あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（1）：115.119，2017c眼瞼温罨法の眼瞼および涙液層に対する効果の検討佐々木美帆＊1,2鎌田さや花＊1,2木下茂＊3鈴木智＊1,2＊1京都市立病院機構＊2京都府立医科大学眼科学教室＊3京都府立医科大学感覚器未来医療学講座EvaluationofWarmCompressionE.ectsonEyelidsandTearFilmMihoSasaki1,2）,SayakaKamada1,2）,ShigeruKinoshita3）andTomoSuzuki1,2）1）KyotoCityHospitalOrganization,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：眼瞼非接触式温罨法の眼瞼，マイボーム腺および涙液に対する効果を検討した．方法：健常な男女各6名を対象に，眼瞼に接触せず閉鎖空間で加温が可能な電気機器［目もとエステR（Panasonic）］を用いて，40℃で10分間，14日間連日温罨法を施行した．開始前および15日目の自覚症状（DEQS），サーモグラフィーによる上下眼瞼皮膚温度および角膜温度，涙液層破壊時間（BUT），SchirmerI法，涙液スペキュラー検査（DR-1R）について検討した．結果：単回使用によって上下眼瞼皮膚温度，角膜温度は平均0.8℃.1.7℃上昇し，DR-1Rのgradeが1段階上昇した．開始前，15日目においてDEQSは有意に改善し（平均5.2±3.7→1.9±2.2点，p＜0.05），BUTは延長し（平均5.1±3.8が6.2±3.5秒，p＝0.053），Schirmer値は有意に低下した（21.2±7.7が17.3±7.4mm，p＜0.05）．結論：今回の眼瞼温罨法は，自覚症状，BUT，涙液油層の厚みの改善に有用と考えられた．Purpose：Toevaluatethee.ectsofanon-contact,warmcompressiondeviceoneyelids,meibomianglandsandtear.lm.SubjectsandMethods：Inthisstudy,12healthyvolunteers（6malesand6females）wereenrolled.Anon-contact,warmcompressiondevice（MemotoEstheTM,Panasonic）wasappliedat40°Cfor10minutes,oncedailyfor14days.Subjectivesymptomassessmentusingthedryeyequalityoflifescore（DEQS）,temperaturesoftheupperandlowereyelidaswellasthecentralcornea,.uoresceinbreak-uptime（BUT,inseconds）oftear.lm,SchirmerItestandDR-1TM（Kowa）tear.lmlipidlayer（TFLL）interferometrywereevaluatedbeforeandafter14daysofwarmcompression.Results：AftertheinitialMemotoEstheTMapplication,meaneyelidandcorneatem-peratureswereelevatedby0.8.1.7°CandDR-1TMgradewaselevatedonegrade.After14-days’application,theDEQSsigni.cantlyimproved（5.2±3.8to1.9±2.2,p＜0.05）,meanBUTwasprolonged（5.1±3.8to6.2±3.5sec,p＝0.05）andmeanSchirmerItestvaluewassigni.cantlydecreased（21.2±7.7to17.3±7.4mm,p＜0.05）.Conclu-sion：OurresultssuggestthatwarmcompressionviaMemotoEstheTMimprovessubjectivesymptoms,BUTandTFLLthickness.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（1）：115.119,2017〕Keywords：眼瞼温罨法，マイボーム腺，マイボーム腺機能不全，涙液層破壊時間，涙液油層．eyelidwarmcom-pression,meibomianglands,meibomianglanddysfunction（MGD）,break-uptimeoftear.lm（BUT）,tear.lmlipidlayer.はじめにマイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）は，「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能がびまん性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う」と定義される1）．MGDのうち日本人で頻度の高い閉塞性MGDでは，マイボーム腺導管内に過剰角化物が蓄積し，マイボーム腺脂（meibum）の分泌が低下し，腺房の萎縮が徐々に進行する2）．閉塞性MGDでは，meibumの粘度上昇・固形化などが生じることで涙液油層が菲薄化し，涙液蒸発亢進型ドライアイを生じる3）．最近の疫学調査では，60歳以上〔別刷請求先〕鈴木智：〒604-8845京都市中京区壬生東高田町1-2京都市立病院機構Reprintrequests：TomoSuzuki.,M.D.,Ph.D.,KyotoCityHospitalOrganization,Higasitakadacho1-2,Nakagyou-ku,Kyoto604-8845,JAPAN図1a目もとエステRの内側給水プレートを装着することでスチーム効果が得られる表1Day0およびDay15の京都市立病院における検査手順Day0（当院）1）DR-1TM（涙液スペキュラー検査）2）スリットランプ（BUTの測定）3）ドライアイQOL質問表（DEQS）の記載4）SchirmerI法（反射性涙液分泌の測定）5）サーモグラフィー（上下眼瞼皮膚温/角膜中央表面温度の測定）6）サーモグラフィー7）DR-1TMDay1.14（自宅）Day15（当院）Day0と同じの日本人の62％がMGDを有しており4），高齢者で眼不快感を訴える患者の65％がMGDを合併している5），VDT作業従事者のドライアイの重症度にはMGDの程度が関与している6）という報告などがあり，MGDが高齢者の眼不快感やドライアイの主要な原因であることが示唆されている．閉塞性MGD患者のmeibumの融点はおよそ35℃で健常者より約3℃高く，眼瞼温罨法による治療が有効とされている7）．過去に報告されている温罨法の機器のほとんどは直接眼瞼皮膚に接触して加温する接触式であるが，接触式温罨法では角膜形状に変化を与える可能性が報告されている8,9）．そこで，筆者らは，非接触式温罨法の効果を検討するため，目もとエステREH-SW52（Panasonic）（図1）を使用し眼瞼，マイボーム腺および涙液に対する影響について検討した．この機器は，眼瞼皮膚に接触せず，閉鎖空間で一定温度を保ち，両眼の上下眼瞼を同時に加温することが可能である．なお，本研究は京都市立病院倫理委員会の承認を得て施行した．I対象および方法対象は，屈折異常以外の眼科的疾患および全身疾患を有さない健常者12例12眼（男性6例，女性6例）で，全例右眼のデータを使用した．なお，今回の対象者には涙液層破壊時間（break-uptimeoftear.lm：BUT）は5秒未満であるが，角結膜上皮障害がなく自覚症状もない症例を含んでいる．MGD確定診断例は含んでいない．また，コンタクトレンズ使用者や使用歴のある者は除外した．平均年齢は39.1±5.4歳（平均±SD，29.46歳），男性：36.5±4.0歳，女性：41.7±5.5歳である．目もとエステREH-SW52（Panasonic）を使用し，40℃で10分間，1日1回，連日14日間眼瞼温罨法を施行した．温罨法施行にあたって対象者を湿熱群と乾熱群の2群に分け，湿熱群は給水プレートを使用して蒸気によるスチーム効果を併用した．一方，乾熱群は給水プレートを使用せず，温熱のみで温罨法を行った．検査項目および手順は，表1に示すとおりである．具体的には，温罨法開始前日（Day0），京都市立病院（以下，当院）にて，1）DR-1Rによる涙液スペキュラー検査，2）BUTの測定，3）ドライアイQOL質問票（DEQS：DryEye-relatedQualityofLifeScore10））の記載，4）SchirmerI法による反射性涙液分泌の測定，5）サーモグラフィー（Ebx40R,FLIR）による上下眼瞼皮膚温度（眼瞼縁中央から2mm）および角膜中央表面温度の測定を施行し，ついで目もとエステRによる眼瞼温罨法（40℃×10分）を施行した後，ただちに再度5）サーモグラフィー，1）DR-1Rの順で施行した．翌日より，14日間各自自宅で1日1回眼瞼温罨法を行い，15日目（Day15）にDay0と同様の項目を同様の手順で測定した．自宅での温罨法施行にあたっては，対象者が毎日行っていることを口頭にて確認した．今回，涙液油層の観察装置としてDR-1Rを用いたが，この装置の観察原理は，角膜上の涙液表面に白色光を投射すると，涙液油層薄膜の表面と裏面からの反射光の光路差から干表2各群のDay0とDay15における検査結果の比較検査項目Day0Day15p値DEQS全体男性5.2±3.72.7±3.51.9±2.20.7±0.8＜0.050.20女性7.7±2.73.2±2.4＜0.05湿熱4.7±3.11.8±2.4＜0.05乾熱5.7±4.22.0±1.90.08温度変化（℃）上眼瞼.