0910-1810/10/\100/頁/JCOPY(113)1435《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27(10):1435.1438,2010c緑内障患者に対する炭酸脱水酵素阻害薬の点眼回数が及ぼす眼圧の検討大槻智宏*1森田哲也*1庄司信行*1,2冨岡敏也*3有本あこ*4原直人*4鈴木宏昌*5清水公也*1*1北里大学医学部眼科学教室*2北里大学医療衛生学部視覚機能療法学*3日立横浜病院眼科*4神奈川歯科大学附属横浜クリニック眼科*5社会保険相模野病院眼科IntraocularPressure-loweringEffectsofTopicalCarbonicAnhydraseInhibitorsinGlaucomaTomohiroOtsuki1),TetsuyaMorita1),NobuyukiShoji1,2),ToshiyaTomioka3),AkoArimoto4),NaotoHara4),HiromasaSuzuki5)andKimiyaShimizu1)1)DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,2)DepartmentofRehabilitation,OrthopticsandVisualScienceCourse,KitasatoUniversity,SchoolofAlliedHealthSciences,3)DepartmentofOphthalmology,HitachiYokohamaHopspital,4)DepartmentofOphthalmology,KanagawaDentalCollegeYokohamaClinic,5)DepartmentofOphthalmology,SagaminoHospital炭酸脱水酵素阻害薬(CAI)であるブリンゾラミドとドルゾラミドでは推奨される点眼回数が異なるため日中眼圧変動を測定し,眼圧下降効果の維持の違いについて前向き研究を行った.ブリンゾラミド1日2回点眼を2カ月以上継続している緑内障患者18例34眼(男性6例11眼,女性12例23眼)を対象とした.変更前とドルゾラミド点眼(1日3回)に変更後2カ月目に眼圧を測定した(9時,12時,15時).両点眼とも朝7時に点眼し,ドルゾラミドの昼の点眼は13時とした.そして,各測定時間における眼圧および,12時から15時にかけての眼圧変動を両点眼で比較した.各測定時間において,両点眼薬で眼圧に有意差はなかったが,12時と15時の眼圧の変動幅を比較すると,ブリンゾラミドでは0.7±2.2mmHg上昇したのに対して,ドルゾラミドでは.0.3±1.6mmHgと低下しており,統計学的に有意に眼圧低下を認めた(p=0.02,対応のあるt検定).CAI2回点眼時に12時から15時の眼圧が2mmHg以上上昇していた8眼についてみると,1日3回点眼に変更し昼の点眼を追加したことで,12時よりも15時の眼圧が下がった症例は4眼,残りの4眼も上昇幅が±1mmHg以内に小さくなり,すべての症例で昼の点眼が有効であったことが示された.CAI患者の日中の眼圧が高い場合は,昼の点眼を追加したほうが午後の眼圧下降効果に有効な可能性が示唆された.Purpose:Tocompareintraocularpressure-loweringeffectbetweentwocarbonicanhydraseinhibitors,brinzolamideanddorzolamide,inpatientswithglaucoma.Patientsandmethods:Subjectsofthisprospectivestudycomprised34eyesof18glaucomapatients(11eyesof6males,23eyesof12females;meanage63±10years).Intraocularpressurewasmeasuredat9,12,and15o’clockduringathree-times-dailyregimenwithtopicalbrinzolamideonly,followedbytwomonthsofathree-times-dailyregimenoftopicaldorzolamideonly.Results:At9,12,and15o’clock,therewasnosignificantdifferencebetweenthetwocarbonicanhydraseinhibitorsintermsofintraocularpressure.Inthecaseofbrinzolamide,however,themeasurementsat15o’clockwerehigherby0.7±2.2mmHgthanthoseat12o’clock,whileinthecaseofdorzolamidethemeasurementsat15o’clockwerelowerby.0.3±1.6mmHgthanthoseat12o’clock.Thedifferenceineffectbetweenthetwodrugsaccordingtothetimeadministeredwasstatisticallysignificant(p=0.02,pairedt-test).Conclusions:Theresultssuggestthatadditionalapplicationatnoonwouldbeeffectiveinpatientswhoseintraocularpressureincreasedindaytimewithtopicalcarbonicanhydraseinhibitorsb.i.d.