あたらしい眼科

《第4回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科33（8）：1201?1205，2016c機能性流涙に対する涙管チューブ挿入術の効果越智進太郎井上康井上眼科EffectofLacrimalIntubationforFunctionalNasolacrimalDuctObstructionShintaroOchiandYasushiInoueInoueeyeclinic目的：涙道閉塞および狭窄のない機能性流涙に対する涙管チューブ挿入術の効果を検討した．対象および方法：2014年10月10日?2015年6月10日に流涙症を主訴に井上眼科を受診し，機能性流涙と診断された9名13側（男性3名4側，女性6名9側，年齢77.3±5.7歳，範囲70.0～85.4歳）に対し涙管チューブ挿入術を施行した．術前に，通水試験，涙道内視鏡にて閉塞や涙石がないことを確認し，sheath-guidedintubation（SGI）にてPFカテーテル（TORAY）11mmを挿入し，8週後に抜去した．術前，術後4週，術後8週のPFカテーテル抜去前および抜去後に，流涙の自覚症状（VAS），tearmeniscusheight（TMH），涙液クリアランス率，fluoresceindyedisappearancetest（FDDT）を測定し，比較検討した．結果：涙管チューブ挿入術は全例で完遂され，合併症は認められなかった．13側全例で涙管チューブ挿入中のVAS，TMH，涙液クリアランス率，FDDTは有意に改善していた．涙管チューブ抜去後のVAS，TMH，涙液クリアランス率，FDDTは涙管チューブ挿入術前との間に有意な差を認めなかった．結論：機能性流涙患者に対する涙管チューブ挿入術は容易かつ有効であるが，涙管チューブの長期留置について検討が必要である．Purpose：Toinvestigatetheeffectoflacrimalintubationforfunctionalnasolacrimalductobstruction.SubjectsandMethods：Of9patientsdiagnosedwithfunctionalnasolacrimalductobstructionfromOctober10,2014toJune10,2015,13sideswereincluded.Themaincomplaintswereepiphora,withnoobstructionordacryolithsinsyringingordacryoendoscopy.PFcatheters（TORAY11mm）,insertedusingSheathGuidedIntubation（SGI）,wereremoved8weeksaftersurgery.Visualanalogscaleofepiphora（VAS）,tearmeniscusheight（TMH）,tearclearancerateandfluoresceindyedisappearancetest（FDDT）weremeasuredbeforesurgery,at4and8weeksaftersurgery,andafterremovalofPFcatheters,andwerethencompared.Result：Lacrimalintubationwascompletedandhasshownnoadverseeventsinallcases.Duringtubeindwelling,VAS,TMH,tearclearancerateandFDDTimprovedinallcases.Also,therewerenosignificantdifferencesbetweenVAS,TNH,tearclearancerateandFDDTafterPFcatheterremovalandpreoperativemeasurements.Conclusion：Lacrimalintubationforfunctionalnasolacrimalductobstructionissafeandeffective.However,theneedforlong-termindwellingoflacrimaltubeshouldbeconsidered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1201?1205,2016〕Keywords：機能性流涙，涙管チューブ挿入術，涙液クリアランステスト，涙道内視鏡．functionalnasolacrimalductobstruction,lacrimalintubation,tearclearancetest,dacryoendoscopy.はじめに流涙を生じる原因疾患は多様であり，涙道閉塞や狭窄，下眼瞼弛緩をはじめとする眼瞼疾患もしくは結膜弛緩などの眼表面疾患があげられる．