あたらしい眼科

《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：939.945，2023c緑内障実臨床におけるアイベータとアイラミドの有用性・安全性・認容性について新田耕治＊1堂本美雪＊1佐々木允＊1杉山和久＊2＊1福井県済生会病院眼科＊2金沢大学医薬保健研究域医学系眼科学教室CTheSafety,E.cacy,andAcceptabilityofAIBETAandAILAMIDECombinationOphthalmicSuspensionforGlaucomainReal-WorldClinicalPracticeKojiNitta1）,MiyukiDomoto1）,MakotoSasaki1）andKazuhisaSugiyama2）1）DepartmentofOphthalmology,Fukui-kenSaiseikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScienceC目的：アイベータ（ブリモニジン酒石酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬）およびアイラミド（ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド配合点眼薬）の実臨床における有用性・安全性・認容性を比較検討すること．対象および方法：2020年C1月.2022年C5月に福井県済生会病院でアイベータあるいはアイラミドを開始した患者を対象とし，6カ月後までの眼圧，眼圧下降率と有害事象の頻度，アンケート調査による点眼のさし心地などについて検討した．結果：アイベータ群（96例C96眼）は，プロスタノイドCFP受容体作動薬（以下，FP）に追加した症例がもっとも多く，一方，アイラミド群（91例C91眼）はCFPあるいはプロスタノイドCEP2受容体選択性作動薬にアイラミドを追加した症例がもっとも多かった．使用後眼圧値は，両群とも開始前よりすべての時点で有意に下降した．眼圧値の両群比較では，6カ月後でアイベータ群では有意に低値であった．眼圧下降率は，アイベータ群ではC6カ月後C19.4％，アイラミド群は6カ月後C14.5％であった．追加成分別の眼圧下降率は，2成分追加ではアイベータ群C20.1％，アイラミド群C17.5％であった．点眼のさし心地，点眼後の刺激感，結膜充血，点眼後の見え方への影響などに関しては，アイベータ群のほうが認容性は良好であった．結論：実臨床における有用性は両者で同等であり，安全性・認容性の点ではアイベータ群のほうが良好であった．CPurpose：ToCevaluateCtheCsafety,Ce.cacy,CandCacceptabilityCofCAIBETACandCAILAMIDECCombinationCOph-thalmicSuspension（Senju）eyedropsforthetreatmentofglaucoma.Subjectsandmethods：ThisstudyinvolvedglaucomapatientsinwhomtreatmentwithAIBETAorAILAMIDEwasinitiatedbetweenJanuary2020andMay2022.CInCallCpatients,CweCexaminedCintraocularpressure（IOP）C,CfrequencyCofCadverseCevents,CandCcomfortCofCusingCtheeyedropsbyquestionnaire.Results：IntheAIBETAgroup（96eyeof96cases）C,themajorityofpatientswereadditionallyprescribedprostanoidFPreceptoragonists（FP）C.IntheAILAMIDEgroup（91eyesof91cases）,themajorityCofCpatientsCwereCadditionallyCprescribedCFPCorCaCselectiveCprostanoidCEP2CreceptorCagonist.CAtCallCtimeCpointsCafterCtheCstartCofCtherapy,CIOPCsigni.cantlyCdecreasedCinCtheCbothCgroups.CAtC6CmonthsCafterCtheCstartCofCtherapy,IOPwassigni.cantlylowerintheAIBETAgroupthanAILAMIDEgroup.At6monthsafterthestartoftherapy,theIOPreductionratewas19.4％intheAIBETAgroupand14.5％intheAILAMIDEgroup.TheIOPreductionrateinpatientswhoreceivedtwoadditionalcomponentwas20.1％intheAIBETAgroupand17.5％intheCAILAMIDECgroup.CPatientCacceptabilityCwasCbetterCinCtheCAIBETACgroupCthanCinCtheCAILAMIDECgroupCinCtermsofcomfortandirritationoftheeyedrops.Conclusions：Thee.cacyinclinicalpracticewassimilarforbothgroups,yetthesafetyandacceptabilitywerebetterintheAIBETAgroup.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（7）：939.945,C2023〕Keywords：アイベータ，アイラミド，処方パターン，眼圧下降効果，認容性．Aibeta,Ailamide,prescriptionpat-terns,intraocularpressureloweringe.ect,acceptability.C〔別刷請求先〕新田耕治：〒918-8503福井市和田中町舟橋C7-1福井県済生会病院眼科Reprintrequests：KojiNitta,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,Fukui-kenSaiseikaiHospital,7-1WadanakamachiFunabashi,Fukui-city,Fukui918-8503,JAPANCアイベータ配合点眼液（以下，アイベータ）がC2019年C12月に，0.1％ブリモニジン酒石酸塩とC0.1％ブリンゾラミドを配合したアイラミド配合点眼（以下，アイラミド）がC2020年C6月に上市された．緑内障患者を長期間管理する場合，眼圧下降効果の面で治療を強化する場合もあれば，点眼による有害事象のために治療方針を見直すこともある．また，濾過手術などの観血的手術を施行し一時的に眼圧下降効果を認めても，患者によってはその後眼圧が上昇し治療強化のために点眼再開を考慮しなければならないこともある．今回筆者らは，アイベータおよびアイラミドが実臨床においてどのような処方パターンで使用され，どの程度の眼圧下降効果が得られるかなど薬剤の有用性について評価した．また，アイベータおよびアイラミドの有害事象の頻度など，安全性と点眼の使用感などの認容性についてもあわせて比較検討した．CI対象および方法本研究は，診療録から調査した後ろ向き研究である．ヘルシンキ宣言に従い，福井県済生会病院倫理委員会での承認を得て実施された．対象は，2020年C1月.2022年C5月に福井県済生会病院を受診した緑内障患者のうち，主治医が治療強化を必要と判断しアイベータあるいはアイラミドが開始された患者を対象とした．本検討に際して対象とした選択基準は，つぎのとおりである．1）治療強化時の眼圧がC21CmmHg以下の患者．2）直近1年以内にレーザー治療を含む緑内障手術の既往のない患者．3）緑内障治療薬による有害事象（prostaglandin-associ-atedperiorbitopathy：PAPなどによる）が原因で点眼を継続できなくなった切り替え患者．除外基準は，つぎのとおりである．1）治療強化時の眼圧がC22CmmHg以上の患者．2）角膜や網膜疾患を有する患者（表1）．評価項目は，アイベータあるいはアイラミドを開始してC1カ月後，3カ月後，6カ月後の眼圧値，眼圧下降率とした．また，アイベータあるいはアイラミドを開始後にさらに治療を強化した場合や有害事象によりアイベータあるいはアイラミドを継続できなかった場合を死亡と定義し，両群の生存率や中止した原因についても検討した．なお，中止症例に関しては，点眼を継続できた期間の眼圧データに関しては解析対象とした．また，両群の有害事象の頻度も比較検討した．認容性に関しては，患者にアンケート調査を施行した（調査症例の患者に対して別途行った）（表2）．質問内容は，CQ1.点眼の点し心地はどうですか？CQ2.点眼後にしみるなどの刺激感がありますか？CQ3.点眼後に充血しますか？CQ4.点眼後にかゆみや腫れがありますか？CQ5.点眼後に霞むなど見にくくなることがありますか？のC5問とし，アイベータあるいはアイラミドを使用している患者に尋ねた．SD法（5段階での評価尺度：1点が一番悪い結果）により各質問に該当する点数を患者自身が〇で囲み，両群の点数を評価した．経時変化の統計解析には，点眼開始前の値を基準としたDunnett検定を行った．両群の比較にはunpaired-t検定を行った．生存解析にはCKaplan-Meier法による生命表解析を行った．統計解析には，SPSSを使用し，統計的有意水準は5％とした．データの表示は平均値±標準偏差とした．CII結果解析対象は，アイベータ群C96例C96眼（男C50例，女C46例），アイラミド群C91例C91眼（男C43例，女C48例）である．臨床的背景は表3のとおりである．アイラミド群はアイベータ群と比較して，緑内障は進行している症例群で緑内障点眼成分数も有意に多かった．開始前の眼圧に両群で有意差は認めなかった．今回，アイベータあるいはアイラミドを使用された処方パターンは表4,5のとおりである．アイベータ群では，プロスタノイドCFP受容体作動薬（以下，FP）に追加（45眼）がもっとも多く，ついで，以前の緑内障レーザー治療あるいは手術を機に点眼をすべて中止し術後の経過に応じて点眼治療を再開する際にCPAPによる顔貌の変化を気にするためにアイベータを開始したパターンが18眼あった．一方，アイラミド群はCFPあるいはプロスタノイドCFP2受容体選択的作動薬（以下，EP2）に追加（25眼）がもっとも多く，ついでCFPもしくはCEP2とCb遮断薬を併用あるいはCFP/Cb配合薬を使用した状態にアイラミド追加（23眼）が多かった．使用後眼圧値は，アイベータ群ではC1カ月後C12.0CmmHg，3カ月後C11.6CmmHg，6カ月後C11.6CmmHgで開始前よりすべての時点で有意に下降した（p＜0.0001）．アイラミド群でもC1カ月後C12.7mmHg，3カ月後C12.4mmHg，6カ月後12.5CmmHgで開始前よりすべての時点で有意に下降した（p＜0.0001）．また，眼圧値の両群比較では，6カ月後でアイベータ群では有意に低値であった（p＝0.0450）（図1）．眼圧下降率は，アイベータ群ではC1カ月後C19.8％，3カ月後C20.8％，6カ月後C19.4％で，アイラミド群はC1カ月後C14.8％，3カ月後C15.6％，6カ月後C14.5％で，3カ月後の眼圧下降率に有意差を認めた（p＝0.0400）．追加成分別の眼圧下降率は，1成分追加ではアイベータ群C14.7％，アイラミド群C9.7％であった．2成分追加ではアイベータ群C20.1％，アイラミド群17.5％であった．両群には有意差を認めなかったが，1成分表1選択基準と除外基準【選択基準】1）治療強化時の眼圧がC21CmmHg以下の患者2）直近C1年以内にレーザー治療を含む緑内障手術の既往のない患者3）緑内障治療薬による有害事象が原因で点眼を継続できなくなった患者（PAP：Prostaglandin-associatedperiorbitopathyなどによる）【除外基準】1）治療強化時の眼圧がC22CmmHg以上の患者2）角膜や網膜疾患を有する患者表2認容性に関するアンケート項目Q1.点眼の点し心地はどうですか？CQ2.点眼後にしみるなどの刺激感がありますか？CQ3.点眼後に充血しますか？CQ4.点眼後にかゆみや腫れがありますか？CQ5.点眼後に霞むなど見にくくなることがありますか？表3臨床的背景アイベータ群（n＝96）アイラミド群（n＝91）p値開始後経過観察期間C11.9±9.7カ月（3.C31カ月）C13.6±4.3カ月（3.C25カ月）C0.1861開始前眼圧C14.8±3.2CmmHg（8.C21mmHg）C15.1±3.2CmmHg（9.C21mmHg）C0.5909年齢C70.5±10.4歳（C27.C90歳）C66.6±13.2歳（C39.C91歳）C0.0098HFA30-2MD値C.7.9±8.7CdB（C2.09.C.35.0dB）C.12.07±9.2CdB（C1.63.C.32.49CdB）C0.0015開始直前の薬剤成分数C0.90±1.1C1.93±1.0＜C0.0001病型CNTG65眼52眼C0.0158CPOAG18眼22眼CPE4眼12眼CSOAG3眼5眼CPACG6眼0眼NTG：正常眼圧緑内障，POAG：原発開放隅角緑内障，PE：偽落屑，SOAG：続発開放隅角緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障．追加でもC2成分追加でもアイベータ群のほうが平均眼圧下降率は良好であった．アイベータあるいはアイラミドを開始してから，さらに治療を強化した場合や有害事象によりアイベータあるいはアイラミドを継続できなかった場合を死亡と定義し，両群の生存率も検討した結果，12カ月生存率は，アイベータ群C78.9％，アイラミド群C70.3％であった（図2）．治療強化したのは，アイベータ群C10眼（10.4％），アイラミド群C5眼（5.5％），有害事象により休薬したのは，アイベータ群C9眼（9.4％），アイラミド群C26眼（28.6％）であった．休薬した理由は，霧視や羞明などの視力障害が理由だったのは，アイベータ群C2眼（2.1％），アイラミド群C4眼（4.4％），アレルギー性結膜炎が理由だったのは，アイベータ群C4眼（4.2％），アイラミド群C17眼（18.7％），眼瞼炎が理由だったのは，アイベータ群C2眼（2.1％），アイラミド群C5眼（5.5％）であった（表6）．点眼による有害事象の頻度は表7のとおりである．霧視や羞明などの視力障害を認めたのは，アイベータ群C2眼（2.1％），アイラミド群C9眼（9.9％）であり，アイラミド群で有意に高率であった（p＝0.0233）．アレルギー性結膜炎は，アイベータ群C5眼（5.2％），アイラミド群C22眼（24.2％）であり，アイラミド群で有意に高率であった（p＝0.0002）．眼瞼炎を認めたのは，アイベータ群C4眼（4.2％），アイラミド群6眼（6.6％）で両群に差はなかった．それぞれの点眼の認容性を評価するために点眼後の使用感に関するアンケートを施行した．協力を得られたのはアイベータ群C57例（平均年齢C73.8歳），アイラミド群C66例（平均年齢C67.9歳）であった．点眼のさし心地は，アイベータ群C4.05±0.79点，アイラミド群C3.53C±1.26点で，アイベータ群は有意にさし心地良好であった（p＝0.011）．しみるなど点眼後の刺激感に関しては，アイベータ群C4.32C±0.86点，アイラミド群C3.86C±1.30点とアイベータ群が有意に刺激感を感じなかった（p＝0.033）．結膜充血に関しては，アイベ表4アイベータの処方パターン変更前変更後眼数変更理由成分数に変化なし7眼CEP2＋bアイベータC2アドヒアランスを重視（2C→C1本）CCAI/bアイベータC2アドヒアランスを重視（使用感）CFP/bアイベータC1PAPの改善目的CFP＋CAI/bFP＋アイベータC1アドヒアランスを重視（使用感）CEP2＋CAI/bEP2＋アイベータC1アドヒアランスを重視（使用感）bアイベータC7治療強化CFP＋bFP＋アイベータC4治療強化C1成分追加FP＋a2CEP2＋アイベータC3治療強化C18眼Ca2アイベータC2治療強化CFPアイベータC1PAPの改善目的イオンチャネルアイベータC1治療強化FPCFP＋アイベータC45治療強化2成分追加71眼CTLE後C※アイベータC12治療強化処方なし※アイベータC8PAPなどの副作用を危惧iStent後C※アイベータC4治療強化SLT後C※アイベータC2治療強化※以前の緑内障レーザー治療あるいは手術を機に点眼をすべて中止し，術後の経過に応じて点眼治療を再開する際に，プロスタグランジンによる副作用を危惧した症例，または緑内障進行の状況によりアイベータを開始した症例．FP：プロスタノイドCFP受容体作動薬，EP2：プロスタノイドCEP2受容体選択性作動薬，Cb：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a2：a2受容体作動薬，PAP：プロスタグランジン関連眼窩周囲症．表5アイラミドの処方パターン変更前変更後眼数変更理由成分数に変化なし4眼CFP＋bアイラミドC2角膜上皮障害・BAC濃度を考慮4ボトルを整理CFP/b＋アイラミドC1アドヒアランスを重視（4C→C2本）3ボトルを整理CFP/b＋アイラミドC1アドヒアランスを重視（3C→C2本）a2アイラミドC13治療強化CCAIアイラミドC9治療強化C1成分追加EP2アイラミドC4治療強化C32眼CROCKアイラミドC3治療強化イオンチャネルアイラミドC2治療強化CFP＋アイベータCFP/b＋アイラミドC1治療強化FP/bFP/b＋アイラミドC19治療強化CFPCFP＋アイラミドC17治療強化C2成分追加55眼CEP2CEP2＋アイラミドC8治療強化CFP＋bFP＋b＋アイラミドC4治療強化CFP＋ROCKCFP＋ROCK＋アイラミドC3治療強化CFP/b＋a1＋ROCKCFP/b＋a1＋ROCK＋アイラミドC2治療強化CFP＋b＋ROCKCFP＋b＋ROCK＋アイラミドC2治療強化FP：プロスタノイドCFP受容体作動薬，EP2：プロスタノイドCEP2受容体選択的作動薬，Cb：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a1：a1受容体遮断薬，Ca2：a2受容体作動薬，ROCK：Rhoキナーゼ阻害薬，BAC：塩化ベンザルコニウム．