———————————————————————-Page1(123)4010910-1810/10/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科27(3):401410,2010c〔別刷請求先〕北澤克明:〒145-0071東京都大田区田園調布4-37-19Reprintrequests:YoshiakiKitazawa,M.D.,Ph.D.,4-37-19Denenchofu,Ohta-ku,Tokyo145-0071,JAPANビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005%ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験北澤克明*1米虫節夫*2*1赤坂北澤眼科*2大阪市立大学大学院工学研究科Single-Masked,Randomized,Parallel-GroupComparisonofBimatoprostOphthalmicSolutionandLatanoprostOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertensionYoshiakiKitazawa1)andSadaoKomemushi2)1)AkasakaKitazawaEyeClinic,2)GraduateSchoolofEngineering,OsakaCityUniversity原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として,0.03%ビマトプロスト点眼剤(0.03%)を12週間点眼したときの有効性および安全性を無作為化単盲検群間比較試験により0.005%ラタノプロスト点眼剤(LAT)と比較した.また,0.01%ビマトプロスト点眼剤(0.01%)と0.03%を比較し,本剤の至適濃度を確認した.治療期終了時の投与開始日からの眼圧変化値を主要評価として比較した結果,LATに対する0.03%の非劣性が検証された.0.03%の眼圧変化値はすべての時点でLATより大きく,投与2週間後においては両群間に有意な差が認められた.また,眼圧値,眼圧変化率および目標眼圧達成率の比較により,0.03%の眼圧下降効果はLATよりも高いことが確認できた.0.03%の副作用発現率はLATより高いものの臨床的に問題となるものではなかったことから,0.03%はLATに劣らず臨床的に有用な薬剤であると考えられた.また,0.03%の眼圧下降効果は0.01%より強く,同程度の安全性を有することから,0.03%が至適用量であることが確認できた.Intermsofecacyandsafety,0.03%bimatoprostophthalmicsolution(0.03%)wascomparedwith0.005%latanoprostophthalmicsolution(LAT)inpatientswithprimaryopen-angleglaucoma(POAG)orocularhyperten-sion(OH),afteronce-dailyinstillationfor12weeksinasingle-masked,randomized,parallel-groupcomparisonstudy.Ecacyandsafetywerealsocomparedbetween0.01%and0.03%bimatoprost,inordertoconrmtheoptimalconcentration.Thenon-inferiorityof0.03%toLATwasdemonstratedwithregardtointraocularpressure(IOP)-loweringecacyasaprimaryendpoint.TheIOPreductionfrombaselinewith0.03%wasgreaterthanthatwithLATandthedierencewasstatisticallysignicantbetween0.03%andLATat2weeks;moreover,0.03%wasmorepotentthanLATintermsofIOPvalue,%reductionofIOPand%ofpatientsreachingtargetIOP.Althoughtheadversedrugreaction(ADR)incidenceratewashigherwith0.03%thanwithLAT,noneoftheADRswith0.03%wereclinicallyproblematic.Theseresultsshowthat0.03%isclinicallyusefulinthetherapyforpatientswithPOAGandOHandhasaprolethatisnotinferiortoLAT.TheIOP-loweringecacyof0.01%waslessthanthatof0.03%,buttheincidencerateofADRwith0.01%wasthesameasthatwith0.03%.Theoptimalconcentrationofbimatoprostwasthereforeconrmedtobe0.03%.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)27(3):401410,2010〕Keywords:ビマトプロスト,ラタノプロスト,緑内障,眼圧,臨床試験.bimatoprost,latanoprost,glaucoma,intraocularpressure,clinicaltrial.———————————————————————-Page2402あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010(124)はじめに現在,日本国内の眼科一般臨床で最も汎用されている緑内障治療薬は,プロスタグランジン関連薬の0.005%ラタノプロスト点眼剤(キサラタンR,以下,ラタノプロスト点眼剤)である.ラタノプロスト点眼剤は,結膜充血,睫毛の成長,眼瞼や虹彩の色素沈着などの美容上の副作用が発現するものの,その強力な眼圧下降効果により最も汎用されている1,2).