚起されているように，5分間以上の間隔をあけて，水溶性点眼液の後に点眼するなどの適正使用が望まれる．本稿は大塚製薬により実施された解析結果に基づいて執筆した．開示すべきCOIは木下茂（試験研究費・技術指導料・講演料），坪田一男（試験研究費・技術指導料・講演料），大橋裕一（技術指導料・講演料）である．文献1）大塚製薬株式会社：ムコスタR点眼液UD2％製品添付文書（2015年3月改訂，第4版）2）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,20133）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Amulticenter,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,20144）杉本夕奈，福田泰彦，坪田一男ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙?炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討，あたらしい眼科32：1741-1747,20155）株式会社日本医療データセンター（JMDC）6）増成彰，安田守良，曽我綾華ほか：ドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の有効性と安全性─製造販売後調査結果．あたらしい眼科33：443-449,20167）大谷道輝：点眼剤の「実践編」．JJNスペシャル80：170-176,2007〔別刷請求先〕古田英司：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：EijiFuruta,Ph.D.,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27Ote-dori,Chuo-ku,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（103）表1検討対象事象＊［］はICD10コード涙?炎関連事象［H043］涙?炎，［H043］急性涙?炎，［H044］慢性涙?炎涙道閉塞関連事象［H045］涙点閉塞症，［H045］涙小管狭窄，［H045］涙小管閉塞症，［H045］鼻涙管狭窄症，［H045］鼻涙管閉鎖症，［H045］涙道狭窄，［H045］涙道閉塞症1490あたらしい眼科Vol.33，No.10，2016（104）表2ドライアイ患者における処方点眼薬ごとの新規発生事象割合ポリビニルアルコール含有点眼薬レバミピド（n＝3,804）実患者数（％）p値a）フルオロメトロン（A）（n＝2,028）実患者数（％）p値a）オキシブプロカイン塩酸塩（n＝633）実患者数（％）p値a）ネオスチグミンメチル硫酸塩・無機塩類配合（n＝587）実患者数（％）p値a）涙?炎関連3（0.079）?1（0.049）0.68143（0.474）0.01230（0）0.4961涙道閉塞関連12（0.315）?7（0.345）0.849629（4.581）＜0.00010（0）0.1730ホウ酸・ホウ砂含有点眼薬精製ヒアルロン酸ナトリウム（A）（n＝5,795）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（B）（n＝5,470）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（C）（n＝2423）実患者数（％）p値a）人工涙液（n＝2,310）実患者数（％）p値a）涙?炎関連0（0）0.03255（0.091）0.83962（0.083）0.96020（0）0.1770涙道閉塞関連13（0.224）0.391514（0.256）0.59393（0.124）0.13264（0.173）0.2910ポリビニルアルコール，ホウ酸・ホウ砂非含有点眼薬ジクアホソルナトリウム（n＝10,776）実患者数（％）p値a）精製ヒアルロン酸ナトリウム（D）（n＝8,596）実患者数（％）p値a）フルオロメトロン（B）（n＝3523）実患者数（％）p値a）レボフロキサシン水和物（n＝3,286）実患者数（％）p値a）涙?炎関連7（0.065）0.77826（0.070）0.86285（0.142）0.414112（0.365）0.0089涙道閉塞関連32（0.297）0.858125（0.291）0.816717（0.483）0.255126（0.791）0.0062a）c2検定，p値は参考値として示した．（105）あたらしい眼科Vol.33，No.10，201614911492あたらしい眼科Vol.33，No.10，2016（106）

レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討杉本夕奈＊1福田泰彦＊1坪田一男＊2大橋裕一＊3木下茂＊4＊1大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3愛媛大学＊4京都府立医科大学感覚器未来医療学RetrospectiveReviewofDacryostenosis,DacryocystitisandForeignBodyinEyeorLacrimalDuctunderAdministrationofRebamipideOphthalmicSuspension（MucostaROphthalmicSuspensionUD2％）YunaSugimoto1）,YasuhikoFukuta1）,KazuoTsubota2）,YuichiOhashi3）andShigeruKinoshita4）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）EhimeUniversity,4）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：レバミピド懸濁点眼液投与下における涙道閉塞，涙.炎および異物の副作用発症要因を特定するため，使用実態を把握する．方法：本剤投与下において涙道閉塞，涙.炎および異物が認められた症例の背景因子をレトロスペクティブに検討した．また，患者から採取された異物の成分分析を実施した．結果：対象患者の背景因子と副作用発症との間に一定の傾向は認められなかった．異物は角膜表面，涙.内，鼻腔内などで認められた．レバミピドは定性分析で28検体中13検体に，定量分析で測定できた8検体中5検体に認められた．蛋白質が検出されたものは14検体中13検体であり，ホウ素が測定できた8検体はいずれも陰性であった．結論：本検討からこれらの副作用発症要因の特定には至らなかった．本剤の投与に際しては，眼科的観察を十分に行うことが望ましいと考えられた．Purpose：Tounderstandthedrugutilizationofrebamipideophthalmicsuspensionsoastoidentifythecauseofdacryostenosis,dacryocystitisandforeignbodyintheeyeorlacrimalductunderdrugadministration.Methods：Weretrospectivelyreviewedpatientcharacteristicsofcases,alsoanalyzedcompositionsofforeignbodiesobtainedfromthepatients.Results：Noobvioustrendshowedbetweenpatientcharacteristicsandtheseevents.Foreignbodieswerefoundincornealsurface,lacrimalsac,nasalcavityandsoon.Rebamipidewasdetectedin13of28sampleswithqualitativeanalysisandin5of8samplesmeasurablewithquantitativeanalysis.Proteinwasdetectedin13of14samples；boronwasundetectablein8samples,allofwhichweremeasurable.Conclusions：Wecouldnotidentifythecauseoftheseevents.Patientsshouldbecarefullymonitoredbyophthalmologicalexamination.