＋0.8±0.9＋1.1±1.20.63角膜.＋1.5±1.2＋1.8±1.50.58下眼瞼.＋1.7±1.2＋2.2±1.50.49BUT（秒）全体男性5.1±3.87.0±3.86.2±3.57.6±4.20.050.35女性3.3±2.64.8±1.60.11湿熱5.8±3.66.1±4.00.47乾熱4.4±3.86.3±2.90.08Schirmer値（mm）全体男性21.2±7.722.8±9.617.3±7.418.7±9.6＜0.050.20女性19.5±4.515.8±3.70.05湿熱23.6±6.021.0±8.90.34乾熱19.5±8.914.0±4.70.06DR-1R（grade）施行前施行後1.6±0.6＊2.3±0.41.8±0.8＊＊2.3±0.60.080.67＊p＜0.01＊＊p＜0.05ただし，DR-1Rの平均gradeについては，温罨法単回施行前後における比較も行った．＊：p＜0.01（Day0），＊＊：p＜0.05（Day15）．渉像が得られることに基づいており，涙液油層所見を非侵襲的に観察することが可能である．DR-1Rによる涙液油層所見は，5つのgradeに分類される．Grade1は，干渉色が灰色一色で縞模様が認められないもの，Grade2は，干渉色は灰色一色だが縞模様が認められるもの，Grade3は灰色以外の干渉色が認められるもの，Grade4は観察視野全体に多彩な干渉色が認められるもの，Grade5は角膜表面の少なくとも一部が露出しているものであり，ドライアイのスクリーニングや重症度の評価に有用である11）．なお，統計学的検討にはt-testを用い，有意水準0.05％未満を有意差ありと評価した．II結果結果のまとめを表2に示す．DEQSは，14日間の温罨法によって平均5.17±3.74点（Day0）から1.92±2.18点（Day15）へ有意な改善を認めた（p＜0.05）．男女別では女性群のほうが，湿熱群と乾熱群では，湿熱群のほうが改善が大きかった．DEQSの15項目のうちDay0に頻度が高かったのは，「目が乾く」「目が痛い」「目が疲れる」「目を開けていられない」の4項目であったが，とくに「目が乾く」「目が痛い」の2項目についてはDay15で有意な改善を認めた（p＜0.05）．温罨法単回施行前後の平均温度変化は，Day0では上眼瞼：＋0.80±0.91℃，角膜：＋1.5±1.17，下眼瞼：＋1.73±1.23℃であったが，Day15では上眼瞼：＋1.07±1.21℃，角膜：＋1.80±1.48℃，下眼瞼：＋2.22±1.50℃であった．Day0とDay15を比較すると1回の目もとエステRによる変化量は有意差がなかったものの，すべての部位においてDay15のほうが大きかった．さらに温度上昇幅は下眼瞼がもっとも大きく，ついで角膜，上眼瞼の順であった．また，この温度上昇幅は，Day0においてはいずれの部位でも女性群および湿熱群のほうが大きかった．BUTは，12例中11例で延長を認め，平均5.1±3.8秒（Day0）から6.2±3.5秒（Day0）に変化した（p＝0.053）．男女別にみると，男性では平均7.0±3.8秒から7.6±4.2秒に，女性では平均3.3±2.6秒から4.8±1.6秒に変化した．また，湿熱群では平均5.8±3.6秒から6.1±4.0秒に，乾熱群では平均4.4±3.8秒から6.3±2.9秒に変化した．Schirmer値は，平均21.2±7.7mm（Day0）から17.3±7.4mm（Day15）に有意に低下した（p＜0.05）．12例の内訳は低下9例，不変1例，増加2例であった．男女別にみると，男性では平均22.8±9.6mmから18.7±9.6mmに変化し，女性では19.5±4.5mmから15.8±3.7mmへ低下した（p＝0.05）．また，湿熱群では平均23.6±6.0mmから21.0±8.9mm，乾熱群では平均19.5±8.9mmから14.0±4.7mmに変化した．温罨法1回施行前後におけるDR-1Rの平均gradeは，Day0では1.58±0.64から2.25±0.43に有意に上昇し（p＜0.01），Day15では1.83±0.80から2.33±0.62に有意に上昇した（p＜0.05）．また，温罨法施行前のgradeはDay0に比べてDay15のほうが高い傾向にあった（p＜0.1）．なお，性別および湿熱・乾熱には有意差を認めなかった．III考按閉塞性MGDの治療として，抗菌薬を用いた薬物療法12）や閉塞した開口部のプロービング13），瞼縁の清拭とともに眼瞼温罨法の有効性がこれまでに報告されている14,15）．眼瞼温罨法はマイボーム腺の温度を上げて内容物の脂質を柔らかくして排出する温熱療法であり，Olsonら15）によると，閉塞性MGD患者に対し5分間蒸しタオルによる温罨法を行うことで涙液油層の厚みが80％以上増加し，15分間行うとさらに20％増加すると報告されている．この報告ではスペキュラーマイクロスコープを用いて干渉色のパターンから涙液油層の厚みを算出しており，涙液油層の厚みの増加により自覚症状が著明に改善したと考察している．温罨法の機器は現在複数市販されているが，各々の機器の発熱の原理は異なっている．鉄の酸化反応を利用したもの16），温熱器による加熱とアイカップによる加圧を併用したもの17），赤色光照射によって血行を促進するもの18）などがあるが，これらはいずれも直接眼瞼皮膚に接触してマイボーム腺を温める接触式機器である．有田ら19）は，複数の温罨法機器の健常者およびMGD患者に対する効果を比較検討している．このなかで，接触式・乾熱型機器の代表例であるアズキノチカラRによって，BUT，瞼結膜温度，マイボグラフィー所見が目もとエステRなどの湿熱式機器に比べ有意な改善を認めたとしている．有田らの検討では，機器の使用時間が一律5分間であるが，目もとエステRは設定温度に到達するまでに2分間を要するため，5分間では十分な温罨法効果が得られなかった可能性が推測される．今回の筆者らの検討では，被験者に40℃に到達するまでの2分間を含め，計12分間目もとエステRを装着することで十分な温罨法効果を得られた結果，非接触式・湿熱式である目もとエステRでも，自覚症状（DEQS），眼表面温度，涙液油層所見の改善を認めることができたと考えられる．既報の多くが接触式機器を用いて眼瞼温罨法の効果を検討しているが，接触式機器は，角膜形状に変化を与え，視力や屈折値に影響を及ぼす可能性が示唆されている8,9）．一方，今回筆者らが眼瞼温罨法に用いた目もとエステRは，40℃×10分間の加温とともに，蒸気による保湿が可能なゴーグル型であり，直接眼瞼皮膚には接触しない機器である．目もとエステRによる眼瞼温罨法を1回施行することで上下眼瞼皮膚温および角膜温が有意に上昇した．動物モデルでは，水晶体蛋白は40℃の熱に2分間直接接触すると変性を生じ始めることが報告されている20）．また，44.4.45℃で30分間温罨法を施行した場合，角膜上皮障害（Fischer-Schweitzerpolygonalre.ex）や一過性の視力低下を生じるとされている21）．さらに皮膚に関しては，45℃に35.5分間直接接触し続けると組織浮腫が生じるという報告22）がある．今回の対象症例では角膜表面温度が37.9℃を超えるものはなく，眼瞼皮膚温度が38.5℃を超えるものもなく，施行前後で視力変化の訴えもなかったことから，目もとエステRを用いた温罨法は安全に施行できると考えられた．さらに，温罨法を2週間継続することで「眼が乾く」「眼が痛い」「眼が疲れる」といった眼症状に関する自覚症状が有意に改善し，QOLの向上につながる可能性が考えられた．有田ら23）は，涙液油層と水層が相補的な関係にあり，MGD患者では涙液分泌が増加していることを報告している．今回，Day15ではDay0に比べて有意にSchirmer値が低下する一方で，DR-1Rのgradeは上昇していた．DR-1Rのgrade上昇は，マイボーム腺からのmeibumの分泌が増加し，結果として涙液油層の厚みが増加した可能性が推測される．今回のSchirmer値の低下は涙液水層の減少と捉えられるが，温罨法に伴う涙液油層の増加と相補的な関係にある変化と考えられる．また，涙液油層の厚みが増加して涙液の蒸発が抑制されることによりBUTが延長し，その結果，自覚症状が改善した可能性が示唆された．今回の検討の対象は正常者であるが，MGD患者に対して目もとエステRを用いた温罨法を行った場合も涙液油層が増加することで自覚症状，BUT，涙液油層の厚みを改善する効果が期待できると考えられた．利益相反：佐々木美帆，鎌田さや花，鈴木智：利益相反公表基準に該当なし．木下茂：利益相反公表基準に該当あり（目もとエステR機器の供与を得た）文献1）天野史郎，有田玲子，木下茂ほか：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科27：627-631,20102）小幡博人，堀内啓，宮田和典ほか：剖検例72例におけるマイボーム腺の病理組織学的検討．日眼会誌98：765-771,19943）BronAJ,Ti.anyJM.：Thecontributionofmeibomiandis-easetodryeye.OculSurf2：149-164,20044）UchinoM,DogruM,YagiYetal：ThefeaturesofdryeyediseaseinaJapaneseelderlypopulation.OptomVisSci83：688-693,20065）ShimazakiJ,SakataM,TsubotaK.