しかしながら,一方でラタノプロスト点眼剤のノンレスポンダーが1040%存在することが報告37)されており,すべての患者に有効な治療薬とはなりえていない.近年販売開始となったトラボプロスト点眼剤(トラバタンズR)やタフルプロスト点眼剤(タプロスR)はラタノプロスト同様プロスタノイドFP受容体(以下,FP受容体)のアゴニストであり,ラタノプロストと同程度あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有すると報告されている8,9).ビマトプロスト(図1)は,米国アラガン社において新規に合成された眼圧下降薬である.ビマトプロストは,内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aと類似した構造を有する.このプロスタマイドF2aは,内因性カンナビノイドの一つであるアナンダマイドよりシクロオキシゲナーゼ2を介して生成されることが知られている10,11).また,プロスタマイドF2aは既存のプロスタグランジン関連薬のターゲットであるFP受容体をはじめ既知のプロスタノイド受容体には作用しないことが明らかとなっている12).近年FP受容体バリアント複合体が同定され,ビマトプロストはFP受容体に作用せずFP受容体バリアント複合体,すなわちプロスタマイド受容体に作用すること,また,眼圧下降効果を発揮するまでのシグナル伝達経路の一部も違いがあることが明らかとなった13,14).この新規の作用機序により,海外の臨床試験においてラタノプロスト点眼剤に対する無効例や効果不十分例に対して,ビマトプロスト点眼剤が有意な眼圧下降効果を示したと報告されている1517).緑内障の治療において,眼圧を下降させる薬物療法は欠かせないものであるが,国内の眼科一般臨床で使用されている緑内障治療薬にはそれぞれに問題点があり,さらには現時点では既存のプロスタグランジン関連薬と同程度あるいはそれ以上の効力を有し,作用機序の異なる薬剤は国内の臨床現場には存在しない.これらのことから,既存のプロスタグランジン関連薬で目標眼圧に達しない場合,薬理作用の異なる薬剤に変更するか,併用療法を選択することを余儀なくされており,このような背景から,新規の作用機序を有し,強力な眼圧下降効果をもつ緑内障治療薬の開発が望まれている.当該試験では,原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者における0.03%ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの眼圧下降効果が0.005%ラタノプロスト点眼剤と比べ劣らないことを,無作為化単盲検群間比較試験により検証し,このときの安全性を検討した.また,0.01%ビマトプロスト点眼剤と0.03%ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果を比較し,本剤の至適濃度を確認した.なお,本治験は,ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則,薬事法第14条第3項及び第80条の2に規定する基準並びに「医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した.I方法1.治験実施期間および治験実施施設2005年7月から2006年6月までに,表1に示した54施設で実施した.実施に先立ち,治験実施計画について,各実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた.2.対象両眼ともに原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され,点眼薬による治療のみで眼圧のコントロールが可能であり,投与開始日の眼圧が両眼とも34mmHg以下かつ有効性評価対象眼の眼圧が22mmHg以上,かつ満20歳以上の外来患者を対象とした.治験参加に先立ち,同意取得用の説明文書および同意文書を患者に手渡して十分説明したうえで,治験参加について自由意思による同意を文書で得た.なお,性別は不問としたが,つぎの患者は対象より除外した.1)緑内障,高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2)治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3)有効性評価対象眼において,角膜屈折矯正手術,濾過手術および線維柱帯切開術の既往を有する者4)同意取得時から過去3カ月以内に内眼手術(緑内障に対するレーザー療法を含む)の既往を有する者5)投与開始1週間前から治療期間中を通じてコンタクトレンズの装用が必要な者6)治験薬の類薬に対し,アレルギーあるいは重大な副作用の既往のある者7)妊娠,授乳中の者または妊娠している可能性のある者および妊娠を希望している者8)高度の視野障害がある者9)投与開始日から治療期間中を通じて併用禁止薬を使用する予定がある者HOHOHHHHHHNOHCH3O図1ビマトプロストの構造———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010403(125)10)圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者11)同意取得時から過去3カ月内に他の臨床試験(医療用具を含む)に参加した者および他の治験に参加する予定の者12)その他,治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者3.治験薬および投与方法被験薬は1ml中にビマトプロストとして0.1mgまたは0.3mgを含むビマトプロスト点眼剤を,対照薬として1ml中にラタノプロストとして0.05mgを含むラタノプロスト点眼剤(ファイザー株式会社提供)を用いた.治験薬は1日1回午後8時10時の間に,片眼または両眼に1滴ずつ12週間点眼した.4.盲検性の維持および薬剤の割付本治験は,治験依頼者,治験責任医師および治験分担医師に対する盲検化により実施した.