C942あたらしい眼科Vol.40，No.7，2023（94）15.1アイベータアイラミド10012.712.412.515＊80＊＊眼圧（mmHg）1014.8＊＊＊＊12.011.611.6累積生存率（％）6040開始前13620観察期間（月）＊：p＜0.050図1両群の眼圧推移アイベータ群もアイラミド群も開始前よりすべての地点で有意に036912151821242730眼圧が下降した．眼圧値の両群比較では，C6カ月後でアイベータ観察期間（月）群では有意に低値であった．C図2両群の生命表解析点眼を開始してからさらに治療を強化した場合や有害事象により点眼を継続できなかった場合を死亡と定義し両群の生存率も検討した結果，12カ月生存率は，アイベータ群C78.9％，アイラミド群C70.3％であった．表6生命表解析における死亡理由の内訳アイベータ（n＝96眼）アイラミド（n＝91眼）p値治療強化（内服・点眼・レーザー・手術）10眼（C11.5％）5眼（5C.5％）C0.2155副作用により点眼が継続できず休薬9眼（9C.4％）26眼（C28.6％）C0.0008休薬理由視力障害（霧視や羞明）2眼（2C.1％）4眼（4C.4％）C0.3698アレルギー性結膜炎4眼（4C.2％）17眼（C18.7％）C0.0017眼瞼炎2眼（2C.1％）5眼（5C.5％）C0.2193味覚障害1眼（1C.0％）C0.3290表7点眼による有害事象の頻度アイベータ（n＝96眼）アイラミド（n＝91眼）p値視力障害（霧視や羞明）2眼（2C.1％）9眼（9C.9％）C0.0233アレルギー性結膜炎5眼（5C.2％）22眼（C24.2％）C0.0002眼瞼炎4眼（4C.2％）6眼（6C.6％）C0.4610刺激感（しみるやチクチク）5眼（5C.2％）4眼（4C.4％）C0.7952流涙1眼（1C.0％）1眼（1C.1％）C0.9697味覚障害1眼（1C.0％）C0.3290後頭部痛1眼（1C.1％）C0.3031Cータ群C4.61C±1.17点，アイラミド群C4.02C±1.38点とアイベータ群が有意に結膜充血を感じなかった（p＝0.005）．掻痒感や眼瞼腫脹感に関しては，アイベータ群C4.43C±1.39点，アイラミド群C4.03C±1.12点と両群に差を認めなかった．点眼後の見え方への影響については，アイベータ群C4.30C±1.05点，アイラミド群C3.20C±1.34点とアイラミド群が有意に不良であった（p＜0.001）．5問のアンケートを通じて，総じてアイベータ群のほうがアイラミド群より認容性は良好であった（図3）．CIII考察当院におけるアイベータおよびアイラミドの実臨床における使用実態を後ろ向きに検討した．眼圧値および眼圧下降率については，アイベータ群のほうがC6カ月後の眼圧値が有意に低値で，3カ月後の眼圧下降率が有意に高率であった．原発開放隅角緑内障または高眼圧症に対する第一選択薬の眼圧下降効果の報告では，チモロールは平均C3.7CmmHgの眼圧下降が期待できるとし，一方，ブリンゾラミドは平均2.42CmmHgの眼圧下降が期待できると報告されている1）．このことより，チモロールとブリンゾラミドの眼圧下降作用の違いが，アイラミドと比較してアイベータのほうの眼圧下降効果が強かった原因であった可能性がある．また，アイラミド群ではC2成分追加症例がC60.4％（55/91）に対し，アイベータ群ではC2成分追加症例がC74.0％（71/96）と有意差はなさし心地刺激感結膜充血掻痒感や眼瞼腫脹視力障害（霧視など）■アイベータ■アイラミド図3両点眼の認容性に関する患者でのアンケート調査結果5問のアンケートを通じて，総じてアイベータ群のほうがアイラミド群より認容性は良好であった．いものの高率（p＝0.0611）であった影響も考えられる．アイベータおよびアイラミドの処方変更前と変更後の状況をみてみると，アイベータ群では，FPから追加されるパターンと緑内障レーザー治療あるいは手術を施行してC1年以上経過して治療強化が要する際に開始されるパターンが多かった．一方，アイラミド群は，FPもしくはCEP2に追加されるパターンと，FPもしくはCEP2とCb遮断薬の併用あるいはCFP/b遮断薬配合剤を使用中に追加されるパターンが多かった．両群に共通するCFPもしくはCEP2に追加されるパターンが多かった理由は，緑内障点眼治療の第一選択としては，FPもしくはCEP2による点眼治療が推奨されており，FPもしくはCEP2点眼による治療を施行しているにもかかわらず眼圧が目標眼圧に達成されていない，あるいは，緑内障の進行を認め，2成分を追加することがその時点での最良の治療を判断した症例が多かったことに起因すると考えられた．安全性においては，各群の有害事象の頻度は，アイベータ群18眼/96眼（18.8％），アイラミド群C43眼/91眼（47.3％）であった．いずれも軽微で重篤な有害事象はなかった．なかでも，ブリモニジン特有のアレルギー性結膜炎の発現率については，アイベータ群C5眼（5.2％），アイラミド群C22眼（24.2％）であり，アイベータ群のほうがアレルギー結膜炎の発現頻度が低率であった．海外の報告では，ブリモニジンC0.2％とブリモニジンC0.2％/チモロールC0.5％配合剤のCrandom-izedtrial（12カ月）において，アレルギー性結膜炎の発現頻度が配合剤のほうが低率であったとの結果が報告されている2）．また，ブリモニジンC0.2％とブリモニジンC0.2％/チモロールC0.5％配合剤における眼アレルギーについて研究した報告では，ブリモニジンC0.2％でC17.6％，ブリモニジンC0.2％/チモロールC0.5％配合剤でC8.8％であり，配合剤のほうが発現頻度は低率であったことが示されている3）．これについては，Cb遮断薬の作用によると推察されている．1）チモロールがブリモニジンによるアレルギー反応を抑制する可能性がある4）．2）チモロールのわずかな血管収縮作用が炎症の兆候や症状を軽減する可能性がある5.8）．3）アドレナリン作動薬は細胞間隙を広げ，アレルゲンになりうる薬物の上皮下組織への到達を増加させるが，チモロールはこれを抑制しアレルギーを減少させる可能性がある9,10）．以上のことから，ブリモニジンによるアレルギー反応が，チモロールとの配合効果により頻度が減少し，アイベータ群とアイラミド群でアレルギー性結膜炎の頻度に差が生じた可能性がある．両群の開始後経過観察期間に差はなかったが，それぞれの点眼を開始する前にすでにブリモニジンを点眼していた症例が，アイベータ群でC5眼に対し，アイラミド群でC14眼とアイラミド群で有意に高率（p＝0.0283）であったことも影響した可能性がある．認容性に関して検討したところ，アイベータ群のほうが良好であった．アイベータのCpHはC6.9.7.3，アイラミドのpHはC6.3.6.8であり，涙液のCpH7.4に近いほど不快感や刺激感が生じにくいと考え，pHの違いがさし心地の結果に影響したと思われた．また，アイラミドでは一過性の霧視などの視力障害が出現する頻度が高率であった．これは，アイベータは澄明な水性点眼11），アイラミドは白色の懸濁性点眼12）と性状の違いが影響した可能性がある．本研究の問題点は短期間の後ろ向き観察研究であることである．長期的には両点眼の有用性・安全性・認容性に関する評価が変わる可能性がある．また，アイラミド群は緑内障が進行した症例が多いため，両群の臨床的背景が異なることも本研究の限界である．なるべく臨床背景を揃えるために両点眼開始直前の眼圧をC21CmmHg以下の症例に限定して解析した．直近C1年以内にレーザー治療を含む緑内障手術の既往がある症例は除外したが，1年以上前に緑内障手術を施行されている症例は含まれているため，今回の結果に手術の影響が含まれている可能性がある．実臨床において濾過手術を施行したにもかかわらず手術の効果が減衰する場合もある．その場合は点眼を再開することになるため，今回はなるべくreal-worldの治療成績を評価するために手術症例をすべて除外するのではなく，直近C1年以内に緑内障手術の既往がある症例を除外して解析した．CIV結論本研究において，アイベータ群とアイラミド群の有効性・安全性・認容性を比較した結果，有用性は両群で同等で，安全性・認容性はいずれもアイベータ群のほうが良好であった．緑内障患者は長期にわたり点眼を継続する必要があるため，眼圧下降効果のみならず安全性や認容性も考慮に入れて薬剤を選択する必要がある．緑内障治療にはさまざまな選択肢があり，FP/Cb遮断薬配合剤に追加加療する場合やCb遮断薬が使用できない患者には，アイラミドが処方パターンとしては有用であると思われた．いずれにしても両ブリモニジン配合剤は，患者個々の状況に応じた緑内障治療の選択肢となりうる薬剤と考えられた．文献1）LiCT,CLindsleyCK,CRouseCBCetal：ComparativeCe.e-ctivenessof.rst-linemedicationsforprimaryopen-angleglaucoma：Asystematicreviewandnetworkmeta-analy-sis.OphthalmologyC123：129-140,C20162）SherwoodMB,CravenER,ChouCetal：Twice-daily0.2％brimonidine0.5％CtimololC.xed-combinationCtherapyCvsCmonotherapywithtimololorbrimonidineinpatientswithglaucomaCorCocularhypertension：aC12-monthCrandom-izedtrial.ArchOphthalmolC124：1230-1238,C20063）MotolkoMA：ComparisonCofCallergyCratesCinCglaucomaCpatientsCreceivingCbrimonidine0.2％CmonotherapyCversusC.xed-combinationCbrimonidine0.2％-timolol0.5％Cthera-py.CurrMedResOpinC24：2663-2667,C20084）OsborneSA,MontgomeryDM,MorrisDetal：Alphaganallergymayincreasethepropensityformultipleeye-dropallergy.Eye（Lond）C19：129-137,C20055）VanCBuskirkCEM,CBaconCDR,CFahrenbachWH：CiliaryCvasoconstrictionaftertopicaladrenergicdrugs.AmJOph-thalmolC109：511-517,C19906）RosenfeldCE,CBarequetCD,CRabinaCGCetal：E.ectCofCbrimo-nidineCtartrateConCbasophilCactivationCinCglaucomaCpatients.CIntJOphthalmolC13：509-512,C20207）LeeCAJ,CMcCluskeyP：FixedCcombinationCofCtopicalCbri-monidine0.2％andtimolol0.5％forglaucomaanduncon-trolledintraocularpressure.ClinOphthalmolC2：545-555,C20088）YehCPH,CChengCYC,CShieCSSCetal：BrimonidineCrelatedCacutefollicularconjunctivitis：Onsettimeandclinicalpre-sentations,CaClong-termCfollowup.Medicine（Baltimore）C100：e26724,C20219）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：ClinicalexperiencewithCtheClongtermCuseCof1％Capraclonidine.CIncidenceCofCallergicreactions.ArchOphthalmolC113：293-296,C199510）AlvaradoJA：ReducedCocularCallergyCwithC.xed-combination0.2％CbrimonidineC.0.5％Ctimolol.CArchCOph-thalmolC125：717,C200711）アイベータ配合点眼液添付文書，千寿製薬株式会社，2020年C12月改訂（第C2版）12）アイラミド配合懸濁性点眼液添付文書，千寿製薬株式会社，2021年9月改訂（第2版）＊＊＊

《第31回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科38（8）：955.958，2021cオミデネパグイソプロピル点眼液は24時間眼圧を下降する橋本尚子原岳本山祐大大河原百合子成田正弥峯則子堀江大介原孜原眼科病院COmidenepagIsopropylOphthalmicSolutionReducesIntraocularPressurefor24HoursTakakoHashimoto,TakeshiHara,YutaMotoyama,YurikoOkawara,MasayaNarita,NorikoMine,DaisukeHorieandTsutomuHaraCHaraEyeHospitalC目的：姿勢変動を考慮した眼圧日内変動におけるオミデネパグイソプロピル（OMDI）点眼液投与前後の眼圧を比較する．対象および方法：原眼科病院においてCOMDI点眼液使用前後で眼圧日内変動を行った緑内障患者，20例C36眼．無治療時測定後にCOMDI点眼を開始し，2カ月後に再度測定した．初日のC12，14，16，18，20，22，24時，翌日のC3，6，8，10，12時に座位および仰臥位の眼圧を測定した．患者の問診から，起床時は座位の眼圧値，就寝時は仰臥位の眼圧値を当てはめて「再構成日内変動」とした．OMDI点眼投与前後の各測定時刻における眼圧を後ろ向きに比較した．比較には対応のあるCt検定を用いた．結果：「再構成日内変動」においてC14時，16時，18時，22時，24時，3時，6時，12時の眼圧は有意に下降していた（p＜0.05）．結論：OMDI点眼液は姿勢変動を考慮した眼圧日内変動測定において，日中および夜間眼圧下降効果を有する．CPurpose：Comparisonofintraocularpressure（IOP）beforeandaftertheadministrationofomidenepagisopro-pyl（OMDI）ophthalmicCsolutionCinCdiurnalCvariationCofCIOPCinCconsiderationCofChabitualCpostureCvariation.CMeth-ods：ThisCstudyCinvolvedC36CeyesCinC20CglaucomaCpatientsCinCwhomCIOPCdiurnalCvariationCwasCmeasuredCbeforeCandCafterCOMDICadministrationCatCHaraCEyeCHospital.COMDICinstillationCwasCstartedCafterCmeasurementCwithoutCtreatment,andthemeasurementwasonce-againperformed2monthslater.IOPinthesittingandsupinepositionwasmeasuredat12：00,14：00,16：00,18：00,20：00,22：00,24：00onthe.rstday,andat3：00,6：00,8：C00,10：00,and12：00thefollowingday.Fromthepatientinterview,theIOPvaluewasreproducedbydesignat-ingCtheCsittingCIOPCasCmeasurementsCtakenCwhenCtheCpatientCwasCawake,CandCtheCsupineCIOPCasCmeasurementsCtakenwhenthepatientwasasleepforeachindividual.IOPwascomparedretrospectivelybeforeandafterOMDIinstillation.CTheCpairedCt-testCwasCusedCforCcomparison.CResults：InCtheCreproducedCdiurnalCIOP,CIOPCat14：00,16：00,18：00,22：00,24：00,3：00,6：00,and12：00wassigni.cantlyreduced（p＜0.05）C.Conclusion：OMDIeyesolutionhasthee.ectofloweringdiurnalIOPreproducinghabitualpostureduringthedayandnight.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（8）：955.958,C2021〕Keywords：オミデネパグイソプロピル点眼液，眼圧下降効果，眼圧日内変動．