0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(99)99《第50回日本白内障学会原著》あたらしい眼科29(1):99?102,2012cはじめに白内障をはじめとする眼手術後の感染予防のための抗菌薬投与法としてはおもに点眼が用いられるが,患者自身が点眼することが多くコンプライアンスによる影響を強く受ける.また,手術直後にすでに前房内に10?20%細菌を認める1,2)とされており,術後早期から有効な薬剤濃度を保つことが重要とされる3,4)が,マンパワーなどの面でも早期から全員に点眼を徹底できる施設は限られている.一方,前房内投与5?7)は高い薬剤濃度を達成できるが,持続時間や誤投与の問題8)がある.手術終了時の抗菌薬の結膜下注射ならば患者のコン〔別刷請求先〕松浦一貴:〒683-0854米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学講座Reprintrequests:KazukiMatsuura,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago,Tottori683-0854,JAPAN白内障術後のモキシフロキサシン結膜下注射の安全性と有効性―モキシフロキサシン結膜下注射後の前房内薬剤濃度の変化松浦一貴*1魚谷竜*1井上幸次*2*1野島病院眼科*2鳥取大学医学部視覚病態学講座SafetyandEffectofMoxifloxacinSubconjunctivalInjectionforPreventingEndophthalmitisafterCataractSurgeryKazukiMatsuura1),RyuUotani1)andYoshitsuguInoue2)1)DepartmentofOphthalmology,NojimaHospital,2)DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity白内障術後早期から抗菌薬点眼を徹底できる施設は限られている.前房内投与には持続時間や誤投与の問題がある.白内障術後眼内炎予防目的にてモキシフロキサシン結膜下注射後の前房内濃度を測定し安全性,有効性を検討した.家兎結膜下に原液,2倍,4倍モキシフロキサシン0.3mlを注射し,30分,3時間,6時間後に前房水採取した.濃度測定は高速液体クロマトグラフィーを用いた.また,結膜の薬液によるふくらみをスコア化しヒトでのスコアと比較した.原液,2倍では腸球菌の最小発育阻止濃度(0.5μg/ml)に対し3時間値は超えていたが,6時間値は下回っていた.4?5時間までは最小発育阻止濃度を維持できると想定された.結膜のふくらみは家兎では3時間で消失していたが,ヒトでは6時間でも保たれていた.結膜スコアを考慮すれば,ヒトでは結膜下から眼内への薬液補充が行われ,結膜下注射によって有効な抗菌薬濃度を長時間保てる可能性がある.Wereportthesafetyandeffectofmoxifloxacin(MFLX)subconjunctivalinjectionforpreventingendophthalmitisaftercataractsurgery.Following0.3mlMFLXinjectiontothesubconjunctivaof36rabbits,anterioraqueoushumorwasobtainedat30minutes,3hoursand6hoursafterinjectionandexaminedwithhighperformanceliquidchromatography.WecomparedtheconditionofremainingsubconjuntivalMFLXintheanimalstothatinclinicalpatients,usingscoringindex.TheconcentrationintheanterioraqueoushumorwasfoundtoexceedtheminimuminhibitoryconcentrationofEnterococcusfaecalis(0.5g/ml)until4-5hoursafterinjection.Thescoringindexoftheclinicalpatientwasmuchlongerthanthatoftheanimals.ThesubconjunctivalinjectionofMFLXispresumedtobesafeandeffectiveinrabbituntil4-5hoursafterinjection.Theeffectofsubconjunctivalinjectioncanlastlongerinclinicalpatientsthaninanimals.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)29(1):99?102,2012〕Keywords:モキシフロキサシン,結膜下注射,眼内炎,白内障手術,前房水.moxifloxacin,subconjunctivalinjection,endophthalmitis,cataractsurgery,anterioraqueoushumor.100あたらしい眼科Vol.29,No.1,2012(100)プライアンスや施設の性質に頼らず安全に術後早期より感染予防に十分な薬剤濃度を長く保てる可能性がある.抗菌薬の結膜下注射は従来から行われているが眼内の薬液動態に関する報告は少ない.