それぞれの疾患に対する治療法はほぼ確立されつつあるが，明らかな原因疾患が認められず，涙道のポンプ機能低下によると考えられる機能性流涙の症例も少なからず存在し，治療方針について悩まされることも多い．Kimら1）は涙?鼻腔吻合術（dacryocystorhinostomy：DCR）術後に流涙を訴える症例に対し涙管チューブを挿入し，改善が得られたと報告しており，涙管チューブは涙小管に直接作用するか，または涙?の導涙機能を補?している可能性があると結論づけている．涙管チューブに導涙機能を高める作用があるとすれば，機能性流涙にも同様の効果が期待できると考えられる．従来，涙管チューブ挿入術は涙道閉塞および狭窄に対し国内では広く施行されてきたが，近年，テフロン製シースでガイドする新しい涙管チューブ挿入術（sheath-guidedintubation：SGI）を用いることにより，涙管チューブ挿入の際の盲目的操作がなくなり，涙管チューブ挿入術の全過程が内視鏡直視下で行えるようになった2）．その結果，涙管チューブ挿入術における合併症はきわめてまれとなっている．閉塞が認められない症例に対する涙管チューブ挿入術は閉塞を認める症例に比べ手技が容易で，効果が得られなかった場合でも，涙管チューブを抜去することにより術前の状態に復することが可能である．今回筆者らは，涙道ポンプ機能低下と考えられる機能性流涙に対し涙管チューブ挿入術を行い，導涙機能に対する効果を検討した．効果検討には従来から行われている涙管通水検査，涙液メニスカス高（tearmeniscusheight：TMH），Schirmer試験紙を用いたfluoresceindyedisappearancetest（FDDT），流涙に関する自覚症状評価（visualanalogscale：VAS）に加え，レバミピド懸濁点眼液をトレーサーとして用いた光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による涙液クリアランステスト（以下，レバミピド涙液クリアランステスト）を用いた3）．I対象および方法本研究は眼科康誠会倫理審査委員会の承認を受け，患者に十分な説明を行い，同意を得た後に行われた．2014年10月10日?2015年6月10日に流涙症を主訴に井上眼科を受診した症例のうち，2006年ドライアイ診断基準によるドライアイ疑い・確定例4），明らかな眼瞼外反，眼瞼内反，眼瞼下垂，その他結膜疾患症例を除外し，涙管通水試験にて通水があり，涙道内視鏡所見にて涙道閉塞，狭窄および涙石を認めない症例を機能性流涙と診断し，今回の対象とした．機能性流涙と診断されたのは9名13側（男性3名4側，女性6名9側，両眼性4名8側，片眼性5名5側，年齢77.3±5.7歳，範囲70.0～85.4歳）であった．後眼部光干渉断層計RS-3000（NIDEK）に前眼部アダプタを装着し測定したTMHおよびレバミピド涙液クリアランステスト，FDDTおよびVASを術前，術後1カ月，術後2カ月，涙管チューブ抜去後1カ月の時点で測定し，比較検討した．涙管チューブ挿入術は1％塩酸リドカイン（キシロカイン）による滑車下神経ブロック，4％キシロカイン，0.1％エピネフリン（ボスミン）混合液による鼻粘膜表面麻酔，16倍希釈ポビドンヨード（イソジン）による涙?洗浄を行い，涙道内視鏡にて涙道閉塞・狭窄および涙石がないことを確認し，SGIにてPFカテーテル（TORAY）11mmを挿入した．II結果術前時の角結膜フルオレセインスコアは0.1±0.3，涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）は5.0±2.8秒，SchirmertestI法値は15.9±10.4mm，下眼瞼弛緩程度を示すpinchtestは5.2±1.1mmであり正常範囲内であった．全例涙管通水検査にて通水を認め，涙道内視鏡所見では涙道閉塞，狭窄および涙石を認めなかった．全例において合併症を認めず，安全に涙管チューブを挿入することができた．TMHは術前0.64±0.33mmに対し，術後1カ月では0.28±0.12mm，術後2カ月では0.23±0.09mmと有意に改善していたが（p＜0.01），涙管チューブ抜去後1カ月では0.63±0.36mmとなり術前との間に差はなかった（図1）．5分間のレバミピド涙液クリアランス率は術前21.20±7.48％/minに対し，術後1カ月では46.30±17.43％/min，術後2カ月では48.37±16.70％/minと有意に改善していたが（p＜0.01），涙管チューブ抜去後1カ月では19.55±20.16％/minとなり術前との間に差はなかった（図2）．FDDTの結果も同様に，術前13.88±21.24倍に対し，術後1カ月では82.37±69.26倍，術後2カ月では77.74±72.35倍と有意に改善していたが（p＜0.01），涙管チューブ抜去後1カ月では15.38±14.66倍となり，術前との間に差はなかった（図3）．