被験薬および対照薬は識別が可能であるが,点眼瓶を1本ずつ同一のラベルが表示された小箱(外観からは識別不能)に厳封し,そのまま被験者に処方した.治験薬はコントローラー(米虫節夫)により,小箱での外観上の識別不能性を確認した後,3症例分(0.01%および0.03%ビマトプロスト点眼剤:各1例,ラタノプロスト点眼剤:1例)を1組として無作為割付を行った.5.Washout眼圧下降薬,抗ヒスタミン作用を有する点眼薬,ステロイ表1治験実施医療機関医療機関治験責任医師*医療機関治験責任医師*花川眼科田辺裕子大阪府立急性期・総合医療センター内堀恭孝石丸眼科石丸裕晃労働者健康福祉機構大阪労災病院恵美和幸秋田大学医学部附属病院吉冨健志神戸大学医学部附属病院中村誠山形大学医学部附属病院山下英俊広島大学病院三嶋弘,塚本秀利,草薙聖新潟大学医歯学総合病院福地健郎さいたま赤十字病院川島秀俊広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院二井宏紀東京大学医学部附属病院相原一宇部興産株式会社中央病院鈴木克佳,井形岳郎東京都老人医療センター大橋正明広田眼科広田篤東京逓信病院松元俊愛媛県立中央病院立松良之,松田久美子済安堂お茶の水・井上眼科クリニック(旧:済安堂井上眼科病院付属お茶の水・眼科クリニック)井上賢治旦龍会町田病院卜部公章久留米大学病院山川良治聖愛会中込眼科中込豊平成紫川会社会保険小倉記念病院小林博湘南谷野会谷野医院谷野富彦佐賀大学医学部附属病院沖波聡山梨大学医学部附属病院柏木賢治熊本大学医学部附属病院稲谷大むらまつ眼科医院村松知幸明和会宮田眼科病院宮田和典富士青陵会中島眼科クリニック中島徹陽幸会うのき眼科鵜木一彦杉浦眼科杉浦毅琉球大学医学部附属病院澤口昭一金沢大学医学部附属病院杉山和久オリンピア会オリンピア眼科病院井上洋一労働者健康福祉機構中部労災病院丹羽英康京都府立医科大学附属病院森和彦碧樹会山林眼科山林茂樹近畿大学医学部附属病院松本長太岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀,近藤雄司全国社会保険協会連合会星ヶ丘厚生年金病院坂上憲史京都大学医学部附属病院田辺晶代,板谷正紀神戸市立中央市民病院栗本康夫北川眼科医院北川厚子山口大学医学部附属病院相良健千照会千原眼科医院千原悦夫北海道大学病院陳進輝大阪医科大学附属病院杉山哲也春日部市立病院水木健二大阪大学医学部附属病院大島安正日本大学医学部附属板橋病院山崎芳夫市立池田病院張國中自警会東京警察病院安田典子大阪厚生年金病院狩野廉多治見市民病院岩瀬愛子*治験期間中の治験責任医師をすべて記載した.(順不同)表2Washout期間薬剤および処置Washout期間眼圧下降薬副交感神経作動薬2週間以上炭酸脱水酵素阻害薬2週間以上交感神経作動薬2週間以上交感神経遮断薬4週間以上プロスタグランジン関連薬4週間以上2剤以上の併用4週間以上その他抗ヒスタミン作用を有する点眼薬1週間以上ステロイド薬(全身投与,結膜下投与,眼軟膏を含む点眼投与,眼瞼への塗布).ただし,皮膚局所投与は可とする.1週間以上コンタクトレンズ装用1週間以上———————————————————————-Page4404あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010(126)ド薬およびコンタクトレンズを使用している被験者に対しては,表2に示したWashout期間を設定した.6.検査・観察項目投与2,4,8および12週間後に,眼圧検査および細隙灯顕微鏡などを用いた他覚所見の観察(眼瞼,結膜,角膜,虹彩,水晶体および前房)を行った.眼圧は午前8時11時の間に測定した.投与開始日,4および12週間後に睫毛,眼瞼および虹彩の写真撮影を行った.また,スクリーニング時および投与12週間後に視力,眼底および視野検査を行った.7.併用薬および併用処置治験期間中は,他の緑内障・高眼圧症に対する治療薬,抗ヒスタミン作用を有する点眼薬,およびステロイド薬(皮膚局所投与を除く)の使用を禁止した.併用禁止薬以外で眼圧に影響を及ぼすことが添付文書上に記載されている薬剤については,投与開始4週間以上前から用法用量が変更されていない,または治験終了時まで継続使用予定の場合には併用可能とするが,原則として新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした.治験期間中,緑内障手術およびその他の内眼手術,コンタクトレンズ装用など,治験薬の評価に影響を及ぼす療法(除外基準に該当する手術などを含む)を禁止とした.8.評価方法および統計手法本治験の統計解析には下記の3つのデータセットを用いた.有効性の評価は治験実施計画書に適合した解析対象集団をおもに用い,安全性の評価は安全性解析対象集団を用いた.a.有効性解析対象集団1)最大の解析対象集団(FullAnalysisSet:FAS)登録されたすべての被験者から,治験薬による治療を一度も受けていない被験者,選択基準を満たしていない被験者,除外基準に抵触する被験者,初診時以降の再来院がない被験者などを除外した集団.2)治験実施計画書に適合した解析対象集団(PerProtocolSet:PPS)重大なGCP違反症例,治験薬をまったく投与しなかった症例,選択および除外基準違反症例,診断名が対象外の症例,併用禁止薬を使用した症例,Washout期間設定の違反症例,治療期間を通じて点眼状況が75%未満または101%以上の症例を除く集団.b.安全性解析対象集団治験薬による治療を一度でも受けた被験者から,初診時以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団.治療期終了時における眼圧変化値を有効性の主要評価とし,ラタノプロスト点眼剤に対する0.03%ビマトプロスト点眼剤の非劣性の検証を,PPSを用いて行った.非劣性の検証は,治療期終了時における投与開始日からの眼圧変化値の薬剤群間の差について95%両側信頼区間を算出し,その上限が1.5mmHgを超えなければ0.03%ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らないこととした.副次評価として,眼圧値,投与開始日からの各観察時の眼圧変化値および眼圧変化率を用いて,1標本t検定により各群の投与前後の比較を,また,2標本t検定により薬剤群間の比較を行った.