：Ocularsurfacechang-esanddiscomfortinpatientswithmeibomianglanddys-function.ArchOphthalmol113：1266-1270,19956）WuH,WangY,DongNetal：Meibomianglanddysfunc-tiondeterminestheseverityofthedryeyeconditionsinvisualdisplayterminalworkers.PLosOne9：e105575,20147）McCulleyJP,ShineWE：Thelipidlayeroftears：depen-dentonmeibomianglandfunction.ExpEyeRes78：361-365,20048）McMonniesCW,KorbDR,BlackieCA：Theroleofheatinrubbingandmassage-relatedcornealdeformation.ContLensAnteriorEye35：148-154,20129）SolomonJD,CaseCL,GreinerJVetal：WarmcompressinducedvisualdegradationandFischer-Schweitzerpolyg-onalre.ex.OptomVisSci84：580-587,200710）SakaneY,YamaguchiM,YokoiN：Developmentandvali-dationoftheDryEye-RelatedQuality-of-LifeScoreques-tionnaire.JAMAOphthalmol131：1331-1338,201311）YokoiN,TakehisaY,KinoshitaS：Correlationoftearlipidlayerinterferencepatternswiththediagnosisandseverityofdryeye.AmJOphthalmol122：818-824,199612）FoulksGN,BorchmanD,YappertMetal：Topicalazithro-mycinandoraldoxycyclinetherapyofmeibomianglanddysfunction：acomparativeclinicalandspectroscopicpilotstudy.Cornea32：44-53,201313）MaskinSL：Intraductalmeibomianglandprobingrelievessymptomsofobstructivemeibomianglanddysfunction.Cornea29：1145-1152,201014）GotoE,MondenY,TakanoYetal：Treatmentofnon-in.amedobstructivemeibomianglanddysfunctionbyinfraredwarmcompressiondevice.BrJOphthalmol86：1403-1407,200215）OlsonMC,KorbDR,GreinerJV：Increaseintear.lmlipidlayerthicknessfollowingtreatmentwithwarmcom-pressesinpatientswithmeibomianglanddysfunction.EyeContactLens29：96-99,200316）MoriA,ShimazakiJ,ShimmuraSetal：Disposableeye-lid-warmingdeviceforthetreatmentofmeibo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《原著》あたらしい眼科33（4）：589〜593，2016©周術期2％レバミピド点眼液による白内障術前後の眼表面保護効果今野公士＊1,2山田昌和＊2重安千花＊2近藤義之＊1＊1近藤眼科＊2杏林大学医学部眼科学教室Effectof2％RebamipideOphthalmicSolutiononOcularSurfaceafterCataractSurgeryKimihitoKonno1,2）,MasakazuYamada2）,ChikaShigeyasu2）andYoshiyukiKondo1）1）KondoEyeInstitute,2）DepartmentofOphthalmology,KyorinUniversitySchoolofMedicine目的：低侵襲白内障術後でも，角膜上皮障害（SPK）を呈する症例を認める．2％レバミピド点眼液を術前後28日間併用し，眼表面の状態と自覚症状を検討した．対象および方法：無作為抽出した32例47眼（平均年齢76.4±4.9歳，男性13例女性19例）を対象に2％レバミピド点眼液を併用した群（A群）と併用しなかった群（B群）に分けて検討した．Schirmer変法第1法，涙液層破壊時間（BUT），SPKの程度を評価し，自覚症状をDEQS質問表で調査した．結果：Schirmer値は両群に有意な変化を認めなかったが，BUTはA群で術後1週，2週において術前と比較して有意に延長した（p＜0.01）．SPKスコアはA群で術前と比較して術後1週で有意に減少していた（p＜0.01）．DEQSは両群ともに術前と比較して術後1週で有意に減少した（A群：p＜0.01,B群：p＜0.05）．考察：DEQSが白内障術後に両群で改善したのは視機能の改善によるものと考えられた．2％レバミピド点眼液を白内障周術期に併用すると，BUTが延長し，SPKの改善に効果があり，周術期の眼表面管理および保護に有用と考えられた．Purpose：Toevaluatetheprotectiveeffectsof2％rebamipideeyedropsonocularsurfacedamagecausedduringandaftercataractsurgery.CasesandMethod：Randomlydividedintotwogroupswere47eyesof32cases（13malesand19females,averageage76.4±4.9yrs）whounderwentcataractsurgery.ThepatientsinGroupAwereprescribed2％rebamipideeyedropsfor28daysaroundtheperioperativeperiod；thepatientsinGroupBdidnotreceiverebamipide.Schirmer’stest,tearfilmbreak-uptime（BUT）andfluoresceincornealstainingscore（FCS）bythescaledNationalEyeInstitutemethodwereexamined.Ocularsymptomswerealsoevaluatedineachpatientbeforeandaftersurgery,usingtheDryEyerelatedQualityofLifeScore（DEQS）questionnaire.Results：TherewerenosignificantdifferencesinSchirmer’stestlevelbetweenthepreoperativeandpostoperativephases,thoughtheTBUTvaluesofGroupAatweeks1and2weresignificantlyextendedincomparisontothepreoperativeperiod（p＜0.01）.FCSscoresinGroupAweresignificantlylowerthaninGroupBatweeks1and2（p＜0.01）.DEQSwassignificantlyimprovedcomparedtothevaluebeforedrugadministrationinGroupA（p＜0.01）andGroupB（p＜0.05）.Conclusion：Itisconsideredthat2％rebamipideimprovesBUTandfacilitateshealingofsuperficialpunctatekeratopathycausedbycataractsurgery.Therefore2％rebamipidesolutionhasefficacyforocularsurfaceprotection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：589〜593,2016〕Keywords：2％レバミピド点眼液，白内障周術期，涙液層破壊時間，角膜上皮障害，眼表面保護．2％rebamipideeyedrops,cataractsurgery,tearfilmbreak-uptime,superficialpunctatekeratopathy,ocularsurfaceprotection.はじめに昨今の低侵襲の白内障手術においても，手術時の洗眼や開瞼による乾燥，術前後の点眼薬などにより術後に角膜上皮障害（superficialpunctatekeratopathy：SPK）を呈する症例を時おり認める1～4）．白内障術後の矯正視力がそれほど改善しなかった症例，もしくは視力が改善していても不満をもつ症例は，術後のSPKが原因であることも多い．近年，2％レバミピド点眼液（ムコスタ点眼液UD2％，大塚製薬株式会社）は角結膜のムチン増加作用5,6）に加えて，結膜ゴブレット細胞の増加作用7）や角結膜上皮微細構造の修復作用8）などが報告されている．今回筆者らは，合併症のない白内障手術症例において2％レバミピド点眼液を周術期に計28日間併用し，術前後の眼表面の状態および自覚症状についてプロスペクティブに調査，検討したので報告する．