《原著》あたらしい眼科39（11）：1554.1560，2022cメラノーマに対するEncorafenib/Binimetinib併用療法直後に中心窩網膜外層異常をきたした1例後藤真依＊1林孝彰＊1,2脇裕磨＊3延山嘉眞＊3中野匡＊1＊1東京慈恵会医科大学眼科学講座＊2東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科＊3東京慈恵会医科大学皮膚科学講座CACaseofFovealOuterRetinalAbnormalitiesImmediatelyPostEncorafenib/BinimetinibCombinationTherapyforMalignantMelanomaMaiGoto1）,TakaakiHayashi1,2）,YumaWaki3）,YoshimasaNobeyama3）andTadashiNakano1）1）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversityKatsushikaMedicalCenter,3）DepartmentofDermatology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicineC目的：メラノーマに対するCBRAF阻害薬（encorafenib）とCMEK阻害薬（binimetinib）の併用療法直後に中心窩網膜外層異常をきたしたC1例を報告する．症例：41歳，男性．BRAF遺伝子変異陽性の転移性メラノーマに対して，encorafenib/binimetinib併用療法が施行され，翌日に両眼の歪視と視力障害を訴え眼科を受診した．矯正視力は右眼1.2，左眼C1.0であった．眼底に異常はなかったが，光干渉断層計（OCT）検査で，右眼は中心窩網膜のCellipsoidCzoneからCinterdigitationzone（IZ）にかけてやや肥厚しその部位が低反射となっており，左眼は中心窩網膜のCIZが不明瞭となっていた．MEK網膜症と診断後，encorafenib/binimetinib併用療法を中止・休薬し，休薬後COCT所見は改善した．休薬C3週後，全視野刺激網膜電図ならびに多局所網膜電図が施行され，両眼ともに正常範囲内の振幅を示し，網膜機能障害はみられなかった．結論：encorafenib/binimetinib併用療法直後にCMEK網膜症は起こりうる．CPurpose：ToreportacaseoffovealouterretinalabnormalitiesimmediatelypostBRAF-inhibitor（encorafenib）CandMEK-inhibitor（binimetinib）combinationCtherapyCforCmalignantCmelanoma.CCase：AC41-year-oldCmaleCpre-sentedCwithCbilateralCblurredCvisionCandCdecreasedCvisualacuity（VA）atC1CdayCafterCundergoingCencorafenib/bin-imetinibCcombinationCtherapyCforCBRAFCmutation-positiveCmetastaticCmelanoma.CHisCbest-correctedCVACwasC1.2CODCandC1.0COS.CFunduscopyC.ndingsCrevealedCnoCabnormality,CyetCopticalCcoherencetomography（OCT）imagingCrevealedCaCslightCthickeningCfromCtheCellipsoidCzoneCtoCtheCinterdigitationzone（IZ）,CwhoseCpartsCalsoCshowedChypore.ectivity,CatCtheCfoveaCinCtheCrightCeye,CandCblurredCIZCatCtheCfoveaCinCtheCleftCeye.CThus,CtheCpatientCwasCdiagnosedCwithCMEKCretinopathy,CandCtheCencorafenib/binimetinibCcombinationCtherapyCwasCdiscontinued.CTheCOCTC.ndingsCimprovedCafterCdiscontinuation.CAtC3-weeksCpostCdiscontinuation,Cfull-.eldCelectroretinographyCandCmultifocalelectroretinographywereperformedandshowedthattheamplitudeswerewithinnormallimitsinbotheyes,CthusCindicatingCnoCretinalCdysfunction.CConclusion：MEKCretinopathyCcanCoccurCimmediatelyCpostCencorafenib/binimetinibcombinationtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（11）：1554.1560,C2022〕Keywords：悪性黒色腫，BRAF遺伝子変異，BRAF阻害薬，MEK阻害薬，MEK網膜症，光干渉断層計，漿液性網膜.離．malignantmelanoma,BRAFCmutation,BRAFinhibitor,MEKinhibitor,MEKretinopathy,opticalcoher-encetomography,serousretinaldetachment.Cはじめにその進行期メラノーマに対して，殺細胞性抗腫瘍薬である悪性黒色腫（以下，メラノーマ）は，年間1,500人からdacarbazineが近年まで第一選択薬であったが，有効性は限2,000人が発症するが，欧米人に比べその発症率は低い1）．定的であった．2014年以降，免疫チェックポイント阻害剤メラノーマはしばしば遠隔転移を起こしてから診断される．である抗CCTLA-4抗体製剤（ipilimumab）や抗CPD-1抗体製〔別刷請求先〕林孝彰：〒125-8506東京都葛飾区青戸C6-41-2東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科Reprintrequests：TakaakiHayashi,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversityKatsushikaMedicalCenter,6-41-2Aoto,Katsushika-ku,Tokyo125-8506,JAPANC1554（114）剤（nivolumab，pembrolizumab），および，BRAF阻害薬であるCvemurafenibがわが国で承認され，ついでC2016年に，分子標的薬であるCBRAF阻害薬（dabrafenib）とCMEK（mitogen-activatedCproteinkinase）阻害薬（trametinib）の併用療法が承認された．2019年C1月，BRAF阻害薬（encorafenib）とCMEK阻害薬（binimetinib）の併用療法2）が，BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能なメラノーマに対して新たに保険収載され，注目を浴びている．BRAF阻害薬とCMEK阻害薬の併用療法における眼有害事象として，黄斑部を含む漿液性網膜.離の発症が海外で報告された3.5）．とくにCMEK阻害薬が網膜色素上皮（RPE）に対し毒性を示すことから，MEK網膜症（MEKretinopathyもしくはCMEKCinhibitor-associatedretinopathy）とよばれている6.8）．今回，筆者らは，BRAF遺伝子変異陽性のメラノーマと診断されCencorafenib/binimetinib併用療法直後に視力障害を訴え，光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）検査で，中心窩網膜外層障害をきたしたC1例を報告する．CI症例患者：41歳，男性．主訴：両眼の歪視と視力低下．現病歴：右前腕原発CBRAF遺伝子変異（p.V600E）陽性の転移性メラノーマ（pT4bN3M1b,pStageIV）に対して，東京慈恵会医科大学附属病院（以下，当院）皮膚科で，これまでCnivolumab単剤療法，ipilimumab/nivolumab併用療法，およびCdabrafenib/trametinibの併用療法が施行された．しかし，免疫関連有害事象（immune-relatedCAdverseEvents：irAE）である肺障害や腫瘍の進行を認めたため中止となった．つぎにCencorafenib/binimetinib併用療法が予定され，治療前に当院眼科初診となった．自覚症状はなく，視力は右眼（1.5C×sph.5.50D（.0.50DAx150°），左眼（1.2C×sph.4.50D（.1.00DAx15°）であった．両眼ともに強膜炎や虹彩炎などの前眼部炎症所見はなく，中間透光体および眼底に異常所見はなかった．共焦点走査レーザー検眼鏡装置（SpectralisCHRA,CHeidelberg社）を用いた眼底自発蛍光写真においても，異常自発蛍光はみられなかった．