治療期の各観察時において,20%または30%以上の眼圧変化率を達成した症例の割合(目標眼圧達成率;眼圧変化率)を求め,c2検定により薬剤群間の比較を行った.眼圧値,眼圧変化値および眼圧変化率について経時的分散分析を行い,2群ごとの最小二乗平均による薬剤群間の比較を行った.安全性の評価として,治験薬投与期間中の有害事象(副作用を含む)の程度,発現率を比較した.有効性の評価は投与開始日の眼圧値が高いほうの眼を採用した.ただし,投与開始日の左右の眼圧値が同じ場合は,右眼を採用した.なお,安全性の評価は両眼を対象とした.II結果1.症例の構成表3に症例の構成を示した.無作為化された222例のうち,未投与の2例を除く220例が治験薬を投与された.投与された220例のうち,不適格8例,中止11例および逸脱3例を除く198例を有効性解析対象症例(PPS)とした.投与した220例はすべて安全性解析に用いられた.表4に有効性解析対象症例198例の患者背景を示す.各項目について,薬剤群間の分布の均衡性を検討した結果,性別および合併症(眼局所)において不均衡が認められた.2.有効性a.主要評価:ラタノプロスト点眼剤に対する0.03%ビマトプロスト点眼剤の非劣性の検証(治療期終了時)0.03%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の治表3症例の構成0.03%BIM0.01%BIMLAT組み入れ症例777273未投与症例020投与症例777073不適格症例224中止症例344逸脱症例102有効性解析対象症例716463BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤.———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010405(127)療期終了時における眼圧変化値はそれぞれ8.0±2.7mmHgおよび7.4±2.8mmHgであった.眼圧変化値の差の95%信頼区間は1.50.3で,上限値はΔ(=1.5)を下回ることから0.03%ビマトプロスト点眼剤の非劣性が検証された.なお,薬剤群間で性別および合併症(眼局所)に不均衡が認められたため,それらの不均衡を調整したところ,調整前と同様に非劣性が検証された.以上の結果から,治療期終了時の眼圧変化値に対する性別および合併症(眼局所)の影響はないと考えられた.b.副次評価治療期の各観察時における眼圧変化値の平均値の推移および薬剤群間比較を表5および図2に,眼圧値の平均値の推移および薬剤群間比較を表6に,眼圧変化率の平均値の推移および薬剤群間比較を表7に示した.すべての薬剤群で投与開始日と比較して各観察時点において有意な眼圧下降が認められた(p<0.05).0.03%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロ表4患者背景(有効性解析対象症例;PPS)項目分類0.03%BIM0.01%BIMLAT検定性別男性女性353640242637p1=0.0535*年齢(歳)20293039404950596069702511181817235152118124202610p2=0.32816465452636284122平均年齢(歳)58.661.560.1緑内障診断名(有効性評価対象眼)原発開放隅角緑内障高眼圧症274421432340─合併症(眼局所)無有314025391746p1=0.1234*合併症(眼局所以外)無有234818461845p1=0.8354既往歴(眼局所)無有656568558─治療前投薬歴無有8639551251p1=0.4400治験薬投与前に行った処置無有710631630p3=0.6414BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤.1:c2検定,2:Kruskal-Wallis検定,3:FisherExact検定.*:p<0.15.表5眼圧変化値の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧変化値(mmHg)差の平均値薬剤群間比較0.03%BIM0.01%BIMLAT0.03%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.0.01%BIM0.01%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.0.01%BIM0.01%BIMvs.LAT2週間後(68)7.4±2.8#(61)6.5±2.6#(62)6.0±2.7#1.30.90.5p=0.0061*p=0.0663p=0.34214週間後(70)7.8±3.2#(61)7.1±2.7#(63)7.0±2.6#0.80.70.1p=0.1134p=0.1663p=0.86178週間後(69)7.9±2.9#(62)7.2±2.7#(62)7.0±2.8#0.80.70.2p=0.1017p=0.1817p=0.730612週間後(71)8.0±2.7#(64)7.4±2.7#(62)7.5±2.7#0.50.60.1p=0.2862p=0.2003p=0.8469治療期終了時(71)8.0±2.7#(64)7.4±2.7#(63)7.4±2.8#0.60.60.0p=0.2192p=0.2003p=0.9766BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤,平均値±標準偏差,()は例数.#:投与前後の比較(1標本t検定),p<0.05,*:薬剤群間比較(2標本t検定),p<0.05.———————————————————————-Page6406あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010(128)スト点眼剤の2群間で比較した結果,0.03%ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点でラタノプロスト点眼剤よりも0.51.3mmHg大きく,2週間後において両群間に有意な差が認められた(p=0.0061).