《原著》あたらしい眼科37（2）：239?242，2020c短期間で急速に増大した涙嚢原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の1例柿添直子＊1,5福島美紀子＊1江口桃佳＊1井上俊洋＊1上野志貴子＊2渡邊祐子＊3松本光希＊4谷原秀信＊1＊1熊本大学大学院生命科学研究部眼科学講座＊2熊本大学大学院生命科学研究部血液内科＊3くまもと森都総合病院血液内科＊4くまもと森都総合病院眼科＊5ちとせ眼科ACaseofRapidlyProgressivePrimaryDi?useLargeB-CellLymphoma（DLBCL）LocalizedintheLacrimalSacNaokoKakizoe1,5）,MikikoFukushima1）,MomokaEguchi1）,ToshihiroInoue1）,ShikikoUeno2）,YukoWatanabe3）,KokiMatsumoto4）andHidenobuTanihara1）1）DepartmentofOphthalmology,2）DepartmentofHematology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,3）DepartmentofHematology,4）DepartmentofOphthalmology,KumamotoShintoGeneralHospital,5）ChitoseEyeClinicはじめに涙?部腫瘍はまれな疾患であり，流涙を主訴として受診することが多いため慢性涙?炎として長期間加療されることがある．しかし，悪性腫瘍である頻度が高く，進行すると眼窩，副鼻腔への浸潤や遠隔転移をきたすため生命予後は不良であり，また視機能に影響しQOLの低下をきたすため，早期の診断治療が求められる1）．悪性リンパ腫は涙?悪性腫瘍の約2?13％と少なく，また他組織からの転移例であることが多いため，涙?原発のものはきわめてまれである2）．近年の化学療法や放射線療法の発〔別刷請求先〕柿添直子：〒869-1108熊本県菊池郡菊陽町光の森7-3-7ちとせ眼科Reprintrequests：NaokoKakizoe,M.D.,ChitoseEyeClinic,7-3-7Hikarinomori,Kikuyoumachi,Kikuchigun,Kumamoto869-1108,JAPAN達，生物学的製剤による治療により根治を含め予後の改善が期待できるが，組織型・病期により治療反応性や予後に差異があるため，早期に正確な組織学的診断・病型診断を行うことが求められる．今回，筆者らは涙?に原発し，短期間で急速に増大した悪性リンパ腫の1例を経験したので報告する．I症例患者：66歳，女性．主訴：左眼流涙，左内眼角周囲の腫脹，複視．既往歴：慢性腎不全のため血液透析施行中．家族歴：特記事項なし．現病歴：2014年4月左眼の流涙のため近医眼科を受診し，涙?炎の診断で点眼治療されたが改善しなかった．同年8月中旬に左涙?周囲の小腫瘤が出現し，徐々に腫瘤の増大と周囲の腫脹を認め，外斜視が出現した．MRIで左涙?部腫瘍を認め，9月に熊本大学附属病院眼科へ紹介受診となった．発熱・盗汗・体重減少などの全身症状は認めなかった．経過：当科初診時，左内眼角下方に境界が比較的明瞭で，弾性硬の無痛性腫瘤を触知した（図1a）．血性流涙や血性鼻汁は認めなかった．前医のMRI（血液透析中のため単純のみ）では左涙?内部は充実組織で満たされ拡張し，内部は比較的均一なT1およびT2強調画像で中等度，拡散強調画像で高度の信号強度を呈していた（図1c）．腫瘤病変は眼窩内側下方向および左鼻涙管内へ進展しており，左眼球は腫瘤によりわずかに圧迫されていた．単純CTでは明らかな骨破a：初診日LV＝（0.6）b：入院日（14日後）LV＝（0.4c：前医MRId：入院時MRI壊，造骨性変化および骨肥厚は認めなかった．血液検査ではLDH191U/l（基準値112?213），CRP0.02mg/dl（基準値0?0.30），IgG1,190mg/dl（基準値870?1,700），IgG418.2mg/dl（基準値4.8?105）と異常なく，可溶性IL2受容体765U/ml（基準値127?582）と軽度上昇していた．初診から2週間後に生検目的で入院した際には，左下眼瞼腫脹はさらに増大し発赤を伴い，矯正視力は初診時（0.6）から（0.4）へ低下していた（図1b）．左眼眼底検査では，腫瘤の圧排により下鼻側の眼底に脈絡膜皺襞を伴う隆起病変を認めた．入院時に施行したMRIでは前医MRIと比較し腫瘤サイズは増大し，左眼窩筋円錐外，内直筋，下直筋を外側に圧排するように眼窩内下方から頬部皮下，左鼻涙管，鼻腔左側HE染色CD20CD3CD5CD10BCL6図1左前眼部腫脹とMRI所見（T2強調画像）の急速な変化a,b：初診から2週間後の入院時には，左下眼瞼腫脹は増大し発MUM1MIB-1赤を伴い，矯正視力は初診時（0.6）から（0.4）へ低下していた．c,d：前医MRIと比較し，入院時のMRIでは腫瘤サイズの増大により，周囲組織および左眼球の圧排が高度であった．左眼窩内側涙?部に一致して内部lowintensityの内部比較的均一な腫瘤性病変を認める．