あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（9）：1327.1329，2017c乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対し，ベバシズマブ硝子体内投与が奏効した1例堀内直樹＊1,2,5富田洋平＊1,5奥村良彦＊2,4,5戸倉英之＊3篠田肇＊5坪田一男＊5小沢洋子＊5＊1川崎市立川崎病院眼科＊2足利赤十字病院眼科＊3足利赤十字病院外科＊4埼玉メディカルセンター眼科＊5慶應義塾大学医学部眼科学教室CACaseofMetastaticChoroidalTumorSecondarytoBreastCancerTreatedbyIntravitrealBevacizumabNaokiHoriuchi1,2,5）C,YoheiTomita1,5）C,YoshihikoOkumura2,4,5）C,HideyukiTokura3）,HajimeShinoda5）,KazuoTsubota5）CandYokoOzawa5）1）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMunicipalHospital,2）DepartmentofOphthalmology,AshikagaRedCrossHospital,3）DepartmentofSurgery,AshikagaRedCrossHospital,4）DepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalCenter,5）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対し，ベバシズマブ硝子体内投与が奏効したC1例を経験したので報告する．症例は67歳，女性で，初診時の矯正視力は右眼（0.5p），左眼（1.2）であり，両眼の眼底に漿液性網膜.離を伴う腫瘍を認めた．乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍と診断され，両眼に放射線療法を施行されたが，右眼は全網膜.離となり，視力は光覚弁となった．左眼の視力は（1.2Cp）を維持していたが腫瘍の大きさは変わらなかった．ベバシズマブC1.25Cmg硝子体内投与を両眼にそれぞれC2回施行した．初回の投与で両眼の網膜下液は減少し，左眼の腫瘍径は縮小した．2回目の投与後には，右眼の網膜下液のさらなる減少と，左眼の網膜下液の消失，および腫瘍による隆起の消失が得られた．本症例ではベバシズマブ硝子体内投与が乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍による滲出性変化の抑制と腫瘍の縮小に効果を示した．CWeCreportCtheCcaseCofCaC67-year-oldCfemaleCwithCbilateralCmetastaticCchoroidalCtumorsCsecondaryCtoCbreastcancertreatedbyintravitrealbevacizumabinjections.At.rstvisit,herbest-correctedvisualacuity（BCVA）was（0.5p）righteyeand（1.2）lefteye.Althoughbotheyeshadreceivedradiation,herrightBCVAdiminishedtolightperceptionduetototalretinaldetachment；herlefteyealsohadretinaldetachmentandtherewasnoreductionintumorCsizeCbutCherCleftCBCVACremained（1.2）atCthisCtime.CSheCtwiceCreceivedCbilateralCintravitrealCbevacizumab（IVB）injections（1.25mg）C.Afterthe.rstinjection,serousretinaldetachmentinbotheyesandtumorsizeinherlefteyedecreased.Afterthesecondinjection,serousretinaldetachmentwasfurtherreducedinbotheyes,andthetumorinherlefteyewas.attened.TheIVBwase.ectiveintreatingchoroidaltumorssecondarytobreastcancer.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C34（9）：1327.1329,C2017〕Keywords：転移性脈絡膜腫瘍，ベバシズマブ，乳癌，滲出性網膜.離，腫瘍縮小．metastaticchoroidaltumor,bevacizumab,breastcancer,exudativeretinaldetachment,tumorregression.Cはじめに転移性脈絡膜腫瘍は，眼内の腫瘍のなかでもっとも頻度が高い1,2）．