I対象2014年6月24日～9月30日に近藤眼科にて白内障手術を施行し，無作為に組み入れを企図した症例42例60眼のうち，術中合併症がなく，10分以内に白内障手術を遂行した症例32例47眼（男性13例，女性19例，平均年齢76.4±4.9歳）を解析対象とした．これらの対象に対し，手術2週前より2％レバミピド点眼液を1日4回点眼併用かつ術後2週まで併用する群をA群とし，2％レバミピド点眼液を併用しない群をB群とに区分けした．今回の点眼投与方法は，従来のドライアイに対する一般的投与方法と同様に1日4回とし，これをレバミピド点眼加療として行った．A群は17例26眼（平均年齢：75.9±5.4歳），B群は15例21眼（平均年齢：76.8±4.5歳）である．術前にドライアイと診断され，人工涙液もしくはヒアルロン酸ナトリウム点眼，3％ジクアホソルナトリウム点眼液，2％レバミピド点眼液をすでに使用されていた患者，眼類天疱瘡，Stevens-Johnson症候群，Sjögren症候群，試験開始6カ月以内の眼手術の既往，コンタクトレンズの使用，試験期間中の放射線療法，前述以外に担当医が不適切と判断した患者は除外した．II方法術前洗眼は10％希釈PAヨードを使用した．白内障手術は2.4mmの角膜切開法を用い，水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入法を施行した．術前点眼は0.3％トスフロキサシン（トスフロ点眼液0.3％，日東メディック株式会社）を術眼に術日3日前から1日4回使用した．術後点眼は，ジクロフェナックナトリウム点眼（ジクロード点眼液0.5％，わかもと製薬株式会社），レボフロキサシン点眼（クラビット点眼液0.5％，参天製薬株式会社），デキサメタゾン点眼（サンテゾーン点眼液0.1％，参天製薬株式会社）を使用した．検討項目は，Schirmer試験（第1法変法による），涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT），SPKはNationalEyeInstitute染色スコアを用いて評価9）した（図1）．スコアは点状染色を認めない正常を0点，点状のフルオレセイン染色が隣接せず疎な場合を1点，点状のフルオレセイン染色のほとんどが密に隣接している場合を3点として，1点と3点の中間を2点としてスコア化する．つぎにDryEyerelatedQualityofLifeScore（DEQS）質問票10）を用いて，眼の症状と日常生活への影響を含む自覚症状を解析した．DEQSは眼の症状6項目，日常生活への影響9項目の各々の頻度と程度を問う質問票であり，QOLスコアは，各項目の重症度スコア/有効回答項目数×25で算出する．術前（Pre），術後翌日（1D），術後1週間（1W），2週間（2W）でSchirmer値，BUT，SPKスコア，DEQSの経時的変化と2群間における比較を行った．統計学的検定にはWilcoxonsignedranktestを用い，有意水準は5％とした．III結果Schirmer値（以下，第1法変法の値）はPre：A群8.9±3.7mm，B群12.2±8.8mm，1W：A群8.0±3.8mm，B群10.9±5.9mm，2W：A群7.8±4.4mm，B群9.9±4.4mmで，両群ともに術前後で有意な変化を認めなかった．BUTはPre：A群4.3±2.1秒，B群4.8±1.5秒，1D：A群5.3±2.3秒，B群4.7±1.9秒で両群ともに術前と1Dでは変わらなかった．しかし，1W：A群7.3±2.0秒，B群5.4±2.3秒，2W：A群8.2±2.0秒，B群5.5±2.0秒であり，A群においてのみPreと比較して1W，2Wともに有意に延長した（いずれもp＜0.01,Wilcoxonsignedranktest）（図2）．SPKスコアはPre：A群3.1±2.4，B群2.3±2.1であり，1D：A群2.8±2.4，B群2.8±2.4，1W：A群1.3±1.8，B群1.8±1.6，2W：A群0.6±1.1，B群1.8±2.5であった（図3）．A群においてのみPreと比較して1W，2Wでスコアは有意に減少した（いずれもp＜0.01,Wilcoxonsignedranktest）．自覚症状スコア（DEQS）は，Pre：A群20.6±19.5，B群11.7±13.2，1W：A群9.6±10.9，B群3.1±3.7，2W：A群4.9±7.3，B群2.6±3.4であった．両群ともに術前と比較して術後1W，2Wで有意に減少した（いずれもp＜0.05,Wilcoxonsignedranktest）．しかし，A群の2例に術前術後のDEQSがほとんど改善しない症例を認めた．うち1例は，検討項目の4の“眼が疲れる”と6の“眼が赤くなる”，14の“眼の症状のため外出を控えがち”がそれぞれ1点増悪していた．また，他の1例では7の“眼を開けているのがつらい”と，14の“眼の症状のため外出を控えがち”に，それぞれ1点増悪していた．IV考察白内障術後に発症するSPKには，抗菌薬やステロイド，非ステロイド性抗炎症薬など点眼薬の影響，角膜切開による角膜知覚神経の切断，術中の洗眼や開瞼維持による機械的・化学的侵襲，術後の炎症反応などさまざまな要因が関係すると考えられている．要因の多くは術中や術直後に生じるため，SPKも術後比較的早期に出現し，早期に収束に向かうといわれている4）．近年普及した小切開白内障手術により，以前に比べて手術侵襲の軽減，手術時間の短縮，術後炎症の軽減が図られている．しかし，術中の合併症なしに短時間で手術を終了した症例においても，術後にSPKを認めることが少なくない．このことは，現代の白内障手術においても手術侵襲や周術期に使用する点眼液が角膜上皮に少なからず影響を及ぼすことを示している．涙液と眼表面上皮は一方が障害されると他方にも影響を及ぼす関係にあるため，手術によってどちらか一方が障害されると両者の関係に悪循環が生じやすくなる11,12）．このように白内障周術期の眼表面は短時間でも悪循環が起きやすく，ドライアイに伴う視力低下や眼不快感が発生しやすいといえる．こうした術後ドライアイに対する点眼治療では，水分補給を目的とした人工涙液および水分保持作用をもつヒアルロン酸ナトリウム点眼液が一般に使用されてきた．しかし，人工涙液は水分と電解質を補給するという意味では有効であるが，その効果持続時間は5分程度と短く，症状を抑えるためには頻繁に点眼する必要がある13）．ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の主作用である保水効果も持続時間は15分程度であり，涙液量がきわめて少ない場合に頻回点眼すると，ヒアルロン酸ナトリウムが眼表面の少ない水分を吸収して，ドライアイがかえって増悪する可能性があるといわれている14）．また，眼表面のバリア機能が低下しているドライアイの患者においては，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の多くに防腐剤として含まれているベンザルコニウム塩化物が，角膜や結膜に障害を与えると報告されている15,16）．一方，ドライアイで角膜や結膜上皮の障害が生じると眼表面上皮のムチンが減少し，それによりムチンが涙液水層を安定化させる機能が障害され，眼表面の涙液層が不安定で均一に維持されない状態にもなる17）．この涙液層の不安定化がさらなる角膜・結膜上皮障害をもたらすという悪循環を生じ，ムチン減少がドライアイの発症および悪化として注目されている18～20）．ドライアイの発症は視機能にも影響することがわかっている21）．このように近年，ドライアイではムチンの役割が重要視されており，ドライアイ患者の角膜および結膜で産生されるムチンを増加させることにより涙液の安定化を図る作用は，角膜・結膜上皮障害および自覚症状を改善する新たな治療につながると期待されている1）．涙液の層別治療（tearfilmorientedtherapy：TFOT）という新しい概念22）が最近は提唱されており，それぞれの点眼薬の薬理作用を考慮したTFOTに基づいた治療が行われるようになってきている．レバミピドは，胃粘膜のムチンを増加させる作用があり，以前より胃潰瘍および胃炎の治療薬として承認され，広く臨床に用いられている．こうしたレバミピドのムチン増加作用に注目し，眼ムチン減少モデル動物で検討したところ，ムチンを産生する結膜のゴブレット細胞数を増加させ，角膜および結膜ムチンを増加させ，角膜・結膜上皮障害を改善することが報告されている23）．レバミピドを有効成分とする点眼液は，ドライアイ患者の眼表面ムチンを増加させることによって涙液の安定化を図る作用がある．こうした一連のレバミピドの作用がSPKの改善に有効であったとの報告もあり8,24），本検討でもSPKはレバミピドを併用した群において有意に改善していた．また，レバミピド点眼液には防腐剤が入っていないため，薬剤起因性SPKを引き起こす可能性が少ない点も有利と考えられる25）．しかし，レバミピドは涙液の増加には寄与しない．ヒアレイン酸ナトリウム点眼液とレバミピドの両群における涙液分泌量をSchirmer検査を用いて測定したところ，両者とも有意な変化を認めなかったという報告がある24）．本検討でもSchirmer値と変法の値を直接には比較できないが，レバミピド点眼中のSchirmer値に有意な変化は認めなかった．また，ドライアイ患者154例に2％レバミピド点眼液を1日4回52週間の期間使用したところ，フルオレセイン角膜染色スコア，リサミングリーン結膜染色スコアおよびドライアイ関連眼症状は点眼開始2週後より有意な低下を示し，BUTは点眼開始2週後より有意な延長を示し52週後まで維持できたという報告がある26）．本検討例でもSPKとBUTはレバミピドの点眼によって有意に改善した．今回の白内障周術期の検討においても，レバミピド点眼でみられた眼表面検査の変化は薬剤の特性に沿った効果であったと考えられる．