あたらしい眼科

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：917.921，2014cプロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジン点眼液の追加後6カ月間における有効性と安全性林泰博＊1，2林福子＊2＊1清川病院眼科＊2林眼科クリニックEfficacyandSafetyofAddingBrimonidine0.1％toProstaglandinAnalogueTreatmentfor6MonthsYasuhiroHayashi1,2）andSachikoHayashi2）1）DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2）HayashiEyeClinic目的：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者に，2剤目としてブリモニジン点眼を追加したときの有効性と安全性について報告する．対象および方法：3カ月以上プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者18例27眼を対象とした．男性4例，女性14例で，年齢は38.86歳，平均74歳である．0.1％ブリモニジン点眼を追加し，1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また局所の安全性は角膜障害，充血，掻痒感について評価した．結果：ブリモニジン開始前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，1カ月後は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），3カ月後は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），6カ月後は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）と，いずれも有意に低下した．拡張期血圧は点眼追加1カ月後，6カ月後で有意に下降し，脈拍数は点眼追加1カ月後に有意に増加したが自覚症状はなかった．眼局所の副作用も有意な変化は認めなかった．結論：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者へのブリモニジン点眼追加により，さらなる眼圧下降効果が得られ，眼圧下降効果は6カ月間持続した．Purpose：Toreporttheeffectofaddingbrimonidineophthalmicsolutiontotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogue.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved27eyesof18patients（4males,14females；agerange：38to86years,average74years）whowerebeingtreatedbytopicalprostaglandinanaloguefor3monthsorlonger；theystartedreceiving0.1％brimonidineadditionally.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,pulserate,ocularsurfacedamage,conjunctivalinjectionanditchingwerecheckedafter1,3and6monthsoftreatment.Result：IOPaveraged12.2±3.3mmHgbeforeadditionaltreatment,10.2±2.2mmHg（p＜0.0001）after1month,9.7±1.8mmHg（p＜0.0001）after3months,and10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）after6months.IOPthusdecreasedsignificantlyafteradditionaltreatment.Diastolicbloodpressuredecreasedsignificantlyafter1monthand6monthsoftreatment.Pulserateincreasedsignificantlyafter1monthoftreatment,withoutsubjectivesymptoms.Nostatisticaldifferenceinocularsymptomswasobservedatanyobservationtime.Conclusion：BrimonidineophthalmicsolutionaddedtotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogueinducedfurtherdecreaseinIOPfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：917.921,2014〕Keywords：ブリモニジン，プロスタグランジン，眼圧，安全性，緑内障．brimonidine,prostaglandin,intraocularpressure,safety,glaucoma.はじめに緑内障治療における唯一のエビデンスが眼圧下降によるものであり，その中心となるのが緑内障点眼薬である．緑内障点眼液はまず単剤で開始し，単剤で目標眼圧に達することができない場合は緑内障ガイドラインに基づき薬剤の変更を図り，なお目標眼圧に達することができない場合は薬剤の追加（多剤併用療法）となる1）．多剤併用療法の基本は薬理作用の異なる薬剤を組み合わせることであり，第一選択薬として広く使用されているプロスタグランジン（PG）関連薬に追加する場合，薬理作用が重複しないことが望ましい．ブリモニジ〔別刷請求先〕林泰博：〒248-0006神奈川県鎌倉市小町2-13-7清川病院眼科Reprintrequests：YasuhiroHayashi,DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2-13-7Komachi,Kamakura-shi2480006,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（143）917ン点眼液は交感神経a2アドレナリン受容体作動薬であり，房水産生抑制と，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進という2つの機序による眼圧下降作用をもつことから，海外ではPG関連薬2.5）やb遮断薬6,7）に追加する，あるいはb遮断薬との配合剤といった使われ方で広く普及している．しかし，わが国でブリモニジンは2012年1月に承認されたばかりであり，国内の報告は少ない．また，海外では1996年の承認後，点眼液の濃度や防腐剤が変遷しており，海外の報告とわが国の報告を単純に比較することはむずかしく，わが国での知見の蓄積が待たれる．今回筆者らは，前回の報告8）からさらに観察期間を延長し，ブリモニジン点眼液をPG関連薬単剤に追加した際の有効性，安全性につき検討したので報告する．I対象および方法2012年5月.2013年2月の間で3カ月以上PG関連薬を単剤で使用中の患者のうち，目標眼圧に達していない緑内障患者に十分な説明のうえ，ブリモニジン点眼液を勧め，同意を得た症例を対象とした．対象は18例27眼，平均年齢73.8±13.5歳（38.86歳，男性4例，女性14例）．病型は狭義原発開放隅角緑内障が4例7眼，正常眼圧緑内障が13例19眼，原発閉塞隅角緑内障が1例1眼であった．使用中のPG関連薬の内訳はラタノプロスト点眼液が10例16眼，トラボプロスト点眼液が2例2眼，タフルプロスト点眼液が4例6眼，ビマトプロスト点眼液が2例3眼であった．ブリモニジン点眼液を追加投与前の視野障害の程度は，Goldmann動的視野検査で経過観察した症例が11例17眼で，その内訳は湖崎分類9）でII期までの早期症例が9眼，中期に相当するIII期が6眼，晩期に相当するIV期以降が2眼であった．Humphrey静的視野プログラム30-2で経過観察した症例が5例6眼で，その内訳はAnderson分類10）でmeandeviation（MD）＞.6dBの初期症例が2眼，.6dB≧MD＞.12dBの中期症例が3眼，.12dB≧MDの後期症例が1眼であった．Octopus静的視野プログラム32で経過観察した症例が2例4眼で，その内訳はMD＜6dBの症例が2眼であった．湖崎分類，MD値が早期の症例でも固視点近傍の視野障害が著明な症例が多かった．眼圧はブリモニジン点眼液を追加投与前，追加投与1カ月後，3カ月後，6カ月後のほぼ同時刻に同一検者がGoldmann圧平眼圧計にて測定を行った．血圧および脈拍数は，座位にて5分間，安静にした後に上腕動脈での収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数を測定した．眼局所の副作用については，充血は「正常範囲（0点），軽度（1点），中等度（2点），重度（3点）」，掻痒感は「痒くない（0点），少し痒い（1点），痒いが自制内（2点），痒みが強く点眼継続困難（3点）」のそれぞれ4段階で評価した．点状表層角膜症はAD（area-density）分類11）を用いて評価した．統計学的検定は眼圧，血圧，脈拍数は対応のあるt検定にて，充血などのスコアはWilcoxon符号付順位和検定にて解析を行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.有効性ブリモニジン点眼液を追加投与前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，追加1カ月後の平均眼圧は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），追加3カ月後の平均眼圧は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），追加6カ月後の平均眼圧は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）であり，各時点で有意に下降した（図1.4）．眼圧下降幅は追加1カ月後2.0±2.0mmHg，追加3カ月後2.5±2.7mmHg，追加6カ月後1.9±2.2mmHgで，眼圧下降幅に差はなかった（p＝0.61）．眼圧下降率は追加1カ月後14.3±13.8％，追加3カ月後17.0±17.8％，追加6カ月後13.9±15.1％であった．ブリモニジン点眼液を追加したことで目標眼圧に達した症例は27眼中19眼（70.4％）であった．2.安全性ブリモニジン点眼液を追加投与前の収縮期血圧は135.1±22.0mmHg，追加1カ月後は131.6±20.9mmHg（p＝0.41），追加3カ月後は133.2±21.7mmHg（p＝0.61），追加6カ月後は135.3±19.3mmHg（p＝0.97）であり，各時点で有意差を認めなかった（図5）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の拡張期血圧は79.4±12.1mmHg，追加1カ月後は74.5±10.0mmHg（p＜0.05），追加3カ月後は74.1±11.0mmHg（p＝0.09），追加6カ月後は74.1±11.3mmHg（p＜0.05）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧が有意に下降した（図6）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の脈拍数は71.1±12.8回/分，追加1カ月後は75.1±11.3回/分（p＜0.05），追加3カ月後は73.1±12.0回/分（p＝0.25），追加6カ月後は72.4±11.5回/分（p＝0.50）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で脈拍数が有意に増加した（図7）．充血スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が1.2±0.6，追加1カ月後では1.0±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では1.0±0.5（p＝0.12），追加6カ月後では1.3±0.4（p＝0.77）で，いずれの時点でも差はなかった．掻痒感スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が0.1±0.3，追加1カ月後では0.3±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では0.0±0.0（p＝1.00），追加6カ月後では0.2±0.5（p＝0.14）で，いずれの時点でも差はなかった．角膜スコア（A＋D）はブリモニジン点眼液を追加投与前が0.6±1.0，追加1カ月後では0.4±0.9（p＝0.60），追加3カ月では0.4±0.8（p＝0.28），追加6カ月後では0.5±0.9（p＝0.81）で，いずれの時点でも差はなかった．観察期間中に点眼継続不可能な症例は認めなかった．918あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（144）20181816161414（p＜0.0001）（p＜0.0001）（p＜0.0005）12追1カ月後眼圧（mmHg）追加3カ月後眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）12108642108642000追加前1カ月3カ月6カ月2468101214161820経過期間追加前眼圧（mmHg）図1眼圧の推移図2眼圧変化の散布図（追加1カ月後）各時点で有意な眼圧の下降を認めた．直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で眼圧は有意に下降した．20181614121086422018161412108642追加6カ月後眼圧（mmHg）000024681012141618202468101214161820追加前眼圧（mmHg）追加前眼圧（mmHg）図3眼圧変化の散布図（追加3カ月後）図4眼圧変化の散布図（追加6カ月後）直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加3カ月後直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加6カ月後で眼圧は有意に下降した．で眼圧は有意に下降した．180100収縮期血圧（mmHg）拡張期血圧（mmHg）90807060160140120（p＜0.05）（p＜0.05）1008060402050403020100追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図5収縮期血圧の推移各時点で有意差を認めなかった．III考按今回報告したPG関連薬単剤に対するブリモニジン点眼液の追加効果についての検討は少なく，国内では新家らの市販前調査12）と，筆者らによる3カ月という短期での検討8）のみである．新家らはPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニ（145）0追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図6拡張期血圧の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月，6カ月で有意な拡張期血圧の下降を認めた．ジン点眼液を追加投与し，追加52週間後でベースライン眼圧18.7mmHgから15.9mmHgまで下降したと報告している．筆者らの短期検討ではPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧12.2mmHgから9.7mmHgまで下降した．つぎに海外で3カ月以上の観察期間を設けた報告を参照しあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014919脈拍数（回/分）1009080706050403020100（p＜0.05）追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図7脈拍数の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月で有意な脈拍数の増加を認めた．てみる．Feldmanら2）はトラボプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧21.7mmHgから19.6mmHgまで下降したと報告している．Dayら3）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.1％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン19.6mmHgから16.3mmHgまで下降したと報告している．またBourniasら4）はPG関連薬単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加4カ月後でベースライン21.9mmHgから17.1mmHgまで午前10時の測定時点で下降し，午後4時の測定時点でベースライン20.2mmHgから16.4mmHgまで下降したと報告している．ただしBourniasらによる報告は点眼回数が1日3回である．O’Connorら5）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加1年後でベースライン眼圧21.0mmHgから19.0mmHgまで下降したと報告している．