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)27(10):1435.1438,2010〕〔別刷請求先〕大槻智宏:〒252-0373相模原市南区北里1-15-1北里大学医学部眼科学教室Reprintrequests:TomohiroOtsuki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,1-15-1Kitasato,Minami-ku,Sagamihara,Kanagawa252-0373,JAPAN1436あたらしい眼科Vol.27,No.10,2010(114)はじめに緑内障薬物治療においては,プロスタグランジン製剤,b遮断薬が第一選択薬としておもに使用され1),効果不十分な場合に炭酸脱水酵素阻害薬(CAI)などが併用薬として使用されている2~4).わが国ではCAI点眼液として1999年5月に0.5%ならびに1%のドルゾラミド点眼薬が,2002年12月に1%ブリンゾラミド点眼薬が承認された.臨床試験により,それぞれの薬剤の点眼回数は1%ドルゾラミド点眼薬では「1回1滴,1日3回点眼」が推奨され,一方,1%ブリンゾラミド点眼薬では「通常1回1滴,1日2回点眼,十分な効果が得られない場合は1日3回点眼する」が推奨されている.筆者らの調べた限り,ブリンゾラミド点眼薬から1%ドルゾラミド点眼薬への変更の報告は3報しかなく,1%ドルゾラミド点眼薬3回点眼にしても眼圧下降効果に変化がなかったという報告5,6)と,有意に眼圧下降したという報告7)がある.切り替えにより眼圧が有意に下降した理由として,眼圧測定時間が症例ごとに異なっていたために薬剤の効果発現時間と測定時間の関係が結果に影響している可能性が示唆されていた.つまり,症例によって点眼効果のピーク値とトラフ値の時間の眼圧が混在していたため有意差が出た可能性がある.そこで今回,筆者らはブリンゾラミド点眼薬(1日2回点眼)を使用中の緑内障患者を1%ドルゾラミド(1日3回点眼)に変更し,日中の眼圧変動を測定しCAIの点眼回数の違いが日中の眼圧変動に及ぼす影響を検討した.I対象および方法対象はブリンゾラミド1日2回点眼を2カ月以上継続している原発開放隅角緑内障(広義)患者のうち,文書で同意のとれた症例18例34眼(男性6例11眼,女性12例23眼)を対象とした.病型は原発開放隅角緑内障(狭義)8眼,正常眼圧緑内障26眼であった.平均年齢は63.9±10.9歳(平均±標準偏差51~81歳)であり,併用薬剤は,b遮断薬(4例7眼),ab遮断薬(4例6眼),プロスタグランジン系薬剤(12例24眼)であった.併用薬剤の点眼時間はCAI変更前後ともに,それぞれの添付文書の使用方法に基づき,1日2回点眼の薬剤は7時,19時に点眼し,プロスタグランジン系薬剤は23時に点眼とした.炎症のある症例や術後早期などの症例は除外した.併用薬剤はそのまま継続した.眼圧測定当日のスケジュールはブリンゾラミド点眼薬1日2回点眼(7時,19時)を2カ月以上継続している患者を対象に,朝7時の1回目点眼後,9時,12時,15時にGoldmann圧平眼圧計で眼圧を測定し,その後休薬期間なしで1%ドルゾラミド3回点眼(7時,13時,19時)に変更し,2カ月以上継続した後に,朝7時の1回目点眼後,9時,12時に眼圧測定し,13時にドルゾラミド2回目点眼後の15時に再度眼圧を測定した.眼圧の前後の測定は同一検者が行った.CAIブリンゾラミド2回点眼時とCAIドルゾラミド3回点眼時の各時間での眼圧,および眼圧変動幅について検討した.なお,本研究は北里大学病院の倫理委員会の承認を得て行った(北里大学医学部・大学病院倫理委員会承認番号:C倫07-367).II結果18例のうち1例はドルゾラミド点眼薬に変更後2週間で頭痛,動悸を自覚したため中止とし,残り17例32眼での眼圧の検討とした.眼圧はブリンゾラミド2回点眼時(ベースライン眼圧),9時15.4±3.2mmHg,12時15.6±3.7mmHg,15時16.1±3.2mmHgであり,ドルゾラミド3回点眼時9時15.6±3.2mmHg,12時16.1±3.7mmHg,15時15.7±3.5mmHgであった(表1).各時間において変更することによる眼圧下降効果に有意差は認めなかった(9時p=0.60,12時p=0.24,15時p=0.40).〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)27(10):0000.0000,2010〕Keywords:緑内障,炭酸脱水酵素阻害薬,眼圧,日内変動.glaucoma,carbonicanhydraseinhibitor,intraocularpressure,diurnalvariation.