原発巣としては肺癌や乳癌の比率が高く，両者で80％に及ぶ．眼底所見の特徴は，黄白色の扁平な円形隆起で，進行すると軽度から高度の滲出性網膜.離を伴うことがあり，黄斑部に網膜.離が及ぶと変視や視力低下をきたしうる．ベバシズマブ（AvastinCR，Genentech,USA）は，血管内皮細胞増殖因子（vascularCendothelialCgrowthCfactor：VEGF）に対するモノクローナル抗体で，VEGFファミリーのうち〔別刷請求先〕堀内直樹：〒210-0013神奈川県川崎市川崎区新川通C12-1川崎市立川崎病院眼科Reprintrequests：NaokiHoriuchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KawasakiMunicipalHospital,12-1Shinkawadori,Kawasaki-ku,Kawasaki-shi,Kanagawa210-0013,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（115）C1327VEGF-Aに結合し，VEGF-Aが受容体（VEGFR-1，VEGFR-2，ニューロピリン）に結合するのを阻害する．この結果，腫瘍血管新生，腫瘍増殖，転移の抑制効果があると考えられている3）．眼科領域においてベバシズマブ硝子体内投与は適応外（o.Clabel）使用であるが，糖尿病網膜症4），網膜静脈閉塞症4），未熟児網膜症4），Coats病4）など，その病態に血管新生や血管透過性亢進が関与する疾患に対しての有効性が報告された．しかし，転移性脈絡膜腫瘍に対するベバシズマブ硝子体内投与の有用性を報告する例は，海外，国内ともに少数である5）．今回筆者らは，乳癌を原発とする転移性脈絡膜腫瘍および随伴する滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与を施行し，早期に滲出性網膜.離の減少および腫瘍の縮小が得られたので報告する．なお，本研究は足利赤十字病院倫理委員会の承認のもとに行われた．CI症例患者：67歳，女性．現病歴：2006年，足利赤十字病院外科で右乳癌と診断された．このときの臨床病期はCT2N0M0であり，化学療法（エ図1初診時の所見a：右眼の眼底写真．下方に広がる漿液性網膜.離を認める．Cb：左眼の眼底写真．アーケード上方，および耳側に円形の隆起病変を認める（.）．c：左眼のCBモード超音波断層検査．耳側に充実性の隆起を認める．Cd：左眼のフルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．隆起部に一致して多発点状の過蛍光を認める（.）．e：頭部CCT．右眼に充実した腫瘍病変を認める（.）．左眼の腫瘍はこのスライスでは描出されていない．Cf：初診時からC1カ月後の左眼のCOCT所見．隆起性病変があり（.），網膜下液が出現し，黄斑部に迫っている．Cピルビシン＋ドセタキセル）を施行後，同年C6月に乳房部分切除術＋腋窩リンパ節郭清が施行された．病理結果から充実腺管癌と診断され，エストロゲン受容体（＋），プロゲステロン受容体（C.），ヒト上皮成長因子受容体タイプC2（humanepidermalgrowthfactorreceptorType2：HER2）（1＋）であった．外科手術後はホルモン療法（アロマターゼ阻害薬）後，1年にC1回程度の定期通院をしていた．2014年C2月頃より右眼の視野障害を自覚し，近医眼科で右網膜.離および脈絡膜腫瘍を指摘され，同年C3月に足利赤十字病院眼科を紹介され受診した．初診時所見：最高矯正視力は右眼C0.4（0.5pC×sph＋2.25D（cyl.1.25DCAx90°），左眼0.9（1.2pC×（cyl.1.25DCAx80°）で，眼圧は右眼C12CmmHg，左眼C17CmmHgであった．前房内には異常がなく，軽度白内障を認めた．右眼の眼底には下方に広がる漿液性網膜.離を（図1a），Bモードエコー上では内部が均一な，充実性のドーム型の隆起病変を認めた．左眼の眼底には，アーケード耳側，および上方にそれぞれC4乳頭径，3乳頭径程度の黄白色の隆起病変を（図1b），Bモードエコー上では，右眼同様充実性の隆起病変を（図1c）認めた．初診時の左眼のCOCTでは，黄斑部耳側にドーム状の隆起がみられた．フルオレセイン蛍光眼底造影検査では，左眼に早期に腫瘍部に一致した境界明瞭で，内部が不均一な過蛍光を認め，また辺縁部は網膜下液に伴う低蛍光で縁取られていた（図1d）．また，前医で施行された頭部CCTでは，両眼に内部均一なドーム状の高吸収域が確認された（図1e）．以上の所見より，乳癌を原発とする転移性脈絡膜腫瘍および滲出性網膜.離と診断された．臨床経過：2014年C4月には右眼の網膜.離が進行して黄斑部に至り，最高矯正視力が（0.05）と低下した．左眼の腫瘍は増大し，漿液性網膜.離が増悪した（図1f）．乳腺外科で施行された採血検査で血中のCCEAの急激な上昇を認めたため，ホルモン療法（アロマターゼ阻害薬）が再開された．