流涙に関する自覚症状評価も術前に比べ，術後1カ月，術後2カ月の時点では有意に改善していた（p＜0.01）．涙管チューブ抜去後1カ月では術前との間に差はなかった（図4）．症例別に検討すると，症例1?11では涙管チューブ抜去後にTMH，レバミピド涙液クリアランス率，FDDT，自覚症状評価項目のうち3項目以上が術前の状態に戻っていた．症例12，症例13では涙管チューブ抜去後にTMH，レバミピド涙液クリアランス率，FDDT，自覚症状評価の4項目すべてにおいて改善した状態が維持されていた．III考察今回，13側とも涙管チューブ挿入中の自覚症状，FDDT，レバミピド涙液クリアランス率，TMHの改善が認められ，とくに合併症を生じることはなかった．したがって，原因疾患が特定できず，機能性流涙が強く疑われる症例に対する治療として，涙管チューブ挿入術は有力な選択肢となりうると考えられる．また，13側中11側（84.6％）では涙管チューブ抜去により各測定値は術前の状態に戻っていた．これら11側では涙道内視鏡所見で涙道閉塞・狭窄，涙石などの所見はなかったことからも，流涙の原因が機能性流涙であることが確認された．一方，13側中2側（15.4％）では涙管チューブ抜去後も改善が維持されていた．これらの症例では，涙管チューブによる涙道の拡張効果による改善の可能性があり，涙道内視鏡検査ではとらえられなかった涙道狭窄による流涙であったと考えられる．従来，導涙機能の評価には主として通水試験，FDDT，Jonesテスト1，2が行われてきた．涙管通水試験陽性，Jonesテスト1陰性，Jonesテスト2陽性であれば機能性流涙もしくは涙道狭窄による流涙と診断されるが5,6），涙道狭窄と機能性流涙を鑑別することはできない．DuttonらもJonesテスト1陰性，Jonesテスト2陽性を生理的もしくは部分的な解剖学的機能不全としている7）．したがって，従来の方法により診断された機能性流涙に対するDCRの有効性を示した報告には，涙道狭窄による流涙の症例が含まれている可能性を否定できない8～10）．今回の結果から，涙管チューブ挿入術は涙道狭窄による流涙と機能性流涙を鑑別するための診断的治療という側面をも有しているといえる．Kimら1）やMoscatoら11）は涙管チューブの効果を上下涙点のアライメントの矯正，涙小管や総涙小管の屈曲および湾曲の補正，涙管チューブの毛細管現象によるものと考察している．上下涙点のアラインメントが矯正され，上下涙点がぴったりと接触すれば，閉瞼中の涙小管内に陰圧が発生しやすくなり，開瞼直後の導涙機能は亢進することが考えられる．また，Tuckerらは涙小管の通水抵抗は全涙道の通水抵抗の54％を占めることを報告しており12），涙管チューブによる涙小管の屈曲および湾曲の矯正が涙小管内の通水抵抗を軽減する可能性もある．もっとも注目すべき点は，涙管チューブ挿入による涙小管内腔表面積の増加は毛細管現象を増強させ，涙小管内に涙液を満たしやすくすることである．涙小管内が涙液により完全に満たされれば，その後サイフォンの原理によって開瞼中も持続的に涙液が排出されることが考えられる13）．機能性流涙に対する涙管チューブ挿入術は安全かつ有効であり，従来の検査法ではできなかった涙道狭窄による流涙と機能性流涙の鑑別を可能にする．ただし，機能性流涙の治療には涙管チューブの長期留置もしくは定期交換が必要となると考える．今後涙管チューブの素材，形状，表面処理および親水性など涙管チューブの汚染や感染を抑制できるか検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KimNJ,KimJH,HwangSWetal：Lacrimalsiliconeintubationforanatomicallysuccessfulbutfunctionallyfailedexternaldacryocystorhinostomy.KoreanJOphthalmol21：70-73,20072）井上康：テフロン製シースでガイドする新しい涙管チューブ挿入術．あたらしい眼科25：1131-1133,20083）井上康，越智進太郎，山口昌彦ほか：レバミピド懸濁点眼液をトレーサーとして用いた光干渉断層計涙液クリアランステスト．