omidenepagisopropylophthalmicsolution,IOPreductione.ect,diurnalIOPCはじめにオミデネパグイソプロピル（以下，OMDI）点眼液は日本で初めて開発されたプロスタノイド受容体CEP2作動薬であり，2018年C11月から使用可能となった．従来の緑内障治療薬には眼圧下降効果に日内変動があることが知られており，プロスタグランジン製剤，炭酸脱水酵素阻害薬，Rock阻害薬は昼夜ともに眼圧下降が得られるのに対して，交感神経Cb遮断薬，Ca2刺激薬では，昼は良好な眼圧下降に対し，夜間の眼圧下降効果が減弱することが知られている．OMDI点眼液に関しての眼圧下降効果の既報1.6）のなかで，Aiharaらは，開放隅角緑内障ならびに高眼圧症を対象とした報告で午〔別刷請求先〕橋本尚子：〒320-0861栃木県宇都宮市西C1-1-11原眼科病院Reprintrequests：TakakoHashimotoM.D.,HaraEyeHospital,1-1-11Nishi,Utsunomiya,Tochigi320-0861,JAPANC0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（107）C955前C9時，午後C1時，午後C5時に眼圧を測定し，ラタノプロスト点眼液と非劣性の眼圧下降効果を得た2）と報告しているが，これまでに診療時間帯外の眼圧ならびに仰臥位による眼圧日内変動を検討した報告はない．今回，筆者らは，無治療の緑内障および高眼圧症患者にCOMDI点眼液投与前後での24時間眼圧日内変動を座位および仰臥位で測定し，OMDI点眼液の夜間眼圧下降効果を検証した．CI対象および方法対象は原眼科病院においてCOMDI点眼液使用前後で，眼圧日内変動測定を行った高眼圧症および緑内障C20例C36眼（男性5例8眼，女性15例28眼）である．年齢は54.5C±11.9歳（平均値C±標準偏差，29.73歳）．高眼圧症C16眼，緑内障の病型は狭義の原発開放隅角緑内障C5眼，正常眼圧緑内障C15眼であった．無治療時のC24時間眼圧日内変動測定後にCOMDI点眼を開始し，2カ月後に改めてC24時間眼圧日内変動測定を行った．眼圧測定時刻は初日のC12，14，16，18，20，22，24時，翌日の3，6，8，10，12時とし，座位および仰臥位の眼圧をノンコンタクト携帯眼圧計（PlusairintelliPu.，Keeler社）を用い7），起動時には毎回自動診断機能を起動したのちに測定を行った．問診でCOMDIの点眼時刻，起床時刻，就寝時刻を聴取し，起床時は座位の眼圧値，就寝時は仰臥位の眼圧値を当てはめて「再構成日内変動」とし，OMDI投与前後の各測定時刻における眼圧を後ろ向きに比較した．投与前後の同時刻の眼圧を対応のあるCt検定で比較し有意水準をp＜0.05とした．また，日内変動測定時に中心角膜厚を前眼部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）で測定解析した．なお，当該研究は当院倫理委員会の承認（承認番号C15）を得て施行した．CII結果OMDI点眼時刻は平均C22C±1.5（19.24）時であった．座位の眼圧日内変動を図1に示す．眼圧下降においてCp＜0.05の有意差がみられた眼圧時刻は初日C14，16，18，24時，翌日C3，12時であった．翌日C3時，12時のCp値はC0.01未満であった．24時間（測定回数C12回）の平均眼圧は投与前がC17.5±3.1mmHg（12.8.22.7mmHg），投与後はC16.7C±3.6mmHg（10.0.26.2CmmHg）で下降量はC0.8CmmHg，下降率はC4.6％であった．外来で行ったCGoldmann圧平眼圧計による座位の眼圧は投与前C19.8C±5.1CmmHg（12.30CmmHg），投与後はC16.8C±4.7mmHg（8.26mmHg）で下降量はC3.0mmHg，下降率はC15.2％であった．仰臥位の眼圧日内変動を図2に示す．投与後すべての測定時刻でCp＜0.05の有意差がみられた．初日C14，16時，翌日3，12時のCp値はC0.01未満であった．平均眼圧は投与前が18.4±3.4，投与後はC17.1C±3.5CmmHgで下降量はC1.3mmHg，下降率はC7.1％であった．再構成日内変動を図3に示す．投与後Cp＜0.05の眼圧下降が得られた時刻は初日C14，16，18，22，24時，翌日3，6，12時であった．初日C22時，翌日C3時，12時でのCp値はC0.01未満であった．平均眼圧は投与前がC17.7C±3.0，投与後はC16.8±3.5mmHg，下降量C0.9mmHg，下降率C5.1％であった．中心角膜厚は点眼投与前がC548.0C±33.2Cμm（481.609μm），投与C2カ月後はC556.7C±38.7Cμm（481.627Cμm）で，有意な角膜厚の肥厚が認められた（p＜0.01）．また，合併症として，痒みがC1例C2眼，自覚的視力低下（矯正視力不変）がC1例C2眼（黄斑浮腫の所見なし），充血が3例C5眼認められた．これらは点眼の変更で全症例に症状の改善が認められた．CIII考按OMDI点眼液投与により診療時間帯における眼圧下降の報告は多数あるが，診療時間帯外，とくに夜間仰臥位においても眼圧下降効果があることが確認できた．しかしながら，再構成日内変動における眼圧下降量はC24時間の平均で投与前C17.7mmHgに対し，投与後C16.8mmHgで下降量C0.9mmHg，下降率C5.1％と，従来の報告に比較して低い値となった．投与後に中心角膜厚が平均でC20Cμm増加していることで投与後の眼圧が高めに評価されている可能性もあるが，これは既報も同様で，Aiharaら2）は投与前眼圧C23.78CmmHgに対し，5.93CmmHgの眼圧下降を得ている．この報告では，午前C9時，午後C1時，5時の眼圧の平均値を採用しているが，今回の筆者らの日内変動における近似時刻の座位による眼圧値では投与前C17.6C±2.6CmmHgが投与後C16.6C±3.6CmmHgで眼圧下降はC1.0CmmHgであった．Inoueら3）はCNTGに対するCOMDI点眼液投与で投与前C15.7mmHgから投与後13.6CmmHgとC2.1CmmHgの下降を報告しており，筆者らの報告よりも投与前眼圧が低いながら高い下降を得ている．既報の眼圧測定は圧平眼圧計で行われており，今回の筆者らの日内変動は非接触のノンコンタクト眼圧計を使用している．本研究での投与後の眼圧は圧平眼圧計C16.8C±4.7CmmHg（8.26mmHg），ノンコンタクト眼圧計C16.7C±3.6CmmHg（10.0.26.2CmmHg）で，ともに同様の眼圧だったが，投与前の外来での眼圧は圧平眼圧計C19.8C±5.1CmmHg（12.30CmmHg）に対し，ノンコンタクト眼圧計C17.5C±3.1CmmHg（12.8.22.7mmHg）と平均でC2.3mmHg低い値であった．ノンコンタクト眼圧計によって測定された眼圧は圧平眼圧計に対し，10.20CmmHgではほぼ近似するが，それより高い眼圧値では低く出る傾向が知られている8）．今回の対象者の眼圧も投与前は圧平眼圧計でC20CmmHgを超える高眼圧症が16眼含まれており，これが圧平眼圧計の測定値に対して日956あたらしい眼科Vol.38，No.8，2021（108）mmHg24.022.020.018.016.014.012.010.0mmHg24.022.020.018.016.014.012.010.0mmHg24.022.020.018.016.014.012.010.0121416182022243681012時図1座位における眼圧日内変動121416182022243681012時図2仰臥位における眼圧日内変動121416182022243681012時図3再構成眼圧日内変動内変動測定時の眼圧値が低く評価されていた可能性が考えら達したことは，OMDI点眼液の夜間眼圧下降効果を示すもれる．中心角膜厚で補正9）した再構成日内変動の眼圧値は投のであると考えられた．与前C17.4C±2.5mmHg（13.3.22.0mmHg），投与後C16.4C±3.1CmmHg（10.2.25.7CmmHg）で，各測定時刻における有意利益相反：利益相反公表基準に該当なし差は補正前と同様であった．この点を考慮しても，投与前眼圧が低く評価されている悪条件にもかかわらず，昼夜ともに眼圧下降効果が有意水準に（109）あたらしい眼科Vol.38，No.8，2021C957文献1）AiharaCM,CLuCF,CKawataCHCetal：PhaseC2,Crandomized,Cdose-.ndingCstudiesCofComidenepagCisopropyl,CaCselectiveCEP2Cagonist,CinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglauco-maCorCocularChypertension.CJCGlaucomaC28：375-385,C20192）AiharaCM,CLuCF,CKawataCHCetal：OmidenepagCisopropylCversusClatanoprostCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCocularhypertension：TheCPhaseC3CAYAMECStudy.CAmJOphthalmolC220：53-63,C20203）InoueCK,CInoueCJ,CKunimatsu-SanukiCSCetal：Short-termCe.cacyCandCsafetyCofComidenepagCisopropylCinCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucoma.CClinCOphthalmolC30：C2943-2949,C20204）AiharaM,RopoA,LuFetal：Intraocularpressure-low-eringe.ectofomidenepagisopropylinlatanoprostnon-/Clow-responderCpatientsCwithCprimaryCopenCangleCglauco-maCorCocularhypertension：theCFUJICstudy.CJpnCJCOph-thalmolC64：398-406,C20205）清水美穂，池田陽子，森和彦ほか：0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の短期眼圧下降効果と安全性の検討C.あたらしい眼科C37：70-75,C20206）柴田菜都子，井上賢治，國松志保ほか：オミデネパグ点眼薬の処方パターンと短期の眼圧下降効果と安全性．臨眼C74：1039-1044,C20207）HaraCT,CHaraCT,CTsuruT：IncreaseCofCpeakCintraocularCpressureCduringCsleepCinCreproducedCdiurnalCchangesCbyCposture.ArchOphthalmolC124：165-168,C20068）MoseleyCMJ,CEvansCNM,CFielderAR：ComparisonCofCaCnewCnon-contactCtonometerCwithCGoldmannCapplanation.CEyeC3：332-337,C19899）SuzukiCS,CSuzukiCY,CIwaseCACetal：CornealCthicknessCinCanCophthalmologicallyCnormalCJapaneseCpopulation.CAmJOphthalmolC112：1327-1336,C2005＊＊＊958あたらしい眼科Vol.38，No.8，2021（110）

《原著》あたらしい眼科31（7）：1063.1066，2014cブリモニジン点眼液の追加による眼圧下降効果と安全性の検討俣木直美＊1,2齋藤瞳＊2岩瀬愛子＊1＊1たじみ岩瀬眼科＊2公立学校共済組合関東中央病院AdjunctiveEffectonIntraocularPressureandOcularandSystemicSideEffectsofTopical0.1％BrimonidineinOpen-AngleGlaucomaNaomiMataki1,2）,HitomiSaito2）andAikoIwase1）1）TajimiIwaseEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachersブリモニジン点眼液を60例60眼の多剤併用薬使用中の開放隅角緑内障（広義）に追加処方し3カ月後までの眼圧下降作用と安全性を検討した．追加前眼圧，1週目，1カ月，3カ月の順に15.2±4.1，12.6±3.5，12.7±3.7，12.8±3.0mmHgと有意に眼圧は下降していた．治療前ベースライン眼圧が15mmHg以下の症例は，16mmHg以上の症例より眼圧下降効果は少なかった．経過中の副作用は，眠気3例，充血2例，結膜蒼白1例，ふらつき・倦怠感1例，肩の圧迫感1例，蕁麻疹1例，顔面皮疹1例であった．皮疹出現の2例は両例ともに皮内テストによる確定診断を希望しなかったため，臨床的診断として全身性接触皮膚炎の可能性があると考えた．欧米では全身に起こる皮疹の副作用報告はないが重篤な副作用につながる可能性もあり，ブリモニジン使用にあたっては既往歴の問診と使用開始後の注意深い観察が必要と考える．Theintraocularpressure（IOP）reductionofadjunctiveuseof0.1％brimonidineeyedropswithotherglaucomaeyedropswasretrospectivelystudiedin60open-angleglaucomapatientsduringa3-monthperiod.IOPbeforeandat1week,1monthand3monthsafterbrimonidineadditionwas15.2±4.1,12.6±3.5,12.7±3.7and12.8±3.0mmHg,respectively,withsignificantIOPreductionatalltimeperiods.（p＜0.01,n＝60）.InthegroupwithbaselineIOP.15mmHg,IOPreductionat3monthswasnotsignificant.Side-effectsobservedduringthefollow-upperiodwasdrowsiness（3/60）,conjunctivalhyperemia（2/60）,conjuctivalpaleness（1/60）,systemicfatigue（1/60）,oppressionoftheshoulders（1/60）,andurticaria（2/60）.Urticariaaftertopicaluseofbrimonidinehasnotbeenreportedpreviously,andmaydeservespecialattention.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（7）：1063.1066,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼液，眼圧下降効果，副作用，全身性接触皮膚炎，蕁麻疹．brimonidineeyedrops,adjunctiveeffect,sideeffect,systemiccontactdermatitis,Urticaria.はじめに緑内障は日本の失明原因の上位疾患と報告されており1），早期発見，早期治療，治療継続が重要である．緑内障の治療では眼圧下降治療に唯一エビデンスがあり，薬物治療においては目標眼圧を設定し視野異常の経過を確認しながら，必要に応じて加療（薬剤の変更・追加）が行われる．一方，眼圧下降薬に対する反応に個人差があることや，既存の薬剤で可能な限り眼圧を下降させても視野障害が進行する症例も存在するため，新たな作用機序の薬剤が望まれている．ブリモニジン酒石酸塩点眼液はアドレナリンa2受容体作動薬で米国では緑内障・高眼圧症治療薬として1996年に米国食品・医薬品局（FDA）に承認され，現在まで多くの国と地域で使用されている2.4）．日本では2012年5月に0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（製品名：アイファガンR点眼液0.1％，以下，ブリモニジン点眼液）が発売された．本剤の眼圧下降効果はb遮断薬と比較して最少効果時には劣るものの最高効〔別刷請求先〕岩瀬愛子：〒507-0033多治見市本町3-101-1クリスタルプラザ多治見4Fたじみ岩瀬眼科Reprintrequests：AikoIwase,M.D.,Ph.D.,TajimiIwaseEyeClinic,Crystal-PlazaTajimi4F,3-101-1Honmachi,Tajimi,Gifu507-0033,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（137）1063果時にはチモプトールとは有意差がなく2），既存の緑内障治療薬と作用機序が異なることから，他剤との併用による眼圧下降効果が期待されている．筆者らは，日本の緑内障患者における本剤の有効性と安全性を臨床使用の実態下で確認することを目的にレトロスペクティブに評価を行った．I対象および方法2012年5月から2013年5月までの間に，たじみ岩瀬眼科および関東中央病院を受診した正常眼圧緑内障（NTG）または原発開放隅角緑内障（POAG）患者のうち，医師がさらなる眼圧下降が必要と判断しブリモニジン点眼液を追加投与された症例を今回のレトロスペクティブな研究対象とした．対象患者には本試験について十分に説明を行い，文書にて同リックな比較を実施し，有意水準は5％とした．II結果対象となった60例で有効性と安全性を評価した．その背景因子として性別は男性27例，女性33例，年齢は67.0歳±9.9歳（41.84歳），緑内障病型はNTG30例，POAG30例であった（表1）．