表1結果―各時間での比較9時12時15時CAI2回点眼時(ベースライン眼圧)15.4±3.2mmHg15.6±3.7mmHg16.1±3.2mmHgCAI3回点眼時(切り替え後眼圧)15.6±3.2mmHg16.1±3.7mmHg15.7±3.5mmHgp=0.60p=0.24p=0.40Paired-ttest:各時間で有意差なし.n=32.表2眼圧変動幅9時~12時CAI2回点眼時0.2±2.2mmHgCAI3回点眼時0.5±2.0mmHg有意差なしp=0.54(paired-ttest)12時~15時CAI2回点眼時0.7±2.2mmHgCAI3回点眼時.0.3±1.6mmHg有意差ありp=0.02(paired-ttest)(n=32)(115)あたらしい眼科Vol.27,No.10,20101437つぎに9時と12時の眼圧変動幅(12時の眼圧.9時の眼圧)で比較したところ2回点眼時0.2±2.2mmHg,3回点眼時0.5±2.0mmHgと両薬剤で有意差はみられなかった(p=0.54)が,12時と15時の眼圧変動幅(15時の眼圧.12時の眼圧)では,2回点眼時0.7±2.2mmHg,3回点眼時.0.3±1.6mmHgとなり有意差を認めた(p=0.02)(表2).また,2回点眼時に12時から15時の眼圧が2mmHg以上上昇していた8眼は,1日3回したことで,12時よりも15時の眼圧が下がった症例は4眼,残りの4眼も上昇幅が±1mmHg以内に小さくなった(表3).一方,2回点眼時,12時から15時にかけての変動幅が±1mmHg以内であった不変例18眼では,昼の点眼後2mmHg以上の下降がみられた改善例が4眼,不変のままが13眼であった.最後に2回点眼時に2mmHg以上下降していた6眼においては,昼の点眼を加えてもさらに下降した症例はなかった(表3).III考按これまで,1%ドルゾラミド点眼薬(1日3回点眼)をブリンゾラミド点眼薬(1日2回点眼)に変更した報告は多数あり,変更後有意に下降した報告8,9)や,変わらなかったとする報告10~13)があることから,両薬剤の眼圧下降作用はほぼ同等と考えられている.しかし,眼圧測定時間が1回であり,同時刻でない報告が多いため,薬剤の眼圧降下作用のピーク値やトラフ値などの持続時間の影響は検討されていないことが結果に影響している可能性がある.今回の結果では,ブリンゾラミド点眼薬(1日2回点眼)を1%ドルゾラミド点眼薬(1日3回点眼)に変更し,2カ月間投与して眼圧を測定したところ,各測定時間における平均眼圧値は,ブリンゾラミド2回点眼時(ベースライン眼圧)とドルゾラミド3回点眼時で差はみられなかった(表1).このことより,今回の筆者らの結果でも同等の眼圧下降効果と考えられる.つぎに9時と12時の眼圧変動幅(12時の眼圧.9時の眼圧)は2回点眼時も3回点眼時も両薬剤で有意差はみられなかった.9時,12時では眼圧,眼圧変動幅に有意差がないことより,両薬剤の午前中の効果は同等と考えられる.しかし12時と15時の眼圧変動幅(15時の眼圧.12時の眼圧)は2回点眼時0.7±2.2mmHgと眼圧は上昇傾向を示したのに対し,3回点眼時.0.3±1.6mmHgとなり眼圧変動幅は小さくなり,有意な眼圧下降を認めた.今回のCAI2回点眼時と,CAI3回点眼時の違いは12時に眼圧測定後の13時の点眼の有無である.ブリンゾラミド,ドルゾラミドは点眼後約2時間でピーク値を認め,12時間でトラフ値を認めるとされている14).このことより,CAI2回点眼時は朝と夜の2回の12時間おきの点眼になるため,夕方になると薬剤の効果が低下し眼圧が上昇してきてしまう可能性が考えられる.今回,眼圧変動幅に有意差が認められた12時.15時は,ドルゾラミドによる13時の点眼による点眼の効果のピークを再度迎えることにより,日中の眼圧上昇を抑えられたことが考えられる.しかし一方で,アドヒアランスを考えると1日2回点眼のほうが良いと考えられ,はたしてすべての症例で3回点眼する必要があるのかどうかも検討が必要と考えた.そこで今回の症例を3つの群に分けて検討した.まず2回点眼時に12時から15時の眼圧が2mmHg以上上昇していた症例についてみると,1日3回に変更し昼の点眼を追加したことで,4眼は12時よりも15時の眼圧が下がり,残りの4眼も上昇幅が±1mmHg以内に小さくなり,すべての症例で昼の点眼が有効であったことが示された.一方,2回点眼時,12時から15時にかけての変動幅が±1mmHg以内であった不変例18眼では,昼の点眼後2mmHg以上の下降がみられた改善例が4眼,不変のままが13眼であった.最後に2回点眼時に2mmHg以上下降していた6眼においては,昼の点眼を加えてもさらに下降した症例はなかった.以上の結果から,すべての症例を1日3回点眼にするのではなく,昼から夕方にかけての眼圧上昇がみられる症例の場合は昼の点眼を追加し,そうでない症例はあえて昼の点眼を行う必要はないのではないかと考えられる.なお,1例のみドルゾラミド点眼後に頭痛を訴えた症例があった.直接の因果関係ははっきりしないが,同薬剤を中止後に軽減しており,その後とくに後遺障害を残すことはなかった.しかし,同薬剤の臨床試験時の安全性評価症例602例中0.3%にやはり頭痛がみられたと報告されており(薬剤添付文書),使用時には注意が必要である.