あたらしい眼科31：615-619,20144）島﨑潤：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20075）JonesLT：Thecureofepiphoraduetocanaliculardisorders,traumaandsurgicalfailuresonthelacrimalpassages.TransAmAcadOphthalmolOtoraryngol66：506-524,19626）DcmirciH,ElnerVM：Doublesiliconetubeintubationforthemanagementofpartiallacrimalsystemobstruction.Ophthalmology115：383-385,20087）DuttonJJ,WhiteJJ：Imagingandclinicalevaluationofthelacrimaldrainagesystem.EdbyCohenAJ,MecandettiM,BrozzoBG,NewYork,Springer,p74-95,20068）WormaldPJ,TsirbasA：Investigationandendoscopictreatmentforfunctionalandanatomicalobstructionofthenasolacrimalductsystem.ClinOtolaryngolAlliedSci29：352-356,20049）O’DonnellB,ShahR：Dacryocystorhinostomyforepiphorainpresenceofapatentlacrimalsystem.ClinExperimentOphthalmol29：27-29,200110）ChoWK,PaikJS,YangSW：Surgicalsuccessratecomparisoninfunctionalnasolacrimalductobstruction：simplelacrimalstentversusendoscopicversusexternaldacryocystorhinostomy.EurArchOtorhinolaryngol270：535-540,201311）MoscatoEE,DolmetshAM,SikissRZetal：Siliconintubationforthetreatmentofepiphorainadultswithpresumedfunctionalnasolacrimalductobstruction.OphthalPlastReconstrSurg28：35-39,201212）TuckerSM,LinbergJV,NguyenLLetal：Measurementoftheresistancetofluidflowwithinthelacrimaloutflowsystem.Ophthalmology102：1639-1645,199513）長島孝次：炭素粒子導涙試験─涙の流れ，とくにKrehbielflowについて．臨眼30：651-656,1976〔別刷請求先〕越智進太郎：〒706-0011岡山県玉野市宇野1-14-31井上眼科Reprintrequests：ShintaroOchi,Inoueeyeclinic,1-14-31Uno,TamanoCity,Okayama706-0011,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY1202あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（120）（121）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161203図1Tearmeniscusheightの経時変化図25分間のレバミピド涙液クリアランス率の経時変化図3Fluoresceindyedisappearancetestの経時変化図4自覚症状の経時変化1204あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（122）（123）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161205

《原著》あたらしい眼科31（4）：615.619，2014cレバミピド懸濁点眼液をトレーサーとして用いた光干渉断層計涙液クリアランステスト井上康＊1越智進太郎＊1山口昌彦＊2大橋裕一＊2＊1井上眼科＊2愛媛大学大学院感覚機能医学講座視機能外科学分野TearClearanceEvaluationwithOCT,Using2％RebamipideOphthalmicSuspensionasTracerYasushiInoue1）,ShintaroOchi1）,MasahikoYamaguchi2）andYuichiOhashi2）1）InoueEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicine,EhimeUniversity目的：光干渉断層計（OCT）を用い，レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚製薬，以下rebamipide）をトレーサーとして涙液クリアランスを検討した．