あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科29（12）：1697.1700，2012c全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）の術後6カ月の治療成績榎本暢子安樂礼子高木誠二富田剛司東邦大学医療センター大橋病院眼科ClinicalResultof360-DegreeSelectiveLaserTrabeculoplastyat6MonthsPost-TreatmentNobukoEnomoto,AyakoAnraku,SeijiTakagiandGoujiTomitaDepartmentofOphthalmology,OhashiMedicalCenter,TohoUniversity全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）の術後成績を後ろ向きに検討した．同一術者によって初めてSLTを施行され，6カ月以上経過観察できた34眼で，原発開放隅角緑内障18眼，正常眼圧緑内障13眼，落屑緑内障3眼を対象とした．平均眼圧±標準偏差（mmHg）は術前，術後1，3，6カ月でそれぞれ18.8±4.1，15.2±4.5，15.3±3.0，15.9±3.3であり，有意に下降した．術1カ月以降に2回連続で下降率が20％未満になった症例を無効群（17眼），その他を有効群（17眼）と定義し，2群間で症例背景についてロジスティック回帰分析を行ったところ，術前眼圧は高いほうが有意に有効（p＝0.016,オッズ比1.565）であり，近視が強くなると効果が低い傾向（p＝0.052,オッズ比＝0.742）を認めた．以上，症例を選択すれば6カ月で半数程度の有効率を得ることができると考えられた．Aretrospectivestudyafter360-degreeselectivelasertrabeculoplasty（SLT）wasconductedin34glaucomapatients（34eyes）whounderwentinitialsurgerybythesameoperatorandwerefollowedupforatleast6months.Thetypesofglaucomaincludedwasprimaryopenangleglaucoma（POAG）in18eyes,normaltensionglaucoma（NTG）in13eyesandpseudoexfoliativeglaucomain3eyes.Thepatientgroupthatshowedlessthan20％intraocularpressure（IOP）reductionfromtheirbaselineattwoconsecutiveexaminationsaftersurgerywasdefinedas“Ineffective.”Thegroupofremainingpatientswasdefinedas“Effective.”MultivativelogisticregressionanalysisshowedthatpreoperationalIOPwasasignificantpredictivefactorforIOPreduction（p＝0.016,oddsratio＝1.565）andthatmyopiaremainedafactortrendingtowardunfavorableoutcomes（p＝0.052,oddsratio＝0.742）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1697.1700,2012〕Keywords：選択的レーザー線維柱帯形成術，全周照射，開放隅角緑内障，眼圧，成功予測因子．selectivelasertrabeculoplasty,360-degreeSLT,openangleglaucoma,intraocularpressure,predictivefactorofsuccess.はじめに選択的レーザー線維柱帯形成術（selectivelasertrabeculoplasty：SLT）は線維柱帯構造に影響を与えることなく，反復照射が可能で比較的安全性が高い，眼圧（intraocularpressure：IOP）下降治療として知られている1,2）．SLTは初期治療あるいは薬物療法にてコントロール不良な例にも効果があることが示されており，続発緑内障，閉塞隅角緑内障などを除いた線維柱帯が良好にみえる症例であれば照射可能である．しかしその効果判定は，成功あるいは不成功の定義が異なること，また対象人数，対象期間，年齢，性別，病型，術前IOPなど，背景因子が異なること，さらに照射範囲も90°，半周あるいは全周と照射範囲が異なることにより比較がむずかしい．現在のところ多くは半周照射であるが，全周照射のほうがより眼圧下降効果が高い報告3.7）や眼圧変動幅を減らす報告があり8），全周照射の報告も増えてきている．今回筆者らは，最大耐用薬物療法を行っているにもかかわらず，目標眼圧に届かない症例に対し全周照射SLTを施行し，術後6カ月の治療成績と術前背景，成功予測因子についてレトロスペクティブに検討したので報告する．〔別刷請求先〕榎本暢子：〒153-8515東京都目黒区大橋2-17-6東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：NobukoEnomoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OhashiMedicalCenter,TohoUniversity,2-17-6Ohashi,Meguro-ku,Tokyo153-8515,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（107）1697I対象および方法2009年6月から2010年12月までに当院にて同一術者によって初めてSLTを施行された38例38眼のうち，アルゴンレーザー線維柱帯形成術（ALT）の既往のあるものは除外し，かつ6カ月以上経過観察ができた34例34眼を対象とした．