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（12）：1741.1747,2015〕Keywords：レバミピド，点眼液，涙道閉塞，涙.炎，異物．rebamipide,ophthalmicsolution,dacryostenosis（lacrimalductobstruction）,dacryocystitis,foreignbody.はじめに年1月の上市以降，臨床現場で幅広く用いられている．薬理レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）は，ド作用として，角結膜上皮障害の改善作用1），角結膜上皮のムライアイ治療薬として2011年9月に国内承認され，2012チン産生促進作用1,2），角結膜上皮バリア機能の増強作用3,4），〔別刷請求先〕杉本夕奈：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：YunaSugimoto,M.S.,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27,Otedori,Chuoku,Osaka-shi,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（109）1741結膜杯細胞数の増加作用5），角結膜最表層上皮の微絨毛の再形成促進作用6），眼表面抗炎症作用7）などが報告されている．国内臨床試験で認められたレバミピド懸濁点眼液のおもな副作用は苦味，眼刺激感，眼.痒，霧視など8.10）であったが，発売以降に涙道閉塞，涙.炎が報告された．このため大塚製薬は，2015年1月までに「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」（以下，薬機法と記す）に従って医療従事者から報告された有害事象のうち，涙道閉塞，涙.炎，眼内異物などの副作用症例をレトロスペクティブに検討した．その結果，2015年3月に涙道閉塞，涙.炎が重大な副作用として添付文書に追記された．今回，これらの副作用症例の背景因子の検討を行い，さらに，患者から採取された異物について成分分析を実施したので報告する．I対象および方法1.涙道閉塞，涙.炎，異物に関する検討2012年1月の上市から2015年1月（添付文書改訂の必要性検討時）までにレバミピド懸濁点眼液投与に関連する可能性があると医療従事者から大塚製薬（株）に有害事象報告された涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物の症例集積は41例であった．そのうち，処方医により本剤との因果関係が否定された4例を除く，副作用と判定された37例を対象とし，年齢，性別，投与期間，既往歴などの背景因子について検討した．なお，副作用の定義は，薬機法に従って報告された有害事象報告のうち因果関係が否定されなかったものである．処方医により因果関係が否定された4例の内訳は，急性涙.炎が偶発症と判断された1例，涙.炎が原疾患の悪化によるものと判断された1例，異物（鼻に白い粉が付着するという事象）が有害事象と判断されなかった1例，点眼手技の過誤（眼の縁に点眼液があふれた）と判断された1例であった．各副作用の重篤度は，侵襲的な処置を要した場合および医師が重篤と判断した場合を重篤，それ以外を非重篤とした．2.異物の成分分析上市から2015年5月までに医療従事者から大塚製薬（株）に分析依頼のあった，患者から採取された異物（計28検体）について成分分析を実施した．なお，副作用以外（有害事象，苦情）で成分分析を依頼されたものも含まれる．28検体すべてについて，レバミピド含有の有無を調べるため定性分析を実施した．そのうち，2015年1.5月の14検体については，異物の由来を推定するためレバミピドおよびホウ素の定量分析ならびに蛋白質の定性分析を追加実施した．定性分析には赤外分光（infraredspectroscopy：IR）法による吸収スペクトル測定を行い，レバミピドの定量分析には高速液体クロマトグラフィー（highperformanceliquid1742あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015chromatography：HPLC）法，ホウ素の定量分析には誘導結合プラズマ質量分析（inductivelycoupledplasma-massspectrometry：ICP-MS）法を用いた．分析依頼のあった28検体の内訳は，副作用に該当する25検体，副作用に該当しない3検体であった．副作用25検体のうち上記1.で涙道閉塞，涙.炎，異物として症例検討された検体は5検体であり，残り20検体は上記1.の検討時以降に報告された検体，あるいは涙道閉塞，涙.炎，異物以外の副作用症例の検体であった．異物が採取された状況は，通水検査の際に逆流物に混在して出てきた場合，手術により採取された場合，角膜表面から鑷子で採取された場合，涙管チューブに白色物が付着した場合などであった．II結果1.涙道閉塞，涙.炎，異物に関する検討上市から2015年1月までに薬機法に従って医療従事者から報告された，涙道閉塞，涙.炎，異物に関する副作用37例の背景因子を表1に示す．性別は男性7例，女性30例であり，年齢分布は50歳未満4例，50歳代2例，60歳代5例，70歳代13例，80歳以上9例，年齢不詳4例，平均年齢69.6歳（年齢不詳4例を除く）であった．副作用発現までの投与期間は，19例で1日から約1年，18例で不明，平均投与期間71.9日（投与期間不明18例を除く）であった．また，副作用の症例経過を精査したところ，涙道閉塞12例，涙.炎/涙道炎10例，異物24例（うち2事象重複7例，3事象重複2例），その他2例であった．合併症あるいは既往歴として報告のあった涙道疾患は，涙道狭窄2例，涙.炎3例であった．おもな併用点眼薬はヒアルロン酸ナトリウム11例，フルオロメトロン6例であった．ただし，本剤と同時期に併用されていたかどうかは不明であった．2.異物の成分分析異物の色調は白色，黄色，青緑色などであり，形態は固体または粘性の高い液性物であった．レバミピドの定性分析を実施した28検体では，13検体（46％）が陽性であった（表2）．レバミピド含量の定量分析では14検体中6検体が検体量不足のため測定できなかったが，測定できた8検体中5検体（63％）でレバミピドが検出された．また，ホウ素含量についても分析したが，14検体のうち検出感度以下であったものが8検体，検体量不足のため測定できなかったものが6検体であり，検出感度以上の陽性所見は1検体にも認められなかった．一方，蛋白質の定性分析では14検体中13検体（93％）が陽性であった．III考按レバミピド懸濁点眼液の上市以降に涙道閉塞，涙.炎およ（110）（111）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151743表1各副作用症例の背景（対象期間：2012年1月～2015年1月）症例性別年齢副作用名重篤度レバミピド投与期間併用点眼薬合併症/既往歴レバミピド測定結果1女20歳代角膜混濁a）非重篤30日ヒアルロン酸ナトリウム点状表層角膜症（両眼）/なし分析依頼なし鼻咽頭炎非重篤4日ヒアルロン酸ナトリウム，ジクアホソルナトリウム，2女40歳代鼻汁変色a）非重篤4日オフロキサシン副鼻腔炎/不明分析依頼なし3女40歳代眼内異物非重篤不明フルオロメトロン記載なし/不明分析依頼なし結膜障害非重篤不明4e）女40歳代眼内異物非重篤不明記載なしなし/なしなし5男50歳代後天性涙道狭窄非重篤不明なし不明/不明分析依頼なし6女50歳代視力障害b）非重篤不明記載なし更年期障害/乳癌手術歴分析依頼なし7f）女60歳代後天性涙道狭窄非重篤17日投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム0.1％涙道狭窄（右），表在性角膜炎/不明なし8女60歳代涙.炎非重篤21日なし（OTCの併用は不明）不明/不明分析依頼なし眼内異物非重篤不明ジクアホソルナトリウム，白色ワセリン，涙道疾患はとくになし/涙道疾患はとく9女60歳代フラジオマイシン・メチルプレドニゾロン軟膏分析依頼なし眼瞼びらん非重篤不明（OTCの併用は不明）になし霧視非重篤5日デキサメタゾン投与時期不明；10女60歳代眼内異物非重篤5日シアノコバラミン，ヒアルロン酸ナトリウムびらん様上皮障害/Sjogren症候群分析依頼なし投与時期不明；レボフロキサシン0.5％，11g）女60歳代眼内異物非重篤不明フルオロメトロン0.1％記載なし/Sjogren症候群あり（11.7％）網膜静脈分岐閉塞症（右），黄斑浮腫12男70歳代涙.