黄斑部のCOCT（CirrusCHD-OCT5000，カールツァイス社）検査で，網膜外層異常を示す所見はなかった（図1）．20日後，Cencorafenib450Cmg/日とCbinimetinib90Cmg/日の併用療法が開始された．翌日，両眼の歪視と視力障害を訴え，併用療法開始C5日後に当院眼科再初診となった．既往歴：右前腕の黒色結節を主訴にC4年前に当院皮膚科を図1黄斑部OCTの水平方向・垂直方向Bスキャン画像（encorafenib/binimetinib併用療法前）両眼ともに網膜外層異常を示す所見はみられない．図2黄斑部OCTの水平方向・垂直方向Bスキャン画像（併用療法開始5日後）右眼は中心窩網膜のCellipsoidzoneからCinterdigitationzone（IZ）にかけてやや肥厚しその部位が低反射となっており，左眼は中心窩網膜のCIZが不明瞭となっている．また，併用療法前と比べ，部分的にCIZから網膜色素上皮のラインが肥厚する所見（.）が両眼で観察されている．図3黄斑部OCTの水平方向・垂直方向Bスキャン画像（併用療法休薬1週後）黄斑部COCTにおいて中心窩Cinterdigitationzoneの不明瞭化が両眼にみられる．正常例症例杆体応答100μV25ms最大応答100μV10ms50μV錐体応答10ms30-Hzフリッカ10ms50μV図4全視野刺激網膜電図両眼ともに杆体応答，最大応答，錐体応答，30-Hzフリッカ，いずれも正常例と比較し正常範囲内の振幅を示している．受診し，今回の原発メラノーマの最初の診断を受けている．その他，特記すべき事項なし．初診時眼所見：視力は右眼C0.1（1.2C×sph.5.50D（.0.25DCAx150°），左眼C0.1（1.0C×sph.3.75D（.0.75DCAx30°），眼圧は右眼C17CmmHg，左眼C20CmmHgであった．併用療法前に比べ，左眼はわずかに遠視化していた．強膜炎，虹彩炎，硝子体混濁はみられず，眼底にも明らかな異常所見はみられなかったが，黄斑部COCTで，右眼は中心窩網膜のCellipsoidzone（EZ）からCinterdigitationCzone（IZ）にかけてやや肥厚しその部位が低反射となっており，左眼は中心窩網膜のCIZが不明瞭となっていた（図2）．また，併用療法前と比べ，部分的にIZから網膜色素上皮（retinalCpigmentepithelium：RPE）のラインが肥厚する所見が両眼で観察された（図2）．経過：両眼の中心窩に網膜外層障害を認めたため，メラノーマの進行がみられないことを確認し，皮膚科医の最終判断でCencorafenib/binimetinib併用療法を中止・休薬した．休薬C1週後の視力は右眼（1.0），左眼（1.0）であった．黄斑部OCTにおいて中心窩CIZの不明瞭化が両眼にみられたものの改善していた（図3）．休薬C3週後，歪視の自覚症状は残っていたため，網膜機能評価として，全視野刺激網膜電図（LE-4000，トーメーコーポレーション），ならびに多局所網膜電図（LE-4100，トーメーコーポレーション）を国際臨床視覚電気生理学会の推奨する条件で記録した9.11）．全視野刺激網膜電図（図4）および多局所網膜電図（図5）においていずれの反応も，両眼ともに正常範囲内の振幅を示した．Hum-図5多局所網膜電図両眼ともに正常範囲内の振幅（応答密度）を示している．phrey静的視野（SITA-standard，プログラム中心C10-2）検査を施行し，中心窩閾値は右眼C37dB，左眼C39CdBと良好で，明らかな感度低下はみられなかった．今後，encorafenib/binimetinib薬を減量したうえで，併用療法再開を検討している．CII考按Encorafenib/binimetinib併用療法における眼有害事象のなかで，網膜下液が貯留する漿液性網膜.離は，中心性漿液性脈絡網膜症のCOCT所見に類似し，欧米ではCMEK網膜症として報告されている6,7）．しかし，欧米に比べ，日本ではメラノーマの有病率が低いこと1），さらにCBRAF遺伝子変異陽性メラノーマの割合が低いこと1）もあり，日本から網膜障害に関連する有害事象の報告はほとんどない．筆者らがPubmedと医中誌を調べた限り，過去にCencorafenib/bin-imetinibの併用療法後に漿液性網膜.離をきたした報告はC1例のみであった12）．筆者らの症例のように中心窩の網膜外層障害（図1）をきたした報告例はなかった．しかし，2022年2月C14日に小野薬品工業株式会社（URL：https://www.ono-oncology.jp/medical/products/braftovi-mektovi#）が公表したCMEK阻害薬・binimetinibの副作用発現情報のなかで，426件のうち眼障害はC105件に発現し，網膜障害や漿液性網膜.