そこで,モキシフロキサシン1回の結膜下注射の有効時間と安全性の検討を目的として実験を行った.I方法ペントバルビタール静脈内および腹腔内投与によって麻酔した家兎の結膜下にモキシフロキサシン0.3mlを注射した.結膜下注射する薬液は原液,2倍希釈,4倍希釈の3つの濃度を用いた.結膜下注射後30分,3時間,6時間後に29ゲージ針を用いて経角膜的に前房水0.1mlを採取した.検体は凍結保存し,高速液体クロマトグラフィーにて励起波長(Ex:290nm),蛍光波長(Em:470nm)における蛍光強度を測定した.対数曲線を用い腸球菌の最小発育阻止濃度(0.5μg/ml)を上回る時点までを有効時間と考えた.また,結膜の薬液によるふくらみの状態をスコア化し,ヒトでのスコアと比較した.ヒトでは通常の白内障手術予定患者の術前または術直後にモキシフロキサシンを結膜下注射しその時間経過を観察した.スコア値の定義は薬液によるふくらみが明らかあるいは十分に大きいものを2点,ある程度のふくらみが確認可能なもの1点,ふくらみがないとは言い切れないもの0.5点,ふくらみのないもの0点とした(図1a,b).II結果原液,2倍希釈では腸球菌の最小発育阻止濃度(0.5μg/ml)に対して3時間値は超えていたが,6時間値は下回っていた.4?5時間までは最小発育阻止濃度を維持できると想定される(図2a,b).4倍希釈では3時間値で最小発育阻止濃度程度となった(図2c).ヒトでの結膜スコアは6時間でも1.09点であったが,家兎では3時間で0.41点,6時間では確認不能であった(図3).III考按モキシフロキサシンは,AQCmax(房水内最高濃度値)も高く,抗菌スペクトルも広いため感染予防に対して現在選択可能な最も理想的な点眼液の一つといえる.福田ら9)は,モキシフロキサシンのAQCmaxが9.04μg/mlと高く,点眼後4時間以上にわたって有効濃度が保たれたことを示しているが,これは理想的な環境でのデータである.手術終了時のような浮腫,炎症,出血や流涙などが亢進している環境下で,1滴の点眼が十分に結膜?に留まり実際に有効な前房内濃度を実験的環境下と同様に保てる保証はない.さらに,白内障手術の対象となる患者は高齢者が多く患者自身での点眼指導を徹底することはむずかしい.患者自身あるいは感染に対する知識の浅い医療従事者による早期点眼はかえって新たなリスクとなりかねない.近年,注目されているモキシフロキサシンをはじめとする抗菌薬の前房内注入は,術者自身によっa:ヒトb:家兎2点1点0.5点0点図1スコア値の定義2点:薬液によるふくらみが明らかあるいは十分に大きいもの.1点:ある程度のふくらみが確認可能なもの.0.5点:ふくらみがないとは言い切れないもの.0点:ふくらみのないもの.(101)あたらしい眼科Vol.29,No.1,2012101て術直後に十分な薬液濃度を確実に達成することができる.しかし,結膜?や結膜下に薬液がまったく投与されていないことから,注入直後が最高濃度になり速やかに代謝され作用時間は短いのかもしれない.家兎の前房内投与で4時間以上有効濃度を上回ったとの報告があるが,最初の濃度が750μg/mlとかなりの高濃度である(OwenG,Berna-PerezLF,BrooksAC:Theoculardistributionandkineticsofmoxifloxacinfollowingprophylacticdosingregimensandanintracameralinjectioninrabbits.学会抄録.TheMicrobiologyandImmunologyGroupMeeting,AmericanAcademyofOphthalmology,NewOrleans,Louisiana,USA,November2007).また,前房内投与では高濃度(原液,10倍希釈)を少量(0.1ml)注入する5?7)ため,誤投与の可能性8)や非感染性の物質が前房内に注入されたときに生じる無菌性の眼内炎ToxicAnteriorSegmentSyndrome(TASS)の発症リスクも懸念される10).筆者らは,結膜下注射された薬剤が数時間にわたって結膜下にとどまって作用することを経験的に知っている.そこで,手術終了時に抗菌薬を結膜下注射すれば患者のコンプライアンスに頼らず術後早期の感染予防に十分な薬剤濃度を安全に長く保てる可能性があると考えた.本実験では,手術終了時の1回の注射が1)最低有効濃度を何時間保つことができるか,2)薬効,安全性の評価のため最高濃度がどの程度まで上昇するかを検討することを目的とした.1.有効時間の検討原液,2倍希釈を用いた場合,約4?5時間まで最小発育阻止濃度を上回るとみられる(図2a).希釈倍率を変えても最高濃度の差はあるものの有効時間の差はそれほどでもなかった.これは長時間にわたる結膜下から眼内への薬液の補充(リザーバー効果)によるものと思われる.結膜のふくらみは家兎では3時間で消失していたが,ヒトでは6時間でも十分に保たれていた.ヒトと家兎の前房内濃度を単純比較できないが,結膜のふくらみの残留状態を考慮すれば,ヒトでは6時間を超えて結膜下からの薬液の補充が行われ,単回の結膜下注射によって十分な抗菌薬濃度を長く保てる可能性がある.2.