炎非重篤不明フルオロメトロン，レボフロキサシン，カルテオロール（右）/不明分析依頼なし鼻漏非重篤不明投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム0.1％13h）男70歳代鼻出血非重篤不明高血圧/なしなし体内異物非重篤不明（OTCの併用は不明）後天性涙道狭窄非重篤不明14男70歳代眼内異物非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし15男70歳代後天性涙道狭窄c）非重篤1日なし涙道疾患の合併なし/不明分析依頼なし16女70歳代痂皮a）非重篤15日なし両人工水晶体/なし分析依頼なし眼沈着物a）非重篤不明17女70歳代視力低下非重篤不明投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム記載なし/不明分析依頼なし涙道の炎症重篤不明18女70歳代膿疱性皮疹重篤不明ヒアルロン酸ナトリウムSjogren症候群/不明分析依頼なし19女70歳代眼内異物非重篤不明なし記載なし/不明分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤9日投与時期不明；オロパタジン，20女70歳代塩化カリウム・塩化ナトリウム花粉症，白内障/アレルギー分析依頼なし霧視非重篤9日（塩化カリウム・塩化ナトリウム継続使用の可能性が高い）1744あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（112）表1各副作用症例の背景（対象期間：2012年1月～2015年1月）つづき涙.炎重篤不明21女70歳代眼内異物非重篤不明OTC併用は不明記載なし/白内障手術分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤45日22女70歳代眼内異物非重篤45日ジクアホソルナトリウム，フルオロメトロン記載なし/不明分析依頼なし後天性涙道狭窄重篤361日記載なし/涙.炎，23女70歳代涙.炎a）重篤361日タフルプロスト涙管チューブ挿入術分析依頼なし24女70歳代涙.炎重篤204日チモロールマレイン酸記載なし/涙.炎分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤3日投与時期不明；レボフロキサシン0.5％，涙道狭窄（左）/涙道チューブ挿入術，25男80歳代流涙増加非重篤3日フルオロメトロン0.1％，分析依頼なし眼内異物非重篤3日塩化カリウム・塩化ナトリウム（OTCの併用なし）涙.鼻腔吻合術投与時期不明；26男80歳代眼内異物非重篤不明ヒアルロン酸ナトリウム記載なし/不明分析依頼なし流涙増加非重篤21日リウマチ，黄斑静脈（左），眼内レンズ27女80歳代後天性涙道狭窄d）非重篤21日ヒアルロン酸ナトリウム0.1％からの切り替え挿入眼（両眼）/なし分析依頼なし眼内異物非重篤15日ヒアルロン酸ナトリウム，フルオロメトロン28女80歳代角膜炎非重篤15日投与時期不明；ジクアホソルナトリウム糸状角膜炎/なし分析依頼なしリウマチ，Sjogren症候群，結膜炎（両29女80歳代眼内異物非重篤141日レボフロキサシン，オロパタジン眼），白内障，ドライマウス/間質性肺炎分析依頼なし投与時期不明；タフルプロスト，カルテオロール，30女80歳代後天性涙道狭窄a）非重篤187日ドルゾラミド，ヒアルロン酸ナトリウム，オフロキサシン点状表層角膜症（両眼）/不明分析依頼なし涙道の炎症非重篤不明31女80歳代眼内異物非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし眼内異物非重篤42日両眼内レンズ眼/白内障手術，32i）女80歳代結膜異物除去重篤92日なし高血圧なし33女80歳代涙.炎非重篤78日なし記載なし/涙.炎分析依頼なし薬剤残留a）非重篤不明34女不明眼痛非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし35女不明後天性涙道狭窄非重篤不明記載なし記載なし/なし分析依頼なし涙.炎非重篤168日涙道疾患の合併なし/涙道疾患の既往な36女不明後天性涙道狭窄a）非重篤不明なしし分析依頼なし37女不明後天性涙道狭窄非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なしa）症例経過より「異物」の可能性があると考えられた．b）白い塊が見えるという事象のため「その他」として分類した．c）涙点や涙道に詰まりが起きているような気がするという事象のため「その他」として分類した．d）症例経過に「涙.炎」と記載されていた．e）表2の25番目と同一症例．f）表2の23番目と同一症例．g）表2の3番目と同一症例．h）表2の24番目と同一症例．i）表2の32番目と同一症例．表2異物の成分分析（対象期間：2012年1月～2015年5月）測定結果採取部位報告事象レバミピド定性a）レバミピド定量b）1涙道涙道洗浄で白色の逆流物を採取あり0.3％2涙道白色物，涙道閉塞疑いの通水障害なしN.D.3涙道涙道閉塞なしN.D.4涙道涙.炎なしN.A.5涙道涙.炎，眼瞼炎，涙道に白い固形物なし＊6涙.涙.炎，涙道閉塞あり43.8％7涙.涙.炎，鼻涙管閉塞，白色析出物を採取あり14.4％8c）涙.涙.から白色塊を採取あり11.7％9涙.涙.炎，鼻涙管閉塞，眼瞼炎，白色析出物を採取あり＊10涙.有害事象ではないあり＊11涙.涙.炎，析出物を採取なしN.D.12涙.，鼻腔涙.炎，涙.内に粒子が残存，内眼角部痛あり＊13涙.部圧迫白色物質，膿の排出なしN.A.14角膜角膜異物感を自覚ありN.A15角膜角膜沈着なしN.A.16角膜上皮欠損部位角膜上皮欠損部位の白色混濁，なし＊17眼表面眼表面の白塊なしN.A.18眼表面結膜障害，眼の異物残留なし＊19上涙点（右）涙道閉塞なし＊20d）涙丘（右）涙丘異常，白色の膜（帯状）の排出なし＊21e）眼白い粉状物質の眼部への付着と刺激感あり＊22f）両眼白色塊の採取あり＊23目尻苦情報告のみなし＊24鼻鼻涙管閉塞，鼻腔から白色塊を採取あり0.7％25g）鼻鼻腔からの出血と異物なし＊26口涙.結石，流涙，涙.部痛あり＊27口苦情報告のみあり＊28涙管チューブ白色塊が右涙管チューブに付着なしN.A.＊：実施せずN.A.：検体が少量（0.1mg未満）であるため測定不可．N.D.：Notdetected．a）赤外分光（IR）法．b）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法．c）表1の11番目と同一症例．d）表1の4番目と同一症例．e）表1の7番目と同一症例．f）表1の32番目と同一症例．g）表1の13番目と同一症例．び眼表面・涙道などにおける異物の副作用報告を受け，それらの副作用が認められた症例についてレトロスペクティブに検討を行った．涙道閉塞，涙.炎が認められた症例は中高年女性が多く，副作用発現までの投与期間，既往歴，合併症，併用点眼薬などの背景因子と，涙道閉塞，涙.炎，異物の副作用発現との間に一定の傾向は認められず，要因の特定には至らなかった．これらの副作用報告や苦情情報を介して異物28検体が回収され分析に供された（2015年5月まで）．その成分分析の結果，レバミピドが含まれていた異物は約半数（46％）であった．追加測定を実施した14検体において，蛋白質は13例（93％）とほぼすべての異物に含まれていた．しかしながら，今回は蛋白質の種類の同定までは至らず，炎症性細胞の有無や菌の有無などの分析についても今後検討が必要であると考えられた．なお，本剤の添加物として含まれるポリビニルアルコールは，ホウ酸イオンと反応してゲル化する性質があるため，ホウ素の分析も実施した．しかしながら，検体が少量のため測定不可，あるいは検出感度以（113）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151745表3各点眼薬における副作用発現頻度医療用点眼薬の販売名副作用名発現件数または例数/調査例数a）発現頻度（％）クラビットR点眼液0.5％角膜上皮障害などb）12件/7,158例0.17抗菌点眼薬ガチフロR点眼液0.3％点状角膜炎1件/429例0.23ベガモックスR点眼液0.5％角膜炎1件/586例0.2コソプトR配合点眼液角膜上皮障害などc）8例/913例0.88緑内障治療薬キサラタンR点眼液0.005％角膜上皮障害などd）249件/3,424例7.27アイファガンR点眼液0.1％点状角膜炎30例/444例6.76フルメトロンR点眼液0.1％眼圧上昇13件/10,343例0.13ステロイド点眼薬フルメトロンR点眼液0.02％眼圧上昇2件/7,276例0.03リンデロンR点眼液0.1％ステロイド緑内障1例/261例0.4a）各薬剤のインタビューフォーム参照．