これらの結果は，筆者らの報告以外，いずれも対象が狭義原発開放隅角緑内障，高眼圧症，落屑緑内障を中心に構成された報告であるため，追加前のベースライン眼圧は本研究より高めであるが，眼圧下降幅はおよそ2.3mmHgで，今回の筆者らの結果と同等であり，追加前のベースライン眼圧が低めであってもブリモニジン点眼液の追加投与は有効であると思われる．海外の報告はブリモニジン点眼液の濃度の違い，点眼回数の違い，対象症例の病型の違い，人種差があるため今後わが国でも病型ごとの検討をしていく必要があると思われる．また，ベースライン眼圧が同様に低い研究と比較してみると，田邉らは新規にPG関連薬を投与して，トラボプロストでは13.4mmHgから11.2mmHgへ，タフルプロストでは13.0mmHgから11.1mmHgへ，ビマトプロストでは12.9mmHgから11.1mmHgへ下降したとしている13）．試験デザインは異なるものの，このPG関連薬の眼圧下降効果は今回のブリモニジンのものと同等で，第二選択薬として920あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014考えられているブリモニジンの眼圧下降効果としては良好な結果と思われる．ただし24時間を通じて安定した眼圧下降効果を示すPG関連薬と比べ，ブリモニジンは眼圧下降効果のピーク値とトラフ値の差が大きいことが指摘されており14,15），今回の結果が24時間を通じて保たれていたものかどうかについては，日内変動を考慮した検討が必要であると思われた．今回の結果ではブリモニジンの追加で眼圧はさらに下降したにもかかわらず8眼ではさらに視野障害が進行した．今回対象となった症例は，PG関連薬単剤ですでに平均眼圧が12.2mmHgまで下がっていても，視野障害が進行している症例であり，これらの症例は眼圧以外の影響も強く働いている可能性が示唆された．全身性副作用に関しては，今回の結果ではブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧の低下と，追加1カ月後で脈拍数の増加を認めたが自覚症状はなく，投与中止となるものはなかった．新家らの報告16）でも点眼2時間後に収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意に下降したが臨床上問題となるものはなかったと報告している．しかし，筆者らによるブリモニジン点眼の早期報告17）のように，著明に血圧が低下する症例もあり，その影響には個人差があると思われる．新規処方の際には点眼後の涙.圧迫などの基本的操作を今一度確認する必要があると思われる．局所の副作用では充血スコア，掻痒感スコア，角膜障害スコアのいずれも変化はなかった．ブリモニジンは眼圧下降薬としての作用以外にも，a2アドレナリン受容体作動薬としての血管収縮作用があり，海外ではその特性を生かして硝子体注射後の結膜下出血予防への使用18），その他にも屈折矯正手術後の充血，結膜下出血予防に使用している報告19）もある．ブリモニジンには副作用としてアレルギー性結膜炎，充血の発生がかねてより報告20）されているが，今回充血スコアに影響が出なかったのはブリモニジンの血管収縮作用と相殺されたのではないかと思われた．前回の3カ月での報告から観察期間を延長したが，有効性，安全性ともに臨床上問題となることはなかった．本研究はPG関連薬にブリモニジン点眼液を追加するというデザインの研究であったが，PG関連薬間での差については検討しておらず，それが結果に影響した可能性も否定できない．海外でもPG関連薬の種類によるブリモニジン点眼液の追加効果について検討した報告はなく，これからの課題である．今後さらに観察期間を延ばし検討するとともに，正常眼圧緑内障が多いというわが国の特徴を考慮して病型別に評価していく必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（146）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）FeldmanRM,TannaAP,GrossRLetal：Comparisonoftheocularhypotensiveefficacyofadjunctivebrimonidine0.15％orbrinzolamide1％incombinationwithtravoprost0.004％.Ophthalmology114：1248-1254,20073）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20084）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20095）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20026）SimmonsST,EarlML；Alphagan/XalatanStudyGroup：Three-monthcomparisonofbrimonidineandlatanoprostasadjunctivetherapyinglaucomaandocularhypertensionpatientsuncontrolledonbeta-blockers：toleranceandpeakintraocularpressurelowering.Ophthalmology109：307-314,20027）RuangvaravateN,KitnarongN,MetheetrairutAetal：Efficacyofbrimonidine0.2percentasadjunctivetherapytobeta-blockers：acomparativestudybetweenPOAGandCACGinAsianeyes.JMedAssocThai85：894-900,20028）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジンの追加効果．臨眼67：1889-1892,20139）湖崎弘，井上康子：視野による慢性緑内障の病気分類．日眼会誌76：1258-1267,197210）AndersonDR,PatellaVM：Automatedstaticperimetry.2nded,p121-190,Mosby,St.Louis,199911）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200312）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201214）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200915）vanderValkR,WebersCA,LumleyTetal：Anetworkmeta-analysiscombineddirectandindirectcomparisonsbetweenglaucomadrugstorankeffec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《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：899.902，2014cブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果山本智恵子＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EffectofBrimonidineAdditiontoProstaglandinAnalogsChiekoYamamoto1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬のプロスタグランジン（PG）関連点眼薬への追加投与による眼圧下降効果と安全性を検討する．対象および方法：PG関連点眼薬を単剤使用中で眼圧下降効果が不十分なためにブリモニジン点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障24例24眼を対象とした．ブリモニジン点眼薬を追加投与し，投与3カ月後までの眼圧，血圧，脈拍数を投与前と比較した．副作用を調査した．結果：眼圧は投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて投与1カ月後（15.4±2.9mmHg），3カ月後（16.0±3.3mmHg）に有意に下降した．血圧と脈拍数は投与前後で変化はなかった．副作用は5例（20.8％）で出現し，そのうち2例（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感）が投与中止となった．結論：ブリモニジン点眼薬をPG関連点眼薬に追加投与した際に眼圧は3カ月間にわたり下降し，安全性もほぼ良好であった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofaddingbrimonidineeyedropstoprostaglandinanalogs.Subjectsandmethods：In24cases（24eyes）ofopen-angleglaucomawhowereusingprostaglandinanalogs,butwhoseintraocularpressure（IOP）decreasewasinsufficient,brimonidinewasadditionallyadministered.Intraocularpressure,bloodpressureandpulserateforupto3monthsofbrimonidineadministrationwerecomparedwithpre-administrationlevels.Adversereactionswereinvestigated.Results：IOPat1month（15.4±2.9mmHg）and3months（16.0±3.3mmHg）afteradministrationdecreasedsignificantlyfrompre-administrationlevel（18.0±2.7mmHg）.Therewasnodifferenceinbloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafteradministration.Adversereactionsappearedin5cases（20.8％）；ofthe5,2（bloodpressurereduced＋bradycardia；headache＋feelingofstimulation）werediscontinued.Conclusion：Withbrimonidineadministeredinadditiontoprostaglandinanalogs,IOPdecreasedandsafetywasalmostsatisfactoryfor3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：899.902,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼薬，プロスタグランジン関連点眼薬，追加投与，眼圧，安全性．brimonidineeyedrops,prostaglandinanalogs,additionaladministration,intraocularpressure,safety.はじめにブリモニジン酒石酸塩点眼薬（以下，ブリモニジン点眼薬）は，交感神経のa2受容体アゴニストで，眼圧下降機序として房水産生抑制とぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進の両者を併せ持っている．わが国で使用可能な従来からの抗緑内障点眼薬とは眼圧下降の機序が異なり，そのため従来からある抗緑内障点眼薬との併用効果が期待されている．プロスタグランジン関連点眼薬はその強力な眼圧下降作用，全身性の副作用が少ないこと，1日1回点眼の利便性により近年緑内障治療の第一選択薬となっている1）．プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性に関しては多数の報告がある2.10）．海外でのブリモニジン点眼薬は当初は0.2％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムが使用されていた．その後0.15％製剤，さらに0.1％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムではなくPuriteR（亜塩素酸ナトリウム）が使用されるようになり，わが国ではこの製剤が2012年から使用可能となった．そのためプロスタグランジン関連点眼薬への〔別刷請求先〕山本智恵子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：ChiekoYamamoto,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（125）8990.1％ブリモニジン点眼薬（PuriteR含有）の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性の報告は少ない2.5）．今回，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障に，0.1％ブリモニジン点眼薬を3カ月間追加投与した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2012年5月.2013年6月に井上眼科病院に通院中で，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中に眼圧下降が不十分なためにブリモニジン点眼薬が追加投与された原発開放隅角緑内障（広義）24例24眼（男性6例6眼，女性18例18眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は65.9±8.7歳（平均±標準偏差，52.82歳）であった．使用していたプロスタグランジン関連点眼薬はラタノプロスト点眼薬13例，トラボプロスト点眼薬5例，ビマトプロスト点眼薬4例，タフルプロスト点眼薬2例であった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）19例，正常眼圧緑内障5例であった．ブリモニジン点眼薬投与前のHumphrey視野のmeandevia-tion（MD）値は.6.4±4.5dB（.17.82.0.71dB）であった．ブリモニジン点眼薬投与前の眼圧は18.0±2.7mmHg（13.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．プロスタグランジン関連点眼薬（1日1回夜点眼）はそのまま継続として，0.1％ブリモニジン点眼薬（1日2回朝夜点眼）を追加投与した．ブリモニジン点眼薬の投与前，投与1，25.03カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定した．投与前と投与1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．投与1，3カ月後を投与前と比較した眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．投与前と投与1，3カ月後に血圧（収縮期血圧，拡張期血圧）と脈拍数を自動血圧計（エルクエスト社，電子非観血式血圧計UDEXsuperTYPE）で測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．来院時毎に副作用を調査した．投与後3カ月以内に通院が中断した症例，ブリモニジン点眼薬が投与中止になった症例，他の薬剤が追加になった症例，手術が施行された症例は眼圧の解析からは除外した．統計学的有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は15.4±2.9mmHg，3カ月後は16.0±3.3mmHgで，投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001，図1）．眼圧下降幅はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は2.6±2.4mmHg，3カ月後は2.1±2.2mmHgで同等だった（p＝0.1089）．眼圧下降率はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は14.2±11.9％，3カ月後は11.8±11.4％で同等だった（p＝0.1208）．収縮期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は129.7±26.1mmHg，3カ月後は128.6±24.4mmHgで，投与前（130.6±21.9mmHg）と同等だった（p＝0.7907，図2）．拡12.8mmHg，3カ月後は73.0±11.7mmHgで，投与前（72.815.0±11.8mmHg）と同等だった（p＝0.7515）．脈拍数はブリモ10.0ニジン点眼薬投与1カ月後は74.5±10.5回/分，3カ月後は5.075.7±10.1回/分で，投与前（72.3±8.6回/分）と同等だった0.0＊＊投与前投与1カ月後投与3カ月後（p＝0.2620）．図1ブリモニジン点眼薬追加投与前後の眼圧ブリモニジン点眼薬投与3カ月以内に5例（20.8％）で副眼圧（mmHg）張期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は73.3±20.0＊p<0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．