本研究では自覚症状についてDEQS質問票を用いて検討したが，両群ともに術後に有意に改善していた．これはドライアイのない白内障手術患者を対象にしており，術前のDEQSが低かったこと，白内障手術を施行することにより視機能が改善したため，術前に認めていた不定愁訴を含むさまざまな自覚症状が改善したものと思われる．よって，本研究ではレバミピドによる自覚症状の改善効果を比較検討することはむずかしいと思われた．なお，レバミピド点眼を使用することで“眼を開けているのがつらい”と“眼の症状のため外出を控えがち”らが増悪した症例があったことは，この点眼液の特性である白い粉の付着や点眼後に感じる苦みからくるもの26）と考察された．本検討から白内障術前術後にレバミピドを点眼することで眼表面の保護効果があることが確認できた．白内障手術2週間前から術後2週間までのレバミピド点眼の併用は，白内障周術期の管理において有用と考えられた．文献1）OhT,JungY,ChangDetal：Changesinthetearfilmandocularsurfaceaftercataractsurgery.JpnJOphthalmol56：113-118,20122）VenincasaVD,GalorA,FeuerWetal：Long-termeffectsofcataractsurgeryontearfilmparameters.ScientificWorldJournal10：643-7,20133）竹下哲二：白内障術後のドライアイに対するジクアホソルナトリウム点眼の効果．臨眼67：327-340,20134）ChoYK,KimMS：Dryeyeaftercataractsurgeryandassociatedintraoperativeriskfactors.KoreanJOphthalmol23：65-73,20095）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365suppresseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglycoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOculPharmacolTher18：363-370,20026）UrashimaH,OkamotoT,TakejiY：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20047）UrashimaH,TakejiY,OkamotoT：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20128）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20129）LempMA：ReportoftheNationalEyeInstitute/IndustryworkshoponClinicalTrialsinDryEyes.CLAOJ21：221-232,199510）SakaneY,YamaguchiM,YokoiNetal：DevelopmentandvalidationoftheDryEye-RelatedQuality-of-LifeScorequestionnaire.JAMAOphthalmol131：1331-1338,201311）山田昌和：ドライアイ：新しい定義に基づいた疾患概念と病態．治療．日眼会誌113：541-552,200912）横井則彦：眼手術とドライアイ．IOL&RS23：189-194,200913）福田昌彦，下村嘉一：人工涙液．ドライアイ研究会編ドライアイ診療PPP．p194-197，メジカルビュー社，200214）高静花，渡辺仁：ドライアイ点眼治療のコツ．あたらしい眼科20：17-22,200315）BursteinNL：Theeffectsoftopicaldrugsandpreservativesonthetearsandcornealepitheliumindryeye.TransOphthalmolSocUK104：402-409,198516）DeSaintJeanM,BrignoleF,BringuierAFetal：Effectsofbenzalkoniumchlorideongrowthandsurvivalofchangeconjunctivalcells.InvestOphthalmolVisSci40：619-630,199917）AlbertsmeyerA,KakksseryV,Spurr-MichaudSetal：Effectofpro-inflammatorymediatorsonmembrane-associatedmucinsexpressedbyhumanocularsurfaceepithelialcells.ExpEyeRes90：444-551,201018）丸山邦夫，横井則彦：環境と眼の乾き．あたらしい眼科22：311-316,200519）HikichiT,YoshidaA,FukuiYetal：PrevalenceofdryeyeinJapaneseeyecenters.GraefesArchClinExpOphthalmol233：555-558,199520）小野眞史：病態と診断．島崎潤，坪田一男編角膜診療ハンドブック．p34-46，中外医学社，199921）TounakaK,YukiK,KouyamaKetal：DryeyediseaseisassociatedwithdeteriorationofmentalhealthinmaleJapaneseuniversitystaff.TohokuJExpMed233：215-220,201422）横井則彦，坪田一男：ドライアイのコアメカニズム─涙液安定性仮説の考え方．あたらしい眼科28：291-297,201223）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：RebamipideOphthalmicSuspensionPhase3StudyGroup：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,201324）高良由起子，高良俊武，高良広美ほか：レバミピド混濁点眼液の点状表層角膜症に対する影響．臨眼67：1217-1222,201325）福田正道，中嶋英雄，春田淳平ほか：レバミピド点眼液の角膜上皮に対する安全性に関する検討．あたらしい眼科30：1467-1471,201326）藤原豊博：眼ムチン産生促進およびゴブレット細胞数増加作用を併せもつ新規ドライアイ治療剤レパミピド懸濁点眼薬（ムコスタ点眼液UD2％）の基礎と臨床．薬理と治療40：1048-1070,2012〔別刷請求先〕今野公士：〒192-0081東京都八王子市横山町22-3メディカルタワー八王子近藤眼科Reprintrequests：KimihitoKonno,M.D.,KondoEyeInstitute,MedicalTowerHachioji,22-3Yokoyamacho,Hachioji-shi,Tokyo192-0081,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（107）589図1NationalEyeInstitute染色スコアを用いた角膜上皮障害（SPK）の評価角膜全体を5つに区分し，各々の領域で点状染色を認めない正常を0点，点状のフルオレセイン染色が隣接せず疎な場合を1点，点状のフルオレセイン染色のほとんどが密に隣接している場合を3点として，1点と3点の中間を2点としてスコア化する．右にスコア9点のSPKの1例を示す．590あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（108）図2BUTの術前と術後1D，1W，2Wの比較1Dでは両群とも術前と変わらなかったが，2％レバミピド点眼液を併用したA群の1W，2Wでは，術前と比較して有意に延長した（＊Wilcoxonsignedranktest,p＜0.01）．2％レバミピド点眼液を併用しなかったB群は1W，2Wでも有意の変化はなかった．図3SPKスコアの術前と術後1D，1W，2Wの比較1Dでは両群とも術前と変わらなかったが，2％レバミピド点眼液を併用したA群の1W，2Wでは，術前と比較して有意に減少した（＊Wilcoxonsignedranktest,p＜0.01）．2％レバミピド点眼液を併用しなかったB群は1W，2Wでも有意の変化はなかった．（109）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016591592あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（110）（111）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016593