ブリモニジン点眼液追加前の使用薬剤数は1剤：3例，2剤：19例，3剤：32例，4剤：6例であった（配合剤は2剤とした）（表2）．ブリモニジン点眼液追加前，1週後，1カ月後，3カ月後の眼圧（平均値±標準偏差）は追加前眼圧値15.2±4.1mmHgから12.6±3.5mmHg（眼圧下降率：.15.7±15.0％），12.7意を得た．25投与期間3カ月での有効性と安全性を以下のように評価した．有効性評価眼は点眼追加前の眼圧が高いほうの眼とし，同じ場合は右眼を対象とした．対象としたのは多剤併用例への追加症例のみとし，評価期間中変更のないものとした．眼圧降下解析にあたっては，経過中副作用による投与中止例については投与している期間を解析の対象とした．また，レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術の既往を有する眼は対象から除外した．有効性評価としてブリモニジン点眼液追加投与前と点眼1週後，1カ月後，3カ月後の眼圧値を比較した．安全性評価として前眼部所見ならびに医師による問診・診察により副作用の有無を確認した．統計解析は多重比較Steel検定を用いて投与開始前とのノンパラメト表1背景因子年齢67.0±9.9歳（41.84歳）性別男性27例女性33例緑内障病型POAG30例NTG30例眼圧値（mmHg）眼圧値（mmHg）201510512.6（n＝60）p＝0.0010＊＊15.2（n＝60）12.7（n＝56）p＝0.0019＊＊12.8（n＝53）p＝0.0043＊＊0投与1W1M3M開始前投与期間＊＊：p＜0.01（Steel検定）図1平均眼圧推移グラフ（全例，n＝60）252015105011.1（n＝28）p＝0.135410.6（n＝30）p＝0.0494＊10.4（n＝32）p＝0.0116＊12.1（n＝32）投与1W1M3M開始前投与期間＊：p＜0.05（Steel検定）薬剤数（例数）成分内訳1剤（3例）PGb-blocker2例1例2剤（19例）PG＋b-blockerPG＋CAIb-blocker＋CAI12例3例4例3剤（32例）PG＋b-blocker＋CAI32例4剤（6例）PG＋b-blocker＋CAI＋a1-blockerPG＋b-blocker＋CAI＋交感神経刺激薬PG＋b-blocker＋CAI＋副交感神経刺激薬1例4例1例図2平均眼圧推移グラフ（追加前眼圧15mmHg以下，表2ブリモニジン点眼液追加前の使用薬剤n＝32）眼圧値（mmHg）252015105014.8（n＝25）p＜0.0001＊＊15.1（n＝26）p＜0.0001＊＊15.1（n＝28）p＝0.0001＊＊18.7（n＝28）投与1W1M3M開始前投与期間＊＊：p＜0.01（Steel検定）PG：プロスタグランジン関連薬，b-blocker：b受容体遮断薬，CAI：炭酸脱水素酵素阻害薬，a1-blocker：a1受容体遮断薬．図3平均眼圧推移グラフ（追加前眼圧16mmHg以上，※配合剤は2剤とした．n＝28）1064あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（138）±3.7mmHg（.14.8±16.5％），12.8±3.0mmHg（.13.1±14.9％）とすべての観察日で眼圧は有意に下降した（p＝0.0010，0.0019，0.0043）（図1）．また，病型別ではNTG群では追加前眼圧値12.9±3.2mmHgから10.8±2.5mmHg（.14.3±18.1％），10.9±2.5mmHg（.13.8±18.8％），11.4±2.3mmHg（.9.8±16.5％）と1週後，1カ月後で眼圧は有意に下降し（p＝0.0279，0.0377），POAG群では追加前眼圧値17.4±3.6mmHgから14.4±3.6mmHg（.17.2±11.0％），14.7±3.8mmHg（.16.0±13.9％），14.3±2.9mmHg（.16.6±12.3％）とすべての観察日で眼圧は有意に下降した（p＝0.0049，0.0042，0.0082）．また，ブリモニジン点眼液追加前眼圧が15mmHg以下の症例（32例）では追加前眼圧値12.1±2.3mmHgから10.4±2.1mmHg（.12.6±16.9％），10.6±2.4mmHg（.10.3±18.3％），11.1±2.1mmHg（.6.7±14.8％）と，1週後，1カ月後に眼圧は有意に下降し（p＝0.0116，0.0494），3カ月後は有意ではなかったものの（p＝0.1354），眼圧変化値は.1mmHgであった（図2）．ブリモニジン点眼液追加投与前眼圧が16mmHg以上の症例（28例）では追加前眼圧値18.7±2.5mmHgから15.1±3.2mmHg（.19.3±11.7％），15.1±3.6mmHg（.20.0±12.6％），14.8±2.4mmHg（.20.2±11.6％）とすべての観察日で眼圧は有意に下降し（p＝0.0001，p＜0.0001，p＜0.0001），3カ月後の眼圧変化値は.3.9mmHgであった（図3）．副作用は60例中10例に認められ，内訳は眠気3例，充血2例，結膜蒼白1例，ふらつき・倦怠感1例，肩の圧迫感1例，蕁麻疹1例，顔面皮疹1例であった．10例のうち，眠気を訴えた症例のうち2例はブリモニジン点眼液の投与を継続したが症状は軽快した．その他の副作用症例8例は症状出現直後に投与を中止し，全例症状は回復した．また，点眼開始後に1例が転院した．III考按緑内障では点眼薬を使用しても視野障害が進行している症例には手術を検討するが，さまざまな理由により手術を実施できない症例もある．そのような場合は既存治療に点眼薬をさらに追加または既存薬を変更し，さらなる眼圧下降を試みるが，すでに多剤併用中の患者では追加可能な薬剤が少なく，治療薬の選択に苦慮することがある．今回，既存薬複数剤ですでに治療中の患者にブリモニジン点眼液を追加することにより，さらなる眼圧下降が得られることが確認できた．対象となった全例の平均眼圧下降幅は2.3.2.6mmHgであり，病型別ではNTG群で1.6.2.1mmHg，POAG群では2.9.3.1mmHgであった．また，追加前眼圧が16mmHg以上の症例では3.6.3.9mmHgと大きな眼圧下降が得られ，追加前眼圧が15mmHg以下の患者では追加の眼圧下降が得られにくい場合が多いが，今回の検討では1.0.1.7mmHg（139）の眼圧下降が得られた．対象となった症例のうちすでに3剤以上使用していた症例が38例（63％）あり，このような患者に追加する薬剤の選択肢が少ないなか，今回のように眼圧下降効果が得られたことで，緑内障治療薬を追加もしくは変更する際にブリモニジン点眼液は有力な選択肢となりうることが確認できた．ブリモニジン点眼液の国内臨床試験での特徴的な副作用としては，眼アレルギー，めまい，眠気などが報告されており4），今回経験した副作用はすでに報告されているものがほとんどであった．一方，皮疹については海外での使用実績が長いにもかかわらず，海外の添付文書には記載されていない副作用で，海外での臨床報告，国内臨床試験でも報告がない副作用である．今回の評価期間中に生じた症例は2例で，いずれも眼局所の充血・掻痒感などはなく眼周囲以外の皮膚の掻痒感と皮疹出現のみであった．この皮疹例は，1例目は投与開始後1週間目の診察時の問診から発見し，患者からの自発的な訴えはなかった．この症例では投与2日目の夜間就寝時から全身のかゆみが出現し，その後数時間で消失する「蕁麻疹様皮疹」が継続することに気づいたが，点眼との因果関係に思い至らず1週間目の受診時まで点眼を継続した．医師の問診・診察により初めて因果関係を疑い点眼を中止したところ，皮疹の出現が止まり以後再発をしていない．この症例には過去に薬剤内服による薬疹（降圧薬と鎮痛薬）・寒冷蕁麻疹などの既往歴があるとのことであったが，点眼開始から1週間の期間内にそれらの薬剤の使用はなかった．2例目は点眼開始後3カ月間は無症状で経過したが，3カ月目の眼圧測定日の直後より顔面から頸部に生じた発赤を伴う皮疹を主訴に受診した．眼局所には充血・掻痒感などの症状はなかった．点眼は中止し，ただちに皮膚科受診し治療が行われた．ブリモニジン点眼液によるこうした皮疹の報告は過去にはない．しかし，明らかに両例ともに点眼開始以降に症状が出現し中止したことで皮疹の再発はなく，その間に他の薬剤などの変更がないことから，ブリモニジン点眼液との関連が強く疑われる．皮疹出現時期の症状で眼局所のアレルギー症状がほとんどないことから，点眼による感作が原因の「全身性接触皮膚炎」の可能性が考えられる5,6）．「全身性接触皮膚炎」はこれまでにも他の点眼薬での報告があり7），局所からの感作が成立した後に全身に症状が出て投与部位には症状が出ないこともあることから，点眼薬の使用が原因であると気づかれにくいこともあるため点眼投与部位以外にも有害事象が出ていないかを確認することが必要であると考えられた．ただし，今回の症例では患者の同意を得られずパッチテストなどでのブリモニジン点眼液との因果関係を十分に確認できていないことから，あくまでも筆者らの臨床判断によるものである．2例の既往歴に共通するものは「寒冷蕁麻疹」「蕁麻疹」であった．こうした既往歴のある患者への投与では，(，)慎重なあたらしい眼科Vol.31，No.7，20141065投与が必要かもしれない．また，ブリモニジン点眼液では神経保護作用を有することが基礎研究で多数報告されており8.10），2011年に米国にて0.2％ブリモニジン点眼液で眼圧下降効果に依存しない視野維持効果の報告がある3）．視野障害がかなり進行しておりすでに眼圧下降が十分得られていると考えられる症例で，ブリモニジン点眼液追加でさらなる眼圧下降効果が得られなくても副作用の発現や眼圧の上昇がない場合は，眼圧下降を介さない神経保護効果の可能性があることも考慮に入れ，ブリモニジン点眼液を継続して経過観察するという選択肢もあるかもしれない．今後，本剤の神経保護作用に関しては，さらなる臨床試験での評価が待たれる．IV結論ブリモニジン点眼液は他の緑内障治療薬と作用機序が異なり，既存治療薬との併用によりさらなる眼圧下降効果が期待できる．また，眼アレルギーなどのすでに報告されている副作用のほかに眼局所以外の副作用にも注意が必要であると考える．文献1）IwaseA,AraieM,TomidokoroAetal：PrevalenceandcausesoflowvisionandblindnessinaJapaneseadultpopulation：TheTajimiStudy.Ophthalmology113：13541362,20062）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20053）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-PressureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentStudy.AmJOphthalmol151：671-681,20114）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20125）池澤優子，相原美智子，池澤善郎：医薬品による接触皮膚炎の臨床と原因抗原．アレルギー・免疫16：1748-1755,20096）日本皮膚科学会接触皮膚炎診療ガイドライン委員会：接触皮膚診療ガイドライン．日皮会誌119：1757-1793,20097）KlugerN,GuillotB,Raison-PeyronN：Systemiccontactdermatitistodorzolamideeyedrops.ContactDermatitis58：167-168,20088）AhmedFA,HegazyK,ChaudharyPetal：Neuroprotectiveeffectofa2agonist（brimonidine）onadultratretinalganglioncellsafterincreasedintraocularpressure.BrainRes913：133-139,20019）Vidal-SanzM,LafuenteMP,Mayor-TorroglosaSetal：Brimonidine’sneuroprotectiveeffectsagainsttransientischaemia-inducedretinalganglioncelldeath.EurJOphthalmol11：36-40,200110）WoldeMussieE,RuizG,WijonoMetal：Neuroprotectionofretinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocularhypertension.InvestOphthalmolVisSci42：2849-2855,2001＊＊＊1066あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（140）

568（11あ2）たらしい眼科Vol.28，No.4，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（4）：568.570，2011cはじめに緑内障治療薬の主流を占めるプロスタグランジン（PG）製剤は長らくラタノプロスト0.005％であったが，最近はトラボプロスト0.004％，タフルプロスト0.0015％，ビマトプロスト0.03％なども順次処方が可能となった．それぞれすでに日常の臨床で使用され有効性を発揮しているが，まだ国内での使用実績の報告は十分とはいえず，その位置づけも確立されているとはいえない．唯一国内で開発されたタフルプロストは，第III相比較試験でラタノプロストに劣らない有効性と安全性をもつことが原発開放隅角緑内障（POAG）と高眼圧症（OH）において検証され1）2008年末より処方が可能となった．日本人に多い正常眼圧緑内障（NTG）においても治療に使用され高い効果をもつ2）が，報告はまだ多くなく，他のPG製剤に比較した特性ははっきりしていない．そこで今回筆者らは5つの施設共同で，NTGを対象として探索的臨床研究を行い，タフルプロストの眼圧下降効果と安全性を検討したのでここに報告する．なお，本研究は臨床研究に関する倫理指針およびヘルシンキ宣言を遵守して実施した．I対象および方法選択基準と除外基準（表1）を満たし研究に登録したもののうち，投薬後も通院したNTGの患者53例53眼（男性15〔別刷請求先〕曽根聡：〒004-0041札幌市厚別区大谷地東5-1-38大谷地共立眼科Reprintrequests：AkiraSone,M.D.,OoyachiKyouritsuEyeClinic,5-1-38Ooyachihigashi,Atsubetsu-ku,Sapporo004-0041,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液の眼圧下降効果・安全性に関する検討曽根聡＊1勝島晴美＊2舟橋謙二＊3西野和明＊4竹田明＊5＊1大谷地共立眼科＊2かつしま眼科＊3真駒内みどり眼科＊4回明堂眼科歯科＊5中の島たけだ眼科EfficacyandSafetyof0.0015％TafluprostOphthalmicSolutioninNormal-TensionGlaucomaAkiraSone1）,HarumiKatsushima2）,KenjiFunahashi3）,KazuakiNishino4）andAkiraTakeda5）1）OoyachiKyouritsuEyeClinic,2）KatsushimaEyeClinic,3）MakomanaiMidoriEyeClinic,4）KaimeidouEyeandDentalClinic,5）NakanoshimaTakedaEyeClinic正常眼圧緑内障に対するタフルプロストの眼圧下降効果と安全性について，探索的臨床研究を多施設共同で行った．対象は眼圧18mmHg以下の正常眼圧緑内障53例53眼で，投与後12週間調査した．12週後の眼圧下降値は.2.7±1.5mmHg（平均±標準偏差）で，眼圧下降率10％未満が18％，10％以上20％未満が45％，20％以上30％未満が26％，30％以上が11％であった．副作用も軽度で，正常眼圧緑内障の治療薬として有効であった．Weexaminedtheefficacyandsafetyof0.0015％tafluprostophthalmicsolutioninpatientswithnormal-tensionglaucoma.Subjectscomprised53eyesof53caseswhowereenrolledinthismulticenterprospectivestudyfor12weeks.At12weeksoftreatment,intraocularpressure（IOP）differencefrombaselinewas.2.7±1.5mmHg（mean±SD）.Ofthe53eyes,7（18％）hadlessthan10％oftheIOPreductionrate,17（45％）hadmorethan10％andlessthan20％oftheIOPreductionrate,10（26％）hadmorethan20％andlessthan30％oftheIOPreductionrateand4（11％）hadmorethan30％oftheIOPreductionrate.Sideeffectswereslight.Itisconcludedthattafluprostmaybeaneffectiveandsafetreatmentfornormal-tensionglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：568.570,2011〕Keywords：タフルプロスト，眼圧下降効果，正常眼圧緑内障，多施設共同，探索的臨床研究．