b）角膜びらん，角膜炎，角膜上皮障害，点状角膜炎．c）角膜びらん，角膜炎，角膜上皮欠損，点状角膜炎．d）角膜びらん，角膜炎，角膜混濁，角膜上皮欠損，角膜上皮障害，点状角膜炎表4各事象発現頻度に関する文献報告報告年著者薬剤名発現例数/調査例数発現頻度（％）白内障術後眼内炎2007OshikaTetala）N.A.52例/100,539例0.052涙管チューブ挿入術後のステロイド点眼による眼圧上昇2014新田安紀芳b）0.1％フルオロメトロン点眼液11例/128例8.6N.A.：Notapplicablea）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,2007．b）新田安紀芳：フルオロメトロン点眼による眼圧変動．臨眼68：1463-1467,2014下であった．眼表面・涙道などにおける異物の成因として，本懸濁点眼液の粒子そのものが何らかの要因により凝集したもの，本懸濁点眼液が溶けて粘性の高い液状になったもの，生体由来の白色の膿，本剤と関連しない析出物などが考えられたが，異物の発生機序は未だ不明といわざるを得ない．また，異物が涙道閉塞，涙.炎の原因となり得るのか，あるいは涙道閉塞，涙.炎の結果として異物が発現するのかについても明確にはなり得なかった．本検討の限界としては，他の点眼薬の投与期間が不明であるため本剤と同時期に併用されていたかが不明であること，既往歴，合併症などが不明である症例があることなど，患者背景や投与状況について十分な情報が得られていない点があげられる．今後もこれらの副作用の要因を解明するために，継続的な情報収集およびさらなる検討が必要であると考えられる．なお，レバミピド懸濁点眼液の推定使用患者数は約53.5万人（2012.2014年）11）であった．本剤の推定使用患者数に対する涙道閉塞，涙.炎，異物の副作用報告数（それぞれ12例，10例，24例，2015年1月現在）の割合を求めると，副作用発現頻度はそれぞれ0.002％，0.002％，0.004％となるが，副作用報告数は実際の発生数よりかなり少ないことが考えられ，仮に報告数が実際の十分の一とすると，副作用発現頻度はそれぞれ0.02％，0.02％，0.04％となり，抗菌点眼薬や緑内障治療薬における角膜上皮障害などの副作用発現頻度，ステロイド点眼薬における眼圧上昇関連の副作用発現頻度，白内障手術後眼内炎の発症頻度12）と同程度あるいはそれよりは低いと推定された．しかし，これらの事象はときに重症化するおそれがあるため，日常臨床で十分に留意すべき病態であり，副作用発現の実態をより明確にするために今後も検討が必要であると考えられる．なお，各種点眼薬における副作用発現頻度を表3に，有害事象の発現頻度に関する文献報告を表4に示した．以上のように，現時点においてこれらの副作用の発症要因は不明であるが，重篤な涙道閉塞，涙.炎の発症を防止するために，患者の状態（涙液量の増加など）を十分観察し，涙道閉塞の早期発見に努めることが重要である．涙道閉塞，涙.炎および鼻炎などの既往歴があった場合はとくに注意して観察するとともに，急激な涙液メニスカスの上昇に対する留意が必要である．また，涙液メニスカスの上昇がみられた場合は涙管通水検査の実施が推奨される．1746あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（114）本稿は大塚製薬株式会社により実施された分析結果に基づいて報告された．開示すべきCOIは坪田一男（委託研究費，講師謝礼），大橋裕一（講師謝礼），木下茂（委託研究費，技術指導料，講師謝礼）である．文献1）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20042）UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20123）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,20134）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2752-2760,20135）KaseS,ShinoharaT,KaseM：Effectoftopicalrebamipideonhumanconjunctivalgobletcells.JAMAOphthalmol132：1021-1022,20146）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20127）UetaM,SotozonoC,YokoiNetal：RebamipidesuppressespolyI：C-stimulatedcytokineproductioninhumanconjunctivalepithelialcells.JOculPharmacolTher29：688-693,20138）大塚製薬株式会社：ムコスタR点眼液UD2％製品添付文書（2015年3月改訂）9）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,201310）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal：Amulti-center,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,201411）株式会社日本医療データセンター（JMDC）12）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,2007＊＊＊（115）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151747

444あたらしい眼科Vol.5103，22，No.3（00）444（134）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（3）：444.448，2015cはじめにレバミピドは消化性潰瘍用内服剤として20年以上前から使用されており，その薬理作用として粘液分泌増加，粘膜の保護や治癒促進，消炎作用など多数報告されている1）．一方，同成分で構成されたレバミピド点眼液は2011年に開発され，角結膜ムチン産生促進作用や角結膜上皮の改善作用を介してドライアイ治療用点眼剤として使用されているが，近年では角結膜のバリア機能の保持や抗炎症作用も注目されている2.5）．涙.炎は涙.および鼻涙管の粘膜障害に引き続いて起こる炎症性涙道疾患であるが，レバミピド点眼液の排泄時に涙道粘膜にも薬剤が接触することから，涙道粘膜にも角結膜同様〔別刷請求先〕三村真士：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasashiMimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果三村真士＊1,2市橋卓＊2布谷健太郎＊2藤田恭史＊2今川幸宏＊2佐藤文平＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪回生病院眼科EffectofRebamipideSuspensionafterLacrimalIntubationtoTreatIntractableDacryocystitisMasashiMimura1,2）,MasaruIchihashi2）,KentaroNunotani2）,YasushiFujita2）,YukihiroImagawa2）,BunpeiSato2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaKaiseiHospital目的：ドライアイ治療薬であるレバミピド（ムコスタR）点眼液は，角結膜上皮障害に対する創傷治癒効果や抗炎症効果も報告されている．一方，点眼液は排泄時に涙道粘膜に接触することから，涙道粘膜にも同様の効果が期待できる可能性がある．涙.炎を合併した難治性鼻涙管閉塞症の術後において，レバミピド点眼液により涙道粘膜の炎症所見の改善を得た3症例について報告する．症例：涙.炎を伴った鼻涙管閉塞症に対して涙道内視鏡下涙管チューブ挿入術を行うも，術後も涙.炎が遷延し涙.粘膜の線維化が進行した3例．