また，両眼に合計C45CGy/25Cfrの放射線療法が施行された．その後COCT上，左眼の漿液性網膜.離は改善したが，腫瘍による隆起は縮小しなかった．5月初旬の受診時には右眼が全網膜.離になり，細隙灯顕微鏡による診察では，.離した網膜が水晶体の後方にまで迫っているのが確認された．その後も定期的な診察が継続されたが，7月の診察時には，右眼の視力は光覚弁となり，全網膜.離の状態に大きな変化はなかった．左眼の矯正視力は（1.2Cp）で，漿液性網膜.離はある程度改善したものの，腫瘍径は縮小しなかった．そこで滲出性変化の抑制および腫瘍径の抑制を期待して，2014年C10月に，インフォームド・コンセントを得たうえで，両眼に対し初回のベバシズマブC1.25Cmg硝子体内投与を施行した．1328あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017（116）投与からC9日目の診察時には，右眼の漿液性網膜.離の丈は低下した．左眼眼底の腫瘍の隆起は縮小傾向であり，OCTにおいても左眼の隆起の縮小が確認された．同年C11月にC2回目のベバシズマブC1.25Cmgの硝子体注射を両眼に施行したところ，2015年C2月の診察時には，眼底所見上は左眼の隆起は消失し（図2a），FAG上では顆粒状の過蛍光の部位が縮小し（図2b），OCTでは，漿液性網膜.離の消失および隆起の平坦化を得た（図2c）．このときの最高矯正視力は右眼C30Ccm手動弁（矯正不能），左眼（1.2p）であった．その後定期受診を予定していたが，本人の意向により2015年C4月以降は眼科を受診していない．なお，ベバシズマブ硝子体内投与後の観察期間において細菌性眼内炎，網膜.離，高眼圧，白内障などの眼局所の合併症，および脳血管疾患などの全身の合併症は生じなかった．CII考按本症例では，ベバシズマブ硝子体内投与により乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に続発した滲出性網膜.離の減少，腫瘍の縮小が得られ，左眼の視力が維持された．Augustineらは，眼内転移性腫瘍に対する抗CVEGF薬の硝子体内投与により，59％の症例で視力の改善を，またC77％で腫瘍径の縮小を，45％で滲出性網膜.離の改善を得られたと報告した6）．しかしながら，Maudgilらは，乳癌，肺癌，大腸癌の脈絡膜転移をきたしたC5例に対しベバシズマブの硝子体内投与を施行したが，4例において腫瘍の増悪，および視力の悪化がみられたことを報告している7）．理由として，加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫と異なり，転移性腫瘍の場合，網膜色素上皮の障害は比較的軽度であり外側血液網膜関門（outerCblood-retinaCbarrier：outerCBRB）に障害をきたしていないため，ベバシズマブが脈絡膜にある腫瘍本体に到達しない可能性があると推察している7）．本症例では漿液性網膜.離を伴っており，outerCBRBに障害をきたしていると考えられ，腫瘍本体へのドラッグデリバリーが良好であった可能性があった．脈絡膜転移は比較的放射線感受性が高いとされており，奏効率はC63.89％とされる8）．しかし，本症例の場合，とくに左眼の漿液性網膜.離の進行がある程度抑えられ，視力が維持されたものの，両眼において腫瘍の縮小は得られず，右眼で滲出性変化の増悪を抑制することはできなかった．放射線療法は許容できる照射線量に限界があり，追加の照射をする場合，正常組織への放射線毒性が懸念される9）．一方，ベバシズマブの硝子体内投与は繰り返し施行が可能であり，また治療の即効性，効果，副作用および治療の合併症の発症頻度を考えても，検討すべき治療法であるといえる10）．現時点では脈絡膜転移は悪性腫瘍の末期における一徴候との認識があるが，従来に比較すると近年では抗癌剤をはじめ（117）図2ベバシズマブ硝子体内投与後（2回目）の所見a：左眼の眼底写真．隆起はほぼ消失している．Cb：左眼のフルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．顆粒状の過蛍光は縮小傾向である．c：左眼のCOCT所見．ほぼ平坦化している．Cとする癌治療の進歩により生命予後が長くなってきた．そのため転移性脈絡膜腫瘍をきたした患者も，その後のCqualityofvision（QOV）の維持や改善の重要性は今後も高まっていくものと考える．ベバシズマブ硝子体内投与が転移性脈絡膜腫瘍の患者のCQOVを改善する治療法の一つとなる可能性を，今後も研究する必要があると考える．文献1）FerryAP,FontRL：Carcinomametastatictotheeyeandorbit.I.Aclinicopathologicstudyof227cases.ArchOph-thalmolC92：276-286,C19742）BlochCRS,CGartnerCS：TheCincidenceCofCocularCmetastaticCcarcinoma.ArchOphthalmolC85：673-675,C19713）LienCS,CLowmanCHB：TherapeuticCanti-VEGFCantibodies.CHandbExpPharmacol181：131-150,C20084）木村修平，白神史雄：【抗CVEGF薬による治療】ベバシズマブのオフラベル投与．