tafluprost,reductionofintraocularpressure,normal-tensionglaucoma,multicentertrial,prospectiveclinicalstudy.（113）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011569例，女性38例）を対象とした．年齢は36.95歳で平均63±13歳（標準偏差）であった．点眼投与開始後に安全性に問題が生じたり，試験中止の申し出があった場合は中止とした．タフルプロスト点眼開始時をベースライン（0週）とし，点眼開始後は4週ごとに12週にわたり定期的に眼圧をGoldmann圧平眼圧計で測定し，副作用の有無を診察した．眼圧測定は同時間帯（ベースライン眼圧測定時刻の前後1時間以内）に測定した．ベースラインの眼圧を4週後・8週後・12週後の眼圧と比較し，統計学的解析として対応のあるt-検定を行った．有意水準はp＜0.01とした．眼圧下降率は（投与前後の眼圧の変化量）÷（ベースラインの眼圧）×100（％）と算出し検討した．眼圧下降率から眼圧下降効果の判定を行った．さらにベースラインの眼圧が16mmHg以上の群と16mmHg未満の群に分けて12週後の眼圧下降率を比較し，対応のないt-検定を行った．有意水準はp＜0.01とした．なお，評価眼は眼圧の高いほうとし，同じ場合は右眼を評価眼とした．II結果ベースライン（0週）の眼圧は15.3±1.9mmHg（平均±標準偏差）で，4週目・8週目・12週目には各々12.2±2.1mmHg・12.9±1.9mmHg・12.4±1.6mmHgと有意な眼圧下降を認めた（図1）．眼圧の下降幅は4週目・8週目・12週目で各々2.9±1.3mmHg・2.2±1.4mmHg・2.7±1.5mmHgであった．眼圧の下降率は4週目・8週目・12週目で各々19.3±8.2％・14.4±9.1％・17.4±8.8％であった．12週後の眼圧下降効果を眼圧下降率から判定すると，下降率10％未満のいわゆるnon-responderが7例（18％），10％以上20％未満の軽度の眼圧下降が17例（45％），20％以上30％未満の中等度の眼圧下降が10例（26％），30％以上の著明な眼圧下降が4例（11％）であった（図2）．ベースラインの眼圧が16mmHgで2群に分けて12週後の眼圧下降率を比較した場合，16mmHg以上の群（n＝19）では21.7±8.4％で，16mmHg未満の群（n＝19）では13.7±7.6％と有意差があった．有害事象は延べ16例（30.2％）にみられ点眼中止例は7例あった．結膜充血6例（11.3％），眼瞼色素沈着4例（7.5％），眼の痒み2例（3.8％），以下1例（1.9％）ずつ眼瞼縁の刺激感・のどの痛み・軟便・転倒がみられた．重篤なものはなく，中止例は全例回復した．なお，症例によっては治療継続中に定期通院ができず診察のない週もあり，各週間で症例数にばらつきがあった．表1選択基準と除外基準1）選択基準（1）4週間の抗緑内障薬のウォッシュアウト終了時眼圧が18mmHg以下のNTG患者（2）新患の場合，過去3カ月以内に測定した3ポイント以上の眼圧が18mmHg以下（3）年齢は20歳以上（4）評価眼の視力が0.7以上（5）文書によって説明と同意を得られた患者＊評価眼：眼圧の高いほうを評価眼とする．両眼の眼圧が同じときは右眼を評価眼とする．2）除外基準（1）本薬剤に過敏症の既往のある患者（2）妊婦または妊娠の可能性のある患者および授乳中の患者（3）MD値.12dB未満の患者（4）眼圧測定に支障をきたす角膜異常がある患者（5）活動性の外眼部疾患，眼・眼瞼の炎症，感染症を有する患者（6）角膜屈折矯正手術の既往を有する患者（7）レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術などの既往がある患者（8）6カ月以内の白内障手術の既往のある患者（9）ステロイド投与中の患者（10）コンタクトレンズ使用中の患者（11）その他医師が不適応と判断したもの15.3±1.912.2±2.112.9±1.912.4±1.6181716151413121110眼圧（mmHg）Mean±SD＊：p＜0.01（t検定）＊＊＊0週（n＝53）4週（n＝43）8週（n＝40）12週（n＝38）図1眼圧の経過18％（7例）10％未満眼圧下降率50454035302520151050症例数（％）45％（17例）10％以上20％未満26％（10例）20％以上30％未満11％（4例）30％以上図212週後の眼圧下降効果570あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（114）III考按タフルプロストの第III相比較試験（期間は4週）はPOAGとOHを対象とした試験で，4週後に下降値が6.6±2.5mmHg，下降率が27.6±9.6％となり，ラタノプロストに劣らない効果が検証されている1）．桑山ら2）は，タフルプロストのNTG（平均眼圧17.7mmHg）を対象とし，プラセボを対照とした第III相臨床試験で，4週後に下降値が4.0±1.7mmHg，下降率が22.4±9.9％と報告している．本研究では眼圧が18mmHg以下のNTG（平均眼圧15.3±1.9mmHg）を対象とし，4週で下降値2.9±1.3mmHg，下降率19.3±8.2％であった．第III相比較試験の眼圧下降率とは大きな差がみられ，これらのことからPOAGに比べてNTGではタフルプロストの眼圧下降効果は弱く，同じNTGでも眼圧がより低いNTGでは眼圧下降効果はさらに弱いと考えられる．さらに対象を16mmHg以上の群と16mmHg未満の群に分けると，眼圧が低い群ほど眼圧下降作用は弱く，眼圧は上強膜静脈圧以下には下がらないことを反映する結果であると考えられた．同様のことはラタノプロストでもみられている3）．一方，ラタノプロストと比較してみると，NTGに対する眼圧下降率の報告では，椿井ら3）は13.9％（1カ月後）と11.2％（3カ月後）（n＝35，投与前平均眼圧16.3mmHg），Tomitaら4）は13.15％（156週中，n＝31，投与前平均眼圧15.0mmHg），小川ら5）は18.4％（3年後，n＝90，投与前平均眼圧14.1mmHg），木村ら6）は24.4％（3カ月後，n＝43，投与前平均眼圧16.4mmHg）と報告している．今回の結果の19.3％（1カ月後）と17.4％（3カ月後）（n＝53，投与前平均眼圧15.3mmHg）はラタノプロストの成績の範囲内にあり，同等の眼圧下降効果が出ていた．一方，眼圧下降率の達成例数（％）は，10％未満，10％以上20％未満，20％以上30％未満，30％以上に分けると，小川ら5）はそれぞれ8.9％，40％，45.5％，5.6％（3年後），木村ら6）はそれぞれ12％，16％，40％，32％（3カ月後）と報告している．筆者らの結果ではそれぞれ18％，45％，26％，11％（3カ月後）であったことから，ラタノプロストに比べて20％以上眼圧が下がる症例はやや少なく，10％未満のnon-responderがやや多く，眼圧下降効果は少し弱い可能性があった．タフルプロストの第II相試験では0.0003％，0.0015％および0.0025％が用いられ，眼圧下降作用に用量依存性がみられたが，0.0025％は副作用による中止例がみられ，安全性と効果のバランスから0.0015％が選定されている．ラタノプロストの0.005％に比べると0.3倍の低濃度であり，このために眼圧下降作用がやや弱いのかもしれない．点眼の副作用に関して問題はなかったが，ラタノプロストから切り替えた例も含まれ，充血や眼瞼の色素沈着は過小に評価されている可能性があった．今後多くの症例で使用されることでPG製剤としての位置付けが明確になっていくと思われる．本論文の要旨は第20回日本緑内障学会（2009年11月，沖縄県）において発表した．文献1）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-85（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20082）桑山泰明，米虫節夫；タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20103）椿井尚子，安藤彰，福井智恵子ほか：投与前眼圧16mmHg以上と15mmHg以下の正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の比較．あたらしい眼科20：813-815,20034）TomitaG,AraieM,KitazawaYetal：Athree-yearprospective,randomizedandopencomparisonbetweenlatanoprostandtimololinJapanesenormal-tensionglaucomapatients.Eye18：984-989,20045）小川一郎，今井一美：ラタノプロストによる正常眼圧緑内障の3年後視野．あたらしい眼科20：1167-1172,20036）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,2003＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（133）441《原著》あたらしい眼科28（3）：441.443，2011cはじめに高眼圧は緑内障の発症，進行の最大の危険因子であり，緑内障治療においては，眼圧下降が唯一の科学的根拠のある治療法とされている1～5）．緑内障点眼薬のなかでは眼圧下降効果が強力かつ持続的で全身副作用の少ないプロスタグランジン（PG）製剤が第一選択薬として広く用いられている6,7）．わが国では1999年に0.005％ラタノプロスト点眼液（Lat）が上市されたが，その後，2007年には0.004％トラボプロスト点眼液（Tra），2008年には0.0015％タフルプロスト点眼液（Taf）が上市され，PG製剤の選択肢が広がった．一方でこれらのPG製剤を使い分ける明確な基準はまだ存在しない．今回，筆者らはこの3種のPG製剤の眼圧下降効果の差異につき比較検討したので報告する．I対象および方法コンタクトレンズ非装用の健常者ボランティア37名74眼（男性20名，女性17名，平均年齢20.8±1.6歳）を対象とした．左右眼には3種のPG製剤，Lat，Tra，Tafのうち異なる2剤をランダムに割り振り，1日1回1週間点眼した．点眼開始前（点眼前），初回点眼開始1時間後（1時間後），初回点眼開始1週間後（1週間後），および点眼を中止してから1週間後（中止1週間後）にGoldmann圧平眼圧計を用いて眼圧を測定した．同一例左右眼における異なる2剤のPG製剤の1週間後の眼圧下降率（点眼前眼圧から1週間後眼圧を差し引き点眼前眼圧で除したもの）について二重盲検法によって検証した．異なる2剤のPG製剤間の比較は，Latと〔別刷請求先〕木村健一：〒629-0392京都府南丹市日吉町保野田ヒノ谷6-1明治国際医療大学眼科学教室Reprintrequests：KenichiKimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine,6-1Hinotani,Honoda,Hiyosi-cho,Nantan-shi,Kyoto629-0392,JAPAN3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討木村健一＊1長谷川謙介＊2寺井和都＊1＊1明治国際医療大学眼科学教室＊2明治国際医療大学健康予防鍼灸学部IntraocularPressure-LoweringEffectof3KindsofProstaglandinAnalogsKenichiKimura1）,KensukeHasegawa2）andKazutoTerai1）1）DepartmentofOphthalmology,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine,2）DepartmentofHealthPromotingandPreventiveAcupunctureandMoxibustion,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine健常者37名の左右眼それぞれに異なるプロスタグランジン製剤を1週間点眼した．点眼前，点眼開始1時間後，点眼開始1週間後および点眼を中止してから1週間後に眼圧測定を行い，眼圧下降効果について二重盲検法によって検証した．左右眼にはラタノプロスト（Lat），トラボプロスト（Tra），タフルプロスト（Taf）のうち2剤をランダムに割り振り，Lat-Tra群（n＝10），Tra-Taf群（n＝14），Taf-Lat群（n＝13）とした．統計的解析は対応のあるt検定を用いた．いずれのプロスタグランジン製剤も点眼開始1週間後には点眼前と比較して有意に眼圧が下降したが，各プロスタグランジン製剤の眼圧下降率に有意差は認められなかった．3剤の眼圧下降効果はほぼ同等であることが確認された．Toevaluatetheintraocularpressure-loweringeffectof3kindsofprostaglandinanalogs,weadministeredvariouscombinationsoflatanoprost（Lat）,travoprost（Tra）andtafluprost（Taf）totheeyesofhealthyvolunteers（n＝37）inonce-dailyapplicationsfor1week.Thesubjectswererandomizedinto3groups：Lat-Tra（n＝10）,Tra-Taf（n＝14）andTaf-Lat（n＝13）groups.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredatbaseline,at1hour,1weekand2weeksafterinitiation.StatisticaldifferenceswereanalyzedbyStudent’spaired-ttest.ResultsshowedsignificantdecreaseinIOPafteroneweek.NosignificantIOPreductionrateswereobservedineithereyeofanyvolunteerineachgroupafter1week.WeconcludedthateachprostaglandinanalogcanachievesimilarIOP-loweringeffects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：441.443,2011〕Keywords：プロスタグランジン関連薬，眼圧下降効果，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト．prostaglandinanalogs,intraocularpressure-loweringeffect,latanoprost,travoprost,tafluprost.442あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（134）Traを割り振った群をLat-Tra群，TraとTafを割り振った群をTra-Taf群，TafとLatを割り振った群をTaf-Lat群とした．なお，データはすべて平均±標準偏差で示した．統計的解析は対応のあるt検定を用いた．また，すべての被験者に本研究の目的，意義，方法，予測される危険性について医師が説明し，文書による同意を得た後に行った．II結果対象の背景を表1に示す．Lat-Tra群の眼圧変化を図1に示す．Lat点眼では点眼前12.6，1週間後10.0mmHgで，眼圧下降率は20.8±10.2％であった．Tra点眼では点眼前12.8，1週間後9.5mmHgで，眼圧下降率は25.8±12.0％であった．2剤の眼圧下降率に有意差を認めなかった（p＝0.2237）．Tra-Taf群の眼圧変化を図2に示す．Tra点眼では点眼前14.7，1週間後10.5mmHgで，眼圧下降率は28.6±16.2％であった．Taf点眼では点眼前15.3，1週間後11.0mmHgで，眼圧下降率は27.5±14.7％であった．2剤の眼圧下降率に有意差を認めなかった（p＝0.7548）．Taf-Lat群の眼圧変化を図3に示す．Taf点眼では点眼前12.8mmHg，1週間後9.2mmHgで，眼圧下降率は28.7±13.0％であった．Lat点眼では点眼前12.5mmHg，1週間後9.7mmHgで，眼圧下降率は23.1±11.0％であった．2剤の眼圧下降率に有意差を認めなかった（p＝0.0623）．III考按今回，Lat，Tra，TafのいずれのPG製剤においても1週間後には点眼前と比較して有意な眼圧下降が認められた．一方で，各PG製剤間の眼圧下降率には有意差を認めなかった．この3剤は緑内障治療薬の第一選択薬として広く用いられているが，使い分けるための明確な基準がないため，日常診療においてはいずれのPG製剤を用いるべきか判断するのが困難である．Latはわが国で10年以上の使用経験がある使い慣れた点眼薬で，その安定した眼圧下降効果は報告されている7）．しかし，眼圧下降率には個人差があり，期待された眼圧下降の得られないいわゆるノンレスポンダーの存在も指摘されている8～10）．このためTra，Tafにおいても眼圧下降率には個人差が生じ，十分な眼圧下降が得られない可能性も考えられる．緑内障治療における薬物療法は生涯にわたって点眼が必要であり，視機能を維持するためには1mmHgでも大きな眼圧下降が望まれるため5），点眼の導入にあたってはいずれのPG製剤を用いるべきかの選択が重要である．緑内障ガイドライン11）では，「点眼の導入にあたって，できれば片眼に投与してその眼圧下降や副作用を判定（片眼トライアル）し，効果を確認の後両眼に投与を開始することが望ましい」とされ，臨床的にレスポンダー，ノンレスポンダーを見分ける方法として点眼薬の片眼トライアルが推奨されてきた．