術後に合併したドライアイに対してレバミピド点眼を追加したところ，3例とも涙道粘膜の消炎および線維化の改善を認めた．また，その後の経過観察において，レバミピド点眼液使用の有無と涙道粘膜の炎症所見は相関していることが観察された．結論：レバミピド点眼は涙道粘膜に対して創傷治癒効果や抗炎症効果がある可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisusedtotreatcasesofdry-eyesyndromebyreducinginflammationandpromotingwoundhealingofthecorneaandconjunctiva.Moreover,rebamipideisthoughttohavesimilarbenefitsforthetreatmentofdamagedmucosaandimpairedlacrimalductdrainage.Inthispresentstudy,wereport3casesofintractabledacryocystitiswithdry-eyesyndromeinvolvementinwhichrebamipidehelpedtorepairthedamagedlacrimalmucosa.Inall3cases,lacrimalstentintubationwasperformedunderdacryoendoscopy,althoughthesuspendeddacryocystitisdamagedtheirlacrimalmucosa,thusresultinginfibrosisofthemucosa.Next,rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilledpostoperativelyineachpatienttotreatcomplicateddryeyesyndrome.Simultaneously,thedacryocystitisineachcasegraduallyreducedviahealingofthemucosa.Ourfindingsshowthatrebamipideeffectivelyreducesinflammationandaccelerateshealingofthelacrimalmucosa.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：444.448,2015〕Keywords：レバミピド，涙.炎，涙道閉塞，涙道内視鏡，創傷治癒．rebamipide,dacryocystitis,dacryostenosis,dacryoendoscope,woundrepair.（00）444（134）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（3）：444.448，2015cはじめにレバミピドは消化性潰瘍用内服剤として20年以上前から使用されており，その薬理作用として粘液分泌増加，粘膜の保護や治癒促進，消炎作用など多数報告されている1）．一方，同成分で構成されたレバミピド点眼液は2011年に開発され，角結膜ムチン産生促進作用や角結膜上皮の改善作用を介してドライアイ治療用点眼剤として使用されているが，近年では角結膜のバリア機能の保持や抗炎症作用も注目されている2.5）．涙.炎は涙.および鼻涙管の粘膜障害に引き続いて起こる炎症性涙道疾患であるが，レバミピド点眼液の排泄時に涙道粘膜にも薬剤が接触することから，涙道粘膜にも角結膜同様〔別刷請求先〕三村真士：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasashiMimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果三村真士＊1,2市橋卓＊2布谷健太郎＊2藤田恭史＊2今川幸宏＊2佐藤文平＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪回生病院眼科EffectofRebamipideSuspensionafterLacrimalIntubationtoTreatIntractableDacryocystitisMasashiMimura1,2）,MasaruIchihashi2）,KentaroNunotani2）,YasushiFujita2）,YukihiroImagawa2）,BunpeiSato2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaKaiseiHospital目的：ドライアイ治療薬であるレバミピド（ムコスタR）点眼液は，角結膜上皮障害に対する創傷治癒効果や抗炎症効果も報告されている．一方，点眼液は排泄時に涙道粘膜に接触することから，涙道粘膜にも同様の効果が期待できる可能性がある．涙.炎を合併した難治性鼻涙管閉塞症の術後において，レバミピド点眼液により涙道粘膜の炎症所見の改善を得た3症例について報告する．症例：涙.炎を伴った鼻涙管閉塞症に対して涙道内視鏡下涙管チューブ挿入術を行うも，術後も涙.炎が遷延し涙.粘膜の線維化が進行した3例．術後に合併したドライアイに対してレバミピド点眼を追加したところ，3例とも涙道粘膜の消炎および線維化の改善を認めた．また，その後の経過観察において，レバミピド点眼液使用の有無と涙道粘膜の炎症所見は相関していることが観察された．結論：レバミピド点眼は涙道粘膜に対して創傷治癒効果や抗炎症効果がある可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisusedtotreatcasesofdry-eyesyndromebyreducinginflammationandpromotingwoundhealingofthecorneaandconjunctiva.Moreover,rebamipideisthoughttohavesimilarbenefitsforthetreatmentofdamagedmucosaandimpairedlacrimalductdrainage.Inthispresentstudy,wereport3casesofintractabledacryocystitiswithdry-eyesyndromeinvolvementinwhichrebamipidehelpedtorepairthedamagedlacrimalmucosa.Inall3cases,lacrimalstentintubationwasperformedunderdacryoendoscopy,althoughthesuspendeddacryocystitisdamagedtheirlacrimalmucosa,thusresultinginfibrosisofthemucosa.Next,rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilledpostoperativelyineachpatienttotreatcomplicateddryeyesyndrome.Simultaneously,thedacryocystitisineachcasegraduallyreducedviahealingofthemucosa.Ourfindingsshowthatrebamipideeffectivelyreducesinflammationandaccelerateshealingofthelacrimalmucosa.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：444.448,2015〕Keywords：レバミピド，涙.炎，涙道閉塞，涙道内視鏡，創傷治癒．rebamipide,dacryocystitis,dacryostenosis,dacryoendoscope,woundrepair.の薬理作用が期待できる可能性があると考えられる．今回筆者らは，涙.炎を合併した難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後において，ドライアイを合併したためレバミピド点眼液を使用したところ，ドライアイの改善のみならず涙道粘膜の治癒にも貢献したと思われた3例を経験したので報告する．I症例症例は涙.炎を伴った難治性鼻涙管閉塞症に対して涙管チューブ挿入術を施行し，併発するドライアイに対して術後にレバミピド点眼液を使用した3例．