作用が出現した（表1）．その内訳は，ブリモニジン点眼薬投与1カ月後に血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感，結膜蒼白が各140.01例，投与3カ月後に傾眠，傾眠＋結膜充血が各1例であっNS収縮期血圧脈拍数拡張期血圧100.080.060.0眼圧（mmHg）120.0100.080.060.040.020.0脈拍数（回/min）表1ブリモニジン点眼薬追加投与後の副作用副作用発症時期転帰経過血圧低下・徐脈投与1カ月後中止消失0.0頭痛・刺激感投与1カ月後中止消失0.0投与前投与1カ月後投与3カ月後図2ブリモニジン点眼薬追加投与前後の血圧と脈拍数結膜蒼白投与1カ月後継続軽快傾眠投与3カ月後継続軽快NS：有意差なし，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．傾眠・結膜充血投与3カ月後継続軽快900あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（126）た．そのうち2例（8.3％）（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感の各1例）でブリモニジン点眼薬が投与中止となり，中止後に症状は消失した．他の3例も経過観察していたが症状は軽快した．III考按プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与の眼圧下降効果については，多数の報告がある2.10）．海外において当初発売されていた0.2％および0.15％ブリモニジン点眼薬では，眼圧下降幅は2.0.5.1mmHg，眼圧下降率は9.23％であった6.10）．わが国においては0.15％と0.1％ブリモニジン点眼薬が導入の際に検討されたが，眼圧下降効果や副作用発現頻度から0.1％ブリモニジン点眼薬が発売となった11）．0.1％ブリモニジン点眼薬追加投与では，眼圧下降幅は2.2.3.3mmHg，眼圧下降率は14.3.17.7％と報告されている2.5）．新家らは4週間追加投与2）で眼圧下降幅は2.9±1.8mmHg，眼圧下降率は15.2％，52週間追加投与3）で眼圧下降幅は2.7±1.7mmHg，眼圧下降率は14.3±8.5％と報告した．林らは4週間の追加投与で眼圧下降幅は2.2mmHg，眼圧下降率は17.7％と報告した4）．Dayらはラタノプロスト点眼薬への3カ月間追加投与で眼圧下降幅は3.3±2.82mmHg，眼圧下降率は16.8％と報告した5）．今回の3カ月間追加投与の眼圧下降幅は2.1.2.6mmHg，眼圧下降率は11.8.14.2％で，過去の報告2.5）とほぼ同等かやや低値を示した．その理由として追加投与前の眼圧が今回（18.0±2.7mmHg）が過去の報告（12.4±3.4mmHg4），18.7±2.0mmHg3），19.1±1.4mmHg2），19.6±2.94mmHg5））に比べてやや低値だったためと考えられる．0.1％ブリモニジン点眼薬の副作用発現頻度は19.4％2），20％5），52.5％3）と報告されており，今回の20.8％はこれらの報告2,3,5）と同等だった．副作用として過去の報告ではアレルギー性結膜炎が比較的高頻度（0.23.7％）に報告されている2.5）が，今回は出現しなかった．アレルギー性結膜炎は長期投与により発現傾向が高くなると考えられている3）．今回副作用として出現した血圧低下，徐脈，頭痛，刺激感，結膜充血，傾眠，結膜蒼白は過去の報告2.12）と同様だった．血圧については新家ら2,3）は収縮期血圧および拡張期血圧が有意に低下した，林ら4）は収縮期血圧が有意に低下したと報告したが，今回は収縮期血圧，拡張期血圧ともに投与前後で変化はなかった．しかし副作用として血圧低下が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．脈拍数は，新家らは追加投与2週間後に有意に低下した2）と，しかし林ら4）と新家ら3）の52週間追加投与では投与前後に変化はなく，今回も同様に変化はなかった．しかし副作用として徐脈が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．結論として，ブリモニジン点眼薬は原発開放隅角緑内障に（127）対して，プロスタグランジン関連点眼薬に追加投与した際に3カ月間にわたり強力な眼圧下降作用を示し，安全性においても重大な副作用を認めなかった．正常眼圧緑内障を対象とした長期試験においてブリモニジン点眼薬はチモロール点眼薬よりも視野障害の進行を有意に抑制したとの報告12）もあり，ブリモニジン点眼薬には神経保護作用も期待されている．しかし今回は投与期間が3カ月間と短期間だったので，今後は長期的な投与により眼圧だけでなく視野障害維持効果を検討する必要がある．ブリモニジン点眼薬はプロスタグランジン関連点眼薬に次ぐ緑内障治療薬の第二選択薬として短期的には期待できる薬剤である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）vanderValkR,WebersCA,JanSAetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs.Ophthalmology112：1177-1185,20052）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20123）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障症または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20124）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,20135）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20086）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetybrimonidineasadjuncivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinlarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20017）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20098）KonstasAGP,KarabatsasCH,LallosFNetal：24-hourintraocularpressureswithbrimonidinepuriteversusdorzolamideaddedtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucomasubjests.Ophthalmology112：603-608,20059）MundorfT,NoeckerRJ,EarlM：Ocularhypotensiveefficacyofbrimonidine0.15％asadjunctivetherapywithlatanoprost0.005％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTher24：302-309,200710）ReisR,QueirozCF,SantosLCetal：Arandomized,investigator-masked,4-weekstudycomparingtimololmaleate0.5％,brinzolamide1％,andbrimonidinetartrateあたらしい眼科Vol.31，No.6，20149010.2％asadjunctivetherapiestotravoprost0.004％in12）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-Presadultswithprimaryopen-angleglaucomaorocularsureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrihypertension.ClinTher28：552-559,2006monidineversustimololinpreservingvisualfieldfunc11）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液tion：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentの原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的Study.AmJOphthalmol151：671-681,2011試験．あたらしい眼科29：1303-1311,2012＊＊＊902あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（128）

《原著》あたらしい眼科31（3）：433.436，2014c開放隅角緑内障眼における自動静的視野検査前後の眼圧変動と関連因子の検討寺尾亮＊1平澤裕代＊2村田博史＊2朝岡亮＊2間山千尋＊2相原一＊3＊1東京厚生年金病院眼科＊2東京大学医学部附属病院眼科＊3四谷しらと眼科ChangeofIntraocularPressureafterVisualFieldExaminationinPrimaryOpen-AngleGlaucomaRyoTerao1）,HiroyoHirasawa2）,HiroshiMurata2）,RyoAsaoka2）,ChihiroMayama2）andMakotoAihara3）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoKouseinenkinHospital,2）GraduateSchoolofMedicine,3）ShiratoEyeClinicDepartmentofOphthalmology,theUniversityofTokyo開放隅角緑内障眼における自動静的視野検査前後の眼圧変動と，変動量に関連する因子について検討した．正常眼圧緑内障を含む原発性開放隅角緑内障の34例34眼を対象として視野検査の直前および検査後20分以内の眼圧を測定し，眼圧変化量を従属変数，年齢，視野のmeandeviation値，他日に測定した眼軸長，前房深度を説明変数とした重回帰分析を行った．視野検査前の眼圧は14.9±2.7mmHg（平均±標準偏差），検査後の眼圧は15.4±2.9mmHgで0.5±1.4mmHgのわずかな上昇を認め（p＝0.049,pairedt-test），眼圧変化量と前房深度の間に有意な正の相関が認められた（偏回帰係数＝1.26，p＝0.047）．Changeofintraocularpressure（IOP）afterautomatedvisualfieldexamination,andthecorrelationsofassociatedfactors,werestudiedin34eyesof34patientswithprimaryopen-angleglaucoma,includingnormal-tensionglaucoma.IOPwasmeasuredbeforeandat≦20minutesaftervisualfieldexamination.Multipleregressionanalysiswasperformedtodeterminetheocularandsystemicfactors（independentvariables：age,meandeviationofvisualfield,anteriorchamberdepthandaxiallength）associatedwithIOPchange（dependentvariable）.ResultsshowedthatIOPwas14.9±2.7mmHg（mean±standarddeviation）and15.4±2.9mmHgbeforeandaftervisualfieldexamination,respectively,IOPslightlyincreasingby0.5±1.4mmHg（p＝0.049,pairedt-test）.AnteriorchamberdepthwassignificantlycorrelatedwiththeextentofIOPincrease（b＝1.26,p＝0.047）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（3）：433.436,2014〕Keywords：緑内障，眼圧，視野検査，前房深度，眼軸長．glaucoma,intraocularpressure,visualfieldtest,anteriorchamberdepth,axiallength.はじめに緑内障において眼圧変動は視野障害の悪化因子になりうると報告されている1）．眼圧には身体的運動，アルコールやカフェインの摂取，喫煙，精神的ストレスなどの生活習慣も影響を与えるが，その変動には季節変動を含む長期的変動と日内変動のような短期的変動の要素が存在する．緑内障の診療においては変動を含めた眼圧の評価が重要になるが，特に長期的眼圧変動の評価には長期間の観察が必要であることに加え，経過観察中の生活習慣や点眼コンプライアンスも含めたさまざまな要素の影響を考慮しなければならないため，正確な評価は容易ではない．一方，短期的眼圧変動は外的影響を受けにくく，評価が比較的容易である．また，開放隅角緑内障眼は正常眼と比較し眼圧の日内変動や体位変換による眼圧の変動量が大きいことが報告されている2,3）．開放隅角眼において，いわば狭隅角眼に対する負荷試験のような形で，短時間で特定の条件下での眼圧変動を評価することは，日常生活での眼圧変動を予測し視野障害の進行しやすい症例を短期間にスクリーニングする方法として有用な可能性がある．〔別刷請求先〕寺尾亮：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部附属病院眼科視覚矯正科Reprintrequests：RyoTerao,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,UniversityofTokyo,7-3-1Hongo,Bunkyoku,Tokyo113-8655,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（129）433自動静的視野検査は多くの緑内障患者で定期的に繰り返し実施されるが，原発開放隅角緑内障眼において静的視野検査後に眼圧が有意に上昇したとする報告があり4,5），視野検査後の眼圧上昇の原因としては暗室における散瞳状態や緊張状態の持続が推測されている6,7）．これらの要素はいずれも緑内障患者が日常生活で経験しうる生理的なものであり，視野検査後に眼圧が変動する眼は日常生活でも眼圧変動が大きい可能性がある．視野検査は規定された照明条件の下で一定の作業を行うことから負荷試験的要素をもつため，視野検査前後の眼圧変動を評価することで，長期・短期の眼圧変動量と緑内障進行の危険を予測できる可能性があり，臨床上非常に有用な情報になると考えられるが，正常眼圧緑内障が多いなど欧米とは病型構成の異なるわが国での報告はみられない．本研究では，正常眼圧緑内障を含む開放隅角緑内障眼を対象として，自動静的視野検査前後の眼圧変動と眼圧変動量に関連する因子について検討した．I対象および方法本研究は東京大学医学部附属病院倫理委員会の承認を得て，ヘルシンキ宣言に従い以下のように実施した．平成24年1.3月の間に東京大学医学部附属病院緑内障外来を受診し，自動静的視野計で視野検査を施行した緑内障症例のうち隅角開大度が全周においてShaffer分類3度以上で本研究の趣旨に賛同し検査の同意が得られた原発開放隅角緑内障・正常眼圧緑内障患者を対象とした．調査対象日の視野検査が該当患者の1回目または2回目の視野検査である症例，過去3カ月以内に緑内障治療薬の内容を変更した症例，白内障手術や緑内障手術，レーザー手術，屈折矯正手術を含む内眼手術既往例は除外した．両眼とも基準を満たす症例では左右眼を無作為に抽出し1例につき1眼を選択した．視野検査はHumphrey視野計（HFA）を，測定プログラムは24-2SITA-Standardを用いた．眼圧測定はGoldmannapplanationtonometryを使用し，同一検者が同一の診察台にて視野検査の直前5分以内，および検査後20分以内に測定した．測定は続けて2回行い，2回の測定値に3mmHg以上の差を認めた場合は3回目の測定を行い，平均値を算出し表1対象の背景年齢（歳）62.3±11.6男女比（男/女）19/15眼軸長（mm）25.7±1.73前房深度（mm）3.50±0.50MD（dB）.8.91±6.09MD：Humphrey視野計24-2SITA-Standardプログラムによるmeandeviation値．値は平均±標準偏差．た．また，他日にIOLMasterR（カールツァイスメディテック株式会社，東京）を用いて，眼軸長および前房深度を明所下にて測定した．視野検査後の眼圧値から視野検査前の眼圧値を差し引いた数値を眼圧変化量と定義した．眼圧変化量を従属変数，視野検査時の年齢，24-2SITA-Standardプログラムでのmeandeviation（MD）値，眼軸長，前房深度を説明変数として重回帰分析（ステップワイズ法）を行い，統計学的有意水準としてp＝0.05を採用した．II結果34例34眼（右眼19眼，左眼15眼）を対象に検討を行った．患者背景因子を表1に示す．視野検査前の眼圧は14.9±2.7mmHg（平均±標準偏差），検査後の眼圧は15.4±2.9mmHgであった．眼圧変化量のヒストグラムを図1に示す．眼圧変化量は.3mmHgから3.5mmHgの範囲で，視野検査後に0.5±1.4mmHgの統計学的に有意な眼圧上昇を認めた（pairedt-test,p＝0.049）．