———————————————————————-Page1（97）11430910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（8）：11431147，2008cはじめにラタノプロストはぶどう膜強膜流出促進による優れた眼圧下降作用と，全身に対する副作用が少なく認容性が良好なことから，現在わが国ではb遮断薬とともに緑内障治療の第一選択薬として使用されている1）．しかし日常診療においてはラタノプロスト単剤では十分な眼圧下降効果が得られない症例もあり，他の薬剤に変更あるいは追加の投与が必要となる．薬剤の併用を行う場合は薬理学的に作用機序が異なる薬剤の追加が望ましいため，ラタノプロストが第一選択薬のときには房水産生抑制作用を有するb遮断薬点眼や炭酸脱水〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN熱応答ゲル化チモロール点眼薬およびブリンゾラミド点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果塩川美菜子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEectofGel-formingTimololSolutionorBrinzolamideSolutionAddedtoLatanoprostMinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineラタノプロスト点眼薬単剤で治療中の緑内障，高眼圧症49例49眼に2剤目として熱応答ゲル化チモロール点眼あるいは1％ブリンゾラミド点眼を追加投与したときの眼圧下降効果，使用感，副作用についてprospectiveに検討した．総投与症例49例中，解析対象となった症例は42例であった．ゲル化チモロール投与群の平均眼圧は追加投与前18.4±2.4mmHg，投与12週後で15.1±2.5mmHgと有意に下降した（p＜0.01）．ブリンゾラミド投与群の平均眼圧は追加投与前17.8±2.3mmHg，投与12週後で15.0±2.5mmHgと有意に下降した（p＜0.01）．追加投与12週後まででは眼圧下降は両群間に差はなかった．使用感はゲル化チモロール群ではしみる，ブリンゾラミド群ではかすみが多く，副作用出現率は両群間に差はなかった．ラタノプロスト点眼と熱応答ゲル化チモロール点眼あるいはブリンゾラミド点眼の併用は，ともに眼圧下降に効果的である．In49patients（49eyes）withglaucomaandocularhypertensionundertreatmentwithlatanoprostophthalmicsolutionalone,weprospectivelyevaluatedocularhypertensiveeect,sensationofuseandadversereactionswhenthermo-settinggeltimololophthalmicsolutionor1％brinzolamideophthalmicsolutionwasaddedasthesecondconcomitantmedication.Thecasethatbecameananalysissubjectintotaladministrationcase49patientswas42patients.Themeanintraocularpressure（IOP）ofthegel-formingtimololgroupdecreasedsignicantly,from18.4±2.4mmHgbeforeadditionto15.1±2.5mmHgatthe12weeksafteraddition（p＜0.01）.ThemeanIOPofbrinzor-amide-treatedgroupsalsodecreasedsignicantly,from17.8±2.3mmHgbeforeadditionto15.0±2.5mmHgatthe12weeksafteraddition（p＜0.01）.Therewasnodierenceinocularhypertensiveeectbetweenthetwogroupsuptothe12weeksafteraddition.Asforthesensationofuse,irritationwascomplaintinthegel-formingtimololgroup,whereasblurredvisionwascomplainedduringbrinzolamidegroup.Nodierenceintheincidenceofadversereactionwasseenbetweenthetwogroups.Thisstudydemonstratesthatthecombinationoflatanoprostwitheitherthermo-settinggeltimololorbrinzolamideiseectiveforIOPreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（8）：11431147,2008〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール，ブリンゾラミド，ラタノプロスト，眼圧下降効果．