対象および方法：健常ボランティア28名56眼を対象とした．OCTはRS-3000R（NIDEK）を用い，rebamipide10μl点眼後の涙液メニスカス高（TMH），涙液メニスカス断面積（TMA）および涙液メニスカス内の平均輝度を1分ごとに測定限界まで測定した．ImageJ（NIH）を用い，平均輝度から算出されたrebamipide濃度の経時変化より涙液クリアランス率および涙液量を求めた．結果：点眼5分後までの測定が可能であり，涙液量は9.0±7.0μlであった．TMHとTMAの有意な上昇が点眼直後と点眼1分後に認められたため（p＜0.01），点眼直後から点眼2分後を反射分泌による量的負荷状態の急速相，点眼後2.5分後を量的負荷のない緩徐相と仮定した．点眼直後から5分後までの涙液クリアランス率は63.7±17.3％/min，急速相では99.3±49.3％/min，緩徐相では45.1±23.8％/minであった．従来，基礎分泌下として報告されている5分以降の涙液クリアランス率を今回の結果から予測した値は23.3％/minであった．結論：Rebamipide濃度変化を指標にOCTを用いて涙液クリアランスを評価することが可能であったが，基礎分泌下の涙液クリアランス率を測定するためにはより長時間の測定が必要とされる．Purpose：Toevaluatetearclearanceusingopticalcoherencetomography（OCT）,followinginstillationof2％rebamipideophthalmicsuspensionasatracer.MethodsandParticipants：EnrolledinthisstudyusingtheRS-3000R（NIDEK,JAPAN）were56eyesof28volunteers.Afterinstillationof10μlof2％rebamipideophthalmicsuspension,tearmeniscusheight（TMH）,tearmeniscusarea（TMA）andmeangrayvalue（MGV）ofthetearmeniscusweremeasuredeveryminute,tothedetectionlimit.TearclearancerateandtearvolumewerecalculatedfromthesequentialchangeinrebamipideconcentrationobtainedfromMGV,asanalyzedbyImageJ1.47v（NIH）.Results：Measurementswerepossiblefor5minutesafterinstillation.Tearvolumewas9.0±7.0μl.TMHandTMAincreasedsignificantlyjustafterandat1minuteafterinstillation,sothistimewedefinedthetearclearanceat0-2minutesafterinstillationastheacutephaseunderreflectivehypersecretionandthetearclearanceat2-5minutesafterinstillationastheslowphasewithoutquantitativeload.Tearclearanceratesat0-5,0-2and2-5minutesafterinstillationwere63.7±17.3％/min,99.3±49.3％/minand45.1±23.8％/min,respectively.Theestimatedtearclearancerateat5-15minutesafterinstillation,previouslyreportedasthebasaltearclearancerate,was23.2％/min.Conclusion：TearclearancecanbeexaminedusingOCTwithrebamipideconcentrationasaparameter,butmeasurementoveramoreextendedtimeisnecessaryinordertoevaluatebasaltearclearancerate.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（4）：615.619,2014〕Keywords：光干渉断層計，レバミピド懸濁点眼液，涙液クリアランステスト，涙液量．opticalcoherencetomography,2％rebamipideophthalmicsuspension,tearclearancetest,tearvolume.