眼圧値および眼圧変化率に関しても2週間後に0.03%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた.図3に目標眼圧達成率(目標眼圧変化率を達成した症例の割合)の薬剤群間比較を示した.2週間後の眼圧変化率20%および30%を達成した症例の割合において,0.03%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた(p=0.0266,p=0.0135).また,12週間後の眼圧変化率30%を達成した症例の割合は,0.03%ビマトプロスト点眼剤で70.4%であったのに対して,ラタノプロスト点眼剤では50.0%であり,0.03%ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高かった(p=0.0160).さらに,眼圧の経時的な変化と薬剤との関係を評価するために眼圧値,眼圧変化値および眼圧変化率のそれぞれについて,経時分散分析および最小二乗平均により薬剤群間比較を行った.その結果,いずれの眼圧評価においても0.03%ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に対して有意な差が認められた(p<0.05).続いて0.03%ビマトプロスト点眼剤と0.01%ビマトプロスト点眼剤,0.01%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の眼圧下降効果についても同様に比較した.0.03%ビマトプロスト点眼剤と0.01%ビマトプロスト点眼剤の比較では,眼圧変化値,眼圧値および眼圧変化率に関して群間に有意な差は認められなかった.しかし,0.03%ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点で0.01%ビマトプロ02*48観察日(週)眼圧変化値(mmHg)12:0.03%ビマトプロスト点眼剤:0.01%ビマトプロスト点眼剤:ラタノプロスト点眼剤0-2-4-6-8-10-12図2眼圧変化値の推移*p<0.05(0.03%ビマトプロスト点眼剤vs.ラタノプロスト点眼剤,2標本t検定).表6眼圧値の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧値(mmHg)差の平均値薬剤群間比較0.03%BIM0.01%BIMLAT0.03%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.0.01%BIM0.01%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.0.01%BIM0.01%BIMvs.LAT投与開始日(71)24.2±2.4(64)23.8±2.0(63)24.1±2.60.10.40.3p=0.7919p=0.2787p=0.46532週間後(68)16.9±2.2(61)17.3±2.7(62)18.0±2.51.10.30.8p=0.0074*p=0.4447p=0.09114週間後(70)16.4±2.5(61)16.7±2.4(63)17.1±2.90.70.30.4p=0.1388p=0.4873p=0.41668週間後(69)16.3±2.0(62)16.6±2.4(62)17.1±2.70.80.30.5p=0.0635p=0.4173p=0.306712週間後(71)16.2±2.3(64)16.4±2.5(62)16.5±2.60.30.20.1p=0.4775p=0.6595p=0.7921治療期終了時(71)16.2±2.3(64)16.4±2.5(63)16.7±2.90.50.20.3p=0.2988p=0.6595p=0.5502BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤,平均値±標準偏差,()は例数.*:薬剤群間比較(2標本t検定),p<0.05.表7眼圧変化率の平均値の推移および薬剤群間比較観察日眼圧変化率(%)差の平均値薬剤群間比較0.03%BIM0.01%BIMLAT0.03%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.0.01%BIM0.01%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.LAT0.03%BIMvs.0.01%BIM0.01%BIMvs.LAT2週間後(68)30.0±9.4(61)27.2±10.5(62)24.8±9.85.22.82.4p=0.0023*p=0.1110p=0.18464週間後(70)31.8±10.8(61)29.5±10.2(63)28.9±10.12.92.30.6p=0.1195p=0.2228p=0.74738週間後(69)32.1±9.6(62)30.0±10.2(62)28.9±10.63.22.01.1p=0.0747p=0.2385p=0.547912週間後(71)32.7±9.3(64)30.9±10.2(62)30.9±10.21.81.90.1p=0.2925p=0.2690p=0.9661治療期終了時(71)32.7±9.3(64)30.9±10.2(63)30.6±10.52.11.90.3p=0.2125p=0.2690p=0.8797BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤,平均値±標準偏差,()は例数.*:薬剤群間比較(2標本t検定),p<0.05.———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010407(129)スト点眼剤よりも0.60.9mmHg大きく,眼圧変化率30%を達成した症例の割合では,12週間後で0.01%ビマトプロスト点眼剤に比べ0.03%ビマトプロスト点眼剤が有意に高かった(p<0.05).0.01%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤の比較では,眼圧変化値,眼圧値,眼圧変化率および目標眼圧達成率はほぼ同程度で群間に有意な差は認められなかった.