《原著》あたらしい眼科29（7）：1007.1012，2012c1％ブリンゾラミド点眼液点眼後の霧視に影響する要因亀井裕子＊1山田はづき＊1吉原文乃＊1吉川啓司＊1,2松原正男＊1＊1東京女子医科大学東医療センター眼科＊2吉川眼科クリニックInfluencesonBlurredVisionafterBrinzolamideInstillationYukoKamei1）,HazukiYamada1）,AyanoYoshihara1）,KeijiYoshikawa1,2）andMasaoMatsubara1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityMedicalCenterEast,2）YoshikawaEyeClinicブリンゾラミド点眼後に発生する霧視の程度と持続時間を，眼科的な疾患を認めなかった51名（男性39名，女性12名，平均年齢：36.4±8.9歳）を対象とし，サンプル画像を用いて調べた．対象におけるtearfilmbreakuptime（BUT）は「拭き取りあり」の際の霧視スコアの高スコア群（5.10±2.62秒）で低スコア群（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値（p＜0.0304）を示し，霧視持続時間も同様であった（長時間群：5.00±2.63秒，短時間群：6.51±2.55秒p＝0.0419）．しかし，綿糸法，DR-1R，クリアランステストは両群間に有意差を認めず，ブリンゾラミド点眼後の霧視の程度と持続には涙液の不安定性も関連することが考えられた．また，霧視スコアと霧視持続時間を点眼後の「拭き取りあり」と「拭き取りなし」の比較が可能であった44例では「拭き取りあり」は「拭き取りなし」に比べ霧視スコア（1.70±1.00vs3.07±0.93），霧視持続時間（22.0±22.6秒vs76.3±53.5秒）ともに有意に（p＜0.001）低値を示し，ブリンゾラミド点眼後の拭き取りの重要性が確認された．Thoughtearfilmbreakuptimeinthehighscoregroup（5.10±2.62sec.）andthelongerdurationofblurringgroup（5.00±2.63sec.）wassignificantlylonger（p＝0.0304,p＝0.0419,respectively）incomparisontothelowscoregroup（6.72±2.51sec.）andtheshorterdurationgroup（6.51±2.55sec.）,nosignificantdifferencewasobservedinDR-1Rortearfilmclearancebetweenthegroups.Itispostulatedthattearfilminstabilitymayplayaroleinblurringafterbrinzolamideinstillation.Scoreddegree（score）anddurationofblurringafterbrinzolamideinstillationwerestudiedin51healthyvolunteers,usingcomputer-derivedsamplepictures.Sincescoreanddurationofblurringweresignificantlylower（p＜0.001）ineyeswipedafterinstillation（score：1.70±1.00,duration：22.0±22.6sec.）thanineyesnotwipedafterinstillation（score：3.07±0.93,duration：76.3±53.5sec.）,wipingafterinstillationisthoughttobeimportantforimprovingbrinzolamide-inducedblurring.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：1007.1012,2012〕Keywords：ドルゾラミド点眼液，霧視，点眼薬の点眼後拭き取り，涙液層破壊時間．brinzoramideophthalmicsolution,blurredvision,wipingoffophthalmicsolutionfromeyelids,tearfilmbreakuptime.はじめに緑内障点眼薬は角膜を透過し前房中に達した後に奏効するため，点眼薬の角膜透過性は眼圧下降効果に関連する1）．炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）は角膜透過性が不良なため2.4），ゲル化あるいは懸濁化3）などの製剤上の工夫を施し，点眼薬の鼻涙管からの初期排出を抑制することにより薬剤の前房中への移行を確保している．反面，ゲル化製剤であるドルゾラミド点眼液（以下，ドルゾラミド，MSD，東京）では点眼時の強いべたつき感や味覚異常や灼熱感を生じやすい5,6）．一方，懸濁化製剤であるブリンゾラミド点眼薬（以下，ブリンゾラミド，アルコン，東京）は点眼後に霧視が発生しやすい．これらの緑内障治療薬点眼時に生じる局所的な副作用は，点眼アドヒアランスや緑内障治療効果にも影響し得る7）．さて，ブリンゾラミド点眼後の霧視には涙液の白濁化だけではなく，涙液層の不安定化が関連する10,11）．実際には，霧視の頻度は1.7.20％に及び，霧視の消失には点眼後3.5分を要することが報告されている8,9）．しかし，これらの報〔別刷請求先〕亀井裕子：〒116-8567東京都荒川区西尾久2-1-10東京女子医科大学東医療センター眼科Reprintrequests：YukoKamei,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityMedicalCenterEast,2-1-10Nishiogu,Arakawa-ku,Tokyo116-8567,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（131）1007告はいずれもブリンゾラミド点眼後に睫毛や眼瞼に付着した薬剤の拭き取りを施行しない条件下での検討である．そこで，今回，涙液動態のブリンゾラミド点眼後の霧視への影響を調べ，さらに，点眼後に「拭き取り」を行ったうえで発生した霧視の程度およびその消失までの時間を「拭き取り」を行わなかった場合のそれと比較したので報告する．I対象および方法自由意思による本研究への参加者を募集した．参加者の年齢は20歳以上，等価球面度数が.8D以内，眼圧が21mmHg以下で，かつ，フルオレサイトR（アルコン，東京）を大塚生食注R（大塚製薬，東京）で希釈してその濃度が2％になるようあらかじめ調整した2％フルオレセイン液を点眼後，自然瞬目20分後に涙三角にフルオレセインが残留しないことを確認（フルオレセイン残留試験12））することで，明らかな導涙機能の異常がないと判断した参加者を被検者とし，文書により本研究への同意を得たうえで，ヘルシンキ宣言に沿って実施した．なお，調査日のコンタクトレンズ装用例，点眼薬の使用例，あるいは，本調査の内容の理解やインタビューへの回答が困難，その他担当医が不適切と判断した参加者は被検者から除外した．眼科専門医である検者が被検者に，すべてのサンプル画像（図1）を検査開始前にあらかじめ供覧し，霧視の程度の指標とすることを説明した．さらに検者が被検者に矯正眼鏡を装用のうえ，片眼ずつ遮閉しサンプル画像のうち基本画像（図1，スコア0）を眼前50cmの距離で呈示し，被検者がより明確に見える側を被検眼とした．ブリンゾラミドを被検眼に点眼後，被検者は閉瞼し，一方，検者は被検眼側の涙.部を30秒間圧迫し，その後眼瞼および睫毛に付着した点眼液を，清潔綿を用いて鼻側から耳側に向かって拭き取った．拭き取りの直後に被検者は開瞼し，その時点での「見え方」を記憶し，さらに，自然瞬目を開始，点眼前の「見え方」に回復した時点を挙手で検者に知らせた．その後に，被検者は開瞼直後に記憶した「見え方」をサンプル画像の評価スケール（図1）上に矢印で記入し，これを霧視スコアとした．また，開瞼開始後から霧視を被検者が挙手で知らせるまでの時間を，ストップウォッチを用いて計測し，霧視持続時間（秒）とした．以上の検査終了後，少なくとも3時間の間隔を開け，被検者をエアコンディショナーの噴出口付近を避けて位置させたうえで，涙液油層観察装置DR-1R（以下，DR-1，興和，東京）を用いて涙液油層を観察した．DR-1の映像は片眼につき2回撮影し，八田らの分類13）に従い，Grade1からGrade4の4段階に分けた．涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）は，フローレスR眼検査用試験紙0.7mg（昭和薬化工，東京）で涙液を染色し，染色された涙液が破綻するスコア０スコア１スコア２スコア3スコア４スコア５０１２３４５評価スケール図1サンプル画像サンプル画像は基本となる写真（基本画像）をパソコンに取り込み，画像ソフト（AdobePhotoshopver.5）のぼかしツールを用いて，ピクセル数の変化によりガウス変換してサンプル画像を作成した．さらに，「かすまない」をスコア0（基本画像，加工なし）とし，順にスコア1（＋10ピクセル），スコア2（＋20ピクセル），スコア3（＋40ピクセル），スコア4（＋80ピクセル），スコア5（＋160ピクセル）と設定した．点眼，30秒閉瞼，拭き取り後，開瞼した時点での「見え方」を調査用画像の評価スケール上に矢印で記入し，これを霧視スコアとした（図に示す矢印の位置は2.6）．1008あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（132）までをCCDカメラを通してビデオレコーダに記録し，これを検査後にビデオテープのタイムレコードで調べた．なお，涙液の破綻が10秒を超えても観察できない場合は評価時間を10秒とした．続いて，点眼麻酔を行わず，ゾーンクイックR（メニコン，愛知）を用い，その先端3mmを外眼角に置き，自然瞬目で15秒経過した後に綿糸をはずし，ただちに先端から糸の変色部位までの長さを定規で計測した（綿糸法）．この計測後，フルオレサイトRを混和してその濃度が0.5％になるようあらかじめ調整したベノキシールR点眼液0.4％（参天製薬，大阪）を，マイクロピペットで10μL滴下して点眼麻酔を行い，5分後にシルメル試験紙R（メニコン，愛知）を外眼角に置き，5分間の閉瞼後，試験紙を外し希釈の標準表と照合し，色調が最も近い数値を希釈倍率として記録し（クリアランステスト14）），涙液が結膜.