あたらしい眼科C32：1083-1088,C20155）稲垣絵海，篠田肇，内田敦郎ほか：滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与が奏効した転移性脈絡膜腫瘍のC1例．あたらしい眼科C28：587-592,C20116）AugustineCH,CMunroCM,CAdatiaCFCetCal：TreatmentCofocularCmetastasisCwithCanti-VEGF：aCliteratureCreviewCandcasereport.CanJOphthalmolC49：458-463,C20147）MaudgilCA,CSearsCKS,CRundleCPACetCal：FailureCofCintra-vitrealCbevacizumabCinCtheCtreatmentCofCchoroidalCmetas-tasis.Eye（Lond）C29：707-711,C20158）荻野尚，築山巌，秋根康之ほか：脈絡膜転移の放射線治療．癌の臨床C37：351-355,C19919）ZamberCRW,CKinyounCJL：RadiationCretinopathy.CWestCJCMedC157：530-533,C199210）山根健：Therapeutics抗CVEGF薬でみる硝子体内薬物注射の基本硝子体注射によって起こりうる副作用・合併症．眼科グラフィックC2：165-168,C2013あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017C1329

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（131）587《原著》あたらしい眼科28（4）：587.592，2011cはじめに転移性脈絡膜腫瘍は眼内腫瘍で最も頻度が高く，悪性腫瘍患者の平均生存期間の延長により症例に遭遇する機会が増えてきている1）．原発巣としては，男性の肺癌，女性の乳癌を合わせると約8割に及ぶ．眼底検査では後極部から中間周辺部までに黄白色で扁平な隆起性病変として認めることが多く，随伴所見である腫瘍周囲の滲出性網膜.離が黄斑部に及ぶと変視や視力低下をきたす．ベバシズマブ（AvastinR，Genentech,USA）は，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）に対するヒト化モノクローナル抗体で，すべてのVEGFアイソフォームを阻害し，血管内皮細胞の増殖や遊走および血管透〔別刷請求先〕稲垣絵海：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：EmiInagaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与が奏効した転移性脈絡膜腫瘍の1例稲垣絵海＊1篠田肇＊1内田敦郎＊1川村亮介＊2鈴木浩太郎＊2野田航介＊3石田晋＊3坪田一男＊1小沢洋子＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2けいゆう病院眼科＊3北海道大学大学院医学研究科眼科学分野EffectofIntravitrealInjectionofBevacizumabforExudativeRetinalDetachmentSecondarytoMetastaticChoroidalTumor：CaseReportEmiInagaki1）,HajimeShinoda1）,AtsuroUchida1）,RyosukeKawamura2）,KotaroSuzuki2）,KosukeNoda3）,SusumuIshida3）,KazuoTsubota1）andYokoOzawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KeiyuHospital,3）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与が奏効した転移性脈絡膜腫瘍の1症例を経験したので報告する．症例は53歳，男性で，左眼の視力低下を主訴に受診した．肺腺癌（臨床病期T2N0M1，stageIV）と診断されていた．初診時矯正視力は右眼1.2，左眼0.4，左眼眼底に2乳頭径大の脈絡膜腫瘍を認め，黄斑部に滲出性網膜.離を伴っていた．肺癌原発の転移性脈絡膜腫瘍と診断し，ベバシズマブ1.25mg硝子体内投与を計2回施行した．初回の投与で漿液性網膜.離は減少し，死亡するまで矯正視力0.8を維持した．ベバシズマブ硝子体内投与は転移性脈絡膜腫瘍の寛解を必ずしも期待できる治療ではないものの，末期癌患者の残されたqualityoflifeの改善に寄与する可能性がある．