444（13あ6）たらしい眼科Vol.28，No.3，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（3）：444.447，2011cはじめにラタノプロストは1999年に日本で発売されて以来，その優れた眼圧下降効果の臨床試験は多数報告され1），b遮断薬を上回る眼圧下降効果が期待できる薬剤と考えられている2,3）．2003年に発表された緑内障診療ガイドラインでは，「薬剤の効果が不十分な場合，あるいは薬剤耐性が生じた場合は，薬剤の追加ではなく薬剤の変更をまず考える．また，その場合，視神経障害の進行を阻止しうると考えられる眼圧レベル〔別刷請求先〕高井保幸：〒693-8501出雲市塩冶町89-1島根大学医学部眼科学講座Reprintrequests：YasuyukiTakai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ShimaneUniversitySchoolofMedicine,89-1Enya,Izumo,Shimane693-8501,JAPANラタノプロスト単独投与への点眼治療薬変更による眼圧下降効果の多施設検討高井保幸＊1谷戸正樹＊1市岡博＊2高梨泰至＊3舩田雅之＊4八田史郎＊5河合公子＊6小松直樹＊7大平明弘＊1＊1島根大学医学部眼科学講座＊2市岡眼科クリニック＊3松江赤十字病院眼科＊4魚谷眼科医院＊5前嶋眼科＊6山陰労災病院眼科＊7鳥取大学医学部視覚病態学EffectofSwitchtoLatanoprostMonotherapyonIntraocularPressureReduction：MulticenterStudyYasuyukiTakai1）,MasakiTanito1）,HiroshiIchioka2）,TaijiTakanashi3）,MasayukiFunada4）,ShirouHatta5）,KimikoKawai6），NaokiKomatsu7）andAkihiroOhira1）1）DepartmentofOphthalmology,ShimaneUniversitySchoolofMedicine,2）IchiokaEyeClinic,3）DepartmentofOphthalmology,MatsueRedCrossHospital,4）UotaniEyeClinic,5）MaejimaEyeClinic,6）DepartmentofOphthalmology,SaninRosaiHospital,7）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity多施設において，他剤点眼にて目標眼圧（初期～中期：15mmHg，後期：15mmHg，末期：12mmHg）以下に達していない原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障症例52例99眼をラタノプロスト単独投与に変更した後の眼圧下降率および目標眼圧到達度を検討した．点眼変更前平均眼圧は17.5±4.0mmHgで，点眼変更2週後14.6±2.5mmHg，4週後14.2±2.8mmHg，8週後14.2±2.9mmHg，12週後13.9±2.6mmHgであり，変更前と比較して有意（p＜0.01,pairedt-test）に下降し，12週後の平均眼圧下降率は20.9％であった．目標眼圧到達度は，点眼変更12週後において71.4％であった．単剤および多剤からラタノプロスト単独投与への変更は，視神経障害の進行を阻止しうると考えられる眼圧レベルに到達させるうえで有用な治療法と考えられる．Westudiedtheeffectofswitchingtolatanoprostmonotherapyonintraocularpressurereductionandtargetintraocularpressure（IOP）achievement.Subjectscomprised99eyesof52glaucomapatients,includingcasesofprimaryopen-angleandnormal-tensionglaucoma,whohadnotachievedtargetIOP（earlytomoderatestage：15mmHg,latestage：15mmHg,advancedstage：12mmHg）usingotheranti-glaucomaagents.TheIOPat2,4,8and12weeksaftertheswitchtolatanoprost（14.6±2.5mmHg,14.2±2.8mmHg,14.2±2.9mmHgand13.9±2.6mmHg,mean±SD,respectively）wassignificantlylowerthanthebaselineIOPof17.5±4.0mmHg（p＜0.01forallcomparisons,pairedt-test）.At12weeksafterswitching,themeanreductionofIOPwas20.9％andthetargetIOPachievementratewas71.4％.SwitchingtolatanoprostmonotherapycouldbeusefulforcontrollingIOPinpatientswhohavenotachievedthetargetIOPwithotheranti-glaucomaagents.