からwashoutされる効率をみることで涙液の質的評価を行った．なお，各検査は同一の眼科専門医が施行し，結果の情報は担当医師間ではマスクした．諸検査施行後，2週以内に，同意が得られた被検者にはブリンゾラミド点眼後，被検者の涙.部を30秒間圧迫し，点眼液の拭き取りは行わず，その直後の「霧視スコア」と，自療が開始された2名と調査日に人工涙液以外の点眼の使用が確認された2名を除外し，51名が被検者となった．対象の内訳は男性39名，女性12名，平均年齢は36.4±8.9歳（23.55歳）であった．霧視スコアは平均1.67±0.99（0.3）であり，霧視持続時間は平均25.2±30.4秒（0.171秒，中央値：13秒）であった．霧視スコアと霧視持続時間の間に有意に正の相関を認めた（霧視持続時間＝.4.1995＋17.6049×霧視スコア，p＜0.0001）が得られた（図2）．DR-1はGrade1が最も多く28眼（54.9％）を占め，Grade2（19眼：37.3％），Grade3（4眼：7.8％）がこれに続いた．BUTは平均5.8±2.7秒（2.10秒），綿糸法は平均18.2±7.3mm（7.35mm）であった．クリアランスでは水準32が最多（16眼：31.3％）であり，水準16（14眼：27.4％），水準64（7眼：13.7％），水準128（6眼：11.8％）が続（n＝51）150r＝－4.1995＋17.6049霧視持続時間（秒）10050然瞬目後，被検者の霧視が消失するまでの「霧視持続時間」を測定した．直接，検査に関わらなかった1名の眼科専門医（YK）が被検眼を解析対象とし，統計解析ソフトウェアはJMP（Ver8.0，SAS，東京）を用いて，c2検定，Fisherの直接確率法，t検0定，対応のあるt検定，回帰分析および単変量ロジスティッ－0.500.511.522.533.54ク回帰分析を行った．統計的な有意水準は5％とした．霧視スコアII結果図2霧視スコアと霧視持続時間との関連霧視スコアと持続時間には正の相関があった（実測時間＝参加者は55名であった．しかし，同意後に全身疾患の治.4.1995＋17.6049×霧視スコア，p＜0.0001）．10（n＝51）BUT（秒）1099（n＝51）111144332211低スコア群高スコア群13以下群14以上群図3霧視スコアおよび霧視持続時間とBUT（tearfilmbreakuptime）a：霧視スコアとBUTとの関連．霧視スコアの平均値1.67を基準にして高スコア群と低スコア群とを比較した．高スコア群（5.10±2.62秒）は低スコア群（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値（p＜0.0304）を示した．b：霧視持続時間とBUTとの関連．霧視持続時間の中央値13秒を基準にして，長時間群と短時間群とを比較した．長時間群（5.00±2.63秒）は短時間群（6.51±2.55秒）に比べ有意に低値（p＝0.0419）であった．88BUT（秒）776655（133）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121009いたが，水準256（3眼：5.9％），水準512（2眼：3.9％），水準8（2眼：3.9％），水準4（1眼：2.0％）はいずれも10％以下に留まった．霧視スコアの平均値である1.67を基準にして高スコア群（n＝29）と低スコア群（n＝22）に分け涙液検査との関連を検討した．BUTは高スコア群（5.10±2.62秒）で低スコア群（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値（p＜0.0304）を示した（図3a）．しかし，綿糸法は高スコア群（19.1±7.5mm）と低スコア群（18.0±7.1mm）の間に明らかな差はなかった（p＜0.3179）．DR-1は高スコア群ではGrade1が最も多く29眼中16眼（55.2％）を占め，Grade2（10眼：34.5％），Grade3は3眼（10.3％）であった．低スコア群でもDR-1はGrade1が22眼中12眼（54.6％），Grade2が9眼（40.9％），Grade3は1眼（4.5％）であり，高スコア群と低スコア群の間にDR-1の比率に明らかな差はなかった（c2＝0.676，p＝0.7132）．クリアランステストでも同様に高スコア群と低スコア群の間に明らかな差はなかった（c2＝4.315，p＝0.7429）．同様に，拭き取りありの際の霧視持続時間の中央値である13秒を基準にして長時間群（n＝24）と短時間群（n＝27）に分け，同様にDR-1，BUT，綿糸法，クリアランスとの関連を検討した．BUTは長時間群（5.00±2.63秒）で短時間群（6.51±2.55秒）に比べ有意に（p＝0.0419）低値であった（図3b）．しかし，綿糸法は両群（長時間群：19.0±8.0mm，短時間群：17.6±6.7mm）の間に明らかな差がなかった（p＝0.5125）．霧視持続の長時間群，短時間群ともにDR-1はGrade1〔長時間群：24眼中14眼（58.3％），短時間群：27眼中14眼（51.9％）〕，Grade2〔長時間群：24眼中12眼（50.0％），短時間群：27眼中7眼（29.25％）〕，Grade3〔長時間群：24眼中3眼（12.5％），短時間群：27眼中1眼（3.7％）〕であり，両群の間にDR-1の比率に明らかな差はなく（c2＝2.417，p＝0.3419），クリアランステストでも同様に明らかな差はなかった（c2＝4.315，p＝0.7429）．霧視スコアを目的変数として，一方，BUTを説明変数として単変量ロジスティック回帰分析を行うと，モデルは有意となり（c2＝4.7616，p＝0.0291），オッズ比は1.27であった（1.0242.1.6106）．同様に，目的変数を霧視持続時間とした際にも（説明変数：BUT）モデルは有意となり（c2＝4.3198，p＝0.0377），オッズ比は1.26であった（1.0129.1.6120）．被検者51例中44例（86.2％）では同意と来院が得られ，拭き取りなしの際の霧視スコア（3.07±0.93，1.5）と霧視持続時間（76.3±53.5秒，5.241秒）が測定可能であった．比較ができた44例での拭き取りなしの霧視スコアは拭き取りありによる霧視スコア（1.70±1.00，1.3）に比べ有意に高値を示した（対応のあるt検定，t＝1.221，p＜0.001）（図4a）．拭き取りなしの霧視持続時間も拭き取りありのそれ（22.0±22.6秒，0.87秒）に比べ有意に高値を示した（対応のあるt検定，t＝6.1104，p＜0.001）（図4b）．III考察ブリンゾラミド点眼薬の点眼後の霧視に涙液の不安定性が影響し，その把握にはBUTが有用であった．さらに，拭き取りを行ったうえで調べた霧視スコアと霧視持続時間は，拭き取りなしのそれに比べて有意に低値であった．CAI点眼は元来，角膜透過性が不良である．そこで，ブリンゾラミドはカルボキシビニルポリマー（carbomer）を主剤に結合させ懸濁液とする製剤上の工夫により，眼表面での滞留性を高め，角膜透過性を確保して眼圧下降効果を得てい拭き取りなし（秒）5（n＝44）43210050100150200250300拭き取りなし（秒）（n＝44）012345050100150200250300拭き取りあり（秒）拭き取りあり（秒）図4拭き取りの有無と霧視スコアおよび霧視持続時間a：霧視スコア．霧視スコアは拭き取りありでは1.70±1.00であり，拭き取りなしのそれ（3.07±0.93）に比べ有意に低値（p＜0.0001）を示した．b：霧視持続時間．霧視持続時間は拭き取りありでは22.0±22.6秒で，拭き取りなしの76.3±53.5秒に比べ有意に低値（p＜0.001）を示した．1010あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（134）る15）．このため，点眼後に霧視が発生しやすい．同様のCAIであるドルゾラミドでは粘稠化剤（ヒドロキシエチルセルロース）を添加して滞留時間を確保しているが，点眼後の味覚異常や灼熱感が発生しやすく16），その対策として点眼時の涙.部圧迫（nasolacrimalocclusion：NLO）が推奨されている17）．一方，ブリンゾラミドでは点眼後の霧視の軽減には睫毛や眼瞼に付着した薬剤の拭き取りが効果的であると考えられている．これまでブリンゾラミド点眼後の霧視の発生頻度や持続時間については報告があり9,11），点眼直後では霧視の発生は60％を超えるとされるがいずれも拭き取りを行った結果ではない．そこで，今回，点眼後に拭き取りを施行したうえで霧視の程度やその持続時間を調べた．なお，今回，拭き取りによる霧視への影響の評価を目的としたため，点眼薬の鼻涙管からの排出を最少化することも必要と考え，拭き取りに先だって30秒間のNLOを施行した．霧視の客観的評価法は確立されていないが，今回，霧視の程度はサンプル画像を用いて調べた．従来の報告では実用視力11）が霧視の評価に用いられてきた．ここで，実用視力は遠方の「見え方」を評価する指標であり，霧視について近方視での評価はこれまでされていない．しかも，ブリンゾラミド処方前には眼科医は霧視に関しての説明と1滴点眼後の「見え方」の確認を行うが，その際には眼科医は自分の顔など比較的近方視を促すことが多い．そこで，今回，被検者が比較的若年者であったことも併せて，サンプル画像による近方視による霧視を評価することとした．さて，畑田らは画像と視覚情報の関連性を体系化し，画像処理の理論や具体的評価法を指摘している18）．