34眼中14眼（41.2％）で1mmHg以上の眼圧上昇を認め，2mmHg以上の上昇は6眼（17.6％），3mmHg以上の上昇は3眼（8.8％）に認めた．また1眼（2.9％）に3mmHgの下降を認めた．眼圧変化量に寄与する因子に関し重回帰分析を行った結024681012頻度（眼）眼圧変化量（mmHg）図1眼圧変化量のヒストグラム表2眼圧変化量を従属変数としたステップワイズ法による重回帰分析の結果（n＝34）説明変数偏回帰係数（95％信頼区間）p値年齢（歳）眼軸（mm）前房深度（mm）MD（dB）.0.0047（.0.041：0.050）0.14（.0.21：0.50）1.26（0.0455：2.48）0.0088（.0.077：0.095）0.840.420.042＊0.89MD：Humphrey視野計24-2SITA-Standardプログラムによるmeandeviation値．＊：p＜0.05．434あたらしい眼科Vol.31，No.3，2014（130）果，前房深度が有意な正の相関をもって選択された（偏回帰係数＝1.26，p＝0.042）（表2）．III考察視野検査による眼圧変化に関する過去の報告において，Niら4）は開放隅角緑内障眼109例109眼（平均年齢75.2歳）を対象に視野検査（HFA24-2または10-2SITA-Standardプログラム）を行い，視野検査後の眼圧を視野検査前の眼圧や次回来院日に測定した眼圧と比較し，視野検査後にはそれぞれ平均1.2，1.1mmHgの有意な眼圧上昇を認めたと報告した．またRecuperoら5）は点眼治療で眼圧21mmHg未満にコントロールされている原発開放隅角緑内障眼12例24眼（平均年齢50.8歳）に対し視野検査（HFA30-2full-thresholdプログラム）を行い，検査前と検査の7.21分後に眼圧測定を施行，検査後には平均約2.3mmHgの眼圧上昇を認め，眼圧変化量は年齢と正の相関を認めたと報告している．一方でMatin8）は緑内障眼40例，高眼圧症または緑内障疑い21例に対し視野検査〔HFASITA-FastまたはSITAStandardプログラムまたはhigh-passresolutionperimeter（HRP）〕直前と直後の眼圧を比較し，61例中14例（23％）は両眼または片眼に2mmHg以上の眼圧上昇を認めたが，全対象眼の平均値には両眼とも有意な変化は認めなかったと報告した．本研究では34例34眼の開放隅角緑内障眼を対象に自動静的視野検査前後の眼圧変化量を検討し，平均0.5mmHgのわずかな眼圧上昇を認めた．平均値としての変化量は既報と比べて小さく，臨床的に有意な眼圧変化とは考えられない．この結果を既報と比較する際には，対象の人種や背景因子の相違，視野検査測定所要時間の違いなどを考慮する必要がある．眼圧上昇の機序については，暗所での持続した散瞳状態による隅角狭小化に伴う房水流出抵抗の上昇や6），視野検査がもたらす精神的ストレスが交感神経系を介して毛様体の房水産生に与える影響が推測されている7）．Niら4）は眼圧変化に関連する因子に関し，緑内障術後眼やb遮断薬，a1作動薬点眼症例では眼圧上昇が有意に小さく，眼圧変化量と年齢の有意な相関は認められなかったと報告している．本研究では内眼手術歴のある症例を対象から除外しており，また点眼薬使用の有無やその種類など，緑内障患者の多様な背景因子が眼圧変化量に与える影響を評価するには対象眼数が不十分と考えられた．対象眼のなかで視野検査後に3mmHgの眼圧低下を認めたものが1眼のみあったが，この眼圧下降の機序を推測することは困難である．視野検査後に眼圧測定を行うまでの間，対象患者は座位で安静に待機していたが，検査による眼精疲労のためか自分で眼球周囲を圧迫するようなマッサージを行（131）う患者もみられたため，そのような行為が一時的な眼圧下降を生じさせた可能性も否定できない．本研究では年齢，MD値，眼軸長と眼圧変動量の間に有意な相関がみられなかったものの，前房深度が眼圧変化量と有意な正の相関を示し，前房深度が深い眼ではより眼圧が上昇しやすいことが示唆された．超音波生体顕微鏡（UBM）を用いた検討によれば，明所-暗所間のangleopeningdistance（AOD）やtrabecularirisspaceareaの変化量は前房深度が深いほど大きく9），白内障術後眼ではAODの変化量が大きいほど眼圧の変化量も大きいことが報告されている10）．狭隅角眼ではより前房深度が浅く，視野検査後に眼圧が上昇しやすい可能性があるが，本研究の対象は隅角開大度がShaffer分類3度以上の開放隅角緑内障眼であり，狭隅角眼は除外している．本研究の結果は，前房の深い開放隅角緑内障眼において，視野検査後により大きな眼圧上昇が生じる可能性を示唆すると考えられる．本研究では，開放隅角緑内障眼の視野検査後に統計学的には有意な眼圧上昇を認めたが，その変化量は平均0.5mmHgと小さかった．しかし一部の症例では3mmHg以上の眼圧変化を認め，開放隅角緑内障においても視野検査後の眼圧上昇に注意すべき症例のあることが示唆された．文献1）CaprioliJ,ColemanAL：Intraocularpressurefluctuationariskfactorforvisualfieldprogressionatlowintraocularpressuresintheadvancedglaucomainterventionstudy.Ophthalmology115：1123-1129,20082）HirookaK,ShiragaF：Relationshipbetweenposturalchangeoftheintraocularpressureandvisualfieldlossinprimaryopen-angleglaucoma.JGlaucoma12：379-382,20033）DavidR,ZangwillL,BriscoeDetal：Diurnalintraocularpressurevariations：ananalysisof690diurnalcurves.BrJOphthalmol78：280-283,19924）NiN,TsaiJC,ShieldsMB,etal：Elevationofintraocularpressureinglaucomapatientsafterautomatedvisualfieldtesting.JGlaucoma21：590-595,20125）RecuperoSM,ContestabileMT,TavernitiLetal：Openangleglaucoma：variationsintheintraocularpressureaftervisualfieldexamination.JGlaucoma12：114-118,20036）GlosterJ,PoinoosawmyD：Changesinintraocularpressureduringandafterthedark-roomtest.BrJOphthalmol57：170-178,19737）BrodyS,ErbC,VeitR,RauH：Intraocularpressurechanges：theinfluenceofpsychologicalstressandthevalsalvamaneuver.BiolPsychol51：43-57,19998）MartinL：Intraocularpressurebeforeandaftervisualfieldexamination.Eye21：1479-1481,20079）LeungCK,CheungCY,LiHetal：Dynamicanalysisofdark-lightchancesoftheanteriorchamberanglewithあたらしい眼科Vol.31，No.3，2014435anteriorsegmentOCT.InvestOphthalmolVisSci48：intraocularpressurereductionafteruneventfulpha4116-4122,2007coemulsificationforcataract.JCataractRefractSurg38：10）HuangG,GonzalezE,LeeRetal：Associationofbiomet108-116,2012ricfactorswithanteriorchamberanglewideningand＊＊＊436あたらしい眼科Vol.31，No.3，2014（132）

《原著》あたらしい眼科31（2）：267.269，2014c血管新生緑内障の眼圧に対するトロピカミド・フェニレフリン塩酸塩点眼の影響米本由美子植木麻理小嶌祥太杉山哲也池田恒彦大阪医科大学眼科学教室PhenylephrineHydrochlorideAdditiontoTropicamide：EffectonIntraocularPressureinOpen-AngleStageNeovascularGlaucomaYumikoYonemoto,MariUeki,ShotaKojima,TetsuyaSugiyamaandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：トロピカミド・フェニレフリン塩酸塩（TP点眼）の開放隅角期血管新生緑内障（開放NVG）に対する眼圧への影響を検討する．対象および方法：開放NVG18例21眼，閉塞隅角期血管新生緑内障（閉塞NVG）5例6眼および原発開放隅角緑内障（POAG）11例18眼に対しTP点眼の点眼前，点眼90分後の眼圧を測定し，検討した．結果：点眼前の眼圧は，開放NVGで27.9±7.2mmHg，閉塞NVG37.8±6.8mmHg，POAG22.6±7.0mmHgであった．点眼後の眼圧は，開放NVGで23.4±7.0mmHgと有意に下降したが，閉塞NVG，POAGでは有意な変化はなかった．結論：開放NVGはTP点眼で有意に眼圧が下降するため，眼圧評価は散瞳前にすべきである．Purpose：Weevaluatedtheinfluenceofphenylephrine5％additiontotropicamide0.5％（TP）eye-dropstointraocularpressure（IOP）inopen-anglestageneovascularglaucoma（openNVG）.SubjectsandMethods：Subjectscomprised21eyes（18patients）withopenNVG,6eyes（5patients）withangle-closurestageNVG（closeNVG）and18eyes（9patients）withprimaryopen-angleglaucoma（POAG）.Inallcases,IOPwasmeasuredbeforeandat90minafterTP.Results：BeforeTP,IOPwas27.9±7.2mmHginopenNVG,37.8±6.8mmHgincloseNVGand22.6±7.0mmHginPOAG.AfterTP,IOPdecreasedsignificantlyinopenNVG（23.4±7.0mmHg,p＜0.01）,whereastherewasnosignificantIOPchangeincloseNVGandPOAG.Conclusion：TPeye-dropssignificantlydecreasedIOPinopenNVG.TheresultssuggestthatinopenNVG,IOPshouldbemeasuredbeforemydriaticinstillation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（2）：267.269,2014〕Keywords：トロピカミド，フェニレフリン塩酸塩，血管新生緑内障，開放隅角期，眼圧．tropicamide,phenylephrine,neovascularglaucoma,open-anglestage,intraocularpressure.はじめにトロピカミド・フェニレフリン塩酸塩（tropicamidephenylephrinehydrochloride，TP点眼）はミドリンRPとして，副交感神経抑制作用（ムスカリン性アセチルコリン受容体阻害）をもつトロピカミドと交感神経作動薬（選択的a1刺激）であるフェニレフリン塩酸塩の混合液で最も一般的に使用される散瞳薬である．閉塞隅角緑内障において散瞳薬は眼圧上昇を惹起することもあり，注意して使用すべき点眼薬であるが，開放隅角緑内障の眼圧に対する影響に関して一定の見解はない1.6）．また，血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）は眼虚血から続発する緑内障であり，散瞳下での眼底検査，治療が重要であるが，筆者らが知る限りNVGの眼圧に対する散瞳薬の影響を報告したものはない．今回，筆者らはTP点眼の開放隅角期血管新生緑内障（開放NVG），閉塞隅角期血管新生緑内障（閉塞NVG）および原発開放隅角緑内障（POAG）に対する眼圧変化につき比較検討したので報告する．〔別刷請求先〕植木麻理：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MariUeki,DepartmentofOphthalmologyOsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（107）267表1各群における特徴および点眼前眼圧50NS開放NVG閉塞NVGPOAG＊＊40（18例21眼）（5例6眼）（11例18眼）＊＊眼圧（mmHg）男女比13：53：29：2＋＋＋30年齢（歳）61.9±7.266.8±9.359.7±19.2＊緑内障治療薬スコア3.5±1.41.7±2.0＊3.3±1.0TP点眼前眼圧（mmHg）27.9±7.2＊37.8±6.8＊＊22.6±7.020（平均値±標準偏差）＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01（Bonferroniの検定）I対象および方法対象は2009年1月.2011年12月までの間に大阪医科大学を受診した開放NVG18例21眼，閉塞NVG5例6眼およびPOAG11例18眼について，TP点眼90分後の眼圧変化を検討した．周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsyne-chia：PAS）が30％未満のものを開放NVG，70％以上のものを閉塞NVGとし，30.70％のものは除外した．開放NVGの原因疾患は増殖糖尿病網膜症16例19眼，網膜中心静脈閉塞症2例2眼，閉塞NVGの原因疾患は増殖糖尿病網膜症4例5眼，網膜中心静脈閉塞症1例1眼であった．なお，対象患者に対しては通常診察にて散瞳下眼底検査時に今研究の趣旨を口頭で説明し，承諾を得て行った．TP点眼はPOAGでは1回であったが開放NVG，閉塞NVGでは5分間隔で2回行った．開放NVGが男性13例，女性5例，閉塞NVGは男性3NS10TP点眼前TP点眼後●：開放NVG（18例21眼）×：閉塞NVG（5例6眼）○：POAG（8例16眼）＊＊：p＜0.001＊：p＜0.01（Bonferroniの検定）＋＋＋：p＜0.01（Wilcoxonの符号付順位検定）図1TP点眼前後の眼圧変化TP点眼前，眼圧は閉塞NVGで最も高く，つぎに開放NVG，POAGが最も低く，各群間にBonferroniの検定で有意差があったが，点眼90分後，開放NVGで有意（p＝0.004）に下降し，開放NVGとPOAG間の有意差はなくなった．また，閉塞NVG，POAGでは眼圧に点眼前後で有意な変化はなかった．開放NVG閉塞NVGPOAG505050404040303030眼圧（mmHg）202020例，女性2例，POAGは男性9例，女性2例，年齢は開放NVG61.9±7.2歳，閉塞NVG66.8±9.3歳，POAGは59.7±19.2歳であった．使用している緑内障治療薬を点眼1ポイント，内服2ポイントとすると，開放NVG3.5±1.4ポイント，閉塞NVG1.7±2.0ポイント，POAG3.3±1.0ポイントであった．閉塞NVGでは有意に少なく，開放NVGとPOAGでは有意差はなかった（表1）．眼圧測定は当院外来診療時間中（9時.16時の間）に行い，Goldmann圧平式眼圧計を用いて行った．TP点眼前の眼圧は開放NVG13.44（27.9±7.2）（平均±SD）mmHg，閉塞NVGは28.49（37.8±6.8）mmHg，POAG16.40（22.6±7.0）mmHgであり，閉塞NVGが最も高値であり，ついで開放NVGが高値であった（p＜0.01）．II結果TP点眼後の眼圧は開放NVG14.32（23.5±7.4）mmHg，閉塞NVG28.45（40.5±6.7）mmHg，POAG13.40（21.5±7.1）mmHgとなった．点眼前後の眼圧を比較すると，開放NVGで有意（p＝0.004）に下降していたが，閉塞NVG，268あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014101010000TPTPTPTPTPTP点眼前点眼後点眼前点眼後点眼前点眼後図2個々のTP点眼による眼圧変化開放NVGでは5mmHg以上の上昇が1眼，5mmHg以内の変動が7眼あったが，半数以上の13眼は5mmHg以上下降しており，最大で12mmHg下降したものもあった．閉塞NVGでは5mmHg以上上昇している症例が6眼中3眼あったが全体では点眼前後の眼圧に有意差はなく，POAGの眼圧変動は18眼すべて5mmHg以内であった．POAGでは有意な変化はなかった（図1）．個々の眼圧変化は開放NVGで眼圧下降幅が.2.12mmHgであり，5mmHg以上の上昇が1眼，5mmHg以内の変動が7眼あったが，半数以上の13眼は5mmHg以上下降しており，最大で12mmHg下降したものもあった．閉塞NVGでは5mmHg以上上昇している症例が6眼中3眼あったが全体では点眼前後の眼圧に有意差はなく，POAGの眼圧変動は18眼すべて5mmHg以内であった（図2）．