手術は全例に局所麻酔下に涙道内視鏡（FT-2000E；FiberTechCo.,Ltd.,Tokyo,Japan）下涙管チューブ挿入術を施行した．術後管理は2週間ごとの涙道内視鏡による涙道洗浄および涙道内の観察を行い，術後点眼としてレボフロキサシン（クラビットR）点眼1日4回，ステロイド（リンデロンR）点眼1日4回を処方し，それに加えて，術後ドライアイに対してレバミピド（ムコスタR）点眼1日4回を使用した．涙管チューブは術後8週間で全例抜去し，術後12カ月以上経過観察を行った．以下に3症例を示す．〔症例1〕60歳，男性．4年前に左慢性涙.炎を発症し，tearmeniscusheight（TMH）の上昇を認めるものの，break-uptime（BUT）は5秒と短縮し，角結膜に上皮障害を認めないもののドライアイの自覚症状を認めた．涙道内視鏡検査の結果，鼻涙管開口部閉塞に起因する涙.炎を認めたため，涙管チューブ挿入術（使用チューブ：LacrifastR,KANEKA）を行い，術後にムコスタR点眼を併用した．その結果，BUTは改善，涙.粘膜手術時チューブ抜去時は消炎し，閉塞部は開放された（図1）．しかし，抜去後にすべての点眼を中止したところ，抜去1カ月後の再診時には流涙症状の再発と内視鏡下に涙道粘膜の炎症再燃を認めた．そこでムコスタR点眼（1日4回）のみを再開したところ，再開1カ月後には涙道粘膜の炎症は軽快し，自覚症状も改善した．約3カ月間点眼を継続し，涙道粘膜が安定したことを確認して点眼を中止したが，術後12カ月以上にわたって再発は認めていない．〔症例2〕73歳，男性．水泳を趣味としており，週2日，12年間ジムに通っていた．スイミングプールの水に起因すると思われた右慢性涙.炎を5年前に発症した6）．TMHの上昇を認め，角結膜上皮障害は認めないものの，BUT短縮（5秒）およびドライアイの自覚症状を認めた．涙管チューブ挿入術（使用チューブ：LacrifastR,KANEKA）時の涙道内視鏡所見は，鼻涙管が全長で閉塞しており，粘膜は高度の炎症に伴い線維化を呈していた（図2）．術後経過は良好で，BUTは改善し，チューブ抜去時には鼻涙管は開放，粘膜は消炎し涙道粘膜は再建されていた．しかし，抜去後すべての点眼を終了したところ，流涙症状の再発および涙道粘膜の炎症再燃を認めた．そこで，ムコスタR点眼（1日4回）のみ再開したところ，1カ月後には粘膜は再度軽快した．しかし，術後も涙道粘膜障害の原因と推測されるスイミングプールの水には継続的に曝露されており，ムコスタR点眼を中止すると粘膜の炎症所見が悪化する傾向にあったため，現在もムコスタR点眼を続行している．術後12カ月以降再閉塞には至っていない．〔症例3〕85歳，男性．両眼進行性の原発開放隅角緑内障にて経過観察中．左眼は1カ月後2カ月後図1症例1における涙道内視鏡所見の経過（135）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015445手術時チューブ抜去時1カ月後2カ月後図2症例2における涙道内視鏡所見の経過術後4カ月点眼開始後ムコスタ.点眼開始1カ月2カ月3カ月6カ月9カ月12カ月図3症例3における涙道内視鏡所見の経過光覚，右眼はGoldmann視野計による動的量的視野測定でることができず，ヒアルロン酸ナトリウム点眼を追加のう湖崎分類IIIbと進行しており，ビマトプロスト点眼およびドえ，ビマトプロスト点眼は従来どおり継続されていた．そのルゾラミド点眼を処方されていた．経過中，薬剤性角膜上皮結果，6カ月後に薬剤に起因すると思われる鼻涙管閉塞症お障害，眼瞼炎，マイボーム腺機能不全を認めたため，薬剤アよび涙.炎を発症した．レルギーを疑って皮膚テストを行ったところ，プロスタグラ涙道内視鏡所見の経過を図3に示す．涙管チューブ挿入術ンジン系点眼剤に対してアレルギー陽性反応を認めた．しか（使用チューブ：NSTR,KANEKA）後4カ月の時点で涙道はし，不整脈の既往があるためにbブロッカー点眼を使用す開放していたが，ビマトプロスト点眼の影響により涙道粘膜（136）の炎症が持続していた．角膜上皮障害（フルオレセイン染色スコア4点）を伴うドライアイ症状が発現し，眼瞼炎に伴うマイボーム腺機能不全を認めたため，ムコスタR点眼を開始したところ，角結膜上皮障害の改善（フルオレセイン染色スコア1点）と並行して，涙道粘膜も炎症所見および線維化が徐々に改善していった．しかし，ムコスタR点眼を開始後6カ月で涙道粘膜はやや落ち着いたため，ムコスタR点眼を一旦終了したところ，急激に涙.炎は再燃増悪し，総涙小管までもが閉塞した．閉塞した総涙小管を開放しムコスタR点眼を再開したが，眼表面の炎症は鎮静化するものの不可逆性の薬剤性涙道上皮障害が徐々に進行し，点眼再開後12カ月で涙道の全長閉塞に至った．II考按今回の筆者らの経験した3症例において，難治性慢性涙.炎に対して行った涙管チューブ挿入術後に，レバミピド点眼が涙道粘膜の消炎および治癒促進作用を発現していることが示唆された．レバミピド点眼はムチン産生促進を介して角結膜の上皮障害を改善するドライアイ治療剤として開発された．また，最近の研究では角膜上皮のtightjunctionの強化，抗TNF（腫瘍壊死因子）a作用による上皮障害の抑制，酸化ストレスからの障害抑制などもレバミピドの効果として報告されている2.5,7）．一方，点眼後の薬剤排泄時に涙道粘膜にも接触することで，涙道粘膜にも角結膜同様の薬理作用を発現する可能性が考えられる．さらに懸濁液である製品の特性上，涙道内に留まりやすいことが予想され，実際今回の症例においても涙道内視鏡下に涙道内に滞留した薬剤の細粒を認めており，この点からもレバミピド点眼の涙道粘膜に対する薬効発現が期待される．そこで角結膜上皮と涙道上皮の相違点について検討すると，双方ともに重層扁平上皮（角膜，涙小管）もしくは立方.円柱上皮（結膜，涙.，鼻涙管）に覆われており，ムチンを分泌する杯細胞を有する（結膜，涙.，鼻涙管）ことが共通点としてあげられる8,9）．また，涙.鼻涙管上皮に発現するムチンのmRNAはMUC1，2，4，5AC，5B，6，7，16と広範囲にわたって確認されている10,11）．一方結膜では，膜結合型のMUC1，4，16，分泌型のMUC5AC，5Bが確認されており12），共通点が多いことからもレバミピド点眼による結膜への薬理作用が涙.鼻涙管粘膜にも期待される．さらに，胃粘膜におけるレバミピドの薬効は粘液分泌増加やプロスタグランジン生合成促進による粘膜保護や治癒促進，炎症性細胞浸潤抑制やヒドロキシラジカル除去による胃の粘膜消炎作用などが多数報告されている1）．胃粘膜と涙.鼻涙管粘膜との共通点は，双方ともに円柱上皮で覆われ，粘液分泌細胞により形成される上皮下腺組織を有することである．また，胃粘膜で生成されるムチンは膜結合型のMUC1，16，（137）分泌型のMUC5AC，6であり，涙.鼻涙管粘膜とそれと共通項があることからも，胃に対するレバミピドの効果が涙.鼻涙管に対して同様に発揮される可能性を示唆している．さらに，涙.鼻涙管は角結膜に比して血管が豊富であり，この点ではレバミピド内服による作用のうち，胃粘膜における粘膜血流促進や好中球遊走抑制作用による創傷治癒促進および抗炎症作用を期待できる．以上の文献的考察より，レバミピドが涙道粘膜の消炎，創傷治癒，ストレスからの障害抑制などを介して，炎症性涙道疾患および閉塞性涙道疾患に対して有効である可能性が高いと考えられた．今回筆者らの経験した症例では，実際に涙.炎による涙道粘膜の障害に対してレバミピド点眼が消炎，粘膜治癒促進作用を発揮したと考えられる結果を得た．涙.炎における涙.鼻涙管粘膜は，貯留した膿性物質と常に接することで継続的に障害される環境にあり，また治療に至るまで数年間放置することもまれではない．これは角結膜に比べて過酷な環境と考えられる．このような高度に障害された涙道粘膜に対して，レバミピドは粘膜の健常化を促進した．症例1では再発性涙.炎に対してレバミピド点眼による消炎作用が著効した．レバミピド点眼により，粘膜の炎症によるフィブリンの析出は減少し，粘膜の線維化は創傷治癒効果で上皮化が促進され，粘膜の色調が改善する様子からは，やはり角結膜や胃粘膜と同様の効果を涙道粘膜に発揮していると予想された．症例2および3のように，涙道閉塞が治癒した後もスイミングプールの水や点眼剤といった粘膜障害の原因を取り除けない場合において，レバミピドが涙道粘膜障害の再燃を抑制していると考えられたことから，涙道粘膜障害に対する予防的投与としても効果を発揮する可能性があると考えられた．残念ながら症例3においては，緑内障点眼治療とのジレンマの結果，レバミピド点眼を続行していたにもかかわらず最終的に涙道の全長閉塞に至った．