片眼トライアルを成立させるためには，「1.トライアルの開始時に両眼とも同じ眼圧，2.両眼は同様な日内変動をする，3.片眼に投与する薬剤は他眼に影響を及ぼさないも表1対象の背景年齢（歳）（mean±SD）性別（男/女）全体（n＝37）20.8±1.620/17Lat-Tra群（n＝10）20.1±1.74/6Tra-Taf群（n＝14）21.1±2.05/9Taf-Lat群（n＝13）20.8±1.611/216.014.012.010.08.06.04.02.00.0点眼前1時間後1週間後中止1週間後■：Lat■：Tra＊，＃：p＝0.0001眼圧（mmHg）＊＃図1Lat.Tra群の眼圧変化16.014.012.010.08.06.04.02.00.0点眼前1時間後1週間後中止1週間後■：Taf■：Lat眼圧（mmHg）＊＊＊＃＊，＃：p＜0.0001＊＊：p＜0.01図3Taf.Lat群の眼圧変化20.018.016.014.012.010.08.06.04.02.00.0点眼前1時間後1週間後中止1週間後■：Tra■：Taf眼圧（mmHg）＊＃＃＃＊，＃：p＜0.0001＊＊，＃＃：p＜0.01＊＊図2Tra.Taf群の眼圧変化（135）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011443のであること」という前提条件がある12）．この前提条件の3.に関しては，Latは非点眼側の眼圧は変化させなかった13）という報告があるため，PG製剤の導入にあたっては片眼トライアルが可能であると考えられている14）．しかし，日常診療においては厳密に前提条件が満たされた理想的条件で評価できるとは限らないため，今回は両眼に異なる2剤のPG製剤を用いて眼圧下降効果を比較検討した．なお，副作用に関しては他で報告する予定である．今回の検討は対象が正常者で，点眼期間も1週間であり，眼圧下降率を評価するための眼圧測定も1回のみという問題点があるため，個々の症例にPG製剤を導入するにあたってはより理想的な条件のもとで，いずれのPG製剤で最大の眼圧下降効果が得られるかを確認することが重要であると考えられた．IV結論今回の検討では種類の異なるPG製剤間の眼圧下降効果には有意差を認めなかった．本論文の要旨は第20回日本緑内障学会（2009年11月，沖縄県）において発表した．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormaltensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20004）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：fortheCIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology108：1943-1953,20015）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,20036）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20027）KashiwagiK,TsumuraT,TsukaharaS：Long-termeffectsoflatanoprostmonotherapyonintraocularpressureinJapaneseglaucomapatients.JGlaucoma17：662-666,20088）RossettiL,GandolfiS,TraversoCetal：Anevaluationoftherateofnonresponderstolatanoprosttherapy.JGlaucoma15：238-243,20069）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,200510）IkedaY,MoriK,IshibashiTetal：Latanoprostnonresponderswithopen-angleglaucomaintheJapanesepopulation.JpnJOphthalmol50：153-157,200611）阿部春樹，北澤克明，桑山泰明ほか：緑内障ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,200612）SmithJ,WandelT：Rationalefortheone-eyetherapeutictrial.AnnOphthalmol18：8,198613）TakahashiM,HigashideT,SakuraiMetal：Discrepancyoftheintraocularpressureresponsebetweenfelloweyesinone-eyetrialsvs.bilateraltreatment：verificationwithnormalsubjects.JGlaucoma17：169-174,200814）杉山和久：緑内障治療薬の片眼トライアルの方法と評価のポイントは？．あたらしい眼科25（臨増）：154-156,2008＊＊＊

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1119《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（8）：1119.1121，2010cはじめに日本国内で使用可能な炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬は，1999年に承認されたドルゾラミドと2002年に承認されたブリンゾラミドがある．ブリンゾラミドの承認後，ドルゾラミドからブリンゾラミドへの変更による眼圧下降効果について多くの報告1.7）が行われた．過去に当院にても秦ら1）がドルゾラミド3回点眼からブリンゾラミド2回点眼へ変更し，ブリンゾラミド2回点眼は，ドルゾラミド3回点眼に比べてさらなる眼圧下降効果が認められ，有効であることを報告した．今回，筆者らは改めて炭酸脱水酵素阻害薬切り替えによる眼圧への影響を検討するため，ブリンゾラミド2回点眼にて治療中の緑内障患者を対象に，ブリンゾラミド2回点眼継続群とドルゾラミド3回点眼変更群を比較検討した．〔別刷請求先〕丸山貴大：〒143-8541東京都大田区大森西7-5-23東邦大学医療センター大森病院眼科Reprintrequests：TakahiroMaruyama,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriHospital,7-5-23Omorinishi,Ota-ku,Tokyo143-8541,JAPAN緑内障患者におけるブリンゾラミド2回点眼からドルゾラミド3回点眼への切り替え効果の検討丸山貴大渡辺博木村正彦権田恭広松本直杤久保哲男東邦大学医療センター大森病院眼科EvaluationofSwitchingfromBrinzolamideTwiceDailytoDorzolamideThriceDailyforGlaucomaTakahiroMaruyama,HiroshiWatanabe,MasahikoKimura,YasuhiroGonda,TadashiMatsumotoandTetsuoTochikuboDepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriHospital目的：炭酸脱水酵素阻害薬ブリンゾラミド2回点眼中の緑内障患者において，ブリンゾラミド2回点眼を継続した場合と，炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミド3回点眼に切り替えた場合の眼圧下降効果を検討した．対象および方法：ブリンゾラミド2回点眼中の緑内障患者46例92眼において，基礎薬剤は継続し，ブリンゾラミド2回点眼を継続した場合と，ドルゾラミド3回点眼に切り替えた場合の3カ月後の眼圧を検討した．結果：ブリンゾラミド2回点眼継続群の開始前，3カ月後の眼圧平均値の変化はなかった．一方，ドルゾラミド3回点眼へ切り替えた群の平均眼圧は16.6±4.2mmHgで，3カ月後の眼圧は15.9±4.0mmHgと有意に下降した（p＜0.05）．結論：ブリンゾラミド2回点眼使用中の緑内障患者において，ドルゾラミド3回点眼への切り替えにより，さらなる眼圧下降効果が認められた．Purpose：Weevaluatedtheeffectonglaucomaofbrinzolamidetwicedailyandofdorzolamidethricedaily,switchedfrombrinzolamidetwicedaily.CasesandMethod：Subjectsofthiscomprised92eyesof46patientswhohadbeenreceivingothermedications,andbrinzolamidetwicedaily.The92eyesweredividedintotwogroups：onegroupswitchedtodorzolamidethricedailyfrombrinzolamidetwicedaily；theothergroupcontinuedbrinzolamidetwicedaily.Bothgroupscontinuedtheirotherpreviousmedications.Intraocularpressure（IOP）wasmonitoredfor3months.Results：NoIOPdifferenceswereobservedinthebrinzolamidetwicedailygroup.Inthedorzolamidethricedailygroup,ontheotherhand,IOPatthestartofthestudyaveraged16.6±4.2mmHgandduring3monthsafterthestartofthestudyaveraged15.9±4.0mmHg.At3monthsafterswitching,IOPhaddecreased（p＜0.05）.Conclusion：Switchingfrombrinzolamidetwicedailytodorzolamidethricedailyhasremarkableocularhypotensiveeffect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（8）：1119.1121,2010〕Keywords：ドルゾラミド，ブリンゾラミド，炭酸脱水酵素阻害薬，眼圧下降率，眼圧下降効果．brinzolamide,dorzolamide,carbonicanhydraseinhibitor,intraocularpressurereductionrates,ocularhypotensiveeffect.1120あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（108）I対象および方法対象は東邦大学医療センター大森病院眼科外来でブリンゾラミド2回点眼にて治療中の緑内障患者46例92眼で，男女比は46眼：46眼，平均年齢は69±12.4歳（40.88歳）であった．92眼のうち，開放隅角緑内障58眼，正常眼圧緑内障18眼，閉塞隅角緑内障12眼，続発緑内障4眼であった．基礎点眼薬は切り替え前1カ月から，および試験期間3カ月間は変更禁止，継続とし，1％ブリンゾラミド2回点眼の患者を無作為にブリンゾラミド2回点眼継続群と，ウォッシュアウト期間なしに，ブリンゾラミドを中止し，1％ドルゾラミド3回点眼に変更する群に割り付けた．エントリー時基礎薬剤の点眼薬数の平均は2.8±0.9剤であった．ベースラインを両群間で比較すると，ブリンゾラミド継続群のベースライン眼圧は15.3±2.8mmHg，男女比は14：11，平均年齢は68.9±12歳，病型は開放隅角緑内障32眼，正常眼圧緑内障8眼，閉塞隅角緑内障8眼，続発緑内障2眼，平均点眼薬数は1.76であった．手術既往は線維柱帯切除術1眼，線維柱帯切開術1眼，白内障手術3眼，線維柱帯切除術および白内障手術4眼，suturecanalizationおよび白内障手術2眼であった．対して，ドルゾラミドに変更群のベースライン眼圧は16.6±4.2mmHg，男女比は9：12，平均年齢は69.3±13歳，病型は開放隅角緑内障26眼，正常眼圧緑内障10眼，閉塞隅角緑内障4眼，続発緑内障2眼，平均点眼薬数は1.81であった．手術既往は白内障手術5眼，線維柱帯切除術および白内障手術5眼，suturecanalizationおよび白内障手術3眼であった．なお，白内障手術はすべて超音波乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行した．眼圧はほぼ同時刻（午前10時±1時間）にCanon社製非接触眼圧計T-3にて測定した．各群の変更前後の眼圧を比較した．期間は2008年1月から7月までで，点眼薬の変更時と変更3カ月後までの平均眼圧下降値と平均眼圧下降率を両群間で比較した．本研究は目標症例数を各群30例，計60例と定め，無作為化で検討を行ったが，期間終了までに目標症例数に達することができなかったことから，試験期間内で終了できた症例で検討を行ったために，症例数にばらつきが認められた．また，両眼および片眼ブリンゾラミドどちらでも対象症例としたが，結果的に両眼ブリンゾラミドのみが組み入れられた．数値は平均値±標準偏差で表記した．検定は各群内の眼圧変動の比較は対応のある2標本t検定を使用し，両群間の眼圧下降量の比較検定は対応のない2標本t検定を実施した．統計上の有意水準は5％とした．本研究は倫理委員会の承認を得，患者に対しては本研究の目的を説明し，インフォームド・コンセントを書面にて得た．II結果ブリンゾラミド2回点眼継続患者25例50眼のベースライン眼圧は15.3±2.8mmHgで，3カ月後の眼圧は15.2±3.4mmHgとほぼ変化はなかった（NS）．一方，ドルゾラミド3回点眼へ切り替えた21例42眼のベースライン眼圧は16.6±4.2mmHgで，3カ月後の眼圧は15.9±4.0mmHgと眼圧は有意に下降した（p＜0.05）（図1）．平均眼圧下降幅はブリンゾラミドで0.1±2.9mmHg，ドルゾラミドで0.8±2.1mmHgであった（図2）．平均眼圧下降率はブリンゾラミドで0.4±16.9％，ドルゾラミドで3.7±12.5％であった（図3）．また両群とも試験期間を通して，副作用の報告はなかった．ドルゾラミド3回点眼への切り替えによる脱落もなく，両群とも試験期間を通して中止症例はなかった．NSブリンゾラミド2回点眼継続ドルゾラミド3回点眼切り替え眼圧下降率（％）0－5－10－15－20図3平均眼圧下降率NSブリンゾラミド2回点眼継続ドルゾラミド3回点眼切り替え眼圧下降幅（mmHg）0－0.5－1.0－1.5－2.0－2.5－3.0－3.5図2平均眼圧下降幅252015105ベースライン眼圧（mmHg）3カ月：ブリンゾラミド2回点眼継続：ドルゾラミド3回点眼に切り替え16.6±4.215.3±2.815.9±4.015.2±3.4＊＊p＜0.05（pairedt-test）Mean±SD図1眼圧推移（109）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101121III考按これまでに，ドルゾラミド3回点眼とブリンゾラミド2回点眼の変更による眼圧下降効果について多くの報告1.7）が行われてきた．おもにドルゾラミドからブリンゾラミドに変更した際の報告であり，眼圧は下降1,7）または変化なし2.6）とほぼ同等の効果があると報告されている．今回，ブリンゾラミド2回点眼をドルゾラミド3回点眼へ変更することによりさらなる眼圧下降が認められた．井上ら8）は1％ブリンゾラミド2回点眼を使用中の患者において，1％ブリンゾラミド点眼薬を3回点眼に増量あるいは1％ドルゾラミド3回点眼に変更することにより，有意に眼圧下降を示し，また1％ブリンゾラミド3回点眼と1％ドルゾラミド3回点眼には同等の効果を有すると報告している．今回の結果はこの結果と一致すると考えられ，ブリンゾラミド2回点眼で眼圧下降が認められない症例に対して，同系統であるドルゾラミド3回点眼への変更は，選択肢としても考慮可能である．しかし今回，炭酸脱水酵素阻害薬同士の変更であったが，治療に対して，前向きとなりコンプライアンスが改善したため，眼圧が下降した可能性もある．長期に点眼治療が行われる慢性緑内障では，点眼薬の怠薬が生じやすい．また点眼薬数も多く，コンプライアンスの低下している場合がある．ブリンゾラミド2回点眼からドルゾラミド3回点眼に変更することはコンプライアンスの低下につながる可能性もあるが，同じ点眼薬を長期的に使うことが多くなりやすい慢性緑内障の患者に服薬意識の向上をもたらし，コンプライアンスの向上につながり，同系統でも点眼薬を変更してみる価値はあると考えられた．文献1）秦桂子，田中康一郎，杤久保哲男：1％ドルゾラミドから1％ブリンゾラミドへの切り替えにおける眼圧効果．あたらしい眼科23：681-683,20062）SallK：Theefficacyandsafetyofbrinzolamide1％ophthalmicsuspension（Azopt）asaprimarytherapyinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.BrinzolamidePrimaryTherapyStudyGroup.SurvOphthalmol44：155-162,20003）SilverLH：Clinicalefficacyandsafetyofbrinzolamide（AzoptTM）,anewtopicalcarbonicanhydraseinhibitorforprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol126：400-408,19984）SeongGJ,LeeSC,LeeJHetal：Comparisonsofintraocular-pressure-loweringefficacyandsideeffectsof2％dorzolamideand1％brinzolamide.Ophthalmologica215：188-191,20015）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用感の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,20046）久保田みゆき，原岳，久保田俊介ほか：ドルゾラミドからブリンゾラミドへの切り替え試験後の眼圧下降効果の比較．臨眼58：301-303,20047）今井浩二郎，森和彦，池田陽子ほか：2種の炭酸脱水酵素阻害点眼薬の相互切り替えにおける眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：987-990,20058）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：ブリンゾラミド2回点眼からブリンゾラミド，ドルゾラミド3回点眼への変更による眼圧下降効果．臨眼63：63-67,2009＊＊＊