SLT施行には，ルミナス社製セレクタIIRを使用し，照射条件は0.7mJより開始し，気泡が生じる最小エネルギーとし，隅角鏡（OcularRLATINASLTGONIOLASERLENS）を用いて隅角全周に照射を行った．SLT照射前後に1％アプラクロニジン（アイオピジンR）を点眼し，術後は消炎目的で0.1％フルオロメトロン（フルメトロンR）点眼1日4回を1週間使用した．術前の抗緑内障薬はそのまま継続した．IOPは術前と術後1，3，6カ月でGoldmann圧平眼圧計にて測定し，術前と術後それぞれの時点での平均IOPをOne-WayRepeated-MeasuresANOVAで検討した．さらに，術1カ月以降に2回連続で下降率が20％未満になった症例を無効群，その他を有効群と定義し，2群間で症例背景について比較検討を行った．症例背景因子として，年齢，性表1症例背景性別（眼数）男性19女性15年齢（歳）61.8±13.6（平均値±標準偏差）病型（眼数）原発開放隅角緑内障18正常眼圧緑内障13落屑緑内障3等価球面値.4.2±3.5D手術既往（眼数）9白内障手術（眼数）6線維柱帯切除術（眼数）2線維柱帯切除・白内障手術（眼数）1点眼内服数（剤）3.2±0.1総エネルギー量（mJ）89.8±16.3術前IOP（mmHg）18.8±4.12120＊：p＜0.0011918.8±4.115.9±3.31715.2±4.5＊＊眼圧（mmHg）18別，屈折，手術既往歴，点眼内服数，総エネルギー量，術前IOPを選択した．炭酸脱水酵素阻害薬を内服している場合は点眼薬と同様1剤として加えた．年齢，屈折，点眼内服数，15.3±3.016総エネルギー量，術前IOPについてはMann-WhitneyU15＊test，性別，手術既往歴についてはc2testにて解析を行った後，さらにロジスティック回帰分析を行い，有効予測因子を検討した．統計解析ソフトはIBMSPSSStatisticsversion19を使用し，有意水準p＜0.05を有意とした．II結果患者背景を表1に示す．対象となった34眼は，男性19眼，女性15眼で，平均年齢61.8±13.6歳（平均値±標準偏差，以下同様）．病型は原発開放隅角緑内障18眼，正常眼圧緑内障13眼，落屑緑内障3眼で，屈折値は等価球面値で.4.2±3.5D，手術既往は9眼（白内障手術6眼，線維柱帯切除術2眼，線維柱帯切除・白内障同時手術1眼）で，点眼内服数は3.2±0.1剤，総エネルギー量は89.8±16.3mJ，術前IOP18.8±4.1mmHgであった．IOPは術後1カ月で15.2±4.5mmHg（p＜0.001），3カ月で15.3±3.0mmHg（p＜0.001），6カ月で15.9±3.3mmHg（p＜0.001）となり，術後どの時点でも有意に眼圧の低下を認めた（図1）．眼圧下降率は術後1カ月19.3±12.2％，3カ月17.3±11.5％，6カ月14.4±9.2％で差は認めなかった．術前よりIOPが20％以上下降した症例は術後1カ月で18眼（52.9％），3カ月で13眼（38.2％），6カ月で12眼（35.3％）であった．1698あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121413術前1カ月3カ月6カ月術後観察期間（月）図1術前後の眼圧経過表2有効群と無効群の単変量解析結果有効群17眼無効群17眼性別（男/女）13/46/11p＝0.016＊年齢（歳）59.4±14.964.1±12.1p＝0.772＊＊屈折（D）.4.9±3.8.3.5±3.2p＝0.597＊＊手術既往歴（眼数）（有/無）4/135/12p＝0.050＊点眼内服数（剤）3.2±1.03.3±1.0p＝0.484＊＊総エネルギー量（mJ）95.3±18.384.3±12.4p＝0.036＊＊術前IOP（mmHg）20.5±4.917.1±2.0p＝0.005＊＊＊：c2test，＊＊：Mann-WhitneyUtest.また，定義に従い対象を2群に分けると，有効群は17眼（50％），無効群は17眼（50％）で，両群間の症例背景において単変量解析を行ったところ，男性は女性より有意に有効群の割合が高く（p＝0.016），総エネルギー量（p＝0.036）および，術前IOP（p＝0.005）は有効群で有意に高かった（表2）．ロジスティック回帰分析では術前IOPが高いほうが有（108）表3ロジスティック回帰結果オッズ比（OR）95％信頼区間（CI）p値術前IOP（1mmHg当たり）1.5651.087.2.2540.016屈折0.7420.549.1.0020.052意に有効であり（p＝0.016，オッズ比1.565，95％信頼区間1.087.2.254），また屈折で近視が強くなると効果が低い傾向を認めた（p＝0.052，オッズ比0.742，95％信頼区間0.549.1.002）（表3）．III考按眼圧下降は術後1，3，6カ月のどの時点でも有意に認められた．眼圧下降率は術後1，3，6カ月で差は認めなかった．今回の結果は過去に報告された最大耐用薬剤使用下での全周照射における1.6カ月の結果とほぼ同等であった9,10）．無効群と有効群，両群間の単変量解析では，年齢，屈折，手術既往歴，点眼内服数で有意な差を認めなかった．性別では男性で有効（p＝0.016，c2test），総エネルギー量では有効群でエネルギー量が高かった（p＝0.036，Mann-WhitneyUtest）が，ロジスティック回帰分析ではどちらも有意な因子と認められなかった．