離などの有害事象も多数報告されている．また，encorafenib/binimetinibの併用療法に関する適正使用ガイド（https://www.ono-oncology.jp>BRA+MEK_guide_1）のなかで，眼関連副作用発現時のフローチャートが作製されており，投与継続か休薬すべきかの判断の参考となる．本症例は，encorafenib/binimetinib併用療法開始前に，免疫チェックポイント阻害剤（抗CPD-1抗体および抗CTLA-4抗体製剤）が使用されていた．本症例のように，転移性メラノーマに対して，encorafenib/binimetinib併用療法施行前に，免疫チェックポイント阻害薬が投与されていることは多い．免疫チェックポイント阻害薬投与後にさまざまなCirAEが発生することがあり，grade1（軽微な副作用），grade2（中等度の副作用），grade3（重度の副作用），grade4（生命を脅かす副作用）に分類される．irAEが出現する頻度は抗CPD-1抗体単剤療法でC10.20％（grade1からC4まで）と報告されている13）．一方，ipilimumab/nivolumab併用療法に関してはCgrade3以上に限ってもC30.60％に生じるとされ，注意すべき有害事象である14）．眼関連CirAEの出現頻度は高くないものの，強膜炎，ぶどう膜炎，Vogt-小柳-原田病類似病態が発症しうることが報告されている15）．本症例では，encorafenib/binimetinib併用療法直前に眼科的検査が施行され，過去に使用されていた免疫チェックポイント阻害薬による眼関連CirAEは観察されなかった．しかし，encorafenib/binimetinib併用療法翌日に歪視と視力障害を訴えたことから，本併用療法による眼有害事象として両眼の中心窩網膜外層障害が引き起こされたと考えられた．過去のencorafenib/binimetinib併用療法後に漿液性網膜.離を認めたCOCT所見4,6,7）と照らし合わせると，本症例のCOCT所見でみられた中心窩網膜のCEZからCIZにかけてやや肥厚する所見（図1）ならびに部分的にCIZからCRPEのラインが肥厚する所見（図1）は，漿液性網膜.離出現の前段階で生じた所見・MEK網膜症である可能性が考えられた．Urner-Blochら16）は，binimetinibによる漿液性網膜.離などのMEK網膜症の病因として，アレルギー反応や自己免疫応答によるものではなく，活動性の高いCRPEに直接的な毒性を示すことによる可能性を指摘している．筆者らが調べた限り，過去にCMEK網膜症に対して電気生理学的に網膜機能を評価した報告は少ない．vanLintら17）は，転移性メラノーマに対してCMEK阻害薬（trametinib）投与後に視機能障害を訴えた症例に全視野刺激網膜電図を施行したところ，杆体応答が著しく低下し，錐体応答も低下していたことを報告している．この症例は，MEK阻害薬休薬1カ月後に再度全視野刺激網膜電図が施行され，杆体応答ならびに錐体応答が改善したものの，休薬C2カ月後に病状悪化により死亡している17）．筆者らの症例は，encorafenib/bin-imetinib併用療法の休薬C3週後に全視野刺激網膜電図（図4）および多局所網膜電図（図5）を記録し，両眼ともに正常範囲内の振幅を示したことから，MEK網膜症の急性期（併用療法直後）にたとえ振幅が低下していたとしても，不可逆的な変化は生じていなかったと考えられた．また，同時に全視野刺激網膜電図を記録することにより，転移性メラノーマによってまれに起こるメラノーマ関連網膜症の除外診断に繋がった．メラノーマ関連網膜症では，メラノーマが網膜COn型双極細胞に発現しているCTRPM1蛋白と同一の抗原性を有する蛋白を産生し，それに対する自己抗体の出現によって，網膜COn型双極細胞が選択的に障害され，完全型停在性夜盲類似の網膜電図所見を呈することがわが国から報告されている18,19）．本症例では実際，視力障害を自覚した直後すなわち，網膜外層障害の出現直後に多局所網膜電図を記録していれば振幅が低下していた可能性が考えられる．今回，MEK網膜症を発症したため，encorafenib/binimetinib併用療法を休薬したが，生命予後を考慮した場合，実際は非常にむずかしい判断であった．今後は転移性メラノーマの病状進行に対して，どの程度のCMEK網膜症の病態を許容していけるかが重要なポイントであり，可能であればCMEK網膜症急性期に多数例で網膜電図による視機能評価を行う必要があると考えられるが，まれな病態であることから現実的には困難である．