Wereportacaseofexudativeretinaldetachmentsecondarytometastaticchoroidaltumorthatwastreatedsuccessfullywithintravitrealinjectionofbevacizumab.Thepatient,a53-year-oldmalewhohadbeendiagnosedwithadenocarcinomaofthelung,T2N0M1,stageIV,noticedlossofvisioninhislefteye.Atthefirstvisit,hisbest-correctedvisualacuitywas1.2OD,0.4OS.Fundusexaminationofthelefteyerevealedachoroidaltumor2discdiametersinsize,locatedinthesuperotemporalquadrant,andserousretinaldetachmentthathadspreadtoincludethemacula.Theclinicaldiagnosiswaschoroidalmetastasissecondarytolungcancer；intravitrealinjectionofbevacizumab1.25mgwasgiventwice.Theserousretinaldetachmentdecreased；best-correctedvisualacuityrecoveredtoandremainedat0.8OSuntilthepatientdied.Althoughintravitrealinjectionofbevacizumabmaynotleadtocompleteregressionofmetastaticchoroidaltumor,itmayimprovequalityoflifeforterminalcancerpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：587.592,2011〕Keywords：脈絡膜腫瘍，滲出性網膜.離，ベバシズマブ．choroidaltumor,exudativeretinaldetachment,bevacizumab.588あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（132）過性亢進を抑制する．ベバシズマブはアメリカ食品医薬品局（FDA）により2004年に転移性直結腸癌に対する，また2006年に転移性肺癌（非扁平上皮癌かつ非小細胞癌）に対する治療薬として認可された．眼科領域においてベバシズマブ硝子体内投与は適応外（offlabel）使用であるが，糖尿病網膜症2），網膜静脈閉塞症3），未熟児網膜症4），Coats病5）など，その病態に血管新生や血管透過性亢進が関与する疾患に対しての有効性が報告されている．従来，転移性脈絡膜腫瘍の治療は放射線照射や光凝固術，冷凍凝固術などが行われてきた．近年，海外では，ベバシズマブ硝子体内投与の有用性が報告された6.10）が，国内ではまだ報告例がない．今回筆者らは，肺癌を原発とする転移性脈絡膜腫瘍と随伴する滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与を施行し，早期に滲出性網膜.離の減少および矯正視力の改善を得た症例を経験したので報告する．I症例患者：53歳，男性．主訴：左眼の視力低下．家族歴：父は脊髄小脳変性症，母は大腸癌．既往歴：高尿酸血症．現病歴：2005年6月29日検診にて肺野の異常陰影を指摘ABEDC図1初診時の眼底所見A：眼底写真．後極アーケードの耳上側に，2乳頭径大の境界不明瞭な黄白色の隆起性病変を認める．B：OCT．黄斑部に漿液性網膜.離を伴っている．C：フルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．腫瘍部に一致して低蛍光で縁取られた多発点状の過蛍光を認める．D：インドシアニングリーン蛍光眼底造影写真．早期から後期にかけて腫瘍部に一致した低蛍光を認める．E：Bモード超音波断層検査．ドーム状に隆起した表面平滑な腫瘍を認める（画面下方）．（133）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011589され，近医を受診した．右肺上葉に35mm大の腫瘤および両肺野に多発する小結節を認め，気管支鏡による細胞診ではclassV（adenocarcinoma）であったことから肺癌（臨床病期T2N1M1,stageIV）と診断され，精査加療目的で慶應義塾大学病院呼吸器外科を紹介受診した．2005年8月10日より全身化学療法（カルボプラチン，ドセタキセル）を開始し，計8コース施行したところ腫瘍はわずかに縮小した．2006年5月8日より癌性リンパ管症に対しドセタキセルの隔週投与を計18コース追加した．その後，腫瘍が増大したため2007年2月19日より全身化学療法をTS-1に変更し，計10コース施行したが治療効果は低く，2007年4月の胸部CTでは腫瘍のさらなる増大を認めた．