（108）III考按TP点眼前の眼圧は開放NVG13.44（27.9±7.2）（平均±SD）mmHg，閉塞NVGは28.49（37.8±6.8）mmHg，POAG16.40（22.6±7.0）mmHgであり，閉塞NVGが最も高値であり，ついで開放NVGが高値であった．TP点眼後の眼圧は開放NVG14.32（23.5±7.4）mmHg，閉塞NVG28.45（40.5±6.7）mmHg，POAG13.40（21.5±7.1）mmHgとなった．点眼前後の眼圧を比較すると，開放NVGで有意（p＝0.004）に下降していたが，閉塞NVG，POAGでは有意な変化はなかった．開放隅角緑内障眼において散瞳薬による眼圧変化は過去に多くの報告がある1.6）．副交感神経抑制薬では眼圧上昇の報告が多く，正常眼で2％，開放隅角緑内障眼では23％に眼圧上昇があったとするもの1）や，開放隅角緑内障の8.7％で8mmHg以上の眼圧が上昇したとの報告2）もあり，この機序についてHarrisは毛様体筋の弛緩によりSchlemm管への牽引が減少し，Schlemm管が狭くなったためではないかとしている1）．一方，交感神経作動薬での眼圧変化について一定の見解はない3.6）．TP剤により眼圧が上昇したという報告ではPOAGや偽落屑症候群での散瞳による虹彩色素の遊出やfloaterの増加による線維柱帯の房水流出抵抗の増加が眼圧上昇の原因と推察しており，特に偽落屑症候群では落屑物質が線維柱帯の流出抵抗を上昇させることが多く，眼圧上昇をきたす症例が多いとしている4）．1％エピネフリン，10％フェニレフリン塩酸塩にて眼圧上昇したという報告3），ネコ眼においてトロピカミドでは有意な眼圧上昇を認めたがフェニレフリン塩酸塩では変化なかったという報告がある5）．今回の検討では開放隅角緑内障においては症例が少なかったためか有意な眼圧変化はなかった．フェニレフリン塩酸塩点眼による眼圧変化の報告としてTakayamaらがフェニレフリン塩酸塩点眼により家兎で30.90分，健康な若年ヒト眼で90.135分で有意に視神経乳頭の血流が低下し，ヒト眼では眼圧下降はなかったものの家兎において90分後に有意な眼圧下降を認めたとしたものがある6）．このことによりフェニレフリン塩酸塩点眼後の眼圧評価を眼圧が最も下降する可能性のある90分後に行うこととした．この結果，開放NVGでは眼圧は有意に下降しており，閉塞隅角NVGやPOAGでは有意な眼圧変化はないという結果となった．前述のTakayamaらはフェニレフリン塩酸塩による眼圧下降の機序として眼内の血流低下による房水産生によるものと推察しているが6），症例が少ないが閉塞隅角NVGやPOAGが下降していなかったことより開放NVGでの眼圧下降の機序として房水産生の低下などは考えにくい．濱中らは，NVGでエピネフリンやジピベフリンが著効することがあるが瞳孔や隅角の血管が収縮すると述べており7），今回の開放NVGの眼圧下降機序は明確ではないが，隅角新生血管がTP剤のフェニレフリン塩酸塩にて一過性に収縮し，線維柱帯での房水流出抵抗が低下，そのため，眼圧が下降した可能性があると思われた．NVGでは眼底疾患を合併していることが多く，TP点眼による散瞳下での眼底検査が必要である．症例数が少ないために今後さらなる検討が必要であるが，開放隅角NVGでは散瞳後に眼圧測定をした場合，日常の眼圧を低く評価する可能性もあり，経過観察の眼圧測定は散瞳前に行うべきものと思われた．本稿の要は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HarrisLS：Cycloplegic-inducedintraocularpressureelevationsastudyofnormalandopen-angleglaucomatouseyes.ArchOphthalmol79：242-246,19682）ValleO：Thecyclopentolateprovocativetestinsuspectedoruntreatedopen-angleglaucoma.I.Effectonintraocularpressure.ActaOphthalmol54：456-472,19763）LeePF：Theinfluenceofepinephrineandphenylephrineonintraocularpressure.ArchOphthalmol60：863-867,19584）市岡伊久子，市岡尚，市岡博：散瞳薬による開放隅角緑内障の眼圧上昇．臨眼54：1139-1143,20005）StadtbaumerK,FrommletF,NellB：Effectsofmydriaticsonintraocularpressureandpupilsizeinthenormalfelineeye.VetOphthalmol9：233-237,20066）TakayamaJ,MayamaC,MishimaAetal：Topicalphenylephrinedecreasesbloodvelocityintheopticnerveheadandincreasesresistiveindexintheretinalarteries.Eye（Lond）23：827-834,20097）濱中輝彦：【血管新生緑内障】血管新生緑内障の病態と病理．眼科手術15：439-446,2002＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014269

《原著》あたらしい眼科31（2）：263.266，2014c落屑物質を伴う緑内障に対するラタノプロストとb遮断薬の眼圧下降効果の比較正林耕平＊1井上俊洋＊1笠岡奈々子＊1岩尾美奈子＊1稲谷大＊2谷原秀信＊1＊1熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野＊2福井大学医学部眼科学教室ComparisonofLatanoprostandb-BlockerIntraocularPressureReductioninGlaucomawithExfoliationMaterialKoheiShobayashi1）,ToshihiroInoue1）,NanakoKasaoka1）,MinakoOgata-Iwao1）,MasaruInatani2）HidenobuTanihara1）and1）DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicalSciences,UniversityofFukui無点眼または点眼washout可能であった落屑物質を伴う開放隅角緑内障症例22例22眼を対象に，オープンラベル無作為化並行群間比較法にてラタノプロスト群（L群）とチモロール群（T群）の眼圧下降効果を比較した．L群は11眼，開始時平均眼圧は19.9±5.2mmHg，3カ月後平均眼圧は14.6±3.4mmHgであった．T群は11眼，開始時平均眼圧は21.2±8.3mmHg，3カ月後平均眼圧は17.0±3.7mmHgであった．3カ月後に30％の眼圧下降を達成した症例はL群で4眼（40％），T群で2眼（20％）であった．眼圧は点眼開始後1，2，3カ月において両群間で有意差を認めなかった．ベースラインと比較し，L群で1，2，3カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.01）．T群では1，2カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.05）が，3カ月後の眼圧は有意差を認めなかった．Thesubjectscomprised22patientshavingglaucomawithexfoliationmaterialwhowerenotreceivingtherapyorwhowereabletohavewashoutperiod.Effectsonintraocularpressure（IOP）werecomparedbetweenlatanoprostandtimololmaleate,usinganopen-labelrandomizedtrial.MeanIOPatbaselineand3monthsafteradministrationforthelatanoprostgroupwere19.9±5.2and14.6±3.4mmHg,respectively.Thecorrespondingvaluesforthetimololgroupwere21.2±8.3and17.0±3.7mmHg.Eyesthatachieved30％reductioninIOPvalueat3monthsafteradministrationnumbered4（40％）inthelatanoprostgroupand2（20％）inthetimololgroup.IOPvaluesdidnotdiffersignificantlybetweenthetwogroupsat1,2,or3monthsafteradministration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（2）：263.266,2014〕Keywords：落屑症候群，ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，眼圧．exfoliationsyndrome,latanoprost,timololmaleate,intraocularpressure.はじめに落屑症候群とは，ふけ様物質の存在に伴う特徴的病変をきたす症候群であり，わが国における60歳代の有病率は1.09％，70歳代は3.95％であり，このうちの17.8％に緑内障を伴うと報告されている（落屑緑内障）1,2）．落屑緑内障に対する薬物療法としては，その眼圧下降作用の大きさから，プロスタグランジン製剤またはb遮断薬のいずれかが第一選択薬として使用されることが多く，ついで両剤の併用，さらには3剤目としてドルゾラミドもしくはブナゾシンが追加される場合が多いと考えられる3）．落屑緑内障の原因遺伝子の一つとしてLOXL1が同定されたことから4），細胞外マトリックス制御異常が眼圧上昇機序に関わる可能性が示唆されているが詳細は不明であり，原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）とは異なる病態が存在する可能性がある．したがって，その薬物療法の効果についてはPOAGと区別して評価する必要があるが，落屑緑内障患者〔別刷請求先〕井上俊洋：〒860-8556熊本市本荘1丁目1番1号熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野Reprintrequests：ToshihiroInoue,DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,1-1-1Honjo,KumamotoCity860-8556,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（103）263のみを対象にb遮断薬とプロスタグランジン製剤のいずれが眼圧下降効果が高いかを比較した報告は，筆者らが知る限りKonstasらによるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の比較試験3）に限られており，日本人落屑緑内障患者に対する第一選択薬としての両剤の有用性は十分に検討されているとはいえない．そこで今回筆者らは，日本人の落屑物質を伴う緑内障眼に対する第一選択薬としてのプロスタグランジン製剤とb遮断薬の位置づけを明らかにするべく，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の眼圧下降効果について前向きに比較検討した．I対象および方法1.対象対象疾患は熊本大学医学部附属病院眼科もしくは熊本県小国公立病院眼科を受診した落屑物質を伴う緑内障症例とし，その診断基準は開放隅角であり，散瞳下における細隙灯顕微鏡の観察において水晶体表面または虹彩瞳孔縁に落屑物質を認め，緑内障性視野異常または視神経乳頭の変化が確認された場合とした．左右いずれか眼圧が高いほうを評価眼とした．なお，左右の眼圧が同じで，右眼に特に異常がない場合，右眼を評価対象眼とした．このうち40歳以上の男女で，少数視力0.1以上の矯正視力を有し，無点眼または点眼washout可能で，文書による同意が得られた症例，22例22眼を対象とした．男性9例，女性13例．平均年齢およびその標準偏差は75.0±7.3歳であった．過去28日以内にラタノプロストかチモロールマレイン酸塩（チモロール）を投与された症例，ラタノプロストかチモロールのアレルギー歴のある症例，緑内障手術か過去3カ月以内に内眼手術を受けた症例，眼感染症やぶどう膜炎の症例，気管支喘息，心不全，重症の糖尿病，妊娠の症例，その他主治医が不適当と判断した症例は除外された．2.方法本研究は熊本大学倫理委員会ならびに小国公立病院倫理委員会の承認を得た上で，対象患者に本調査について口頭および書面にて説明を行い，書面による同意を得て施行した．また，前向き臨床研究として，C000000425の試験IDにてUMIN登録された．試験開始前にすでに点眼をされていた症例については4週間のwashout期間を設けた．オープンラベル無作為化並行群間比較法にて点眼薬を決定した．ラタノプロスト群（L群）は0.005％ラタノプロスト点眼液（キサラタンR点眼液0.005％，1日1回夜点眼），チモロール群（T群）は0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液（チモプトールR点眼液0.5％，1日2回朝・夕点眼）を投与した．点眼開始時から1カ月ごとに眼圧測定，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を施行して眼圧下降効果と有害事象の評価を行い，3カ月後264あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014眼圧（mmHg）353025201510500123：Latanoprost：Timolol＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.01,＊p＜0.05byt-test＊＊観察期間（月）図1期間中の眼圧経過（平均値と標準偏差）の30％以上の眼圧下降を目標達成と判定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計によって測定を行った．検査時間は午後1.4時の間に行った．診察，検査は熊本大学附属病院の眼科医3名によって行った．また，点眼開始時と3カ月後の時点でHumphrey視野計プログラムSITASTANDARD24-2を用いて視野検査を行い，固視不良，偽陽性，偽陰性のいずれも20％未満であるものを信頼できる結果とし，視野進行の程度について評価した．統計学的検定についてはunpairedt検定，もしくはFisherの正確確率検定を用い，危険率5％未満をもって有意とした．II結果1.ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩点眼による眼圧下降効果脱落例はL群で1眼（9.1％），T群で1眼（9.1％）であり，その原因はL群の1例は同意の撤回，T群の1例はコンプライアンスが遵守できなかったためであった．L群は10眼（男性4眼，女性6眼），平均年齢は78.4歳（64.90歳），開始時平均眼圧は19.9±5.2mmHg（13.29mmHg），3カ月後平均眼圧は14.6±3.4mmHg（10.20mmHg）であった．T群は10眼（男性4眼，女性6眼），平均年齢は72.6歳（66.82歳），開始時平均眼圧は21.2±8.3mmHg（12.40mmHg），3カ月後平均眼圧は17.0±3.7mmHg（11.24mmHg）であった．両群の眼圧経過を図1に示す．3カ月後の平均眼圧下降率はL群で26.6％，T群で19.8％であり，30％の眼圧下降達成はL群で4眼（40％），T群で2眼（20％），未達成はL群で6眼（60％），T群で8眼（80％），眼圧経過は1，2，3カ月において両群間で有意差を認めなかった．ベースラインと比較して，L群は1，2，3カ月後有意に眼圧が低下した（p＜0.01）．T群では1，2カ月後の眼圧は有意差を認めた（p＜0.05）が，3カ月後の眼圧は有意差を認めなかった．点眼開始前眼圧，白内障手術既往，年齢，性別について両郡間に有意差を認めなかった．追跡できた20眼のうち，13眼が有（104）水晶体眼，7眼が眼内レンズ挿入眼だった．有水晶体眼群と眼内レンズ挿入眼群との間に眼圧下降値，眼圧下降率ともに有意差はなかった．2.視野Humphrey視野検査によって試験前後とも信頼できる結果が得られた症例はL群7眼，T群9眼であった．点眼開始前のグローバル・インデックスの平均偏差の平均はL群では開始時.6.48±3.3dB，3カ月後は.4.78±4.7dBであった．T群における同数値は開始時平均.6.46±3.5dB，3カ月後は.6.07±4.8dBであった．いずれの群においても開始時と3カ月後とを比較した場合に有意差はなかった．3.有害事象有害事象はL群において3カ月後に点状表層角膜症を1例（10％）に認めた．点眼薬の中止など有害事象についての対処を行う程度ではなかった．T群では特に有害事象は認められなかった．III考按落屑緑内障の治療は一般的にPOAGに準じると考えられている．しかしながら，落屑緑内障の眼圧上昇機序はPOAGと異なる可能性があり，また臨床背景もPOAGとは同一ではないため1）独自に評価することが必要である．たとえばPOAGと比べた場合，落屑緑内障は眼圧が高く，かつその変動幅が大きいこと，また片眼性の症例が多く発見が遅れる場合が多いことが報告されており，これらの要因を反映して視神経視野障害の進行も速いとされている5.8）．落屑緑内障に対する薬物治療では，BlikaらはPOAG130眼と落屑緑内障50眼を比較し，POAGの33％がチモロール単剤で3年間眼圧コントロール可能であったのに対し，落屑緑内障では8％しか単剤では眼圧コントロールが得られなかったと報告している9）．