性別に関してALTではロジスティック回帰分析にて男性の有効因子が指摘されている11,12）．SLTでは今回と同様に男性の割合が多い報告もある13,14）が，多くの報告で有意な差を認めず7,15.17），明らかな有効因子とは考えにくい．総エネルギー量に関して過去の報告では，総エネルギー量とSLT成功率や眼圧下降率の相関については，半周照射3,7,14,16,18）においても全周照射3,7）においても有意な相関を認めない報告が多く，SLTの最適照射条件についてはさらに検討が必要であると考える．術前IOPは単変量解析，ロジスティック回帰分析でも有意であり，独立した有効因子と考えられる（p＝0.016，オッズ比1.565，95％信頼区間1.087.2.254）．これは，Martowら13）やHodgeら16），Maoら14）の過去の報告と一致する．緑内障薬使用下にてMartowらは6カ月後の成績で術前IOPに対しオッズ比1.03（95％信頼区間1.16.1.46），Hodgeらは1年後の成績で術前IOPのオッズ比1.58（95％信頼区間1.2.2.1）と報告した．Maoらの症例には初回治療も含まれるが，オッズ比1.3（95％信頼区間1.2.1.4）であった．一方で，術前IOPが多変量解析にて有意な相関を認めなかった報告もある10,19）が，緑内障薬投与下でも対象となる術前眼圧に差があり，観察期間や対象人数，成功定義が異なること，またSongら20）は低い術前眼圧での症例であり，低い術前眼圧では眼圧下降効果の減少と関連する可能性があることから，このような相違を生じていると推測される．しかし，高（109）い術前IOPが成功率や下降率と正の相関を認める報告も多く3,16,17,20,21），術前IOPが高いことがSLT成功の一つの重要な因子であることは一致している．大規模な多施設研究であるSLT/MedStudy22）では緑内障の初期治療において，SLT全周照射群とラタノプロスト使用群をプロスペクティブに比較を行っているが，1年後の報告ではほぼ同等の治療結果となっている．緑内障薬を投与されている症例の術前眼圧は，治療される前よりある程度低くコントロールされており，SLT施行のタイミングが重要である可能性が指摘されていること13,19）を考慮しても，今後はこのタイミングについて検討する必要がある．今回，屈折についても術前背景に加え検討を行った．単変量解析では有意な差はなかったものの，ロジスティック回帰分析では屈折が小さいほど影響する傾向を認めた（p＝0.052，オッズ比0.742，95％信頼区間1.087.2.254）．これまでのSLTの報告で，予測因子に屈折の可能性について指摘した報告はほとんどない．今回の結果から，近視が強くなると効果が低くなる可能性があることが示唆された．ALTでは，屈折の影響についての報告があり24.26），高度近視群はやや効果が減弱するが，有意差は認められなかったと報告している．隅角構造の形態変化が屈折異常や年齢と関連があると考えられるため27），今後症例数を増やし検討する必要があると考えられる．結論として，今回筆者らは最大耐用薬剤投与下でのSLTの全周照射を行い有意に眼圧下降を得た．また，最も影響を及ぼす成功予測因子は高い術前眼圧であり，さらに屈折が小さいことも影響する可能性を認めた．点眼治療が第一選択となっている緑内障治療において，薬剤投与下でも術前IOPや屈折を考慮して症例を選択すれば，6カ月で半数程度の有効率を得ることができると考えた．本稿の要旨は第22回日本緑内障学会（2011）において発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）LatinaMA,ParkC：Selectivetargetingoflasermeshworkcells：invitrostudiesofpulseandCWlaserinteraction.ExpEyeRes60：359-371,19952）HongBK,WinerJC,MartoneJFetal：Repeatselectivelasertrabeculoplasty.JGlaucoma18：180-183,20093）ShibataH,SugiyamaT,IshidaOetal：Clinicalresultsofselectivelasertrabeculoplastyinopen-angleglaucomainJapaneseeyes：Comparisonof180degreewith360degreeSLT.JGlaucoma21：17-21,20124）GoyalS,Beltran-AgulloL,RashidSetal：Effectofpriあたらしい眼科Vol.29，No.12，20121699maryselectivelasertrabeculoplastyontonographicoutflowfacility：arandomizedclinicaltrial.BrJOphthalmol94：1443-1447,20105）森藤寛子，狩野廉，桑山泰明ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の照射範囲による治療成績の違い．眼臨紀1：573-577,20086）菅野誠，永沢倫，鈴木理郎ほか：照射範囲の違いによる選択的レーザー線維柱帯形成術の術後成績．