その理由としては，レバミピド点眼の消炎，粘膜保護作用を上回る，緑内障点眼による薬剤性上皮障害が加わったことのほかに，レバミピド点眼を一時中止したことにより，涙小管の高度狭窄をきたしたため，レバミピド点眼が十分に涙道粘膜に到達しなくなり，進行性に涙道障害が進展した可能性が考えられた．以上より，レバミピド点眼は涙道閉塞症や涙.炎の治療，さらにはリスクファクターの高い正常例や涙道狭窄症において涙道障害の進行予防にも使用できる可能性があると考えられる．今後さらに症例を集めて前向きにムコスタR点眼の涙道閉塞性疾患への効果を検証する必要があると考えられた．文献1）ArakawaT,HiguchiK,FujiwaraYetal：15thanniversaryofrebamipide：lookingaheadtothenewmechanismsandnewapplications.DigDisSci50（Suppl1）：S3-S11,あたらしい眼科Vol.32，No.3，20154472）ArakakiR,EguchiH,YamadaAetal：Anti-inflammatoryeffectsofrebamipideeyedropadministrationonocularlesionsinamurinemodelofprimarySjogren’ssyndrome.PloSOne9：e98390,20143）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2572-2760,20134）中嶋秀雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20125）竹治康広，田中直美，篠原久司：酸化ストレスによる角膜上皮バリアの障害に対するレバミピドの効果．あたらしい眼科29：1265-1269,20126）近藤衣里，渡辺彰英，上田幸典ほか：涙道閉塞と習慣的プールの利用の関係．あたらしい眼科29：411-414,20127）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,20138）石橋達朗：いますぐ役立つ眼病理．眼科プラクティス8，文光堂，20069）FontRL,CroxattoJO,RaoNA：TumorsoftheEyeandOcularAdnexa.247,AmericanRegistryofPathologyincollaborationwiththeArmedForcesInstituteofPathology,Washington,D.C.,200610）PaulsenFP,CorfieldAP,HinzMetal：Characterizationofmucinsinhumanlacrimalsacandnasolacrimalduct.InvestOphthalmolVisSci44：1807-1813,200311）JagerK,WuG,SelSetal：MUC16inthelacrimalapparatus.HistochemCellBiol127：433-438,200712）崎元暢：結膜：眼表面におけるムチン研究の動向．眼科54：965-974,2012＊＊＊（138）

《第1回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科30（11）：1615.1617，2013c先天鼻涙管閉塞の自然治癒について手島靖夫笠岡政孝岩田健作大野克彦鶴丸修士山川良治久留米大学医学部眼科学講座SpontaneousResolutionofCongenitalNasolacrimalObstructionYasuoTeshima,MasatakaKasaoka,KensakuIwata,YoshihikoOhno,NaoshiTsurumaruandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,KurumeUniversity目的：先天鼻涙管閉塞が自然治癒する時期を明らかにする．対象および方法：久留米大学病院眼科を受診した先天鼻涙管閉塞168例のうち，自然治癒した症例について検討した．おもな検討項目は，性別，初診時の月齢，自然治癒の時期，涙.炎の有無，皮膚症状の有無とした．結果：先天鼻涙管閉塞が自然治癒した症例は68例79側で男児が44例，女児が24例であった．初診時の月齢は平均5.4カ月で，自然治癒が確認できた時期は平均8.2カ月であった．涙.炎の発生は48側，びらんなどの皮膚症状が14側あったが，自然治癒した．結論：先天鼻涙管閉塞は生後9カ月前後で自然治癒する場合が多いと考えられた．Purpose：Toestimatetheageatspontaneousresolutionofcongenitalnasolacrimalductobstruction（CNLDO）.Materialsandmethods：Thisstudyincluded168childrenwithCNLDOwhowerereferredtoKurumeUniversityHospital.Outcomemeasuresweresex,ageatinitialpresentation,ageatspontaneousresolutionofCNLDO,presenceofdacryocystitisandpresenceofdermatitis.Results：SpontaneousresolutionofCNLDOwasseenin79sidesof68children（44males,24females）.Themeanageatinitialpresentationwas5.4months.Themeanageatspontaneousresolutionwas8.2months.Dacryocystitiswasobserervedin48sides.Dermatitiswasnotedin14sides.Conclusion：CNLDOspontaneouslyresolvesby9monthsofageinmostcases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（11）：1615.1617,2013〕Keywords：先天鼻涙管閉塞，自然緩解，年齢，涙.炎，皮膚炎，涙道ブジー．congenitalnasolacrimalobstruction,spontaneousresolution,age,dacryocystitis,dermatitis,probing.はじめに先天鼻涙管閉塞は1歳までに90％以上が自然治癒する疾患と言われている1.3）．近年は積極的なprobingは行わずに，できるだけ経過観察で自然治癒を待つことを勧められることが多い4）が，日本人での自然治癒の時期の多数例での報告は少ない2,3）．患児家族の負担や長期に続く炎症により増悪することなどを考えて，早期にprobingをするべきとの意見5）もあるので，自然治癒する時期がいつごろなのかを明らかにする必要がある．今回，久留米大学眼科の涙道外来で経過観察中に自然治癒した先天鼻涙管閉塞の患児を，retrospectiveに検討したので報告する．I対象および方法2001年1月から2012年3月までに久留米大学眼科外来を受診した先天鼻涙管閉塞の患児は168例で，患側は198側であった．このうち自然治癒したと考えられた症例で，性別，患側，出生週数，出生時体重，初診時の月齢，自然治癒の時期，涙.炎の有無，皮膚症状の有無についてretrospectiveに検討した．なお自然治癒は，金属ブジーによるprobingを行わずに通水が確認できるようになったもの，他院でprobingを行ったものの2カ月以上治癒しなかったがその後probingを追加せずに通水が確認できたものとした．先天鼻涙管閉塞と診断した場合，家族に自然治癒の可能性，治療方法（probing），治療による合併症，治療しない場合の合併症などを説明したうえで，自然治癒を待つか，〔別刷請求先〕手島靖夫：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：YasuoTeshima,DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,KurumeUniversity,67Asahi-machi,Kurume,Fukuoka830-0011,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（123）1615probingを行うかは家族に判断を委ね同意を得た．積極的にprobingの施行はしなかったものの，涙道通水試験を兼ねた涙道洗浄は毎回行った．