1112（10あ0）たらしい眼科Vol.27，No.8，20100910-1810/10/\100/頁/JC（O0P0Y）《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（8）：1112.1114，2010cはじめにラタノプロスト点眼薬は，緑内障点眼薬のなかで眼圧下降効果の点で第一選択薬になることが多い1,2）．しかし，眼圧下降が不十分なために2剤併用療法が必要となることがあり，アドヒアランスの点からは1日1回の点眼薬の追加が望ましい．過去に井上ら3）はレボブノロール点眼薬がゲル化剤添加チモロール点眼薬と比べ，眼圧下降効果は同等で，使用感ではより好まれる傾向にあることを報告した．これまでプロスタグランジン関連点眼薬への追加併用2剤目としてのb遮断薬の眼圧下降効果については数多く報告がある4～8）が，ラタノプロスト点眼薬へのレボブノロール点眼薬の追加効果を検討した報告はない．今回，ラタノプロスト点眼薬を単剤で使用中の症例に2剤目としてレボブノロールを追加投与した際の眼圧下降効果を前向きに検討した．I対象および方法2009年1月～11月までの間に，井上眼科病院でラタノプロスト点眼薬を単剤で3カ月以上使用した結果，目標眼圧に達しない緑内障患者に0.5％レボブノロール点眼薬（1日1回朝点眼）の追加を勧め，同意の得られた連続した症例19例19眼を対象とした．既往歴に喘息や心疾患のある患者は除外した．平均年齢は61.8±14.1歳（平均±標準偏差）（21～82歳），性別は男性6例，女性13例であった．緑内障病〔別刷請求先〕森山涼：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RyoMoriyama,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANラタノプロスト点眼薬へのレボブノロール点眼追加療法森山涼＊1野口圭＊1河本ひろ美＊1塩川美菜子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科OcularHypotensiveEffectofLevobunololSolutionAddedtoLatanoprostRyoMoriyama1）,KeiNoguchi1）,HiromiKoumoto1）,MinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita1）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterラタノプロスト点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障患者19例19眼に対して0.5％レボブノロール追加投与を行い，3カ月間の眼圧下降効果および副作用を前向きに調査した．レボブノロール追加投与時の平均眼圧は17.0±3.2mmHg，追加投与3カ月後14.3±2.3mmHgで投与前に比べ有意に下降した（p＜0.0001）．追加投与3カ月間の平均眼圧下降幅は1.7～2.9mmHg，平均眼圧下降率は10.1～16.0％であった．副作用は2例に出現し，異物感1例，頭痛1例であった．レボブノロール点眼薬はラタノプロスト点眼薬に追加投与した際，過去に報告されている他のb遮断薬追加投与とほぼ同等の眼圧下降が得られた．また，安全性においても重大な副作用を認めなかった．In19patientswithprimaryopen-angleglaucomawhowerebeingtreatedwithlatanoprostsolution,levobunololwasadministeredasasecondtherapy,toinvestigateadditiveocularhypotensiveeffects.Intraocularpressure（IOP）,IOPreduction,IOPreductionrateandsideeffectswereprospectivelycheckedmonthlyfor3months.At3monthafteraddictivetherapythemeanIOPhaddecreasedsignificantly,from17.0±3.2mmHgbeforeadditionto14.3±2.3mmHg（p＜0.0001）.ThemeanIOPreductionwas1.7～2.9mmHg,andthemeanIOPreductionratewas10.1～16.0％,Therewerenoserioussideeffects,includingforeign-bodysensationandheadache.Asasecondtherapyinadditiontolatanoprostsolution,levobunololiseffectiveforIOPreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（8）：1112.1114,2010〕Keywords：塩酸レボブノロール点眼薬，ラタノプロスト点眼薬，眼圧下降効果，副作用．levobunolol,prostaglandin-relatedsolution,ocularhypotensiveeffects,sideeffect.（101）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101113型の内訳は原発開放隅角緑内障13眼，正常眼圧緑内障6眼であった．眼圧は，レボブノロール追加投与時，追加1カ月後，3カ月後にGoldmann圧平眼圧計を用いて，患者ごとに同一の検者がほぼ同時刻に測定した．両眼に投与した症例では追加投与時に眼圧の高いほうの眼を，眼圧が同値の場合は右眼を対象眼とした．追加投与前後の眼圧はANOVA（analysisofvariance,分散分析）を用いて比較した．追加投与後の眼圧下降幅および下降率を算出し，それぞれ1カ月後，3カ月後の間で対応のあるt検定を用いて比較した．有意水準（危険率）はp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧はレボブノロール追加時には17.0±3.2mmHg（19眼），追加1カ月後は15.3±3.7mmHg（18眼），3カ月後は14.3±2.3mmHg（17眼）であった（図1）．追加1カ月後，3カ月後でそれぞれ投与前に比べ有意に下降していた（p＜0.0001,Bonferroni/Dunn）．眼圧下降幅は追加1カ月後1.7±2.4mmHg，3カ月後2.9±2.0mmHgで，追加1カ月後，3カ月後の眼圧下降幅には差はなかった（p＝0.2）．眼圧下降率は追加1カ月後10.1±12.3％，3カ月後16.0±9.9％で，追加1カ月後，3カ月後の眼圧下降率には差はなかった（p＝0.2）．副作用は19例中2例（10.5％）に出現し，異物感1例，頭痛1例であった．うち，異物感を訴えた1例は角膜所見には異常を認めなかったが，追加投与後1カ月の時点で患者の申し出により中止となった．頭痛を訴えた1例は，経過中に症状が軽快し，投与継続が可能であった．III考按プロスタグランジン関連点眼薬への追加併用2剤目としてのb遮断薬の眼圧下降効果についてはこれまでに数多くの報告がある4～8）．b遮断点眼薬のラタノプロストへの追加効果について，水谷ら4）はラタノプロスト点眼薬単剤投与で12週以上経過している正常眼圧緑内障患者7例にニプラジロールを2剤目として24週間投与した．眼圧は，追加投与後有意に下降し，24週後の眼圧下降幅は1.7mmHg，眼圧下降率は11.0％であった．河合ら5）は，ラタノプロスト点眼薬単剤投与で3カ月以上経過している広義の原発開放隅角緑内障患者8例にカルテオロールを2剤目として24週間投与した．眼圧は，追加投与後有意に下降し，24週後の眼圧下降幅は2.06mmHg，眼圧下降率は11.8％であった．本田ら6）は，ラタノプロスト点眼薬単剤投与で12週間治療した広義の原発開放隅角緑内障患者37例にチモロールまたはカルテオロールを2剤目として4週間投与した．眼圧は，追加投与後に有意ではないが下降し，4週後の眼圧下降幅はチモロール群が1.6mmHg，カルテオロールが2.1mmHg，眼圧下降率はチモロールが10.1％，カルテオロールが12.9％であった．橋本ら7）は，ラタノプロスト点眼薬単剤投与で3カ月以上経過している広義の原発開放隅角緑内障患者8例にカルテオロールを2剤目として24週間投与した．眼圧は，追加投与後有意に下降し，24週後の眼圧下降幅は2.06mmHg，眼圧下降率は11.8％であった．塩川ら8）は，ラタノプロスト点眼薬単剤投与で2カ月以上経過している緑内障および高眼圧症患者21例にゲル化チモロールを2剤目として12週間投与した．眼圧は，追加投与後有意に下降し，12週後の眼圧下降幅は3.3mmHg，眼圧下降率は18.3％であった．今回の結果では，ラタノプロスト点眼薬に対するレボブノロール点眼薬追加投与後の眼圧下降幅（1.7～2.9mmHg）と眼圧下降率（10.1～16.0％）は，過去の報告と追加投与前の眼圧が異なるので単純に数値を比較することはできないが，他のb遮断点眼薬追加投与時の眼圧下降幅や眼圧下降率とほぼ同等であった．また今回の結果は，ゲル化チモロールからレボブノロールへの切り替えにおいて眼圧には変化がなかったとする井上ら3）の報告からも妥当であることが推察される．副作用，使用感について，水谷ら4）はラタノプロストにニプラジロールを追加した際に眼瞼炎や充血を13.3％に認めたと報告している．河合ら5）はラタノプロストにカルテオロールを追加した際にBUT（涙液層破壊時間）悪化を37.5％に，角膜上皮障害を25％に認めたと報告している．塩川ら8）はラタノプロストにゲル化チモロールを追加した際に咳，痰，違和感，点状表層角膜炎を12.5％に認めたと報告している．今回は，異物感，頭痛を各1例（10.5％）に認め，うち1例では投与中止となっているが，これは過去の報告と比べて同等かやや少ないと思われる．また，井上ら3）はレボブノロールがゲル化チモロールと比べて，「しみる」「べとつく」追加投与前眼圧（mmHg）1カ月後＊＊3カ月後24222018161412100図1レボブノロール追加前後の眼圧（＊p＜0.0001，ANOVA）1114あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（102）といった使用感での訴えが少なく，レボブノロールのほうがより好まれることを報告している．今回は短期間の検討だが，レボブノロールを2剤目として追加した際，副作用や使用感でのマイナス面が少ないことは長期的なアドヒアランスの向上にも寄与する可能性がある．結論として，レボブノロール点眼薬はラタノプロスト点眼薬に3カ月間追加投与した際，過去に報告されている他のb遮断薬追加投与とほぼ同等の眼圧下降が得られ，安全性においても重大な副作用を認めなかった．ただし，本研究はcaseseriesで症例数も少ないため，結果にバイアスがかかりやすいことが考えられる．今後はより多くの症例数で無作為化するなどして結果のバイアスを減らし，長期間の眼圧下降効果や副作用，アドヒアランスについて検討する必要がある．文献1）ZhangWY,PoAL,DuaHSetal：Meta-analysisofrandomizedcontrolledtrialscomparinglatanoprostwithtimololinthetreatmentofpatientswithopenangleglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmol85：983-990,20012）MishimaHK,MasudaK,KitazawaYetal：Acomparisonoflatanoprostandtimololinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.A12-weekstudy.ArchOphthalmol114：929-932,19963）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：チモロールゲルからレボブノロールへの切り替えによる効果．臨眼60：263-267,20064）水谷匡宏，竹内篤，小池伸子ほか：プロスタグランディン系点眼単独使用の正常眼圧緑内障に対する追加点眼としてのニプラジロール．臨眼56：799-803,20025）河合裕美，林良子，庄司信行ほか：カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧下降効果．臨眼57：709-713,20036）本田恭子，植木麻理，廣辻徳彦ほか：ラタノプロストと2種のb遮断薬による眼圧下降効果の比較検討．眼紀54：801-805,20037）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲルとラタノプロスト点眼薬の眼圧下降効果．臨眼57：288-291,20038）塩川美菜子，井上賢治，若倉雅登ほか：熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼薬のラタノプロスト点眼薬の追加効果．あたらしい眼科25：1143-1147,2008＊＊＊

———————————————————————-Page1（97）11430910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（8）：11431147，2008cはじめにラタノプロストはぶどう膜強膜流出促進による優れた眼圧下降作用と，全身に対する副作用が少なく認容性が良好なことから，現在わが国ではb遮断薬とともに緑内障治療の第一選択薬として使用されている1）．しかし日常診療においてはラタノプロスト単剤では十分な眼圧下降効果が得られない症例もあり，他の薬剤に変更あるいは追加の投与が必要となる．薬剤の併用を行う場合は薬理学的に作用機序が異なる薬剤の追加が望ましいため，ラタノプロストが第一選択薬のときには房水産生抑制作用を有するb遮断薬点眼や炭酸脱水〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN熱応答ゲル化チモロール点眼薬およびブリンゾラミド点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果塩川美菜子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEectofGel-formingTimololSolutionorBrinzolamideSolutionAddedtoLatanoprostMinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineラタノプロスト点眼薬単剤で治療中の緑内障，高眼圧症49例49眼に2剤目として熱応答ゲル化チモロール点眼あるいは1％ブリンゾラミド点眼を追加投与したときの眼圧下降効果，使用感，副作用についてprospectiveに検討した．総投与症例49例中，解析対象となった症例は42例であった．ゲル化チモロール投与群の平均眼圧は追加投与前18.4±2.4mmHg，投与12週後で15.1±2.5mmHgと有意に下降した（p＜0.01）．ブリンゾラミド投与群の平均眼圧は追加投与前17.8±2.3mmHg，投与12週後で15.0±2.5mmHgと有意に下降した（p＜0.01）．追加投与12週後まででは眼圧下降は両群間に差はなかった．使用感はゲル化チモロール群ではしみる，ブリンゾラミド群ではかすみが多く，副作用出現率は両群間に差はなかった．ラタノプロスト点眼と熱応答ゲル化チモロール点眼あるいはブリンゾラミド点眼の併用は，ともに眼圧下降に効果的である．