臨眼61：1033-1037,20077）NagarM,OgunyomadeA,O’BrartDPSetal：Arandomised,prospectivestudycomparingselectivelasertrabeculoplastywithlatanoplastoforthecontrolofintraocularpressureinocularhypertensionandopenangleglaucoma.BrJOphthalmol89：1413-1417,20058）PrasadN,MurthyS,DagianisJJetal：Acomparisonoftheintervisitintraocularpressurefluctuationafter180and360degreesofselectivelasertrabeculoplasty（SLT）asaprimarytherapyinopenangleglaucomaandocularhypertension.JGlaucoma18：157-160,20099）松葉卓郎，豊田恵理子，大浦淳史ほか：全周照射による選択的レーザー線維柱帯形成術の術後成績．眼科手術22：401-405,200910）菅原道孝，井上賢治，若倉雅登ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の治療成績．あたらしい眼科27：835-838,201011）安達京，白土城照，蕪木俊克ほか：アルゴンレーザートラベクロプラスティー10年の成績．日眼会誌98：374378,199412）TakenakaY,YamamotoT,ShiratoSetal：FactorsaffectingsuccessandIOPriseafterargonlasertrabeculoplasty.JpnJOphthalmol31：475-482,198713）MartowE,HuntnikCM,MaoAetal：SLTandadjunctivalmedicaltherapy：Apredictionruleanalysis.JGlaucoma20：266-270,201114）MaoAJ,PanXJ,McIlraithIetal：Developmentofpredictionruletoestimatetheprobabilityofacceptableintraocularpressurereductionafterselectivelasertrabeculoplastyinopenangleglaucomaandocularhypertension.JGlaucoma17：449-454,200815）AyalaM,ChenE：Predictivefactorsofsuccessinselectivelasertrabeculoplasty（SLT）treatment.ClinOphthalmol5：573-576,201116）HodgeWG,DamijiKF,RockWetal：BaselineIOPpredictsselectivelasertrabeculoplastysuccessat1yearpost-treatment：resultfromarandomizedclinicaltrial.BrJOphthalmol89：1157-1160,200517）JohnsonPB,KatzLJ,RheeDJ：Selectivelasertrabeculoplasty：predictivevalueofearlyintraocularpressuremeasurementsforsuccessat3months.BrJOphthalmol90：741-743,200618）GeorgeMK,EmersonJW,CheemaSAetal：Evaluationofamodifiedprotocolforselectivelasertrabeculoplasty.JGlaucoma17：197-202,200819）斉藤代志明，東出朋巳，杉山和久：原発開放隅角緑内障症例への選択的レーザー線維柱帯形成術の追加治療成績．日眼会誌111：953-958,200720）SongJ,LeeP,EpsteinDetal：Highfailurerateassociatedwith180°selectivelasertrabeculoplasty.JGlaucoma14：400-408,200521）KouchekiB,HashemiH：Selectivelasertrabeculoplastyinthetreatmentofopen-angleglaucoma.JGlaucoma21：65-70,201222）KatzLJ,SteinmannW,KabirAetal：Selectivelasertrabeculoplastyversusmedicaltherapyasinitialtreatmentofglaucoma：aprospective,randomizedtrial.SLT/MedStudyGroup.JGlaucoma21：460-468,201223）McIlraithI,StrasfeldM,ColevGetal：Selectivelasertrabeculoplastyasinitialandadjunctivetreatmentforopen-angleglaucoma.JGlaucoma15：124-130,200624）TraversoCE,RolandoM,CalabriaGetal：Eyeparametersinfluencingtheresultsofargonlasertrabeculoplastyinprimaryopen-angleglaucoma.Ophthalmologica（Basel）194：174-180,198725）TraversoCE,FellmanRL,SpaethGLetal：Factorsaffectingtheresultsofargonlasertrabeculoplastyinopen-angleglaucoma.OphthalmicSurg17：554-559,198626）PennebakerGE,StewartWetal：Responsofargonlasertrabeculoplastywithvaryinganteriorchamberanatomy.OphthalmicSurg22：301-302,198627）FontanaST,BrubakerRF：Volumeanddepthofanteriorchamberinthenormalaginghumaneye.ArchOphthalmol98：1803-1808,1980＊＊＊1700あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（110）