そこで，これに準じて，デジタル写真を画像用ソフトを用いてぼかしの加工を施し0.5までの6段階に分けて作成し，サンプル画像として実験に供した．なお，サンプル画像はAdobePhotoshopR（アドビシステムズ，東京）を用い，コンピュータ処理により作成した．AdobePhotoshopRに備えられた画像のコントラストや境界線とその周辺のピクセルを平均化させることでカラーの移行を滑らかにする「ぼかしフィルター」を用いると，もや(4)(4)がかかった画像を作成できるからである．すなわち，サンプル画像を用いた霧視の評価は半定量的ではあるが，ブリンゾラミド点眼後の臨床的な霧視の状況を反映しうるものと考えた．さらに，被検者にあらかじめサンプル画像を供覧したうえで，検査内容を十分に説明し，霧視の程度を画像チャート上に記載を求めただけでなく，霧視が解消した時点を被検者自身の挙手による合図により持続時間を調べたため，時間ずれ(4)(4)は最少化しうるものと考えた．その結果，霧視の平均スコアは1.67±0.99であり，持続時間は25.2±30.4秒であり，両者の間には正の相関があった．日常臨床でブリンゾラミドを処方する際に，拭き取りの励行を説明した場合の患者申告による霧視の程度はQOV（qualityofvision）を損なわない程度であり，また，霧視の消失までの時間も一過性であることが多い．すなわち，筆者らの検討結果は，その臨床的印象とよく一致するものと考えた．さらに，対象中の一部で調べえた拭き取りなしでの霧視スコア（3.07±0.93）ならびに霧視持続時間（平均76.3±53.5秒）は，拭き取りありの際の霧視スコア（1.70±1.00）ならびに霧視持続時間（22.0±22.6秒）に比べ明らかに高値を示し，ブリンゾラミド点眼後の薬剤の拭き取りは霧視を最少化するうえで重要であることが確認された．つぎに，ブリンゾラミド点眼後の霧視には涙液の白濁化が影響し，すなわち，涙液動態が霧視の程度に関連することが報告されている8,9）が，ブリンゾラミド点眼後に薬液を拭き取ったうえでの検討ではない．しかし，筆者らの結果で拭き取りを行っても霧視持続時間は5.241秒と個人差が大きかった．そこで，霧視への直接的・間接的な涙液動態の影響が否定できず10,11），改めて拭き取りした条件下での涙液動態を調べ，霧視スコアや持続時間への影響も検討した．涙液検査は多岐にわたるが，今回の被検者に対しては結膜.に貯留する涙液量を反映するとされる綿糸法と，涙液の安定性を反映するとされるBUTとを調べた．さらに，涙液が結膜.からwashoutされることが涙液中に存在する点眼液の希釈にかかわると考え，涙液クリアランスを調べた．涙液油層の厚みおよび安定性を調べるDR-1は，涙液の蒸発を把握するのに有用であるため検査に追加した．さて，涙液関連検査の結果は広い範囲に分布し綿糸法，クリアランス，DR-1などは霧視スコアや持続時間との間に有意な関連を認めなかった．しかし，霧視スコアおよび霧視持続時間を高値群と低値群，長時間群と短時間群に分けて涙液検査との関連を検討すると興味深い結果を得た．すなわち，綿糸法，クリアランス，DR-1では明らかな関連を認めなかったが，霧視スコアの高値群でのBUT（5.10±2.62秒）は，霧視スコアの低値群のそれ（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値を示し，霧視持続時間の長時間群のBUT（5.00±2.63秒）も短時間群のそれ（6.51±2.55秒）に比べ明らかに低値であった．BUTは涙液の不安定性を代表している涙液検査であり，ブリンゾラミド点眼後の霧視の発生とその持続には点眼液だけでなく，元来の涙液の性状が影響していることが示唆された．なお，BUTを説明変数として単変量ロジスティック回帰分析を行ったところ，オッズ比が有意となったことも，霧視に涙液の不安定性の影響があることを支持する結果と考えた．緑内障は一般に高齢者に多く，ドライアイなどの基礎疾患も併存し，さらに，多剤点眼例も50％近くに及び19,20），涙液層の不安定化要因は少なくない．涙液の客観的評価法として，BUTは一般臨床でも可能な検査であり，ブリンゾラミド開始に先立ち，個々の症例の涙液の不安定性の把握に際して有用であると考えた．（135）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121011緑内障点眼薬は長期にわたり使用が求められるが，にもかかわらず，薬剤の局所副作用はアドヒアランスを阻害するとされる7）．今回の結果からブリンゾラミド使用時には，あらかじめ涙液に関しての情報提供と点眼時の拭き取りの重要性が強く示唆され，アドヒアランスの確保に向けての対策の第一歩として位置づけられると考えたので報告した．文献1）MarenTH,JankowskaL,SanyalGetal：Thetranscornealpermeabilityofsulfonamidecarbonicanhydraseinhibitorsandtheireffectonaqueoshumorsecretion.ExpEyeRes36：457-480,19832）EdelhauserHF,MarenTH：Permeabilityofhumancorneaandscleratosulfonamidecarbonicanhydraseinhibitors.ArchOphthalmol106：1110-1115,19883）SilverLH,theBrinzolamidePrimaryTherapyStudyGroup：Clinicalefficacyandsafetyofbrinzolamide（AzoptTM）,anewtopicalcarbonicanhydraseinhibitorforprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol126：400-408,19984）DonohueEK,WilenskyJT：Trusopt,atopicalcarbonicanhydraseinhibitor.JGlaucoma5：68-74,19965）原岳，立石衣津子，原玲子ほか：抗緑内障点眼薬の点眼時刺激と容器の使用感．眼臨紀1：9-12,20086）高橋現一郎，山村重雄：薬局における炭酸脱水酵素阻害薬点眼液の使用感調査．あたらしい眼科25：1285-1289,20087）TsaiJC：Medicationadherenceinglaucoma：approachesforoptimizingpatientcompliance.CurrentOpinOphthalmol17：190-195,20068）MichaudJE,FrirenB,InternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzolamide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：235-243,20019）石橋健，森和彦：二種類の炭酸脱水酵素阻害点眼薬投与に伴う霧視について．日眼会誌113：689-692,200610）HiraokaT,DaitoM,OkamotoFetal：Contrastsensitivityandopticalqualityoftheeyeafterinstillationoftimololmaleategel-formingsolutionandbrinzolamideophthalmicsuspension.Ophthalmology117：2080-2087,201011）野口毅，川崎史朗，溝上志朗ほか：ブリンゾラミド点眼後の霧視の発生機序．日眼会誌114：369-373,201012）長嶋孝次：流涙症とその診断・治療．眼科診療─卒後研修のために─（弓削経一編），金原出版，197513）八田葉子，横井則彦，西田幸二ほか：ドライアイにおける涙液油層の観察．臨眼49：847-851,199514）小野真史，坪田一男，吉野健一ほか：涙液のクリアランステスト．臨眼45：1143-1147,199115）BartlettJD,JaanusSD：ClinicalOcularPharmacology.Fifthedition,ButterworthHeinemann,StLouis,200816）BarnebeyH,KwokS：Patient’sacceptanceofaswitchfromdorzolamidetobrinzolamideforthetreatmentofglaucomainaclinicalpracticesetting.ClinTher22：1204-1212,200017）FlachAJ：Theimportanceofeyelidclosureandnasolacrimalocclusionfollowingtheocularinstillationofglaucomamedicines,andtheneedfortheuniversalinclusionofoneofthesetechniquesinallpatienttreatmentsandclinicalstudies.TransAmOphthalmolSoc106：138-148,200818）畑田豊彦，三橋俊文：視覚光学とは波面解析による評価．眼科50：635-653,200819）吉川啓司：開放隅角緑内障の点眼薬使用状況調査．臨眼57：35-40,200320）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学付属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼60：1679-1684,2006＊＊＊1012あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（136）