外来での管理は，基本的に4週間に一度受診することとし，涙道洗浄は点眼麻酔下に，一段の涙洗針を用いてゆっくりと涙.まで進め，確実に洗浄を行った．II結果保存的療法を選択した症例は全198側中127側であった．そのなかで自然治癒した症例は68例79側であり，62％が自然治癒した．68例のうち性別の内訳は男児44例，女児24例であった．両側が11例あり，右側は28例，左側は29例であった．出生週数は聴取できた50例で，28週の未熟児から41週，平均は39.1±2週であった．出生時の体重を聴取できたものは35例で，1,130gの未熟児から3,800g，平均2,993±490gであった．これらのなかで，眼科疾患以外の先天異常を有したものは，Down症候群が1例，心房中隔欠損症が1例あった．妊娠・出産の異常としては，未熟児が3例，妊娠糖尿，妊娠中毒がそれぞれ1例あった．鼻涙管閉塞以外の涙道異常の合併は3例にみられた．涙点閉鎖2例，副涙点が1例であった．9876例数5初診時の月齢は生後1週間から16カ月で，平均は生後5.9±3.6カ月であった（図1）．自然治癒した時期は平均で生後8.2±3.4カ月であった．自然治癒した時期の分布を図2に示す．生後0から3カ月の間に自然治癒したものが7側9％，生後4.6カ月で治癒したものが18側23％，7.9カ月で治癒したものが28側35％，10.12カ月で治癒したものが19側24％であり，1歳を超えて治癒したものが7側で9％であった．保存的治療を選択した症例では，1歳になる前に91％の症例が自然治癒していた．また，治癒までの経過観察期間は平均3カ月間であった．涙道洗浄の際に，眼脂の訴えはないものの，涙.内に膿貯留を認めたものも含めて，涙.炎であると判断したものは48側（61％）であった．皮膚症状は，眼脂の付着部や涙でぬれる部分が発赤したり，眼瞼周囲がびらんになったりしたものと定義した．軽い発赤から出血を伴うびらんまで程度はさまざまであったが，14側（18％）に認めた．これには涙.炎による皮膚の膨隆，皮膚の自壊は含んでいない．これらは閉塞が治癒すると消失した．III考按今回，保存的療法を選択した症例群で自然治癒が得られたものは62％にすぎなかった．しかし，当初は保存的治療を希望されたものの，受診後2，3カ月でやはりprobingを希望された症例も少なくないことから，もう少し長い期間にわたりprobingを施行しなければ，自然治癒率が上昇していた可能性はある．自然治癒した症例の91％は1歳以内に治癒が生じており，これは過去の報告と一致している1.3）．そして，その時期は生後8カ月以降で数が増え，生後9カ月をピークとした分布がみられた．表1は自然治癒が得られた群を自然治癒群，probingを施行した群を加療群とし，出生週数，出生時体重，涙.炎の有無，皮膚症状の有無，初診時の月齢について比較検討したも43210月齢図1初診時の月齢01234567891011121歳生後1週間から16カ月で，平均は生後5.9±3.6カ月であった．のである．出生週数・体重，涙.炎の有無，皮膚症状の有無14は，両群間に有意差がなく，自然治癒に影響する因子ではないと思われた．ただ，初診時の月齢は自然治癒群のほうが有12意に低かった．これはある程度経過観察したものの自然治癒10例数8表1自然治癒群と加療群の比較6自然治癒群加療群n＝79n＝11942出生週数39.1週38.8週出生時体重2,993g2,941g0涙.炎の発症率61％72％月齢皮膚症状の発症率18％27％図2自然治癒した時期の分布初診時月齢5.4カ月8.0カ月＊平均で生後8.2±3.4カ月であった．Man-WhitneyのU検定＊：p＜0.001．01234567891011121歳1616あたらしい眼科Vol.30，No.11，2013（124）が得られないために，probing目的に紹介された症例が多かったためと思われる．通水試験時に逆流物に膿が含まれているものを涙.炎ありとしたところ涙.炎は48側，60％以上の症例にみられた．1例は涙.炎が強く，小児科入院で抗生物質点滴注射での加療を行ったが，生後1カ月未満であったため，probing，涙.鼻腔吻合術は行わなかった．このように，涙.炎があるためにprobingを急いだという症例はなかったが，涙.洗浄時に排膿が多い例では受診間隔を短くして管理した．圧をかけながら涙.洗浄することによって加療する方法もある6）が，涙.洗浄の翌日から症状が消失したという症例はなかったので，今回はその方法による治癒はないと考えた．皮膚症状が14側，18％にみられたが，これは保護者が自然治癒を望まない理由になるので，管理が必要であると思われる．皮膚症状の成因は，涙.炎による眼脂を保護者が強く拭いて眼瞼周囲が発赤する場合と，流涙が続くため外眼角から耳の間の皮膚が発赤する場合があると思われる．前者の場合は，涙道洗浄によって涙.炎を改善させることで皮膚症状も改善することが多いので，涙.洗浄は必須の手技と思われる．後者の場合は，仰臥位の多い4.6カ月時まではよくみられるが，座位がとれるようになれば少なくなると説明し，また涙を強く拭きとらないように指導し，経過観察を行った．ただし，出血を伴うような場合に，抗生剤軟膏塗布を併用した症例もあった．では，一体いつ頃probingすべきなのだろうか．Katowitzらはprobingの初回成功率は6カ月以内では98％で，6カ月以降1歳以内では96％，それ以降は77％以下にまで成功率が落ち，チューブ留置や涙.鼻腔吻合術になったとしている7）．また大野木は生後3.6カ月を目安に行い，96％の成功率を得ている5）．また，安全に患児を固定できるのは6カ月まで8）などの意見がある．患児の固定にはいろいろな方法があるが，現在ではよい固定具もあるので，固定を理由に6カ月以内に施行する必要はないと考えている．むしろ，3カ月程度では，まだ涙点は小さく，涙道も細い．そのうえ内眼角は未発達で，贅皮は涙点を探すことの邪魔になりやすいうえに，しっかり顎を固定していても皮膚と骨の癒合が緩いので，涙.壁に当てたブジーは，鼻涙管方向に向ける際に，皮膚によってずらされやすい．つまり，安全に施行できるとは言い難いと思われる．実際，probingを施行したものの通過が得られないということで紹介される症例のなかには，総涙小管近傍の変形，異常を認め，仮道形成があったと思われる例が散見される．今回検討した，自然治癒症例の91％は1歳以内に治癒していた．しかし治癒の時期は9.10カ月にピークがあり，それを過ぎると減少していた．そのため，先天鼻涙管閉塞に対するprobingは10カ月以降に施行するのがよいと思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）MacEwenCJ,YoungJD：Epiphoraduringthefirstyearoflife.Eye5：596-600,19912）NodaS,HayasakaS,SetogawaT：CongenitalnasolacrimalductobstructioninJapaneseinfants：itsincidenceandtreatmentwithmassage.JPediatrOphthalmolStrabismus28：20-22,19913）KakizakiH,TakahashiY,KinoshitaSetal：TherateofsymptomaticimprovementofcongenitalnasolacrimalductobstructioninJapaneseinfantstreatedwithconservativemanagementduringthe1styearofage.ClinOphthalmol2：291-294,20084）TakahashiY,KakizakiH,ChanWOetal：Managementofcongenitalnasolacrimalductobstruction.ActaOphthalmol88：506-513,20105）大野木淳二：先天性鼻涙管閉塞の臨床報告．眼科手術24：101-103,20116）小出美穂子：直一段針による水圧式先天性鼻涙管閉塞穿破法．眼臨98：1085-1087,20047）KatowitzJA,WelshMG：Timingofinitialprobingandirrigationincongenitalnasolacrimalductobstruction.Ophthalmology94：698-705,19878）永原幸：先天性鼻涙管閉塞，涙.炎．眼科52：10071018,2010＊＊＊（125）あたらしい眼科Vol.30，No.11，20131617