《原著》あたらしい眼科29（12）：1693.1696，2012c正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果中元兼二＊1,2里誠＊2小川俊平＊3安田典子＊4＊1日本医科大学眼科学教室＊2東京警察病院眼科＊3東京慈恵会医科大学眼科学教室＊4昭和大学医学部眼科学教室EffectsofBimatoproston24-HourVariationofIntraocularPressureinNormalTensionGlaucomaKenjiNakamoto1,2）,MakotoSato2）,ShumpeiOgawa3）andNorikoYasuda4）1）DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoJikeiUniversitySchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicineビマトプロストの正常眼圧緑内障（NTG）における眼圧日内変動に及ぼす効果について検討した．NTG14例14眼にビマトプロスト0.03％を8週間点眼し，治療前後の眼圧日内変動を比較した．眼圧は，同一医師がGoldmann圧平眼圧計にて座位で測定した．ビマトプロスト治療後，眼圧はすべての時刻で有意に下降した（p＜0.01）．1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．1日平均眼圧下降値は2.6±0.9mmHgであった（p＜0.0001）．眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．治療後の結膜充血は，14眼中11眼（79％）でgrade0（充血なし）または1（軽度）であった．ビマトプロストは，NTGにおいて24時間を通して眼圧を有意に下降させることから，NTGの治療に有用な薬剤である．Weevaluatedtheeffectsofbimatoproston24-hourvariationinintraocularpressure（IOP）inpatientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.In14patientswithNTGwhoweretreatedwithbimatoprost0.03％solutionfor≧8weeks,pretreatment24-hourIOPvariationswerecomparedwiththosemeasuredposttreatment.IOPdatawereobtainedinthesittingpositionbythesamephysician,usingaGoldmannapplanationtonometer.TheIOPdecreasedsignificantlyatalltimepoints（p＜0.01）；24-hourmeanIOP,maximumIOP,minimumIOPand24-hourIOPfluctuationweresignificantlyreducedaftertreatment（p＜0.01）.The24-hourmeanIOPreductionwas2.6±0.9mmHg（p＜0.0001）.Eyeswithnoormild（grade0or1）conjunctivalhyperemiaaftertreatmentcomprised79％（11of14eyes）.Bimatoprostsignificantlydecreases24-hourIOPinNTGpatientsandisthereforeusefulinthetreatmentofNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1693.1696,2012〕Keywords：ビマトプロスト，正常眼圧緑内障，眼圧日内変動，眼圧，結膜充血．bimatoprost,normaltensionglaucoma,24-hourIOPvariation,intraocularpressure,conjunctivalhyperemia.はじめにビマトプロストはプロスタマイド誘導体で1），ビマトプロスト0.03％はラタノプロスト0.005％と同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有する可能性がある2,3）．ビマトプロスト0.03％は，高眼圧症，原発開放隅角緑内障4,5）および正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）5）において24時間有意に眼圧を下降させることが報告されているが，日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動への効果については明らかでない．そこで，今回日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果を検討した．