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：444.447,2011〕Keywords：緑内障点眼治療，ラタノプロスト単独治療，目標眼圧，眼圧下降，多施設検討．anti-glaucomaagents,latanoprostmonotherapy,targetintraocularpressure（IOP）,IOPreduction,multicenterstudy.（137）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011445（目標眼圧）を設定することは合理的な方法である．」と記載されている4）．これまで，ラタノプロスト単独投与への変更による眼圧下降効果について報告がなされている5～7）が，多施設において，個々の患者に対し目標眼圧を設定し，目標眼圧到達度を検討した報告は見当たらない．これらの観点から，ラタノプロスト単独への薬剤変更により十分な眼圧下降を得られるか，また，どの程度目標眼圧に到達できるか，他剤点眼において目標眼圧に達していない患者を対象に，薬剤変更試験によって検討したので報告する．I対象および方法多施設（7施設），前向き研究．平成2004年4月から平成2008年3月までの間に，各施設においてラタノプロスト以外の他剤点眼にて目標眼圧（初期～中期：15mmHg，後期：15mmHg，末期：12mmHg，病期分類はHumphrey視野における平均偏差が，.10dB≦平均偏差を早期～中期，.20dB≦平均偏差＜.10dBを後期，平均偏差＜.20dBを末期とした）以下に達していない原発開放隅角緑内障（POAG），正常眼圧緑内障（NTG）症例52例99眼（男性22例，女性30例，年齢74.2±9.2歳）について，washout期間を設けずにラタノプロスト単独投与に変更し，変更前・2週・4週・8週・12週・24週後の眼圧値を，症例単位で時刻を統一してGoldmann圧平式眼圧計で測定し，眼圧下降率および目標眼圧到達度を検討した．目標眼圧については，CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyによる30％眼圧下降（治療前21mmHgで目標眼圧15mmHg）の有効性8），あるいはShirakashiらによる15mmHg未満の眼圧下降の有効性についての報告9）を参考に，初期～中期，後期両者において15mmHgを目標眼圧と設定した．末期緑内障については，岩田の分類10）を参考として，12mmHgと設定した．変更前との眼圧は統計手法paired-t検定を用いて比較した．前治療薬の影響を除外するためには4週間前後のwash-out期間が必要であるが，その間の眼圧上昇によって視機能障害が進行する可能性を考慮し，今回はwash-out期間を設けなかった．表1に変更前の薬剤の組み合わせ，眼数を示す．単剤からの切り替えが85眼，2剤からの切り替えが14眼であった．ただし，本剤に対して過敏症である，レーザー照射術の既往がある，6カ月以内の内眼手術歴，眼感染症・ぶどう膜炎・眼症状を伴う全身疾患（糖尿病，自己免疫疾患）合併症例，妊婦または妊娠している可能性がある，その他主治医が不適当と判断した患者は除外した．ラタノプロスト点眼開始時に本研究の趣旨，点眼薬の効果・副作用を説明し，患者の同意を得た．II結果全症例の平均眼圧の経過（図1）は，投与前17.5±4.0mmHg（平均±標準偏差），点眼変更2週後14.6±2.5mmHg，4週後14.2±2.8mmHg，8週後14.2±2.9mmHg，12週後13.9±2.6mmHgであり，眼圧下降値は3.6±1.4mmHg，眼圧下降率20.8％であった．投与24週後には，14.6±2.7mmHg，眼圧下降値は2.9±1.3mmHg，眼圧下降率は16.8％であった（12週後および24週後p＜0.01）．個々の症例の眼圧下降率については図2に示す．単剤からの切り替え群では，平均眼圧は，投与前17.7±4.2mmHg，切り替え12週後13.9±2.7mmHg，眼圧下降値は3.8±1.5mmHg，眼圧下降率は21.5％であった．投与24週後には，平均眼圧は15.0±2.8mmHg，眼圧下降値は2.7±1.4mmHg，眼圧下降率は15.3％であった（12週後および24週後p＜0.01）．2剤からの切り替え群では，平均眼圧は，投与前16.3±2.9mmHg，切り替え12週後13.9±2.1mmHg，眼圧下降値は2.4±0.8mmHg，眼圧下降率は14.7％であった．