2007年8月より左眼の視力低下と変視症を自覚した．近医にて左眼の転移性脈絡膜腫瘍および滲出性網膜.離を指摘され，2007年9月に精査加療目的で慶應義塾大学病院眼科を紹介受診した．初診時所見：視力は右眼0.4（1.2×.1.00D（cyl.2.00DAx105°），左眼0.4（矯正不能）で，眼圧は右眼14mmHg，左眼11mmHgであった．前房内に炎症細胞は認めず，また中間透光体に異常は認めなかった．左眼眼底には約2乳頭径大の黄白色の隆起性病変を認め（図1A），光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部に及ぶ漿液性網膜.離を伴っていた（図1B）．前医で施行されたフルオレセイン蛍光眼底造影写真（FA）では，早期に腫瘍部に一致して低蛍光で縁取られた多発点状の過蛍光を認め（図1C），また中期から後期にかけて多発点状過蛍光の増強と漿液性網膜.離の範囲に蛍光色素の貯留を認めた．インドシアニングリーン蛍光眼底造影検査（IA）では早期から後期にかけて腫瘍部に一致した低蛍光を認めた（図1D）．Bモード超音波断層検査では表面平滑で内部信号が均一なドーム状の腫瘍を認めた（図1E）．MRI（磁気共鳴画像）所見では左眼眼底にT1強調画像でhighintensityを示す腫瘍を認めた．右眼には異常を認めなかった．以上の所見より，肺癌を原発とする転移性脈絡膜腫瘍および滲出性網膜.離と診断した．臨床経過：肺癌に対して全身化学療法（TS-1）を継続した．眼局所に対する放射線療法は患者が希望せず施行しなかった．視力低下の主因は漿液性網膜.離と考えられたため，インフォームド・コンセントを得たのち，2007年9月2日にベバシズマブ1.25mg硝子体内投与を施行した．9月13日（投与から11日目）診察時には滲出性網膜.離は減少し（図2A，B），左眼の矯正視力は0.8に改善した．10月17日の眼底写真では腫瘍範囲の拡大を認めたものの，FAでは腫瘍からの蛍光漏出の減少を認めた（図2C）．滲出性網膜.離のさらなる改善を目指して11月2日に2回目のベバシズマブ硝子体内投与を施行した．11月12日，矯正視力は0.8を維持したが，滲出性網膜.離の増加および腫瘍範囲の拡大を認めた（図3）．2008年1月，3回目のベバシズマブ硝子体内注射予定であったが，全身状態不良のため延期となった．2月6日，呼吸苦増悪し当院外科に緊急入院され，2月13日全身状態の悪化により永眠された．ABC図2ベバシズマブ硝子体内投与（1回目）後の眼底所見A：OCT．腫瘍による網膜色素上皮の隆起を認める．少量の網膜下液を残して中心窩はほぼ復位が得られている．B：眼底写真．腫瘍範囲は中心窩まで拡大している．C：フルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．蛍光漏出の減少を認める．590あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（134）なお，本研究は慶應義塾大学医学部倫理委員会の承認のもとに行われた．II考按本症例では，ベバシズマブ硝子体内投与により転移性脈絡膜腫瘍に続発した滲出性網膜.離の減少と視力の回復がみられ，死亡に至るまでの数カ月間の視力維持を得た．転移性脈絡膜腫瘍の鑑別疾患として，脈絡膜悪性黒色腫，脈絡膜骨腫，脈絡膜血管腫，後部強膜炎などを考慮する必要がある．本症例は検眼鏡で黄白色のドーム状の隆起性腫瘍であったことから，脈絡膜悪性黒色腫の茶.黒褐色のマッシュルーム状でIA後期に腫瘍内血管が明瞭となる所見とは一致しない．また，脈絡膜骨腫のようにBモード超音波断層検査にて石灰化による高信号は認めず，脈絡膜血管腫のようにIA後期に腫瘍全体が過蛍光となる所見は認めなかった．以上から，肺癌による治療歴の背景を考慮して，本症例を転移性脈絡膜腫瘍と診断した．悪性腫瘍の脈絡膜転移は原疾患の予後が不良で，原発巣が肺癌の余命は1.9カ月（0.2.5.9カ月）とされている11）．他臓器への転移の有無や平均余命を慎重に検討したうえで，余命が短い患者に対して行う眼科治療の目標は，qualityoflife（QOL）を維持して生きる意欲を高めるための視機能維持・改善であると考えられる．比較的低侵襲で，短期間で治療が終わる可能性の高い治療法が望ましい．従来，肺癌の転移性脈絡膜腫瘍の治療法として，腫瘍の直径が3乳頭径以内であれば光凝固術や冷凍凝固が，そして4乳頭径以上で漿液性網膜.離を伴っていれば放射線治療や化学療法が行われてきた．光凝固術は黄斑部を回避した2乳頭径以内の転移性脈絡膜腫瘍であれば早い治療効果を期待でき，全身への影響が少ない．放射線治療は原発巣が肺癌や乳癌であれば感受性が高く有効な治療法であるが，デメリットとして総量30.35Gyを照射するのに3週間を費やし，皮膚炎，涙液減少によるドライアイ，結膜炎などの急性期副作用を伴う．また，網膜に対する広範囲の組織障害をひき起こしうる．全身化学療法は原発巣や他の臓器の転移巣に対する治療効果も期待でき12），腫瘍の完全寛解が得られたとの報告がABCD図3ベバシズマブ硝子体内投与（2回目）後の眼底所見A：眼底写真．