図2病理・免疫組織学的所見HE染色では好酸性の細胞質を少量有する多稜形ないし類円形の大型異型リンパ球様細胞が充実性に増殖しており，免疫染色では，CD20，BCL6，MIB-1（Ki67）が強陽性で，CD3，CD5，CD10，MUM1が弱陽性?陰性であった．に進展し，左眼球の圧排も高度であった（図1d）．視神経に有意な変化は認めず，右眼窩内に腫瘍病変は認めなかった．全身麻酔下で涙?部腫瘤の生検を施行した．HE染色で線維性間質や筋組織の間に，好酸性の細胞質を少量有する多稜形ないし類円形の大型異型リンパ球様細胞が充実性に増殖しており，免疫染色では，CD20，BCL6，MIB-1（Ki67）が強陽性（Ki-67labelingindex＞80％）で，CD3，CD5，CD10，MUM1が弱陽性?陰性であった（図2）．上皮系のマーカーであるAE1/AE3は陰性であり，insituhybridizationではEpstein-Barrvirusは陰性であった．涙?およびその周囲の病理組織学的所見から，びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（di?uselargeB-celllymphoma：DLBCL）と診断した．FDG-PET/CTでは，左眼窩内，左眼瞼，左鼻腔内の軟部腫瘤に一致して異常集積を認め，その他の部位には集積を認めず，骨髄生検で腫瘍細胞は認めず，涙?原発のDLBCLStageIE（AnnArbor分類）と診断した（図3a,b）．治療経過：当院血液内科が満床であったため，くまもと森都総合病院血液内科に転院となった．CD20陽性であったことから抗CD20抗体リツキシマブを併用したR-CHOP療法（rituximab，cyclophosphamide，hydroxydaunorubicin，vincristine，prednisolone）を開始し，2クール目より腫瘍は著明に縮小し，計6クール終了後のFDG-PET/CTでは集積は消失していた（図3c）．左眼視力は入院時の（0.4）から（1.0）に改善した．眼球を外側から圧迫していた腫瘍の縮小により眼底の隆起病変は消失した．軽度の斜視が残存したが，日常生活に問題なく，そのまま様子をみることとなった．II考察本症例は，当初の症状は左眼流涙のみで，涙?炎として点眼治療されていたが，左涙?周囲に小腫瘤を自覚した後は進行性に増大し斜視をきたした．精査の結果，涙?原発DLBCLと診断しR-CHOP療法を行い，治療への反応は良好で腫瘍の消失とともに視機能の改善を認めた．涙?部腫瘍はまれな疾患であるが，これまでの報告では悪性腫瘍である頻度がいずれも半数を超えており（55?77％），中高年に多い1?3）．涙?部悪性腫瘍のうち大半（60?94％）は原発性の上皮性悪性腫瘍（扁平上皮癌）であり，非上皮性では線維性組織球腫，リンパ増殖性疾患，悪性黒色腫などがある．このうち悪性リンパ腫は2?13％と報告されており，多くは他部位からの転移例である3）．涙道には粘膜リンパ装置（lacrimaldrainage-associatedlymphoidtissue）が存在し，悪性リンパ腫の発生母地となるうるが4），わが国からの症例報告はこれまでに10数例と依然少ない5）．DLBCLは成人の悪性リンパ腫ではもっとも多い非Hodg-kinリンパ腫であるが，眼付属器のリンパ腫としては少なく，当科からは過去に涙?原発のDLBCLを1例報告している6）．bc治療前治療後図3R?CHOP療法前後でのFDG?PET/CT所見a：左眼周囲以外の臓器にFDGの集積を認めず，涙?原発と診断した．b,c：R-CHOP療法前後の比較．左眼周囲のFDGの集積はR-CHOP療法により消失した．Kajitaらは自施設での涙?原発DLBCLを報告するとともに，わが国とコーカシアンにおける涙?原発悪性リンパ腫報告例を比較検討した7）．この論文中ではわが国からの症例は8例と少なく十分な検討ができていないが，日本人ではコーカシアンよりも涙?悪性リンパ腫の発生頻度が少ない可能性がある一方で，コーカシアンに比較し，低悪性度のMALTリンパ腫の率は少なく（わが国14％，コーカシアン33％），DLBCLである率はやや高く（わが国38％，コーカシアン33％），リンパ腫であった場合はより悪性度が高い可能性が示唆されている7,8）．また，この論文に引用された中国からの報告では96例の涙?原発腫瘍の5.2％（5例）が悪性リンパ腫であり，すべてがMALTリンパ腫であったため，アジア諸国であっても地域差があるのかもしれない7,9）．DLBCLは悪性度が高く，眼付属器DLBCLは局所に限局していれば5年生存率が90.9％と予後は比較的よいものの，全身性に進行した場合は23.5％と著しく低下することが報告されている10）．本症例はFDG/PET-CTにおいて他部位に病変を認めず，涙?原発かつStageIEと診断し，R-CHOP療法で寛解に至ることができた．同様に涙?および眼科領域に限局したDLBCL症例でR-CHOP療法や放射線治療のみで寛解した報告もあることから7,11?13），早期診断の重要性が強調される．本症例では数カ月の間流涙のみの症状であったが，腫瘤を自覚して以降は急速に増大し，当院受診後は2週間ほどの短期間で明らかな増大を認めた．本症例は上にあげた過去の涙?