gel-formingtimolol,brinzolamide,latanoprost,ocularhypotensiveeects.———————————————————————-Page21144あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（98）酵素阻害薬点眼を選択することが多くなる．これらの薬剤をラタノプロストに追加併用した場合の眼圧下降効果については，数多く報告されている28）が，b遮断薬として熱応答ゲル化チモロールを使用した報告は少ない7,8）．今回はラタノプロスト点眼薬を使用中に熱応答ゲル化チモロール（リズモンRTG，以下ゲル化チモロール）点眼あるいはブリンゾラミド（エイゾプトR）点眼を2剤目として追加投与した際の眼圧下降効果についてprospectiveに検討した．I対象および方法井上眼科病院に通院中で，ラタノプロスト点眼単剤による治療を2カ月間以上行っていても眼圧下降効果が不十分，あるいは視野障害が進行している緑内障および高眼圧症患者49例を対象とした．眼圧下降効果，視野障害の進行については臨床的判断で評価した．調査の目的を十分に説明し，インフォームド・コンセントを得たうえで，封筒法により2剤目をゲル化チモロール点眼，ブリンゾラミド点眼のいずれかに決定して追加投与した．点眼は疾患が両眼の症例では両眼に，片眼例では患眼に行った．追加投与前眼圧は測定値が数回安定していることを前提に追加直前1回の眼圧測定値とし，追加投与12週後までの眼圧を投与前と比較し，眼圧下降値と下降率をゲル化チモロール群とブリンゾラミド群間で比較した．各薬剤の点眼時間は限定しなかったが，ラタノプロストは単独投与時より夜1回点眼を指示しており，追加投与を行ったゲル化チモロールは朝1回点眼，ブリンゾラミドは朝夜12時間ごとの点眼を指示した．眼圧測定はGold-mann圧平眼圧計を用いて行い，測定者は全例に対し同一検者で行った．検者は点眼内容について把握しているが過去の眼圧測定値についてはブラインドで測定を行った．眼圧測定時間は9時から17時の外来診療時間内で全例一定はしていないが，症例ごとの眼圧測定は，追加投与前から調査期間中ほぼ一定時刻に行った．さらに選択式のアンケート（追加投与12週後に施行）により点眼状況と使用感を調査した．点眼薬による副作用も診察ごとに調査した．副作用については追加投与後に出現した患者の訴えおよび眼科的所見とし，ラタノプロストの副作用と考えられる所見を含めて追加投与前から存在したものは除外した．解析は両眼症例では右眼，片眼症例では患眼について行い，統計解析にはWilcoxon符号付順位和検定とMann-Whitney検定を用い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.患者背景（表1）副作用の発現や通院中断により，調査中止になった症例はゲル化チモロール群が3例，ブリンゾラミド群が4例であった．そのため，眼圧下降効果の解析はゲル化チモロール群21例，ブリンゾラミド群21例で行った．視野障害の進行により，追加投与となったのは4例であった．患者背景に有意差はなかった．2.眼圧平均眼圧の推移を図1に示す．眼圧はラタノプロスト単独投与時（追加投与前）ではゲル化チモロール群が18.4±2.4mmHg（平均値±標準偏差），ブリンゾラミド群が17.8±2.3＊p＜0.01＊p＜0.01ゲル化チモロール群ブリンゾラミド群眼圧（mmHg）追加前4週後8週後12週後＊＊＊＊＊＊2520151050眼圧（mmHg）追加前4週後8週後12週後2520151050図1熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧表1患者背景ゲル化チモロール群ブリンゾラミド群性別男性9例女性12例男性8例女性13例年齢4279歳（63.7±11.0歳）5681歳（69.6±7.9歳）追加前眼圧Meandeviation値＊18.4±2.4mmHg9.6±7.4dB17.8±2.3mmHg11.9±8.9dB病型原発開放隅角緑内障原発閉塞隅角緑内障正常眼圧緑内障高眼圧症10（例）38012（例）261＊Meandeviation値はHumphrey視野プログラム中心30-2Sita-Standardによる．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081145（99）mmHgで両群に有意差はなかった．ゲル化チモロール群の追加4週後，8週後，12週後の眼圧は各々15.7±2.3mmHg，15.1±2.2mmHg，15.1±2.5mmHg，ブリンゾラミド群は15.8±2.5mmHg，15.3±2.6mmHg，15.0±2.5mmHgであった．ゲル化チモロール群，ブリンゾラミド群ともに追加投与12週後までは有意に眼圧が下降した（p＜0.01）．眼圧下降値の推移を図2に示す．眼圧下降値は追加4週後，8週後，12週後でゲル化チモロール群では各々2.8±0.9mmHg，2.9±1.0mmHg，3.3±1.1mmHg，ブリンゾラミド群では2.2±1.1mmHg，2.7±1.4mmHg，2.8±1.0mmHgで両群間に有意差はなかった．眼圧下降率を図3に示す．眼圧下降率は追加4週後，8週後，12週後でゲル化チモロール群では各々15.0±4.8％，16.2±5.9％，18.3±6.1％，ブリンゾラミド群では12.2±6.2％，15.1±7.7％，15.7±6.0％で両群間に有意差はなかった．