In49patients（49eyes）withglaucomaandocularhypertensionundertreatmentwithlatanoprostophthalmicsolutionalone,weprospectivelyevaluatedocularhypertensiveeect,sensationofuseandadversereactionswhenthermo-settinggeltimololophthalmicsolutionor1％brinzolamideophthalmicsolutionwasaddedasthesecondconcomitantmedication.Thecasethatbecameananalysissubjectintotaladministrationcase49patientswas42patients.Themeanintraocularpressure（IOP）ofthegel-formingtimololgroupdecreasedsignicantly,from18.4±2.4mmHgbeforeadditionto15.1±2.5mmHgatthe12weeksafteraddition（p＜0.01）.ThemeanIOPofbrinzor-amide-treatedgroupsalsodecreasedsignicantly,from17.8±2.3mmHgbeforeadditionto15.0±2.5mmHgatthe12weeksafteraddition（p＜0.01）.Therewasnodierenceinocularhypertensiveeectbetweenthetwogroupsuptothe12weeksafteraddition.Asforthesensationofuse,irritationwascomplaintinthegel-formingtimololgroup,whereasblurredvisionwascomplainedduringbrinzolamidegroup.Nodierenceintheincidenceofadversereactionwasseenbetweenthetwogroups.Thisstudydemonstratesthatthecombinationoflatanoprostwitheitherthermo-settinggeltimololorbrinzolamideiseectiveforIOPreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（8）：11431147,2008〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール，ブリンゾラミド，ラタノプロスト，眼圧下降効果．gel-formingtimolol,brinzolamide,latanoprost,ocularhypotensiveeects.———————————————————————-Page21144あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（98）酵素阻害薬点眼を選択することが多くなる．これらの薬剤をラタノプロストに追加併用した場合の眼圧下降効果については，数多く報告されている28）が，b遮断薬として熱応答ゲル化チモロールを使用した報告は少ない7,8）．今回はラタノプロスト点眼薬を使用中に熱応答ゲル化チモロール（リズモンRTG，以下ゲル化チモロール）点眼あるいはブリンゾラミド（エイゾプトR）点眼を2剤目として追加投与した際の眼圧下降効果についてprospectiveに検討した．I対象および方法井上眼科病院に通院中で，ラタノプロスト点眼単剤による治療を2カ月間以上行っていても眼圧下降効果が不十分，あるいは視野障害が進行している緑内障および高眼圧症患者49例を対象とした．眼圧下降効果，視野障害の進行については臨床的判断で評価した．調査の目的を十分に説明し，インフォームド・コンセントを得たうえで，封筒法により2剤目をゲル化チモロール点眼，ブリンゾラミド点眼のいずれかに決定して追加投与した．点眼は疾患が両眼の症例では両眼に，片眼例では患眼に行った．追加投与前眼圧は測定値が数回安定していることを前提に追加直前1回の眼圧測定値とし，追加投与12週後までの眼圧を投与前と比較し，眼圧下降値と下降率をゲル化チモロール群とブリンゾラミド群間で比較した．各薬剤の点眼時間は限定しなかったが，ラタノプロストは単独投与時より夜1回点眼を指示しており，追加投与を行ったゲル化チモロールは朝1回点眼，ブリンゾラミドは朝夜12時間ごとの点眼を指示した．眼圧測定はGold-mann圧平眼圧計を用いて行い，測定者は全例に対し同一検者で行った．検者は点眼内容について把握しているが過去の眼圧測定値についてはブラインドで測定を行った．眼圧測定時間は9時から17時の外来診療時間内で全例一定はしていないが，症例ごとの眼圧測定は，追加投与前から調査期間中ほぼ一定時刻に行った．さらに選択式のアンケート（追加投与12週後に施行）により点眼状況と使用感を調査した．点眼薬による副作用も診察ごとに調査した．副作用については追加投与後に出現した患者の訴えおよび眼科的所見とし，ラタノプロストの副作用と考えられる所見を含めて追加投与前から存在したものは除外した．解析は両眼症例では右眼，片眼症例では患眼について行い，統計解析にはWilcoxon符号付順位和検定とMann-Whitney検定を用い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.患者背景（表1）副作用の発現や通院中断により，調査中止になった症例はゲル化チモロール群が3例，ブリンゾラミド群が4例であった．そのため，眼圧下降効果の解析はゲル化チモロール群21例，ブリンゾラミド群21例で行った．視野障害の進行により，追加投与となったのは4例であった．患者背景に有意差はなかった．2.眼圧平均眼圧の推移を図1に示す．眼圧はラタノプロスト単独投与時（追加投与前）ではゲル化チモロール群が18.4±2.4mmHg（平均値±標準偏差），ブリンゾラミド群が17.8±2.3＊p＜0.01＊p＜0.01ゲル化チモロール群ブリンゾラミド群眼圧（mmHg）追加前4週後8週後12週後＊＊＊＊＊＊2520151050眼圧（mmHg）追加前4週後8週後12週後2520151050図1熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧表1患者背景ゲル化チモロール群ブリンゾラミド群性別男性9例女性12例男性8例女性13例年齢4279歳（63.7±11.0歳）5681歳（69.6±7.9歳）追加前眼圧Meandeviation値＊18.4±2.4mmHg9.6±7.4dB17.8±2.3mmHg11.9±8.9dB病型原発開放隅角緑内障原発閉塞隅角緑内障正常眼圧緑内障高眼圧症10（例）38012（例）261＊Meandeviation値はHumphrey視野プログラム中心30-2Sita-Standardによる．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081145（99）mmHgで両群に有意差はなかった．ゲル化チモロール群の追加4週後，8週後，12週後の眼圧は各々15.7±2.3mmHg，15.1±2.2mmHg，15.1±2.5mmHg，ブリンゾラミド群は15.8±2.5mmHg，15.3±2.6mmHg，15.0±2.5mmHgであった．ゲル化チモロール群，ブリンゾラミド群ともに追加投与12週後までは有意に眼圧が下降した（p＜0.01）．眼圧下降値の推移を図2に示す．眼圧下降値は追加4週後，8週後，12週後でゲル化チモロール群では各々2.8±0.9mmHg，2.9±1.0mmHg，3.3±1.1mmHg，ブリンゾラミド群では2.2±1.1mmHg，2.7±1.4mmHg，2.8±1.0mmHgで両群間に有意差はなかった．眼圧下降率を図3に示す．眼圧下降率は追加4週後，8週後，12週後でゲル化チモロール群では各々15.0±4.8％，16.2±5.9％，18.3±6.1％，ブリンゾラミド群では12.2±6.2％，15.1±7.7％，15.7±6.0％で両群間に有意差はなかった．3.点眼状況点眼を忘れた回数はゲル化チモロール群で平均0.4±0.7回/週，ブリンゾラミド群で0.4±0.8回/週で有意差はなかった．4.使用感患者の自覚症状を図4に示す．「しみる」という刺激症状がゲル化チモロール群（39.3％）で，ブリンゾラミド群（11.1％）より有意に多かった（p＝0.0088）．「かすむ」という霧視がブリンゾラミド群（40.7％）で，ゲル化チモロール群（14.3％）より有意に多かった（p＝0.024）．「べたつく」，「かゆみがある」，「異物感がある」などの自覚症状も発現したが，両群間に差はなかった．5.副作用調査中止例を含めたすべての対象患者49例における副作用出現率はゲル化チモロール群が12.5％（3例/24例），ブリンゾラミド群が16.0％（4例/25例）であった．ゲル化チモロール群では咳と痰，違和感，点状表層角膜炎が各1例で出現し，このうち咳と痰，違和感の2例が点眼中止となった．ブリンゾラミド群ではヒリヒリする鈍痛，悪心，口の中が苦くなる，頭痛が各1例で出現し，全例点眼中止となった．III考按緑内障治療は，患者にとって侵襲，リスク，合併症（副作用）が少ないものから行っていく必要がある．また，啓蒙，健康診断，診断技術の進歩などから，早期発見，早期治療の傾向が進み，今後個々の緑内障患者の治療歴も伸びていくことが予想される．そのため，緑内障診療において最も侵襲が少ない点眼薬治療は重要視されており，眼圧下降効果，コンプライアンス，副作用，防腐剤など各方面から利点がある点眼薬が近年次々に発売され，われわれの選択肢は大幅に広がった．一方で多くの点眼薬から選択する際に，患者背景などを考慮すると迷うことが多くなった．ラタノプロストが眼圧下降効果と全身への影響の少なさ911）から第一選択薬として使用されることが多いが，その治療効果が不十分で点眼薬の追加が必要となった場合の2剤目の選択が問題となる．ラタノプロストと他の薬剤の併用効果については多数報告されている28）が，b遮断薬点眼と炭酸脱水酵素阻害薬点眼のどちらが優れているかの結論はでていない．今回，コンプライアンスを考え，1日1回の熱応答：ゲル化チモロール群：ブリンゾラミド群5432104週後8週後12週後眼圧下降値（mmHg）図2熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧下降値後後後眼圧下降率ゲル化チモロールブリンゾラミド＊図3熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミド点眼追加前後の眼圧下降率ラ感じに感の下感ゲル化チモロールブリンゾラミド＊＊＊＊＊＊図4熱応答ゲル化チモロールおよびブリンゾラミドの使用感———————————————————————-Page41146あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（100）ゲル化チモロール点眼と1日2回のブリンゾラミド点眼を用いて調査した．熱応答ゲル化チモロール点眼は，水溶性チモロール点眼やイオン応答ゲル化チモロール（チモプトールRXE）点眼と眼圧下降効果は同等で12），1日1回点眼，防腐剤の少なさとゲル基剤の特性から角膜保護作用が高いと報告されている．ブリンゾラミド点眼はドルゾラミド（トルソプトR）点眼と眼圧下降作用は同等で，1日2回点眼，刺激感が少なく14），夜間の眼圧下降にも有用である10）と報告されている．今回の結果は，追加投与12週後で眼圧下降幅はゲル化チモロール群が平均3.3mmHg，ブリンゾラミド群が平均2.8mmHg，眼圧下降率はゲル化チモロール群が平均18.3％,ブリンゾラミド群が平均15.7％であった．ラタノプロストにb遮断薬の追加投与したときの眼圧下降効果は，水谷ら2）はラタノプロスト単剤使用中の正常眼圧緑内障患者にニプラジロールを追加投与24週後の眼圧下降幅は2.0mmHg，河合ら3）はラタノプロスト単剤使用中の開放隅角緑内障患者および正常眼圧緑内障患者にカルテオロールを追加，投与6カ月後の眼圧下降率が11.8％，橋本ら4）はラタノプロスト単剤使用中の正常眼圧緑内障患者にゲル化チモロールを追加投与4週後の眼圧下降幅は1.2mmHg，本田ら5）はラタノプロスト単剤使用の開放隅角緑内障および高眼圧症患者にチモロールあるいはカルテオロールを追加，追加投与4週後の眼圧下降幅はチモロールで1.6mmHg，カルテオロールで2.2mmHgと報告している．また，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬の比較では，廣岡ら6）はラタノプロスト単剤治療中の開放隅角緑内障患者に対する追加投与で，眼圧下降率は投与8週後でチモロールが14.7±14.5％，ブリンゾラミドが12.1±16.2％，井上ら7）はラタノプロスト単剤使用の緑内障患者でb遮断薬あるいは炭酸脱水酵素阻害薬を追加投与し，16カ月の眼圧下降率がb遮断薬で15.819.3％，炭酸脱水酵素阻害薬で12.717.0％と報告している．対象や調査期間，使用薬剤の種類が各々異なるため，単純に数値を比較するのが妥当かはわからないが，今回の結果はゲル化チモロール群，ブリンゾラミド群ともに，追加投与により過去の報告27）と同等の眼圧下降効果を示した．またゲル化チモロール群とブリンゾラミド群では眼圧下降幅および眼圧下降率に統計学的な有意差はみられなかったが，ゲル化チモロール群のほうがブリンゾラミド群よりやや眼圧下降効果が大きい傾向がみられた．これは廣岡ら6）のチモロールとブリンゾラミドを8週間使用した報告でも述べられている．症例数を増やし，長期間の調査を行い，さらに検討を加える必要があると考えた．点眼コンプライアンスは，ゲル化チモロール群とブリンゾラミド群で有意差はなかった．緑内障患者のなかには，点眼回数が少ないことに不安を感じたり，逆に少ないからこそ治療を軽んじたりする者もおり9），使用薬剤が2剤までにおいては1日1，2回点眼の薬剤については個々の患者の性格や生活リズムを考慮して点眼薬を選択するほうが重要であることが示唆された．使用感はゲル化チモロール群では「しみる」「べたつく」が多く，これは井上ら13）の報告と同様であった．ブリンゾラミド群では刺激感は少なく，「かすむ」という見え方の変化が多いのは過去の報告14,15）と同様であった．副作用はラタノプロストへのb遮断薬点眼の追加投与では，点状表層角膜炎や充血，涙液異常などが多く，河合ら3）はカルテオロール追加投与後に37.5％でBUT（涙液層破壊時間）が悪化し，25.0％で角膜上皮障害が悪化した，本田ら5）はb遮断薬の追加により，角結膜障害，結膜充血が悪化したと報告しているが，今回はこれらのような局所副作用はほとんど出現しなかった．これは，追加投与前からみられる副作用については除外してあること，ゲル化チモロールが角膜保護作用を有していることによると考えられた．今回の結果により，ラタノプロスト投与例への2剤目の追加投与として熱応答ゲル化チモロール点眼とブリンゾラミド点眼では眼圧下降効果に差はなかった．薬剤には特有の使用感，副作用があるので薬剤が十分に効果を発揮できるかどうかはコンプライアンスの良し悪しに影響される．2剤目としてどの薬剤を選択するかは，まず喘息，慢性閉塞性肺疾患，不整脈，心不全などの既往について問診し全身状態を把握し，個々の患者の性格や生活リズム，患者が点眼回数や使用感など何に重点をおくかを理解したうえで決定する必要があると考えられた．今回の調査では，症例ごとの眼圧日内変動の把握，全症例での点眼時間，眼圧測定時間の限定は行わなかったが，薬剤の作用時間を考慮すると，点眼時間や眼圧測定時間を一定させること，12週間と調査期間も短かかったためさらに長期間にわたる調査を続けること，症例数を増やすこと，そのうえで緑内障の分類別に検討してみることでまた別の知見が得られるかもしれない．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）水谷匡宏，竹内篤，小池伸子ほか：プロスタグランディン系点眼単独使用の正常眼圧緑内障に対する追加点眼としてのニプラジロール．臨眼56：799-803,20023）河合裕美，林良子，庄司信行ほか：カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧下降効果．臨眼57：709-713,20034）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲルとラタノプロスト点眼薬の眼圧下降効果．臨眼57：288-291,20035）本田恭子，杉山哲也，植木麻理ほか：ラタノプロストと2種のb遮断薬併用による眼圧下降効果の比較検討．眼紀———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081147（101）11）北澤克明，ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,200612）佐々田知子，永山幹夫，山口樹一郎ほか：チモロールゲル製剤の比較．あたらしい眼科18：1443-1446,200113）井上賢治，曽我部真紀，若倉雅登ほか：水溶性チモロールから熱応答ゲル化製剤への変更．臨眼60：1971-1976,200614）新田進人，湯川英一，森下仁子ほか：正常眼圧緑内障に対する1％ブリンゾラミド点眼液と1％ドルゾラミド点眼液の眼圧下降効果．臨眼60：193-196,200615）小林博，小林かおり，沖波聡：ブリンゾラミド1％とドルゾラミド1％の降圧効果と使用間の比較─切り替え試験．臨眼58：205-209,200454：801-805,20036）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20057）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：b遮断点眼薬および炭酸脱水酵素阻害点眼薬のラタノプロストへの追加効果．あたらしい眼科24：387-390,20078）比嘉弘文，名城知子，上條由美ほか：チモロール熱応答型ゲル点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科24：103-106,20079）植木麻里，川上剛，奥田隆章ほか：ラタノプロストの眼圧下降作用と副作用．あたらしい眼科18：655-658,200110）木内良明：緑内障治療薬の選択基準と治療指針─緑内障の薬物治療の第1選択には何を選ぶか．眼科43：155-161,2001＊＊＊