投与24週後には，平均眼圧は12.3±0.9mmHg，眼圧下降値は4.0±2.0mmHg，眼圧下降率は24.5％であった（12週後および24週後p＜0.01）．目標眼圧到達度は，12週後は71.4％，24週後は56.3％であった．さらに今回は，病期別目標眼圧到達度を検討しており，特に後期緑内障患者での目標眼圧到達度が良好であった（表表1ラタノプロスト単独投与に変更前の点眼薬剤変更前の薬剤眼数ウノプロストンチモロールベタキソロールカルテオロールニプラジロールドルゾラミドブナゾシンウノプロストン＋ブナゾシンチモロール＋ブナゾシンウノプロストン＋レボブノロール38眼30眼5眼4眼4眼2眼2眼6眼4眼4眼20.0018.0016.0014.0012.0010.008.006.00投与前2週後4週後6週後8週後12週後16週後20週後24週後（99）（49）（24）（62）（75）（83）（50）（45）（51）＊pairedt-test：p＜0.01眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊＊＊図1ラタノプロスト単独投与に変更後24週までの平均眼圧の経過446あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（138）2）．III考按一般に緑内障視野障害の進行は非常に緩徐で，眼圧下降治療による視野障害進行の抑制効果を検出するには，治療開始から数年間の経過観察が必要とされる．可能な限りの低眼圧を達成するために，治療開始時から最大許容薬物量を投与すれば，少なくない症例で過剰治療となり，また薬物の副作用，生涯にわたる薬物治療のコストの点においても適切ではない．そこで，治療開始時において患者のqualityoflifeの十分な維持が期待できる眼圧レベル（目標眼圧）を設定するという考え方が推奨されている．薬物の単剤療法と多剤併用療法を比較した場合，眼局所・全身性副作用，あるいは，コンプライアンス・アドヒアランスの観点において単剤療法が優れていると予想されるため，初期治療で目標眼圧に到達しない症例，あるいは薬物耐性により眼圧上昇をきたした症例では，薬物の追加ではなく，薬物の変更をまず考慮すべきであると推奨されている4）．これまで，いくつかの報告により，ラタノプロストが単剤あるいは多剤からの切り替え薬としての有効性が示されている5～7）．今回筆者らは，比較的多数例を対象とした多施設前向き検討により，目標眼圧に達していないPOAG，NTG症例において，単剤および2剤からラタノプロスト単剤への変更の眼圧下降効果，目標眼圧到達度について検討した．高田らの報告5）では，単剤からの変更群では12週後に3.4±2.2mmHg，24週後に3.8±2.6mmHgの眼圧下降が得られ，2剤からの変更群では12週後に3.3±1.7mmHg，24週後に4.2±2.9mmHgの眼圧下降が得られている．今回の検討においても，単剤からの変更群において同様の眼圧下降率を認め，2剤併用療法よりもラタノプロスト単独投与のほうが眼圧下降値が大きいという結果を得た．単剤からの切り替え群が多数占めていたため12週後には20.8％の良好な眼圧下降効果を得られたと考えられるが，2剤併用からの切替え群でも，眼圧下降率は高くはないが，1眼を除き全眼で眼圧下降し，12週後には約15％のさらなる眼圧下降を得ることができた．個々の症例で眼圧下降率を検討すると，12週後に10％以上の眼圧下降率を得たのが51眼，逆に10％以上の眼圧上昇をきたしたのは2眼であった．2003年に発表された緑内障診療ガイドラインでは，緑内障管理において，個々の症例における目標眼圧の設定が推奨された．目標眼圧を設定する利点として，眼圧管理がより計画的で厳密になることや，患者と医師が共通の目に見える目標をもつことによって治療意欲が向上することなどがあげられる．1999年のラタノプロスト発売以降，その優れた眼圧下降効果についての報告がなされている5～7）が，多施設において，個々の患者に対し目標眼圧を設定し，目標眼圧到達度を検討した報告は見当たらない．目標眼圧の設定方法には，緑内障の病期によりある特定表2病期別の目標眼圧到達度目標眼圧への到達度目標眼圧への到達度目標眼圧への到達度初期～中期後期末期眼数12週目標眼圧到達眼数眼数24週目標眼圧到達眼数眼数12週目標眼圧到達眼数眼数24週目標眼圧到達眼数眼数12週目標眼圧到達眼数眼数24週目標眼圧到達眼数533638191312884220率67.9％率50.0％率92.3％率100.0％率50.0％率0.0％図2各症例の眼圧下降率（12・24週後）6050403020100－10－2016111621263136414651566166717681眼圧下降率（％）眼圧下降率（％）161116212631364146514035302520151050－5－1012週後24週後（139）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011447の眼圧値まで下降させる方法と，ベースライン眼圧の一定割合に下降させる方法がある．