なお,FASを対象とした場合においても,PPSと同じく非劣性が検証され,副次評価の各項目の結果も大きな違いはなかった.3.安全性有害事象および副作用の発現例数および発現率を表8に,比較的頻度の高かった(5%以上)有害事象を表9に示した.†2週間後86.877.171.088.685.377.888.482.380.785.984.485.548.544.327.455.750.847.659.450.046.870.453.150.0***4週間後8週間後目標眼圧変化率:-20%12週間後1008060402001008060402002週間後4週間後8週間後12週間後目標眼圧変化率:-30%■:0.03%ビマトプロスト点眼剤■:0.01%ビマトプロスト点眼剤■:ラタノプロスト点眼剤目標眼圧達成率(%)図3目標眼圧達成率(眼圧変化率)の薬剤群間比較各観察時において20%(左図)または30%(右図)以下の眼圧変化率を達成した症例の割合を示す.*p<0.05(0.03%ビマトプロスト点眼剤vs.ラタノプロスト点眼剤,c2検定).†p<0.05(0.03%ビマトプロスト点眼剤vs.0.01%ビマトプロスト点眼剤,c2検定).表8有害事象および副作用の発現例数および発現率0.03%BIM0.01%BIMLAT安全性解析対象症例数777073有害事象発現例数(発現率)58(75.3%)52(74.3%)48(65.8%)副作用発現例数(発現率)51(66.2%)46(65.7%)36(49.3%)BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤.表9比較的頻度の高かった(5%以上)有害事象薬剤との関連有害事象名#0.03%BIM0.01%BIMLAT関連が否定できない*関連なし合計関連が否定できない*関連なし合計関連が否定できない*関連なし合計<眼障害>結膜充血31(40.3%)1(1.3%)3229(41.4%)1(1.4%)3014(19.2%)1(1.4%)15睫毛の成長24(31.2%)02419(27.1%)01912(16.4%)012眼瞼色素沈着8(10.4%)089(12.9%)094(5.5%)04眼の異常感4(5.2%)043(4.3%)1(1.4%)401(1.4%)1アレルギー性結膜炎0001(1.4%)011(1.4%)4(5.5%)5結膜浮腫4(5.2%)043(4.3%)03000<全身障害および投与局所様態>滴下投与部位そう痒感6(7.8%)064(5.7%)2(2.9%)64(5.5%)04<感染症および寄生虫症>鼻咽頭炎011(14.3%)11010(14.3%)1002(2.7%)2<皮膚および皮下組織障害>多毛症3(3.9%)032(2.9%)025(6.8%)05BIM:ビマトプロスト点眼剤,LAT:ラタノプロスト点眼剤.[%:発現例数/安全性解析対象症例数(0.03%群:77例,0.01%群:70例,ラタノプロスト群:73例)×100]*関連が否定できない:明らかに関連あり,多分関連あり,関連あるかもしれない.#:MedDRA(Ver.9.0)PT(基本語),SOC(器官別大分類).———————————————————————-Page8408あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010治験薬を投与した220例について,本治験薬の安全性を検討した結果,有害事象は0.03%ビマトプロスト点眼剤で77例中58例(75.3%),0.01%ビマトプロスト点眼剤で70例中52例(74.3%),ラタノプロスト点眼剤で73例中48例(65.8%)発現した.このうち,副作用は0.03%ビマトプロスト点眼剤で77例中51例(66.2%),0.01%ビマトプロスト点眼剤で70例中46例(65.7%),ラタノプロスト点眼剤で73例中36例(49.3%)であった.0.03%および0.01%ビマトプロスト点眼剤の副作用発現率はラタノプロスト点眼剤よりも高かったが,ビマトプロスト点眼剤の濃度間では副作用の発現率は同程度であった.最も高頻度で発現した副作用は結膜充血であり,0.03%ビマトプロスト点眼剤で40.3%,0.01%ビマトプロスト点眼剤で41.4%に発現したのに対して,ラタノプロスト点眼剤では19.2%であり,ビマトプロスト点眼剤の濃度間では差は認められなかったが,ビマトプロスト点眼剤のほうがラタノプロスト点眼剤と比較して発現率は高かった.その他,高頻度で発現した副作用は,睫毛の成長および眼瞼色素沈着であり,結膜充血と同様にビマトプロスト点眼剤の濃度間では発現率に差はなかったが,ビマトプロスト点眼剤のほうがラタノプロスト点眼剤と比較して発現率は高かった.なお,発現した副作用のほとんどは軽度であった.ラタノプロスト点眼剤で2例の重篤な有害事象(糖尿病,てんかん)が発現した.いずれの事象も薬剤との因果関係は否定され,回復が確認された.なお,本治験では死亡に至る有害事象は発現しなかった.副作用による中止例は0.03%ビマトプロスト点眼剤で3例,0.01%ビマトプロスト点眼剤で3例,ラタノプロスト点眼剤で1例であり,薬剤群間に差はなかった.0.03%ビマトプロスト点眼剤における3例の中止理由は,患者からの申し出によるもの2例(眼瞼色素沈着,浮動性めまい),医学的な理由によるもの1例(眼瞼紅斑,滴下投与部位刺激感,結膜充血),0.01%ビマトプロスト点眼剤における3例の中止理由は,患者からの申し出によるもの1例(眼瞼色素沈着),医学的な理由によるもの2例〔結膜充血:1例,眼刺激(ひりひり感,熱感)・結膜充血・滴下投与部位そう痒感:1例〕,ならびにラタノプロスト点眼剤における1例の中止理由は,医学的な理由によるもの(水晶体障害)であった.III考按本治験では,原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として,0.03%ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの有効性および安全性を無作為化単盲検群間比較試験により0.005%ラタノプロスト点眼剤と比較した.また,0.01%ビマトプロスト点眼剤と0.03%ビマトプロスト点眼剤を比較し,至適濃度を確認した.