3.点眼状況点眼を忘れた回数はゲル化チモロール群で平均0.4±0.7回/週，ブリンゾラミド群で0.4±0.8回/週で有意差はなかった．4.使用感患者の自覚症状を図4に示す．「しみる」という刺激症状がゲル化チモロール群（39.3％）で，ブリンゾラミド群（11.1％）より有意に多かった（p＝0.0088）．「かすむ」という霧視がブリンゾラミド群（40.7％）で，ゲル化チモロール群（14.3％）より有意に多かった（p＝0.024）．「べたつく」，「かゆみがある」，「異物感がある」などの自覚症状も発現したが，両群間に差はなかった．5.副作用調査中止例を含めたすべての対象患者49例における副作用出現率はゲル化チモロール群が12.5％（3例/24例），ブリンゾラミド群が16.0％（4例/25例）であった．ゲル化チモロール群では咳と痰，違和感，点状表層角膜炎が各1例で出現し，このうち咳と痰，違和感の2例が点眼中止となった．ブリンゾラミド群ではヒリヒリする鈍痛，悪心，口の中が苦くなる，頭痛が各1例で出現し，全例点眼中止となった．III考按緑内障治療は，患者にとって侵襲，リスク，合併症（副作用）が少ないものから行っていく必要がある．また，啓蒙，健康診断，診断技術の進歩などから，早期発見，早期治療の傾向が進み，今後個々の緑内障患者の治療歴も伸びていくことが予想される．そのため，緑内障診療において最も侵襲が少ない点眼薬治療は重要視されており，眼圧下降効果，コンプライアンス，副作用，防腐剤など各方面から利点がある点眼薬が近年次々に発売され，われわれの選択肢は大幅に広がった．一方で多くの点眼薬から選択する際に，患者背景などを考慮すると迷うことが多くなった．ラタノプロストが眼圧下降効果と全身への影響の少なさ911）から第一選択薬として使用されることが多いが，その治療効果が不十分で点眼薬の追加が必要となった場合の2剤目の選択が問題となる．ラタノプロストと他の薬剤の併用効果については多数報告されている28）が，b遮断薬点眼と炭酸脱水酵素阻害薬点眼のどちらが優れているかの結論はでていない．今回，コンプライアンスを考え，1日1回の熱応答：ゲル化チモロール群：ブリンゾラミド群5432104週後8週後12週後眼圧下降値（mmHg）図2熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧下降値後後後眼圧下降率ゲル化チモロールブリンゾラミド＊図3熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧下降率ラ感じに感の下感ゲル化チモロールブリンゾラミド＊＊＊＊＊＊図4熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミドの使用感———————————————————————-Page41146あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（100）ゲル化チモロール点眼と1日2回のブリンゾラミド点眼を用いて調査した．熱応答ゲル化チモロール点眼は，水溶性チモロール点眼やイオン応答ゲル化チモロール（チモプトールRXE）点眼と眼圧下降効果は同等で12），1日1回点眼，防腐剤の少なさとゲル基剤の特性から角膜保護作用が高いと報告されている．ブリンゾラミド点眼はドルゾラミド（トルソプトR）点眼と眼圧下降作用は同等で，1日2回点眼，刺激感が少なく14），夜間の眼圧下降にも有用である10）と報告されている．今回の結果は，追加投与12週後で眼圧下降幅はゲル化チモロール群が平均3.3mmHg，ブリンゾラミド群が平均2.8mmHg，眼圧下降率はゲル化チモロール群が平均18.3％,ブリンゾラミド群が平均15.7％であった．ラタノプロストにb遮断薬の追加投与したときの眼圧下降効果は，水谷ら2）はラタノプロスト単剤使用中の正常眼圧緑内障患者にニプラジロールを追加投与24週後の眼圧下降幅は2.0mmHg，河合ら3）はラタノプロスト単剤使用中の開放隅角緑内障患者および正常眼圧緑内障患者にカルテオロールを追加，投与6カ月後の眼圧下降率が11.8％，橋本ら4）はラタノプロスト単剤使用中の正常眼圧緑内障患者にゲル化チモロールを追加投与4週後の眼圧下降幅は1.2mmHg，本田ら5）はラタノプロスト単剤使用の開放隅角緑内障および高眼圧症患者にチモロールあるいはカルテオロールを追加，追加投与4週後の眼圧下降幅はチモロールで1.6mmHg，カルテオロールで2.2mmHgと報告している．また，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬の比較では，廣岡ら6）はラタノプロスト単剤治療中の開放隅角緑内障患者に対する追加投与で，眼圧下降率は投与8週後でチモロールが14.7±14.5％，ブリンゾラミドが12.1±16.2％，井上ら7）はラタノプロスト単剤使用の緑内障患者でb遮断薬あるいは炭酸脱水酵素阻害薬を追加投与し，16カ月の眼圧下降率がb遮断薬で15.819.3％，炭酸脱水酵素阻害薬で12.717.0％と報告している．対象や調査期間，使用薬剤の種類が各々異なるため，単純に数値を比較するのが妥当かはわからないが，今回の結果はゲル化チモロール群，ブリンゾラミド群ともに，追加投与により過去の報告27）と同等の眼圧下降効果を示した．