また，Pohjanpelto10）によると落屑物質を有しない高眼圧症111例中20例（18％）が点眼加療中に視野障害を生じたのに対して，落屑物質を有する高眼圧症37例では13例（35％）が同様の変化を生じたと報告している．したがって，POAGと比較して落屑緑内障の薬物による眼圧コントロールは相対的に困難であると考えられる．今回の研究と類似した報告として，Konstasらは落屑緑内障におけるラタノプロストとチモロールを比較している3）．これによると，ベースラインからの眼圧下降はラタノプロスト群では24.9±3.2mmHgから17.4±2.9mmHgに，チモロール群では24.7±2.8mmHgから18.3±1.9mmHgとなり，統計学的有意差はないもののラタノプロストのほうがチモロールよりも眼圧下降効果に優れている傾向がみられている（p＝0.07）．また，時間別での眼圧下降は，10時，14時，20時での測定では2群間に差はみられていないが，朝8時での測定では，ラタノプロスト群では.8.5mmHgであったのに（105）対し，チモロール群では.6.0mmHgと，ラタノプロストがチモロールと比較し有意に眼圧を下降させた（p＜0.0001）．さらに，ラタノプロストはチモロールよりも日中の眼圧変動の幅が小さかった（2.4mmHgvs3.2mmHg）（p＝0.0017）．筆者らの研究においても落屑物質を伴う緑内障患者においてラタノプロスト，チモロールとも有意に眼圧を下降させたが，その効果はラタノプロストが安定している傾向があり，過去の報告と一致した傾向があると思われる．Parmaksizらは落屑緑内障50眼をトラボプロスト群，ラタノプロスト群，チモロール＋ドルゾラミド合剤群の3群に無作為に分類し，眼圧下降効果を前向きに比較している11）．その結果，ラタノプロスト群とトラボプロスト群との間には有意差がなく，この両群と比較して有意に効果があったのが合剤群であったとされている．この研究ではチモロール単剤の効果は検討されていないため，今回の研究の結果とParmaksizらの研究結果を直接比較するのは困難である．しかしながら，ラタノプロストとチモロール間で眼圧下降効果に大きな差がないという本研究の結果と，チモロールとドルゾラミド合剤の効果がラタノプロスト単剤より優るというParmaksizらの結果は，互いに矛盾しないと考えられる．一方でKonstasらは落屑緑内障65眼を対象にラタノプロスト単剤とチモロール＋ドルゾラミド合剤のクロスオーバー試験を行い，眼圧下降効果で両者に有意差はなかったと報告しており12），合剤の効果についてはさらなる大規模調査が必要と考えられる．POAGにおいてラタノプロストとチモロールの眼圧下降効果を比較した過去の報告としてWatsonらによると，治療開始から6カ月後に，ラタノプロスト治療群では25.2mmHgから16.7mmHg（33.7％減少）に，チモロール群では25.4mmHgから17.1mmHg（32.7％減少）に眼圧の下降が得られ，ラタノプロストはチモロールと同等の眼圧下降効果があるとされている13）．背景因子が同一ではないので単純な比較は困難であるが，今回の研究と比較していずれの薬剤も眼圧下降率が高く，落屑緑内障がPOAGに比して治療に抵抗性であることを示唆している可能性がある．ただし，ラタノプロストとチモロールとの間で眼圧下降効果の差が有意ではない点についてはPOAGと落屑緑内障で共通である可能性がある．本研究の限界として，症例数が各群10例程度と限られていること，オープンラベルであることがあげられる．これらの点を考慮して結果を解釈する必要があり，落屑緑内障に対するラタノプロストとチモロールの優劣性を結論づけるためにはさらなる大規模な研究が必要と考えられる．また，今回の対象症例には落屑を伴う正常眼圧緑内障の症例も含んでいる可能性が考えられる．最後に，今回の検討では落屑物質を伴う緑内障に対する点あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014265眼治療として，ラタノプロストとチモロールの眼圧下降効果に有意差は認められなかった．本稿の要旨は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）布田龍佑：落屑緑内障．眼科44：1663-1669,20022）布田龍佑，塩瀬芳彦，北澤克明ほか：全国緑内障疫学調査における落屑緑内障の頻度．眼紀43：549-553,19923）KonstasAG,MylopoulosN,KarabatsasCHetal：Diurnalintraocularpressurereductionwithlatanoprost0.005％comparedtotimololmaleate0.5％asmonotherapyinsubjectswithexfoliationglaucoma.Eye18：893-899,20044）Schlotzer-SchrehardtU,PasuttoF,SommerPetal：Genotype-correlatedexpressionoflysyloxidase-like1inoculartissuesofpatientswithpseudoexfoliationsyndrome/glaucomaandnormalpatients.AmJPathol173：17241735,20085）LindblomB,ThorburnW：PrevalenceofvisualfielddefectsduetocapsularandsimpleglaucomainHalsingland,Sweden.ActaOphthalmol60：353-361,19826）FutaR,ShimizuT,FuruyoshiNetal：Clinicalfeaturesofcapsularglaucomaincomparisionwithprimaryopen-angleglaucomainJapan.ActaOphthalmol70：214-219,19927）TezelG,TezelTH：Thecomparativeanalysisofopticdiscdamageinexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol71：744-750,19938）RitchR,Schlotzer-SchrehardtU,KonstasAG：Whyisglaucomaassociatedwithexfoliationsyndrome?ProgRetinEyeRes22：253-275,20039）BlikaS,SaunteE：Timololmaleateinthetreatmentofglaucomasimplexandglaucomacapsulare.Athree-yearfollowupstudy.ActaOphthalmol60：967-976,198210）PohjanpeltoP：Influenceofexfoliationsyndromeonprognosisinocularhypertensiongreaterthanequalto25mm.Along-termfollow-up.ActaOphthalmol64：39-44,198611）ParmaksizS,YukselN,KarabasVLetal：Acomparisonoftravoprost,latanoprost,andthefixedcombinationofdorzolamideandtimololinpatientswithpseudoexfoliationglaucoma.EurJOphthalmol16：73-80,200612）KonstasAG,KozobolisVP,TersisIetal：Theefficacyandsafetyofthetimolol/dorzolamidefixedcombinationvslatanoprostinexfoliationglaucoma.Eye17：41-46,200313）WatsonP,StjernschantzJ：Asix-month,randomized,double-maskedstudycomparinglatanoprostwithtimololinopen-angleglaucomaandocularhypertension.TheLatanoprostStudyGroup.Ophthalmology103：126-137,1996＊＊＊266あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014（106）

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：857.860，2013cドルゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼液1年間投与の効果井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科Twelve-MonthEvaluationofDorzolamideHydrochloride1％/TimololMaleate0.5％Fixed-CombinationEyedropsafterSwitchfromUnfixedCombinationKenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合（DTFC）点眼液の効果を長期的に検討する．対象および方法：炭酸脱水酵素阻害（CAI）点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者80例80眼を対象とした．CAI点眼液とb遮断点眼液を中止し，DTFC点眼液に変更した．眼圧を変更前と変更3，6，9，12カ月後に測定し，比較した．Humphrey視野検査を変更前と変更12カ月後に施行し，meandeviation（MD）値を比較した．結果：眼圧は変更前16.1±3.3mmHg，変更3.12カ月後は15.7.16.6mmHgで有意差はなかった．MD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった．4例（5.0％）で副作用が出現した．結論：CAI点眼液とb遮断点眼液をDTFC点眼液に変更することで12カ月にわたり眼圧と視野は維持でき，安全性も良好であった．Purpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-termefficacyofdorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combination（DTFC）eyedrops.SubjectsandMethods：In80patientsdiagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,concomitantuseofcarbonicanhydraseinhibitorandbeta-blockerswasswitchedtouseofDTFC.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredandcomparedbeforeandat3,6,9and12monthsafterthechange.Humphreyvisualfieldanalysiswasperformedbeforeandat12monthsafterthechange,andthevaluesofmeandeviation（MD）werecompared.Results：IOPdidnotsignificantlydifferbetweenbeforeand3.12monthsafterthechange（15.7.16.6mmHg）.MDvaluesbeforethechangedidnotsignificantlydifferfrom12monthsafterthechange.Adversereactionswereseenin4（5.0％）patients.Conclusion：Followingchangefromcarbonicanhydraseinhibitorsandbeta-blockerstoDTFCadministrationfor12months,IOPandvisualfielddefectwerepreserved.Thetherapywassafeandeffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：857.860,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，眼圧，視野，安全性．dorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,intraocularpressure,visualfield,safety.はじめにアドヒアランスの向上を目的として緑内障配合点眼液が開発された．日本では2010年4月からラタノプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（ザラカムR），6月からトラボプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（デュオトラバR），1％ドルゾラミド点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（コソプトR）が使用可能となった．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の患者では，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで点眼回数が減り，アドヒアランスが向上し，さらに眼圧が下降するのではないかと期待されている．しかし，1％ドルゾラミド点眼液は1日3回点眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は1日2回点眼なので，点〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（135）857眼回数が減ることで眼圧下降効果が減弱することが懸念される．さらにb遮断薬では長期に使用すると眼圧下降効果が減弱する（long-termdrift）1）ことが知られている．1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液においてもb遮断薬であるチモロール点眼液が含まれているので長期使用での眼圧下降効果の減弱が懸念される．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者を対象にして，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の3カ月間の効果について筆者らは報告した2）が，今回対象を炭素脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を併用中の患者に広げ，さらに経過観察期間を12カ月間に延長して眼圧下降効果，視野維持効果，安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年6月から2011年3月までの間に井上眼科病院あるいは西葛西・井上眼科病院に通院中で，炭酸脱水酵素阻害点眼液，b遮断点眼液，プロスタグランジン関連点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障も含む）あるいは高眼圧症患者80例80眼（男性42例42眼，女性38例38眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は66.7±11.5歳（平均±標準偏差）（27.88歳）であった．病型は原発開放隅角緑内障64例，正常眼圧緑内障14例，高眼圧症2例であった．従来の緑内障点眼液の使用状況は3剤62例，4剤17例，5剤1例であった．炭酸脱水酵素阻害点眼液の内訳は1％ドルゾラミド50例，ブリンゾラミド30例であった．b遮断点眼液の内訳はイオン応答ゲル化チモロール24例，水溶性チモロール23例，カルテオロール11例，持続性カルテオロール10例，熱応答ゲル化チモロール7例，レボブノロール3例，ベタキソロール2例であった．プロスタグランジン関連点眼液の内訳はラタノプロスト64例，トラボプロスト8例，タフルプロスト4例，ビマトプロスト4例であった．Humphrey視野のmeandeviation（MD）値は.11.79±8.91dB（.30.91..1.25dB）であった．変更前眼圧は変更前2回の眼圧の平均値とした．1％ドルゾラミド塩析対象とした．使用中の炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を中止し，washout期間なしで1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液（1日2回朝夜点眼）に変更した．他の点眼液は継続とした．プロスタグランジン関連点眼液以外の点眼液の使用状況は，ブナゾシン点眼液16例，ジピベフリン点眼液2例，アセタゾラミド1例であった．点眼変更前と変更3，6，9，12カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）．点眼変更前と変更12カ月後にHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITA-Standardを行い，MD値を比較した（Friedmann検定）．副作用を来院時ごとに調査した．有意水準はいずれもp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は変更3カ月後16.3±3.5mmHg，6カ月後16.6±3.8mmHg，9カ月後16.1±3.2mmHg，12カ月後15.7±3.1mmHgで，変更前16.1±3.3mmHgと有意差はなかった（p＝0.2053）（図1）．