〔別刷請求先〕井上康：〒706-0011岡山県玉野市宇野1-14-31井上眼科Reprintrequests：YasushiInoue,M.D.,InoueEyeClinic,1-14-31Uno,TamanoCity,Okayama706-0011,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（137）615はじめに流涙症とはさまざまな要因により，涙液の分泌過多あるいは排出障害を生じる疾患の総称であり，眼不快感や視機能異常を伴うと定義されている1）．流涙症を生じる原因疾患は多様であり，その病態を把握するために涙液の動態解析は重要な要素である．涙液動態を解析するための一つのアプローチとして，涙液クリアランスの測定を試みた報告はこれまでに数多くある．Mishimaら2）は，蛍光光度計を使用して点眼後のフルオレセインナトリウム濃度を経時的に測定し，その結果から得られた涙液のクリアランス率や涙液量について詳細に報告している．その後にも同様の報告は多数みられるが，肝心のフルオロフォトメータが現在市販されていないという難点がある．小野ら3）は，Schirmer試験紙に吸収されたフルオレセインナトリウムの色調の濃淡を比色表で比較することによって涙液クリアランス測定を試みているが，Schirmer試験の際に使用するSchirmer紙による刺激分泌のため，基礎分泌下での涙液クリアランスを正確に反映しているとは言い難い．近年，普及が進んでいる光干渉断層計（OCT）を用いた低侵襲での定量的な評価の試みとして，Zhengら4）は生理食塩水点眼直後から30秒後までの量的負荷状態での涙液クリアランスを評価している．今回，筆者らはOCTにより懸濁性点眼液の粒子を撮影することが可能である点に着目し，涙液メニスカス内の粒子の平均輝度をもとに算出した粒子濃度を用いて，涙液クリアランス測定を試みた．懸濁性点眼液として，粒子径が2μmと最も小さく，単位当たりの粒子数が最も多いレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚製薬，以下rebamipide）を用いた．I対象および方法本研究は川崎医療福祉大学倫理審査委員会の承認を得て行われた．ドライアイ，角膜疾患，涙道通水障害を有さない健常ボランティアに対し，十分な説明を行い，インフォームド・コンセントの得られた28名56眼（男性11名，女性17名），年齢39.0±11.8歳（範囲：22.58歳）を対象とした．OCTはRS-3000R（NIDEK）を用いた．涙液メニスカスの水平方向の測定幅はRS-3000Rでは2.1mmに設定されている．上下涙液メニスカスを同時に撮影することは不可能であったため，下方涙液メニスカスのみを高解像度で測定するため垂直方向の測定幅は2mmに設定した．前眼部アダプターを装着し，オートコントラストをオフにして撮影を行った．健常ボランティアに対する測定を行う前に，平均輝度とrebamipide濃度の相関を確認する目的で，rebamipideおよび倍量希釈したrebamipide希釈液の平均輝度測定を行った．オートレフラクトメータ（KR-8900R，TOPCON）のキャリブレーション用模擬眼にrebamipide原液および生理食塩水で希釈した1％，0.5％，0.25％，0.125％，0.0625％，0.03125％，0.015625％，0.0078125％のrebamipide希釈液10μlをマイクロピペットにて点眼し，前眼部アダプターを装着したRS-3000Rにて撮影を行った．健常ボランティアにおける涙液メニスカスの撮影は，自然瞬目下にて，涙を拭うなど眼瞼に触れないよう指示したうえで行った．Rebamipide点眼は両眼にマイクロピペットを用いて10μl点眼した．点眼前と点眼直後から1分間隔で平均輝度の測定限界まで撮影を行った．撮影した画像を，画像加算は行わずにパーソナルコンピュータに取り込み，ビットマップに変換し，画像処理ソフトウェアImageJ1.47v（アメリカ国立衛生研究所）を用いて平均輝度，涙液メニスカス高（tearmeniscusheight：TMH）および涙液メニスカス断面積（tearmeniscusarea：TMA）を算出した．平均輝度の測定範囲は模擬眼による結果から平均輝度とrebamipide濃度の相関が最も高い測定幅を選択した．測定幅の設定はビットマップ画像であるためpixel数で決定した．また，rebamipide粒子の涙液中での溶解率を知るために，pH7.2.8.2であるビーエスエスプラスR500眼灌流液0.0184％日本アルコン（BSS）200μlにrebamipide100μlを混合し，平均輝度の経時的変化を測定した．II結果模擬眼におけるOCT画像を図1に示す．液面に近い画面上方で反射強度が強く，下方では反射が減衰していた．rebamipideの濃度が高いほどこの傾向が著明に認められた．