腫瘍範囲は後極部アーケードの全域まで拡大している．B：OCT．網膜色素上皮の不整な隆起と，漿液性網膜.離の再燃を認める．C：フルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．病変部内に多数の顆粒状の過蛍光を認める．D：インドシアニングリーン蛍光眼底造影写真．早期から後期まで強い低蛍光を示す．腫瘍内血管を認める．（135）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011591ある13,14）ものの，約30％にしか奏効しないため確実性に乏しく，胃腸障害や疲労感，心毒性などの副作用が生じた場合にはQOLの低下につながる．本症例では治療法の選択にあたり，漿液性網膜.離を伴っていたことから光凝固術は選択しなかった．また，原発巣の根治は困難なことから視力低下の主因となっていた漿液性網膜.離の治療を重視し，全身への負担が比較的少なく治療にかかる時間が短いベバシズマブ硝子体内投与を選択した．転移性脈絡膜腫瘍に対するベバシズマブ硝子体内投与は2007年にAmselemら6）によって初めて報告された．彼らは，乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対しベバシズマブ4mg硝子体内投与を行ったところ，腫瘍サイズは15.9×11.8mmから6.4×2.3mmまで縮小し，黄斑部の滲出性網膜.離の減少により矯正視力は10/200から20/60まで改善したと報告している．またKuoら8）は，8×8mm大のS状結腸癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対しベバシズマブ1.25mg硝子体内投与を1カ月ごとに計3回行ったところ，初回投与から2カ月後に腫瘍は黄白色の瘢痕を残してほぼ消失，矯正視力は手動弁から20/30まで回復し，初回投与から5カ月後の最終観察時までその視力を維持したと報告している．同様にYaoら10）は，直径10mm大の乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対してベバシズマブ2.5mg硝子体内投与を行ったところ，腫瘍は著明に縮小し，その後少なくとも24カ月間再発を認めなかったと報告している．転移性脈絡膜腫瘍に対するベバシズマブ硝子体内投与の効果の機序としては，転移病巣の血管組織に対するベバシズマブの抗VEGF作用による効果が考えやすい．抗VEGF作用には，血管増殖抑制の他に血管透過性の抑制があり，本症例では後者が漿液性網膜.離の改善に関与したと考えられた．また，ベバシズマブを静脈内投与した場合，腫瘍内の局所灌流の低下，血管容積の減少，毛細血管密度の低下をもたらす15）．硝子体内に投与された抗VEGF抗体の濃度は静脈内投与された場合より低濃度であるものの，血中に移行する16）ことが知られているため，硝子体内投与されたベバシズマブが原発の腫瘍に作用した可能性も否定はできない．全身化学療法と抗VEGF抗体の併用をしたKimら7）は，肺非小細胞癌が原発の漿液性網膜.離を伴った転移性脈絡膜腫瘍に対してエリオチニブ内服とベバシズマブ2.5mg硝子体内投与を1カ月ごとに計3回行ったところ，網膜下に認めた2つの腫瘍は完全に消失し，矯正視力は20/200から20/40まで改善したと報告している．抗VEGF抗体により腫瘍の血管内皮細胞と血管周皮細胞の増殖が抑制されると局所組織の灌流圧が下がり，抗がん剤が腫瘍組織に到達しやすくなるため，両者の併用は相乗効果をもたらすとする報告17）がある．ベバシズマブ硝子体内投与が効果的でなかった症例としてLinら9）は，直腸癌原発の両眼性の転移性脈絡膜腫瘍に対してベバシズマブ4mg硝子体内投与を行い，進行眼には計4回投与するも腫瘍の増大を抑えられず，2つの小さな腫瘍を認めた片眼は1回投与だけで腫瘍の縮小と沈静化が得られたと報告している．原発巣とその組織型だけでなく，腫瘍の大きさもベバシズマブ硝子体内投与の治療を左右する可能性がある．もしベバシズマブ硝子体内投与を行っても十分な治療効果が得られない場合は，速やかに局所の放射線治療や全身化学療法の併用を検討する必要がある．また，ベバシズマブ硝子体内投与の単独治療は，原発巣の根治を目指す治療ではないことを患者に十分に説明し，同意を得る必要がある．短期間に滲出性網膜.離の減少を期待しうるベバシズマブ硝子体内投与は，転移性脈絡膜腫瘍の寛解を必ずしも期待できる治療ではないものの，末期癌患者の残されたQOLの改善に寄与する可能性がある．今後，転移性脈絡膜腫瘍に伴う滲出性網膜.離に対する治療の選択肢としてさらに検討する必要がある．文献1）矢部比呂夫：［悪性疾患と眼］転移性脈絡膜腫瘍．