有効性の主要評価項目である治療期終了時の眼圧変化値において,ラタノプロスト点眼剤に対する0.03%ビマトプロスト点眼剤の非劣性が検証された.0.03%ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての観察時点でラタノプロスト点眼剤よりも大きく,2週間後には両薬剤間で有意な差が認められた.同様に眼圧値,眼圧変化率に関しても2週間後にラタノプロスト点眼剤と0.03%ビマトプロスト点眼剤との間に有意な差が認められた.さらに,眼圧値,眼圧変化値および眼圧変化率を用いた経時的分散分析および最小二乗平均による解析で,0.03%ビマトプロスト点眼剤とラタノプロスト点眼剤との間に有意な差が認められ,0.03%ビマトプロスト点眼剤がラタノプロスト点眼剤を上回る眼圧下降を示すことが確認された.海外で実施された無作為化比較試験であるEarlyManifestGlaucomaTrial(EMGT)では,眼圧が1mmHg下降すると視野障害の進行リスクを約10%減少することが証明され,少しでも眼圧を下降させることで視野障害の進行を抑制できることが明らかとなっている18).また,各種の無作為化比較試験1921)において,無治療時眼圧から20%および30%眼圧を下降させることで緑内障性の視野障害の進行リスクが減少することが証明されており,それらの結果を基に,緑内障診療ガイドライン22)では無治療時眼圧からの眼圧下降率20%および30%を目標の一つとして設定することが推奨されている.本治験において,12週間後の眼圧変化率20%を達成した症例の割合は,0.03%ビマトプロスト点眼剤およびラタノプロスト点眼剤で約86%であり,0.03%ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らない結果であった.一方,眼圧変化率30%を達成した症例の割合は,0.03%ビマトプロスト点眼剤では2週間後で約50%,12週間後で約70%であったのに対して,ラタノプロスト点眼剤ではそれぞれ約27%,約50%であり,0.03%ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高かった.当該結果は,ラタノプロスト点眼剤と比べて0.03%ビマトプロスト点眼剤では,推奨される眼圧変化率を達成できる症例が多いことを示している.0.03%ビマトプロスト点眼剤の副作用発現率は66.2%であり,ラタノプロスト点眼剤の発現率49.3%に比べ高いことが確認されたが,重篤なものは認められなかった.また,副作用のほとんどが軽度で眼局所のものであり,全身への影響は少ないことが確認された.最も高頻度で認められた副作用は結膜充血であり,0.03%ビマトプロスト点眼剤で40.3%にみられたが,いずれも点眼を継続しても悪化するものではなく,炎症を伴うものではなかった.そのほか,高頻度に発現した副作用は睫毛の成長であり,点眼の中止(終了)により,ほとんどの症例で軽快した.睫毛の異常や眼瞼色素沈着などの副作用は眼周囲に点眼剤がこぼれることにより発現すると考えられるが,これら(130)———————————————————————-Page9あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010409の副作用は点眼後濡れタオルの使用または洗顔などにより発現率が下がることが報告されており23),点眼剤使用時に処置を施すことにより発現を回避できると考えられる.結膜充血,睫毛の成長および眼瞼色素沈着などの副作用はいずれも美容的なものであり,視機能に影響を及ぼすような重大なものではなく,疾患の重要性,治療方針や副作用について十分な説明を行うことにより,治療コンプライアンスに及ぼす影響を低減させうると考えられる.0.03%ビマトプロスト点眼剤と0.01%ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果の比較では,眼圧変化値,眼圧値および眼圧変化率に関して0.03%ビマトプロスト点眼剤と0.01%ビマトプロスト点眼剤の間に有意な差は認められなかった.しかし,0.03%ビマトプロスト点眼剤の眼圧変化値はすべての時点で0.01%ビマトプロスト点眼剤よりも大きく,眼圧変化率30%を達成した症例の割合は12週間後に0.03%ビマトプロスト点眼剤のほうが有意に高く,0.01%ビマトプロスト点眼剤の眼圧下降効果は,0.03%用量に比べて弱いことが示された.また,0.03%ビマトプロスト点眼剤と0.01%ビマトプロスト点眼剤の安全性プロファイルに大きな違いは認められなかった.これらのことから,0.03%用量がビマトプロスト点眼剤の至適用量であることが確認された.本治験により,0.03%ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤よりも早期に眼圧を下降させ,すべての時点で0.03%ビマトプロスト点眼剤のほうが眼圧変化値が大きく,眼圧変化率30%を達成できる症例の割合も高いことが示された.また,副作用は臨床使用上大きな問題となるものではなかったことから,0.03%ビマトプロスト点眼剤は,現在第一選択薬として臨床使用されているラタノプロスト点眼剤に劣らず,臨床的に有用な薬剤であると考えられた.また,0.03%ビマトプロスト点眼剤は,ラタノプロスト点眼剤に対する無効例や効果不十分例に対して効果を示したとの報告1517)があり,また,0.03%ビマトプロスト点眼剤は,ラタノプロスト点眼剤と0.5%チモロールゲル製剤との併用療法による眼圧下降効果と同程度であったとの報告24)もあることから,単剤による治療範囲が広がる可能性が期待できる有用な薬剤であると考えられた.文献1)塚本秀利:薬物治療の進めかた.眼科プラクティス11,緑内障診療の進めかた(根木昭編),p248-251,文光堂,20062)金本尚志:プロスタグランジン関連薬.眼科プラクティス11,緑内障診療の進めかた(根木昭編),p254-256,文光堂,20063)池田陽子,森和彦,石橋健ほか:ラタノプロストのNon-responderの検討.あたらしい眼科19:779-781,20024)木村英也,野崎実穂,小椋祐一郎ほか:未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果.