測定範囲を図2に示す．Y軸方向の測定幅は平均輝度に影響を認めなかった．Z軸方向の測定幅と平均輝度との関係を図3に示す．測定幅を20pixelに設定した場合の平均輝度とrebamipide濃度の相関が最も高かった．これに従うと，rebamipide濃度と平均輝度の相関は，rebamipide濃度＝0.000055207718215e0.02992313134691×平均輝度（r2＝0.993）で表すことができる．健常ボランティアにおけるrebamipide濃度の測定は点眼5分後まで可能であった．TMHとTMAは点眼直後と点眼1分後に有意な増加を示した（p＜0.01）．点眼2分後以降は点眼前との間に有意差は認められなかった（図4）．この結果より，点眼直後から点眼2分後までを反射分泌および量的負荷状態における急速相，点眼2.5分後を量的負荷のない緩徐相と仮定した．模擬眼で得られた計算式を用いて涙液メニスカス内の平均輝度からrebamipide濃度を算出した．下方涙液メニスカス内のrebamipide濃度の経時変化を図5に示す．616あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014（138）2％1％0.5％0.125％0.0625％0.03125％0.015625％0.0078125％図1Rebamipide原液および生理食塩水で希釈したムコスタ希釈液とOCT像上：Rebamipide原液および生理食塩水で希釈した各ムコスタ希釈液．下：RS-3000Rで撮影したOCT像．1TMA（mm2）測定範囲Y軸Z軸Rebamipide濃度（mg/μl）y＝0.0000552e0.0299×平均輝度r2＝0.99350100150200：20pixel：40pixel：60pixel：80pixel：100pixel0.10.010.0010.00010.000010図2平均輝度の測定範囲の設定平均輝度＊＊図3Rebamipide濃度とZ軸幅との相関＊＊＊＊＊＊：TMH：TMA0.80.090.70.07－30.6－90min1min2min3min4min5min緩徐相急速相ln（rebamipide濃度）THM（mm）－40.50.05－50.40.030.3－60.010.2－7－0.010.1－80BL0min1min2min3min4min5min－0.03経過時間経過時間図4TMH，TMAの経時変化図5健常人ボランティアにおけるrebamipideKruskalWallistest多重比較：Steel：＊p＜0.05，＊＊p＜0.01濃度の経時変化（139）あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014617250200150100500－50涙液クリアランス率（％/min）経過時間y＝121.76x－0.725r2＝0.98730～1min1～2min2～3min3～4min4～5min図6点眼直後から5分間の涙液クリアランス率の経時変化点眼直後のrebamipide濃度から涙液量は，涙液量（μl）＝10μl×点眼したrebamipide濃度/点眼直後rebamipide濃度.1で表すことができる．健常ボランティアの涙液量は9.0±7.0μl（平均値±標準偏差）であった（表1）．涙液クリアランス率は，涙液クリアランス率（％/min）＝ln（slope）×100を用いて算出した．点眼直後から5分後までの涙液クリアランス率は63.7±17.3％/min，点眼2分後までの，急速相における涙液クリアランス率は99.3±49.3％/min，点眼2分後から5分後までの緩徐相における涙液クリアランス率は45.1±23.8％/minであった（表1）．5分間の涙液クリアランス率の経時変化から近似式を求めるとy＝121.7611x（.0.7246）（r＝0.987）が得られ（図6），この式により5.15分後の涙液クリアランス率を予測すると23.3％/minであった．III考按今回，測定された涙液量は9.0±7.0μlでありMishimaら2）や清水ら5）の報告とほぼ同様であった．このことから，結膜.内のrebamipide懸濁粒子は瞬目により涙液中に均一に配分されていることが予想される．一方，点眼直後から5分後までの涙液クリアランス率は63.7±17.3％/minであり，Mishimaら2）52％/min，清水ら5）31.5±14.45/minの報告と比べて高値を示していた．清水ら5）は点眼量と刺激分泌に関する検討を行っており，同一濃度であっても，1μl点眼よりも5μl点眼したほうが涙液量，点眼直後から5分後までの涙液クリアランス率は有意に高値を示したと報告している．健常者に対する10μl点眼後のrebamipide濃度の測定限界は5分と短く，点眼量を少なくすると5分以内に測定可能範囲（2％.0.0078125％）下限以下となるため，今回の測定ではムコスタ点眼量を10μlとした．