眼科42：153-158,20002）SpaideRF,FisherYL：Intravitrealbevacizumab（Avastin）treatmentofproliferativediabeticretinopathycomplicatedbyvitreoushemorrhage.Retina26：275-278,20063）RosenfeldPJ,FungAE,PuliafitoCA：Opticalcoherencetomographyfindingsafteranintravitrealinjectionofbevacizumab（avastin）formacularedemafromcentralretinalveinocclusion.OphthalmicSurgLasersImaging36：336-339,20054）TravassosA,TeixeiraS,FerreiraPetal：Intravitrealbevacizumabinaggressiveposteriorretinopathyofprematurity.OphthalmicSurgLasersImaging38：233-237,20075）VenkateshP,MandalS,GargS：ManagementofCoatsdiseasewithbevacizumabin2patients.CanJOphthalmol43：245-246,20086）AmselemL,CerveraE,Diaz-LlopisMetal：Intravitrealbevacizumab（Avastin）forchoroidalmetastasissecondarytobreastcarcinoma：short-termfollow-up.Eye（Lond）21：566-567,20077）KimSW,KimMJ,HuhKetal：Completeregressionofchoroidalmetastasissecondarytonon-small-celllungcancerwithintravitrealbevacizumabandoralerlotinibcombinationtherapy.Ophthalmologica223：411-413,20098）KuoIC,HallerJA,MaffrandRetal：Regressionofasubfovealchoroidalmetastasisofcolorectalcarcinomaafterintravitreousbevacizumabtreatment.ArchOphthalmol126：1311-1313,20089）LinCJ,LiKH,HwangJFetal：Theeffectofintravitrealbevacizumabtreatmentonchoroidalmetastasisofcolonadenocarcinoma─casereport.Eye（Lond）24：1102-592あたらしい眼科Vol.28，No.4，20111103,201010）YaoHY,HorngCT,ChenJTetal：Regressionofchoroidalmetastasissecondarytobreastcarcinomawithadjuvantintravitrealinjectionofbevacizumab.ActaOphthalmol88：e282-283,201011）KreuselKM,WiegelT,StangeMetal：Choroidalmetastasisindisseminatedlungcancer：frequencyandriskfactors.AmJOphthalmol134：445-447,200212）LetsonAD,DavidorfFH,BruceRAJr：Chemotherapyfortreatmentofchoroidalmetastasesfrombreastcarcinoma.AmJOphthalmol93：102-106,198213）ChristosPJ,OliveriaSA,BerwickMetal：Signsandsymptomsofmelanomainolderpopulations.JClinEpidemiol53：1044-1053,200014）SinghA,SinghP,SahniKetal：Non-smallcelllungcancerpresentingwithchoroidalmetastasisasfirstsignandshowinggoodresponsetochemotherapyalone：acasereport.JMedCaseReports4：185,201015）WillettCG,BoucherY,diTomasoEetal：DirectevidencethattheVEGF-specificantibodybevacizumabhasantivasculareffectsinhumanrectalcancer.NatMed10：145-147,200416）EnseleitF,MichelsS,RuschitzkaF：Anti-VEGFtherapiesandbloodpressure：morethanmeetstheeye.CurrHypertensRep12：33-38,201017）JainRK：Normalizingtumorvasculaturewithanti-angiogenictherapy：anewparadigmforcombinationtherapy.NatMed7：987-989,2001（136）＊＊＊