変更6カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は15例（22.4％），1mmHg以内の症例は21例（31.3％），2mmHg以上上昇した症例は31例（46.3％），変更12カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は11例（19.3％），1mmHg以内の症例は31例（54.4％），2mmHg以上上昇した症例は15例（26.3％）であった．Humphrey視野のMD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった（p＝0.7717）（図2）．副作用による中止例は4例（5.0％）で，内訳は変更2カ月後，3カ月後に1例ずつ霧視が，変更2カ月後，9カ月後に1例ずつ刺激感が出現した．眼圧下降効果不十分による中止NS：notsignificant16.6±3.825.016.3±3.516.1±3.316.1±3.220.015.7±3.1眼圧（mmHg）NS15.0酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前の眼圧は16.1±3.3mmHg（11.26mmHg）であった．除外基準は緑内障手術既往歴のある眼，白内障手術から3カ月以内の眼，副腎皮質ホルモン点眼液使用眼，眼圧測定に影響を及ぼす角膜疾患を有する眼とした．脱落基準は副作用が出現して患者が点眼液投与の中止を希望した場合あるいは医師が中止10.05.00.0変更前変更3カ月後変更6カ月後変更9カ月後変更12カ月後を妥当と判断した場合，眼圧下降効果が不十分と医師が判断80例76例67例64例57例図11％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配した場合，selectivelasertrabeculoplasty，白内障手術，緑合点眼液変更前後の眼圧（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）内障手術を施行した場合とした．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解変更前と変更3,6,9,12カ月後の眼圧に有意差はなかった．858あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（136）Meandeviation値（dB）（dB）0.0変更前80例変更12カ月後57例－5.0NS－10.0－15.0－10.2±7.6－20.0－11.8±8.9－25.0NS：notsignificant図21％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前後のmeandeviation値（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）変更前と変更12カ月後のmeandeviation値に有意差はなかった．例は10例，通院中断による中止例は6例，白内障手術施行による中止例は3例であった．III考按欧米でのドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のドルゾラミドは2％製剤で，日本では1％製剤である．炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液をドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果については短期間（3.6カ月間）では1％製剤でも報告されている3.5）が，長期間（7カ月間以上）では2％製剤でしか報告されていない6）．1％製剤による短期間（3.6カ月間）の報告3.5），2％製剤による9カ月間の報告6）では変更前後の眼圧あるいは眼圧下降率に有意差はなかった．今回の結果と過去の報告3.6）からb遮断点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用とドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は同等の眼圧下降効果を有すると考えられる．2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の長期投与についても報告されている7）．Pajicらは原発開放隅角緑内障89例を対象に2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液を4年間投与した7）．眼圧は投与前（22.6±3.0mmHg）に比べて投与4年後（13.8±1.9mmHg）まですべての観察時点で有意に下降し，4年後の眼圧下降率は39.2±11.1％であった．Strohmaierら6），Pajicら7）の報告から，b遮断薬におけるlong-termdriftはみられず，ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果は長期にわたり持続すると考えられる．今回は全体症例では変更前と変更12カ月後の眼圧に有意差はなかったが，眼圧下降効果不十分のために点眼中止となった症例も多数存在し，それらの症（137）例ではlong-termdriftがみられた可能性もある．併用療法から配合点眼液へ変更した際の眼圧下降幅について筆者らは日本で使用可能な他の配合点眼液について報告した8,9）．眼圧が2mmHg以上下降した症例はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では21.8％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では16.7％9）で，今回の22.4％（変更6カ月後），19.6％（変更12カ月後）と同等であった．眼圧が2mmHg以上上昇した症例は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では23.3％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では30.0％9）で，今回の46.3％（変更6カ月後），26.3％（変更12カ月後）とほぼ同等であった．今回の眼圧が2mmHg以上上昇した症例が変更12カ月後に変更6カ月後よりも減少した理由として，変更6カ月後から12カ月後の間に眼圧下降効果不十分のために脱落となった症例が8例含まれていたことが影響していた．個々の症例で検討すると併用療法から配合点眼液へ変更した際に眼圧が上昇あるいは下降する症例が多いことが判明した．これらの眼圧の変化は，眼圧が下降した症例はアドヒアランスが向上したため，眼圧が上昇した症例はチモロール点眼液あるいはドルゾラミド点眼液の点眼回数が減少したあるいはlong-termdriftのためと考えられる．ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の視野維持効果について報告されている7）．Pajicらは，Octopus101視野計プログラムG2を用いて4年間投与の結果を報告した7）．投与前のmeandefectは.6.2±5.2dBで，slopeはmeandefectが.1.24±0.25dB/y，lossvarianceが.3.59±3.45dB/y，meansensitivityが1.14±0.17dB/yであった．さらに4年後にmeandefectが改善した症例が70.9％，進行した症例が5％であった．今回はHumphrey視野検査における視野障害の改善あるいは進行の検討は行わなかったが，変更前後のMD値に有意差はなかった．ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液は長期にわたる視野維持効果を有すると考えられる．1％または2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，刺激感，掻痒感，異物感，結膜炎，点状角膜炎，頭痛，苦味，霧視などが報告されている3.6）．今回の副作用（霧視，刺激感）も同様であった．副作用出現により1％あるいは2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液が中止となった症例は0％3.5），3.9％7），6％6）で，今回の5.0％とほぼ同等であった．日本人の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対して炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液の2剤を1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液にあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013859変更することで，点眼回数を減らすことができ，さらに副作用出現，通院中断，白内障手術施行による中止例を除いた症例の検討では62.7％の症例で12カ月間にわたり眼圧を維持できた．中止例を除いた全症例の検討では12カ月間にわたり視野を維持できた．重篤な副作用も出現せず，安全性も良好であった．しかし，37.3％の症例では眼圧が上昇したので注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BogerWP,PuliafitoCA,SteinertRFetal：Long-termexperiencewithtimololophthalmicsolutioninpatientswithopen-angleglaucoma.Ophthalmology85：259-267,19782）InoueK,ShiokawaM,SugaharaMetal：Three-monthevaluationofocularhypotensiveeffectandsafetyofdorzolamidehydrochloride1％/timololmaleate0.5％fixedcombinationdropsafterdiscontinuationofcarbonicanhydraseinhibitorandb-blockers.JpnJOphthalmol56：559-563,20123）武田桜子，村上文，松原正男：b遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬配合点眼液に切り替えた緑内障患者の効果および安全性．あたらしい眼科29：253-257,20124）嶋村慎太郎，大橋秀記，河合憲司：アドヒアランス不良な多剤併用緑内障治療眼に対する配合剤への切り替え効果の検討．眼臨紀5：549-553,20125）NakakuraS,TabuchiH,BabaYetal：Comparisonofthelatanoprost0.005％/timolol0.5％＋brinzolamide1％versusdorzolamide1％/timolol0.5％＋latanoprost0.005％：a12-week,randomizedopen-labeltrial.ClinOphthalmol6：369-375,20126）StrohmaierK,SnyderE,DubinerHetal：Theefficacyandsafetyofthedorzolamide-timololcombinationversustheconcomitantadministrationofitscomponents.Ophthalmology105：1936-1944,19987）PajicB,Pajic-EggspuehlerB,HafligerIO：Comparisonoftheeffectsofdorzolamide/timololandlatanoprost/timololfixedcombinationsuponintraocularpressureandprogressionofvisualfielddamageinprimaryopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin26：2213-2219,20108）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：Assessmentofocularhypotensiveeffectandsafety12monthsafterchangingfromanunfixedcombinationtoalatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombination.ClinOphthalmol6：607-612,20129）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,2012＊＊＊860あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（138）

《原著》あたらしい眼科30（4）：551.554，2013cタフルプロスト点眼薬併用下でのb遮断点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果石橋真吾田原昭彦永田竜朗宮本理恵宮本直哉藤紀彦原田行規近藤寛之産業医科大学眼科学教室EffectofSwitchingfromBeta-BlockertoDorzolamideandTimololFixed-CombinationEyedropsinGlaucomaPatientsTreatedwithTafluprostandBeta-BlockerShingoIshibashi,AkihikoTawara,TatsuoNagata,RieMiyamoto,NaoyaMiyamoto,NorihikoTou,YukinoriHaradaandHiroyukiKondouDepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japanタフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行っても臨床的に効果が不十分と判断した緑内障患者20例を対象に，b遮断点眼薬を1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimololfixed-combination：DTFC）へ変更し，変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また，結膜充血，角膜上皮障害についても観察した．その結果，平均眼圧は変更1カ月後，3カ月後ともに有意に下降した．一方，平均血圧，平均脈拍数は変更前・後で有意な差はなかった．また，結膜充血，角膜上皮障害の程度にも有意な変化はなかった．タフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬の併用療法をしている症例に対して，DTFCへの切り替えは点眼薬数を増やすことなく眼圧が下降しかつ安全であることから，有用である．In20eyesof20glaucomapatientsbeingtreatedwithtafluprost（TAF）andbeta-blockereyedrops,theeffectsonintraocularpressure（IOP）,bloodpressure（BP）andpulseofswitchingtodorzolamideandtimololfixed-combination（DTFC）eyedropswerestudiedatmonth0（baseline）,month1andmonth3aftertheswitch.Atmonths1and3afterDTFCinitiation,meanIOPdecreasedsignificantly,ascomparedtobeforeswitching.TherewerenosignificantdifferencesinBPorpulsebetweenbeforeandaftertheswitch.SinceglaucomapatientsbeingtreatedwithTAFandbeta-blockerwhoswitchedtoDTFCexhibitedsignificantdecreaseinIOPwithoutincreasingthenumberofeyedropsorsafety,itisconcludedfromthisstudythatDTFCisausefulagentforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（4）：551.554,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬，緑内障，眼圧，副作用．dorzolamideandtimololfixed-combination,glaucoma,intraocularpressure,sideeffects.はじめに緑内障に対する唯一確実な治療法は眼圧を下降させることである．初期の開放隅角緑内障では眼圧を1mmHg下降させると緑内障進行の危険性が約10％低下するとの報告1）がある．また，正常眼圧緑内障では眼圧を30％下降させた治療群では，無治療群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告2）や，眼圧を12mmHgに抑えないと視野障害が進行する可能性が高いとの報告3）がある．以前，筆者らは正常眼圧緑内障に対するプロスタグランジン関連薬（PG）単剤使用での眼圧下降率を調査した4）．その結果，眼圧が30％以上下降した症例，あるいは12mmHg以下であったものは54.1％であった．したがって，第一選択薬として使用されているPG単剤では，視野障害進行の抑制に十分であるとは考えられない．