今回，筆者らはwash-out期間を設けておらず，ベースライン眼圧の把握が困難であったため，病期により目標眼圧を設定した．設定した目標眼圧（初期～中期：15mmHg，後期：15mmHg，末期：12mmHg）は岩田分類10）よりも若干厳しいものとなっているが，それでも，12週後には約70％の目標眼圧到達度を得ることができた．平均年齢が74歳と比較的高齢者を対象とした研究であり，ラタノプロストそのものの眼圧下降効果に加えて，1日1回点眼によるコンプライアンス・アドヒアランスの改善効果が本研究の結果に影響した可能性が高いと推測される．本研究開始当時（2004年），ラタノプロストの強力な眼圧下降効果に関する報告5～7）に加えて，緑内障診療ガイドラインの発表（2003年）により，“最少の薬剤”による“目標眼圧の達成”が重要であるという認識が一般臨床にも拡大しつつあった．しかし，治療効果の判定に長期間を要する，視野変化が軽度で視野の悪化が許容できる範囲である，副作用・コンプライアンスなどの認容性に明らかな問題がなかった，他院からの紹介患者であったなどの理由で以前からの治療が継続され，治療薬変更までにはある程度の時間が経過してしまうことはしばしばであり，2004年の時点において“目標眼圧の設定”と“最少の薬剤”による治療がすべての患者において実践されていたわけではなかった．本研究において，初期～中期症例が相対的に多く含まれていることも，視野変化が軽度で悪化が許容できる範囲であったなどの理由からと考えられる．また，末期の4症例についても，従来の点眼で眼圧下降は得られていたものの，本研究により設定した目標眼圧には達していなかった症例であり，単剤でより強力な薬剤への変更でさらなる眼圧下降が期待される症例であった．今回の検討では，変更前薬物としてウノプロストン以外のプロスタグランジン（PG）製剤を含んでいない．近年，ラタノプロストとほぼ同等の眼圧下降効果を有するPG製剤が，臨床において使用可能となっており，これらのPG製剤を変更前薬物として含んだ場合には，本研究の結果は異なったものとなる可能性がある．症例ごとに，それぞれのPG製剤に対する反応性が異なる可能性も指摘されているため，PG製剤から他のPG製剤への切り替えも，今後，目標眼圧到達のための重要な選択肢となるかもしれない．慢性疾患である緑内障の治療は，しばしば長期間に及ぶため，眼圧下降薬は，その安全性と強力な眼圧下降効果を維持し，さらにコンプライアンスの良いものが望まれる．ラタノプロストは1日1回点眼で，眼圧下降効果が強力であり，単独療法は安全かつ24時間を通した良好な眼圧コントロールが期待されるため，漠然と多剤併用療法で眼圧コントロールされていた症例や，多剤併用療法によるコンプライアンス低下が疑われる症例には，試みる価値がある治療方法と考えられる．本論文の要旨は第20回日本緑内障学会（2009年11月，沖縄県）において発表した．文献1）植木麻里，川上剛，奥田隆章ほか：ラタノプロストの短期使用経験．あたらしい眼科17：415-418,20002）CamrasCB,WaxMB,RitchR：Latanoprosttreatmentforglaucoma：effectsoftreatingfor1yearandofswitchingfromtimolol.AmJOphthalmol126：390-399,19983）湯川英一，新田進人，竹谷太ほか：開放隅角緑内障におけるb遮断薬からラタノプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．眼紀57：195-198,20064）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：778-814,20065）高田園子，橋本茂樹，有村英子ほか：ラタノプロスト単独への変更投与の検討．あたらしい眼科19：353-357,20026）斎藤昌晃，八子恵子：複数点眼使用例におけるラタノプロスト単独治療への切り替え．眼臨97：1965-1068,20037）小川美幸，庄司信行，林良子ほか：複数点眼症例におけるラタノプロスト単剤への変更の有用性．あたらしい眼科20：1011-1014,20038）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19989）ShirakashiM,IwataK,SawaguchiSetal：Intraocularpressure-dependentprogressionofvisualfieldlossinadvancedprimaryopen-angleglaucoma：a15-yearfollow-up.Ophthalmologica207：1-5,199310）岩田和雄：低眼圧緑内障および原発開放隅角緑内障の病態と視神経障害機構．日眼会誌96：1501-1531,1992＊＊＊