結論としてCAIはアドヒアランスの面からは点眼回数が少ないほうが有利と考えられるが,昼の点眼を行ったほうが午後の眼圧下降効果に有効な可能性があるので,薬剤選択や点眼回数の決定の際は患者の日中の眼圧変動を測定し,その変動に応じた選択が望ましい.今後の課題として,今回は眼圧変動に左右差があるという報告15)に基づき1例2眼を対象としたが,今後症例数を増やし1例1眼でも同様の結果となるか検討する必要性がある表3昼の点眼の効果2回点眼時,12時.15時の眼圧変動幅による分類①上昇例(2mmHg以上):8眼3回点眼で下降:4眼,上昇幅の減少:4眼→すべての症例で昼の点眼有効②不変例(±1mmHg以内):18眼3回点眼で改善4眼,不変のまま13眼,悪化1眼③下降例(2mmHg以上):6眼3回点眼でさらに下降した症例はなかった→昼の点眼はあまり効果がなかった1438あたらしい眼科Vol.27,No.10,2010(116)と思われる.文献1)日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会:緑内障診療ガイドライン(第2版).日眼会誌110:777-814,20062)ShojiN:Brinzolamide:efficacy.safetyandroleinthemanagementofglaucoma.ExpertReviewofOphthalmology2:695-704,20073)ShojiN,OgataH,SuyamaHetal:Intraocularpressureloweringeffectofbrinzolamide1.0%asadjunctivetherapytolatanoprost0.005%inpatientswithopenangleglaucomaorocularhypertension:anuncontrolled,openlabelstudy.CurrMedResOpin21:503-507,20054)緒方博子,庄司信行,陶山秀夫ほか:ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧降下効果.あたらしい眼科23:1369-1371,20065)今井浩二郎,森和彦,池田陽子ほか:2種の炭酸脱水酵素阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討.あたらしい眼科22:987-990,20056)NakamuraY,IshikawaS,SakaiHetal:24-hourintraocularpressureinglaucomapatientsrandomizedtoreceivedorzolamideorbrinzolamideincombinationwithlatanoprost.ClinOphthalmol3:395-400,20097)井上賢治,塩川美菜子,若倉雅登ほか:ブリンゾラミド2回点眼からブリンゾラミド,ドルゾラミド3回点眼への変更による眼圧下降効果.臨眼63:63-67,20098)長谷川公,高橋知子,川瀬和秀:ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え効果の検討.臨眼59:215-219,20059)秦桂子,田中康一郎,杤久保哲男:1%ドルゾラミドから1%ブリンゾラミドへの切り替えにおける降圧効果.あたらしい眼科23:681-683,200610)TsukamotoH,NomaH,MukaiSetal:Theefficacyandoculardiscomfortofsubstitutingbrinzolamidefordorzolamideincombinationtherapywithlatanoprost,timolol,anddorzolamide.JOculPharmacolTher21:395-399,200511)小林博,小林かおり,沖波聡:ブリンゾラミド1%とドルゾラミド1%の降圧効果と使用感の比較─切り替え試験.臨眼58:205-209,200412)InoueK,WadaSA,WakakuraMetal:Switchingfromdorzolamidetobrinzolamide:effectonintraocularpressureandpatientcomfort.JpnJOphthalmol50:68-69,200613)久保田みゆき,原岳,久保田俊介ほか:ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え試験後の眼圧下降効果の比較.臨眼58:301-303,200414)ValkR,WeberC,SchoutenJetal:Intraocularpressureloweringeffectsofallcommonlyusedglaucoma.DrugsOphthalmol112:1177-1185,200515)TakahashiM,HigashideT,SugiyamaKetal:Discrepancyoftheintraocularpressureresponsebetweenfelloweyesinone-eyetrialsversusbilateraltreatment:Verificationwithnormalsubjects.Glaucoma17:169-174,2008***