臨眼57:700-704,20035)井上賢治,泉雅子,若倉雅登ほか:ラタノプロストの無効率とその関連因子.臨眼59:553-557,20056)美馬彩,秦裕子,村尾史子ほか:眼圧測定時刻に留意した,正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の検討.臨眼60:1613-1616,20067)湯川英一,新田進人,竹谷太ほか:開放隅角緑内障におけるb-遮断薬からラタノプロストへの切り替えによる眼圧下降効果.眼紀57:195-198,20068)NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal:ThetravoprostStudyGroup:Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132:472-484,20019)桑山泰明,米虫節夫:0.0015%DE-085(タフルプロスト)の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005%ラタノプロストとの第III相検証的試験.あたらしい眼科25:1595-1602,200810)YuM,IvesD,RameshaCS:SynthesisofprostaglandinE2ethanolamidefromanandamidebycyclooxygenase-2.JBiolChem272:21181-21186,199711)KozakKR,CrewsBC,MorrowJDetal:Metabolismoftheendocannabinoids,2-arachidonylglycerolandanand-amide,intoprostaglandin,thromboxane,andprostacyclinglycerolestersandethanolamides.JBiolChem277:44877-44885,200212)WoodwardDF,LiangY,KraussAH:Prostamides(prosta-glandin-ethanolamides)andtheirpharmacology.BrJPharmacol153:410-419,200813)LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal:IdenticationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154:1079-1093,200814)LiangY,LiC,GuzmanVMetal:Comparisonofprosta-glandinF2a,bimatoprost(prostamide),andbutaprost(EP2agonist)onCyr61andconnectivetissuegrowthfactorgeneexpression.JBiolChem278:27267-27277,200315)WilliamsRD:Ecacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.AdvTher19:275-281,200216)GandolSA,CiminoL:Eectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110:609-614,200317)SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal:Long-termIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglau-comapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24:517-520,200818)LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal:TheEarlyManifestGlaucomaTrialGroup:Factorsforglaucomaprogressionandtheeectoftreatment:theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121:48-56,200319)KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal:TheOcularHypertensionTreatmentStudy:arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglau-(131)———————————————————————-Page10410あたらしい眼科Vol.27,No.3,2010coma.ArchOphthalmol120:701-713;discussion829-830,200220)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sures.AmJOphthalmol126:487-497,199821)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Theeectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126:498-505,199822)日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会:緑内障診療ガイドライン第2版.日眼会誌110:777-814,200623)小川一郎,今井一美:ラタノプロストによる正常眼圧緑内障の長期視野─5年後の成績─.眼紀56:342-348,200524)ManniG,CentofantiM,ParravanoMetal:A6-monthrandomizedclinicaltrialofbimatoprost0.03%versustheassociationinglaucomatouspatients.GraefesArchClinExpOphthalmol242:767-770,2004(132)***