この点が今回測定された涙液クリアランス率が高値を示した原因の一つと考えられる．さらに，rebamipide懸濁粒子の涙液中での溶解も考慮す618あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014表1涙液量と，点眼直後から5分後，急速相および緩徐相の涙液クリアランス率涙液量（μl）9.0±7.0涙液クリアランス率（％/min）点眼直後から5分後63.7±17.3急速相（点眼直後から2分後）99.3±49.3緩徐相（点眼2分後から5分後）45.1±23.8る必要がある．Rebamipideは点眼ボトル内ではpH5.5.6.5に調整されており溶解しないが，涙液のpHに近いと考えられるBSS中では7.89±1.77％/minの溶解が起こっている．したがって，今回の結果については，真の涙液クリアランス率にrebamipideの溶解率を加えたものを測定している可能性がある．また，今回の検討ではTMH，TMAが点眼前に戻る2分後以降を緩徐相とし，量的負荷がなく基礎分泌下における涙液クリアランス率に近い値が得られることを予測していた．しかし，涙液クリアランス率は2分以降も漸減していることから，緩徐相においては反射分泌の亢進が導涙の予備能により代償されており，反射分泌の減少とともに涙液クリアランス率が低下してきていると考えられる．涙液クリアランスに関する従来の報告では，点眼後5分以降の値を基礎分泌下でのクリアランスと定めているものが多い．基礎分泌下での涙液クリアランス率を知るためにはより長時間の測定をする必要があること，そのためには涙液中でも溶解しない，より濃度の高い懸濁液が必要とされることが改めて確認された．今回の測定値から推定された5分後以降の基礎分泌下における涙液クリアランス率は3.3％/minであり，従来の点眼5分後以降の涙液クリアランス率を測定した報告10.7.30.0％/min2,5.10）にはほぼ一致していた．一般臨床への応用を考えると，短時間の測定結果から基礎分泌下の涙液クリアランス率を予測する手法も今後の検討に値すると考えられる．文献1）横井則彦：巻頭言─流涙症の定義に想う─．眼科手術22：1-2,20092）MishimaS,GassetA,KlyceSDetal：Determinationoftearvolumeandtearflow.InvestOphthalmol5：264-275,19663）小野眞史，坪田一男，吉野健一ほか：涙液のクリアランステスト．臨眼45：1143-1147,19914）ZhengX,KamaoT,YamaguchiMetal：Newmethodforevaluationofearly-phasetearclearancebyanteriorsegmentopticalcoherencetomography.ActaOphthalmol2013Sep11.doi：10.1111/aos.12260［Epubaheadofprint］5）清水章代，横井則彦，西田幸二ほか：フルオロフォトメト（140）リーを用いた健常者の涙液量，涙液turnoverrateの測定．日眼会誌97：1048-1052,1996）XuKP,TsubotaK：Correlationoftearclearancerateandfluorophotometricassessmentoftearturnover.BrJOphthalmol79：1042-1045,19957）WebberWR,JonesDP,WrightP：Fluorophotometricmeasurementsoftearturnoverrateinnormalhealthypersons：evidenceforacircadianrhythm.Eye1：615620,19878）SahlinS,ChenE：Evaluationofthelacrimaldrainagefunctionbythedroptest.AmJOphthalmol122：701708,19969）VanBestJA,BenitezdelCastilloJM,CoulangeonLM：Measurementofbasaltearturnoverusingastandardizedprotocol.Europeanconcertedactiononocularfluorometry.GraefesArchClinExpOphthalmaol233：1-7,199510）OcchipintiJR,MosierMA,LaMotteJetal：Fluorophotometricmeasurementofhumantearturnoverrate.CurrEyeRes7：995-1000,1988＊＊＊（141）あたらしい眼科Vol.31，No.4，2014619