本症例を経験し，薬剤による眼有害事象を正確に評価するうえで，encorafenib/binimetinib併用療法施行前に，視力やCOCT検査を含む眼科的評価が重要であると考えられた．また，encorafenib/binimetinib併用療法開始後は，MEK網膜症の発症に留意し，眼症状を訴えた場合，速やかに眼科的精査を行う必要がある．利益相反：林孝彰（経済的支援：ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社（AMO），株式会社リィツメディカル，株式会社ユニハイト，バイエル薬品株式会社，日本アルコン株式会社，千寿製薬株式会社，第一三共株式会社，株式会社オグラ，ノバルティスファーマ株式会社，株式会社栗原医療器械店，中外製薬株式会社，田辺三菱製薬株式会社，わかもと製薬株式会社，講演料・その他：参天製薬株式会社，千寿製薬株式会社，第一三共株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，中外製薬株式会社，ノバルティスファーマ株式会社，日産化学株式会社），延山嘉眞（経済的支援：中外製薬株式会社，田辺三菱製薬株式会社，アッヴィ合同会社，サノフィ株式会社，講演料・その他：中外製薬株式会社，田辺三菱製薬株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，科研製薬株式会社，一般社団法人日本血液製剤機構，MSD株式会社），中野匡（経済的支援：参天製薬株式会社，エイエムオージャパン株式会社，株式会社クリュートメディカルシステムズ，協和医科器械株式会社，バイエル薬品株式会社，大塚製薬株式会社，株式会社アイオーエルメディカル，株式会社栗原医療器械店，千寿製薬株式会社）文献1）藤澤康：【皮膚悪性腫瘍（第C2版）上─基礎と臨床の最新研究動向─】メラノーマメラノーマの疫学．日本臨床（臨増）79：13-18,C20212）上原治：【皮膚悪性腫瘍（第C2版）上─基礎と臨床の最新研究動向─】メラノーマメラノーマの治療分子標的薬CEncorafenib＋Binimetinib.日本臨床（臨増）C79：376-381,C20213）SchoenbergerCSD,CKimSJ：BilateralCmultifocalCcentralCserous-likeCchorioretinopathyCdueCtoCMEKCInhibitionCforCmetastaticCcutaneousCmelanoma.CCaseCRepCOphthalmolCMedC2013：673796,C20134）Urner-BlochU,UrnerM,StiegerPetal：TransientMEKinhibitor-associatedCretinopathyCinCmetastaticCmelanoma.CAnnOncolC25：1437-1441,C20145）WeberML,LiangMC,FlahertyKTetal：Subretinal.uidassociatedCwithCMEKCinhibitorCuseCinCtheCtreatmentCofCsystemiccancer.JAMAOphthalmolC134：855-862,C20166）vanCDijkCEH,CvanCHerpenCCM,CMarinkovicCMCetal：CSerousCretinopathyCassociatedCwithCmitogen-activatedCproteinCkinaseCkinaseinhibition（Binimetinib）forCmeta-staticCcutaneousCandCuvealCmelanoma.COphthalmologyC122：1907-1916,C20157）TyagiCP,CSantiagoC：NewCfeaturesCinCMEKCretinopathy.CBMCOphthalmolC18：221,C20188）MettlerCC,CMonnetCD,CKramkimelCNCetal：OcularCsafetyCpro.leCofCBRAFCandCMEKinhibitors：DataCfromCtheCWorldCHealthCOrganizationCPharmacovigilanceCDatabase.COphthalmologyC128：1748-1755,C20219）McCullochCDL,CMarmorCMF,CBrigellCMGCetal：ISCEVCStandardCforCfull-.eldCclinicalelectroret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