薬効,安全性の評価(最高濃度)原液の30分値の平均は12.16μg/mlであり,最高値でも024681012012345678房水採取時間(h)モキシフロキサシン(μg/ml)a:原液y=-4.96Ln(x)+8.53モキシフロキサシン(μg/ml)00.511.522.533.544.5012345678房水採取時間(h)b:2倍希釈y=-1.81Ln(x)+3.36モキシフロキサシン(μg/ml)00.511.522.533.544.5012345678房水採取時間(h)c:4倍希釈y=-1.12Ln(x)+1.98図2モキシフロキサシン濃度の時間経過原液,2倍希釈では腸球菌の最小発育阻止濃度MIC90(0.5μg/ml)に対して3時間値は超えていた(a,b)が,6時間値は下回っていた.4倍希釈では3時間値で最小発育阻止濃度以下となった(c).n=55111111n=111200.51.01.52.00.5h2h3h4h5h6h:ヒト:家兎結膜スコア結膜下注射後時間図3結膜下の薬液スコアヒトでの結膜スコアは6時間でも1.09点であったが,家兎では3時間で0.42点,6時間では確認不能であった.102あたらしい眼科Vol.29,No.1,2012(102)20.10μg/mlであった.福田ら9)は15分ごと3回点眼後30分で最高値10.16μg/mlであったとしている.ベガモックスR0.5%点眼液(モキシフロキサシン5,000μg/ml)を前房内に0.1ml注入した場合,前房内で5?10倍希釈されたとして1,000?500μg/mlというかなりの高濃度になるが,この濃度でも安全であったとされている.また10倍希釈を0.1ml注入する報告もあるが,その場合の前房内濃度は100?50μg/mlと想定される.これでもまだ高濃度すぎる印象をぬぐえない5?7).筆者らの結膜下注射の値は種差こそあるもののおおむね頻回点眼と同等であり,十分安全かつ有効であるといえる.抗菌薬を結膜下注射すれば結膜がリザーバーとなり眼内の薬液が代謝,消失しても結膜下から逐次薬液が補充され長時間にわたり高濃度の前房内濃度が維持されるであろうと予想した.早期(30分)での濃度は,頻回点眼と同等もしくはやや高濃度であり,安全かつ有効なレベルといえる.薬液の消失時間が4?5時間程度とさほど長くないことは意外なことであったが,種差による影響が大きいと考える.仮にヒトでの最高濃度が家兎の数倍まで上昇するとしても,過去の前房内注入の報告を考慮すれば危険濃度とは考えられない.今後は,モキシフロキサシン結膜下注射をヒトに応用しその結果を検討したい.文献1)JohnT,SimsM,HoffmanC:Intraocularbacterialcontaminationduringsutureless,smallincision,single-portphacoemulsification.JCataractSurg26:1786-1792,20002)TervoT,LjungbergP,KautiainenTetal:Prospectiveevaluationofexternalocularmicrobialgrowthandaqueoushumorcontaminationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg25:65-71,19993)WadaT,KozaiS,TajikaTetal:Prophylaticefficacyofophthalmicquinolonesinexperimentalendophthalmitisinrabbits.JOculPharmacolTher24:278-289,20084)WallinT,ParkerJ,JinYetal:Cohortstudyof27casesofendophthalmitisatasingleinstitution.JCataractRefractSurg31:735-741,20055)RamonCG,EspirituCR,CaparasVLetal:Safetyofprophylacticintracameralmoxifloxacin0.5%ophthalmicsolutionincataractpatients.JCataractRefractSurg33:63-68,20076)EndophthalmitisSurgeryGroup,EuropeanSocietyofCataract&RefractiveSurgeons:Prophylaxisofpostoperativeendophthalmitisfollowingcataractsurgery:ResultoftheESCRSmulticenterstudyandidentificationofriskfactors.JCataractRefractSurg33:978-988,20077)KimSY,ParkYH,LeeYC:Comparisonoftheeffectofintracameralmoxifloxacinandcefazolinonrabbitcornealendothelialcells.ClinExperimentOphthalmol36:367-370,20088)LockingtonD,FlowersH,YoungDetal:Assessingtheaccuracyofintracameralantibioticpreparationforuseincataractsurgery.JCataractSurg36:286-289,20109)福田正道,佐々木洋,大橋裕一:モキシフロキサシン点眼薬の家兎眼内移行動態─房水内最高濃度値(AQCmax)の測定─.あたらしい眼科23:1353-1357,200610)MamalisN,EdeihauserHF,DawsonDGetal:Toxicanteriorsegmentsyndrome.JCataractRefractSurg32:324-333,2006***