原発悪性リンパ腫の症例報告と比較し増大が早いが，同様に週単位で急性増悪をきたし，R-CHOP療法が効果的であった眼窩DLBCLの3症例が報告されている14）．症例による増大スピードの差異の原因は不明であるが，特異的な遺伝子変異などの要因があるかもしれず，今後の検討が必要である．近年は眼科領域の悪性リンパ腫において臨床病期分類のみならずp53やKi67などの発現と予後15），また腫瘍周囲の炎症細胞プロファイリングと予後16,17）との関連が報告されている．Ki67は核蛋白の一種で，休止期を除くすべての細胞核に発現し，腫瘍の増殖活性のマーカーとして用いられている18）．本症例ではKi67が強陽性であり，急速な増大に関与している可能性がある．今後は個々の症例においてさらなるデータの集積と解析が必要であるが，眼科領域の悪性リンパ腫，とくにDLBCLはまれであるとともに，フォローアップも含めた報告はきわめて少ないため，包括的な評価が困難であることが問題であり今後の課題である．涙?原発の悪性リンパ腫はまれな疾患であるため，当初涙?炎として治療されることが多い．悪性度が高いとされるDLBCLであっても早期診断・早期治療により予後の改善が期待できることから，難治性の流涙・涙?炎や眼周囲の腫瘤を認める際は，悪性リンパ腫などの悪性疾患を念頭に置いて鑑別を行う必要がある．文献1）児玉俊夫，野口毅，山西茂喜ほか：涙?部腫瘤性疾患の頻度と画像診断の有用性についての検討．臨眼66：819-826,20122）秋澤尉子，安澄健次郎，島田典明ほか：涙?に原発したBcelllymphomaの1例．臨眼56：1702-1706,20023）KrishnaY,CouplandSE：Lacrimalsactumors-Areview.Asia-PacJOphthalmol6：173-178,20174）辻英貴：涙道悪性腫瘍．眼科58：423-431,20165）濱田怜，永井博之，山田麻里：急性涙?炎を契機に発見された若年性の涙?部悪性リンパ腫の1例．臨眼71：1357-1361,20176）森田保彦，根木昭，稲田晃一朗ほか：涙?腫瘤として発見された悪性リンパ腫の1例．眼臨94：168-170,20007）KajitaF,OshitariT,YotsukuraJetal：Caseofprimarydi?uselargeB-celllymphomaoflacrimalsacinaJapa-nesepatient.ClinOphthalmol4：1351-1354,20108）SjoLD,RalfkiaerE,JuhlBRetal：Primarylymphomaofthelacrimalsac：anEORTCophthalmiconcologytaskforcestudy.BrJOphthalmol90：1004-1009,20069）BiYW,ChenRJ,LiXP：Clinicalandpathologicalanalysisofprimarylacrimalsactumors.ZhonghuaYanKeZaZhi43：499-504,2007Chinese10）MadgeSN,McCormickA,PatelIetal：Ocularadnexaldi?uselargeB-celllymphoma：localdiseasecorrelateswithbetteroutcomes.Eye24：954-961,201011）RamachandranV,MathewKG：PrimarynonHodgkin’slymphomaofthelacrimalsac.WorldJSurgOncol5：127-129,200712）ZarrabiK,DesaiV,YimBetal：Primarydi?uselargeB-celllymphomalocalizedtothelacrimalsac：Acasepresentationandreviewoftheliterature.CaseRepHema-tol56：12749,201613）首藤純，分藤準一，堀文彦：眼内悪性リンパ腫の2例．耳鼻臨床96：603-607,200314）村重高志，鈴木克佳，平野晋司ほか：急性増悪をきたした眼窩びまん性大細胞性B細胞リンパ腫の三症例．眼臨紀9：489-493,201615）SullivanTJ,GrimesD,BunceI：Monoclonalantibodytreatmentoforbitallymphoma.OphthalmicPlastReconstrSurg20：103-106,200416）DaveSS,WrightG,TanBetal：Predictionofsurvivalinfollicularlymphomabasedonmolecularfeaturesoftumor-in?ltratingimmunecells.NEnglJMed351：2159-2169,200417）臼井嘉彦：眼付属器リンパ増殖性疾患の病態．あたらしい眼科28：1397-1403,201118）P?tra?cuAM,RotaruI,OlarLetal：TheprognosticroleofBcl-2,Ki67,c-MYCandp53indi?uselargeB-celllymphoma.RomJMorpholEmbryol58：837-843,2017◆＊＊