日本緑内障学会が作成した緑内障診療ガイドライン5）では，「単剤で視神経障害の進行を阻止しうると考える目標眼圧に達しない場合は，まず薬剤（単剤）の変更を考〔別刷請求先〕石橋真吾：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShingoIshibashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Yahatanishi-ku,Kitakyusyu-shi807-8555,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（123）551慮し，それでも効果が不十分であるときには多剤併用療法（配合点眼薬を含む）を行う」と記載されている．1.0％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimololfixed-combination：DTFC）は，緑内障治療薬として有用であると報告6）されている．ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩の併用療法と比較して，DTFCの眼圧下降効果は同等であるとの報告6）がある．しかし，抗緑内障点眼薬2剤使用症例に1剤を配合点眼薬へ切り替えることによる有用性と安全性については不明な点が多い．そこで，今回タフルプロスト点眼薬（tafluprost：TAF）とb遮断点眼薬の2剤使用症例に対して，b遮断点眼薬をDTFCへ切り替えることによる眼圧下降効果および安全性について検討した．I対象および方法対象は，2011年3月から2012年8月までの期間，産業医科大学病院でタフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行ったが臨床的に効果が不十分と判断した緑内障患者20例20眼である．産業医科大学病院倫理委員会の承認を事前に受け，書面による同意を得た．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．内訳は，男性6例，女性14例，年齢は70.9±10.9（平均値±標準偏差）歳である．病型は，原発開放隅角緑内障12例，正常眼圧緑内障6例，落屑緑内障2例である．なお，b遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬11例，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬2例，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬7例である．方法は，タフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行ったが，目標眼圧に達しない，もしくは視野障害の進行が認められるため，さらなる眼圧下降が必要と判断した場合，b遮断点眼薬を中止し，washout期間を置かずに1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR）の1日2回点眼を開始した．DTFCへの変更前，変更1カ月後，変更3カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で，血圧と脈拍数は電動式血圧計で各1回ずつ測定した．また，DTFCへの変更前，変更1カ月後，変更3カ月後に結膜充血と角膜上皮障害について，細隙灯顕微鏡で観察した．結膜充血は，充血なしをスコア0，重度の充血をスコア4とし，充血の程度を5段階に分類してスコア化した．また，角膜上皮障害については，フルオレセイン染色法を用いてAD（area/density）分類7）で評価し，AとDの合計をスコアとした．全症例の眼圧，収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数の平均値を変更前（ベースライン）と，変更1カ月後，変更3カ552あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013月後とで比較した．同時に，全症例の結膜充血スコア，角膜上皮障害スコアの平均値も治療前後で比較した．解析には，全症例の片眼を用いて（両眼の場合は左眼を採用），右眼6例，左眼14例とした．統計学的解析は，眼圧と血圧と脈拍数については対応のあるt-検定を使用し，結膜充血と角膜上皮障害についてはWilcoxon符号順位検定を用いて，危険率5％以下を有意な差ありと判断した．II結果全症例の眼圧の平均値は，変更前15.8±2.9mmHg（平均値±標準偏差），変更1カ月後14.0±2.8mmHg，変更3カ月後14.0±2.7mmHgで，変更前と後の差は変更1カ月後1.8mmHg，変更3カ月後も1.8mmHgで，変更前と比較して変更後いずれも有意に下降していた（p＜0.0001，p＜0.005，図1）．全症例の平均眼圧下降率は，変更1カ月後11.6±10.2％，変更3カ月後10.2±13.8％であった．変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中5例（24％）であった．全症例の収縮期血圧の平均値は，変更前138.2±14.6mmHg，変更1カ月後140.0±16.9mmHg，変更3カ月後140.3±13.8mmHgで，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.7，p＝0.5）．全症例の拡張期血圧の平均値は，変更前77.5±11.6mmHg，変更1カ月後80.6±11.9mmHg，変更3カ月後81.2±11.1mmHgで，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.2，p＝0.2）．全症例の脈拍数の平均値は，変更前66.7±11.6回/分，変更1カ月後66.6±9.0回/分，変更3カ月後67.8±8.5回/分と，変更前・後で有意な差はなかった（p＝1.0，p＝0.6）．眼圧（mmHg）変更3カ月後変更前変更1カ月後＊＊＊15.8±2.914.0±2.814.0±2.72520151050図1変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の平均眼圧（平均値±標準偏差）の変化全症例の平均眼圧は，いずれも変更前に比較して変更後有意に下降している．変更前からの眼圧下降幅は，変更1カ月後は1.8mmHg，変更3カ月後は1.8mmHgで，変更前からの眼圧下降率は，変更1カ月後は11.6±10.2％，変更3カ月後は10.2±13.8％でいずれも変更前に比較して有意に下降している．＊：p＜0.0001，＊＊：p＜0.005，n＝20．（124）：角膜：充血＃＃2.521.510.51.7±0.91.5±0.91.4±1.00.4±0.80.4±0.80.4±0.8スコ＃＃変更前変更1カ月後変更3カ月後図2変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の結膜充血，角膜上皮障害（平均値±標準偏差）の変化全症例の平均結膜充血，平均角膜上皮障害スコアは，いずれも変更前と比較して変更1カ月後，変更3カ月後で有意な変化はない．♯：有意差なし，n＝20．全症例の結膜充血スコアの平均値は，変更前0.4±0.8，変更1カ月後，3カ月後も0.4±0.8で，変更前・後で有意な差はなかった（p＝検定不能，図2）．全症例の角膜上皮障害スコアの平均値は，変更前1.7±0.9，変更1カ月後1.5±0.9，変更3カ月後1.4±1.0で，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.4，p＝0.2，図2）．III考按現時点で緑内障による視野障害の進行を完全に阻止する方法はないが，眼圧を十分下降させることで進行を鈍化できることが報告2,3,8）されている．1％ドルゾラミド塩酸塩と0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬であるDTFCは緑内障治療薬として広く使用され，ドルゾラミド塩酸塩は毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素を阻害し，チモロールマレイン酸塩は毛様体無色素上皮に存在するb受容体を阻害し，房水産生を抑制することで眼圧が下降すると考えられている9）．今回，TAFとb遮断点眼薬の2剤使用症例に対して，b遮断点眼薬をDTFCへ変更し，眼圧，血圧，脈拍数の変化と同時に結膜充血，角膜上皮障害の変化を変更前（ベースライン）と，変更1カ月後，変更3カ月後とで比較し，その結果を検討した．その結果は，全症例の平均眼圧は，変更1カ月後，変更3カ月後ともに有意に下降し，平均眼圧の眼圧下降率は，変更1カ月後11.6±10.2％，変更3カ月後10.2±13.8％であった．PG製剤とb遮断点眼薬の2剤使用症例に対してb遮断点眼薬をDTFCへ切り替えることによる眼圧への効果を調べた報告はないが，ラタノプロストとb遮断点眼薬の2剤を使用している緑内障眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩点眼薬（125）を追加した場合の眼圧への効果を調べた丹羽らの報告10）では，平均眼圧は追加1カ月後有意に下降し眼圧下降率は11％であった．また，Tsukamotoら11）は追加2カ月後の眼圧下降率は9.8％であった．本研究では，切り替え前に使用しているb遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬であり，DTFCへの切り替えによる眼圧下降効果は，カルテオロール塩酸塩からチモロールマレイン酸塩への切り替えによる眼圧下降効果と1％ドルゾラミド塩酸塩の1日2回点眼による追加効果であり，一概に1％ドルゾラミド塩酸塩の1日3回点眼の追加による眼圧下降効果と比較はできないが，今回の結果では，DTFCへの変更後の眼圧下降率は約10.11％であり，眼圧下降効果は1％ドルゾラミド塩酸塩を追加した場合とほぼ同等であった．このことから，DTFCはPG製剤とb遮断点眼薬の2剤を使用している緑内障の眼圧下降治療において優れた薬剤であるといえる．また，アドヒアランスの低下は緑内障性視野障害の悪化に関与するとの報告12）があり，アドヒアランスの向上は緑内障治療上重要である．高橋らの点眼薬数が増加するとアドヒアランスが低下するとの報告13）や，木内らの多剤併用療法から配合剤への切り替え後のアドヒアランスは向上したとの報告14）がある．今回，アドヒアランスについて調査はしていないが，DTFCへの切り替えは点眼薬数を増やすことなく眼圧下降作用を示したことからも，緑内障の治療薬として優れた薬剤であるといえる．b遮断点眼薬は全身的副作用があり心拍数と血圧の低下を生じるが，今回筆者らの研究では，b遮断点眼薬からDTFCへの切り替えで，血圧，脈拍数に有意な変化はなかった．このことは，DTFCにはチモロールマレイン酸塩が含まれているためと考えられる．また，今回の結果で，結膜充血の程度にも有意な変化はなかった．PG製剤は，結膜充血をひき起こし，ラタノプロストよりビマトプロストのほうが充血が強いと報告15）されている．本研究ではPG製剤であるTAFはそのまま使用を継続しているため，結膜充血の程度に変化がなかったと考えられる．角膜上皮障害については，角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性がある塩化ベンザルコニウムを含む点眼薬の頻回点眼や，b遮断薬などの主薬による細胞毒性により生じると考えられ，角膜上皮障害の発生頻度は抗緑内障点眼薬の回数と点眼薬数に相関すると報告16）されている．今回の研究では，切り替え前後で角膜上皮障害に有意な変化はなかった．切り替え前のb遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬であり，塩化ベンザルコニウムの使用の有無や頻度，主薬が異なっているため，角膜上皮障害の程度に有意な変化がなかあたらしい眼科Vol.30，No.4，2013553ったことへの考察はむずかしいが，DTFCの添加物であるD-マンニトールが塩化ベンザルコニウムの影響を減少させている作用があること17）が影響している可能性がある．また，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬と0.5％チモロールマレイン酸塩持続点眼薬とで，角膜上皮障害への影響に差はなかったとの報告18）も角膜上皮障害に差がなかった結果を支持する．これらのことから，本研究のb遮断点眼薬からDTFCへの切り替えは，安全な緑内障の治療法と考えられる．本研究では，b遮断点眼薬が0.5％チモロールマレイン酸塩だけではないことから，各々のb遮断点眼薬からのDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果や副作用について，さらなる調査の必要があると考える．また，緑内障診療ガイドライン5）では，無治療時から20％，30％の眼圧下降率を目標眼圧として設定することが推奨され，視神経障害の進行を阻止できた時点ではじめて目標眼圧が適切であると確認できる．本研究では，変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中5例（24％）であったが，PG製剤とb遮断点眼薬を使用していない無治療時の眼圧が不明な症例があり，無治療時からの眼圧下降率は調査できなかった．DTFCへ切り替えることで視野障害が抑制できたかについては，今後調査の必要があると考える．さらには，臨床試験に参加することで点眼改善効果による眼圧下降効果が起こりうるため，バイアスがかかっている可能性も否定できない．以上，TAFとb遮断点眼薬の併用療法で眼圧下降効果が不十分な症例に対してb遮断点眼薬からDTFCへの切り替えは，点眼薬数を増やすことなく有意に眼圧を下降させ，血圧，脈拍数に影響がなく，さらに結膜充血，角膜上皮障害の程度を変化させないことから，有効かつ安全な緑内障治療の一つと考えられる．文献1）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment.ArchOphthalmol121：48-56,20032）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallypressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）TheAGISInvestigators：Theadvancedglaucomaintervensionstudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraoculardeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20004）石橋真吾，廣瀬直文，田原昭彦：正常眼圧緑内障患者の眼圧日内変動に対するラタノプロストの効果．あたらしい眼科21：1693-1696,20045）日本緑内障学会緑内障ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,20126）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬（MK-0507A）の第Ⅲ相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,20117）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19948）KosekiN,AraieM,ShiratoSetal：Effectoftrabeculectomyonvisualfieldperformanceincentral30°fieldinprogressivenormal-tensionglaucoma.Ophthalmology104：197-201,19979）中谷雄介，大久保真司：知っておきたい配合剤（炭酸脱水酵素阻害薬＋b遮断薬）．あたらしい眼科29：479-485,201210）丹羽義明，山本哲也：各種緑内障眼に対する塩酸ドルゾラミドの効果．あたらしい眼科19：1501-1506,200211）TsukamotoH,NomaH,MatsuyamaSetal：Theefficacyandsafetyoftopicalbrinzolamideanddorzolamidewhenaddedtothecombinationtherapyoflatanoprostandabeta-blockerinpatientswithglaucoma.JOculPharmacolTher21：170-173,200512）RossiGC,PasinettiGM,ScudellerLetal：Doadherenceratesandglaucomatousvisualfieldprogressioncorrelate?EurJOphthalmol21：410-414,201113）高橋真紀子，内藤智子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,201214）木内貴博，井上隆史，高林南緒子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討．あたらしい眼科29：831-834,201215）相原一：プロスタグランジン関連薬．あたらしい眼科29：443-450,201216）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729732,201017）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞障害性評価．薬学雑誌131：985-991,201118）北澤克明，東郁夫，塚原重雄ほか：1日1回点眼製剤TimololGS点眼液─チモロール点眼液1日2回点眼との臨床第Ⅲ相比較試験─．あたらしい眼科13：143-154,1996＊＊＊554あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（126）