またゲル化チモロール群とブリンゾラミド群では眼圧下降幅および眼圧下降率に統計学的な有意差はみられなかったが，ゲル化チモロール群のほうがブリンゾラミド群よりやや眼圧下降効果が大きい傾向がみられた．これは廣岡ら6）のチモロールとブリンゾラミドを8週間使用した報告でも述べられている．症例数を増やし，長期間の調査を行い，さらに検討を加える必要があると考えた．点眼コンプライアンスは，ゲル化チモロール群とブリンゾラミド群で有意差はなかった．緑内障患者のなかには，点眼回数が少ないことに不安を感じたり，逆に少ないからこそ治療を軽んじたりする者もおり9），使用薬剤が2剤までにおいては1日1，2回点眼の薬剤については個々の患者の性格や生活リズムを考慮して点眼薬を選択するほうが重要であることが示唆された．使用感はゲル化チモロール群では「しみる」「べたつく」が多く，これは井上ら13）の報告と同様であった．ブリンゾラミド群では刺激感は少なく，「かすむ」という見え方の変化が多いのは過去の報告14,15）と同様であった．副作用はラタノプロストへのb遮断薬点眼の追加投与では，点状表層角膜炎や充血，涙液異常などが多く，河合ら3）はカルテオロール追加投与後に37.5％でBUT（涙液層破壊時間）が悪化し，25.0％で角膜上皮障害が悪化した，本田ら5）はb遮断薬の追加により，角結膜障害，結膜充血が悪化したと報告しているが，今回はこれらのような局所副作用はほとんど出現しなかった．これは，追加投与前からみられる副作用については除外してあること，ゲル化チモロールが角膜保護作用を有していることによると考えられた．今回の結果により，ラタノプロスト投与例への2剤目の追加投与として熱応答ゲル化チモロール点眼とブリンゾラミド点眼では眼圧下降効果に差はなかった．薬剤には特有の使用感，副作用があるので薬剤が十分に効果を発揮できるかどうかはコンプライアンスの良し悪しに影響される．2剤目としてどの薬剤を選択するかは，まず喘息，慢性閉塞性肺疾患，不整脈，心不全などの既往について問診し全身状態を把握し，個々の患者の性格や生活リズム，患者が点眼回数や使用感など何に重点をおくかを理解したうえで決定する必要があると考えられた．今回の調査では，症例ごとの眼圧日内変動の把握，全症例での点眼時間，眼圧測定時間の限定は行わなかったが，薬剤の作用時間を考慮すると，点眼時間や眼圧測定時間を一定させること，12週間と調査期間も短かかったためさらに長期間にわたる調査を続けること，症例数を増やすこと，そのうえで緑内障の分類別に検討してみることでまた別の知見が得られるかもしれない．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）水谷匡宏，竹内篤，小池伸子ほか：プロスタグランディン系点眼単独使用の正常眼圧緑内障に対する追加点眼としてのニプラジロール．臨眼56：799-803,20023）河合裕美，林良子，庄司信行ほか：カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧下降効果．臨眼57：709-713,20034）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲルとラタノプロスト点眼薬の眼圧下降効果．臨眼57：288-291,20035）本田恭子，杉山哲也，植木麻理ほか：ラタノプロストと2種のb遮断薬併用による眼圧下降効果の比較検討．眼紀———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081147（101）11）北澤克明，ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,200612）佐々田知子，永山幹夫，山口樹一郎ほか：チモロールゲル製剤の比較．あたらしい眼科18：1443-1446,200113）井上賢治，曽我部真紀，若倉雅登ほか：水溶性チモロールから熱応答ゲル化製剤への変更．臨眼60：1971-1976,200614）新田進人，湯川英一，森下仁子ほか：正常眼圧緑内障に対する1％ブリンゾラミド点眼液と1％ドルゾラミド点眼液の眼圧下降効果．臨眼60：193-196,200615）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用間の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,200454：801-805,20036）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20057）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：b遮断点眼薬および炭酸脱水酵素阻害点眼薬のラタノプロストへの追加効果．あたらしい眼科24：387-390,20078）比嘉弘文，名城知子，上條由美ほか：チモロール熱応答型ゲル点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科24：103-106,20079）植木麻里，川上剛，奥田隆章ほか：ラタノプロストの眼圧下降作用と副作用．あたらしい眼科18：655-658,200110）木内良明：緑内障治療薬の選択基準と治療指針─緑内障の薬物治療の第1選択には何を選ぶか．眼科43：155-161,2001＊＊＊