I対象および方法対象は，外来診察でNTGが疑われ，本試験の初回の眼圧〔別刷請求先〕中元兼二：〒113-8603東京都文京区千駄木1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests：KenjiNakamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）1693日内変動測定で診断が確定したNTG14例である．内訳は18＊：p＜0.01：無治療男性3例・女性11例，年齢56.0±12.8（平均値±標準偏差）（39.77）歳である．NTGの診断基準は，眼圧日内変動を含16＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：p＜0.001＊＊＊：p＜0.0001Mean±SE：治療8週後めた無治療時の眼圧がいずれも21mmHg以下であること，正常開放隅角であること，緑内障性視神経乳頭変化と対応する緑内障性視野変化があること，視神経乳頭の緑内障様変化をきたしうる他の疾患がないこととした．除外基準は，心・呼吸器系の疾患を有するもの，内眼部手術を受けたもの，重眼圧（mmHg）141210篤な角膜疾患・ぶどう膜炎の既往があるもの，視野がHumphrey自動視野計中心プログラム30-2のmeandeviationが.15dB未満のもの，眼圧に影響を与えうる薬剤を服用中のものである．なお，本試験は東京警察病院治験倫理審査委員会において承認されており，試験開始前に，患者に本試験の内容について十分に説明し文書で同意を得た．方法は，薬物治療開始前に緑内障治療薬使用中の症例は4週間以上の休薬期間をおき，入院で24時間眼圧を測定した．つぎに，ビマトプロスト0.03％点眼液（ルミガンR，千寿製薬）を1日1回夜（20.24時），両眼へ1滴点眼後5分以上涙.圧迫および眼瞼を閉瞼させた．ビマトプロスト単独治療8週後，再度入院で眼圧日内変動を測定した．治療後の入院では日常と同時刻にビマトプロストを点眼させ，点眼した時刻を申告させた．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で治療前後8101316192213測定時刻（時）図1ビマトプロスト治療前後の眼圧日内変動（n＝14）眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた．1日平均眼圧最高眼圧最低眼圧25p＜0.0001p＜0.0001p＜0.000120眼圧（mmHg）1510とも10，13，16，19，22，1，3および7時に同一医師が座位で測定し，各測定時刻の眼圧，1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧の平均），最高眼圧，最低眼圧，眼圧変動幅（最高眼圧.最低眼圧）について治療前後を比較した．また，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を，10時眼圧測定前に細隙灯顕微鏡検査で同一医師がgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価した．解析には，乱数表により無作為に1例1眼を採用した．統計解析にはpairedt-testを用い，有意水準p＜0.05（両側検定）で検定した．II結果眼圧日内変動実施時期は，治療前2009年11月.2010年2月，治療後2010年1月.4月で，ビマトプロスト治療期間は平均59±3.6（平均値±標準偏差）（56.63）日であった．経過中，全例重篤な副作用はなく，中止・脱落したものはな50治療前後前後前後図2治療前後の1日平均眼圧，最高眼圧，最低眼圧（n＝14）1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．p＜0.01n＝146眼圧（mmHg）420かった．治療前後眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた（図1）．1日平均眼圧の平均値は，治療前（平均値±標準偏差）14.4±2.3mmHg，治療後11.8±2.0mmHgで，治療後2.6±0.9mmHg有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．最高眼圧の平均値は治療前16.6±2.8mmHg，治療後13.5±2.2mmHg，1694あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012図3治療前後の眼圧変動幅眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．最低眼圧の平均値は治療前12.2±2.4mmHg，治療後10.2±2.1mmHgで，いずれも治療後有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．眼圧変動幅も治療前4.4±1.3mmHg，治療（104）10時眼圧下降率表1結膜充血の程度（n＝14）n＝14Graden（％）302（14）19（64）223（21）30（0）細隙灯顕微鏡検査でgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価．治療後の結膜充血は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった．1－0100≦10203040506010時眼圧下降率（％）1日平均眼圧下降率そこで，今回，筆者らはNTG患者にビマトプロストを8症例数（眼症例数（眼）64201日平均眼圧下降率（％）－100≦102030405060週以上点眼し，眼圧日内変動に及ぼす効果について検討したところ，眼圧は，24時間すべての測定時刻で有意に下降し，10時眼圧下降率21.1±10.7％で，1日平均眼圧下降率は18.2±5.5％であった．これは，以前筆者らが同様の方法で測定したラタノプロストの1日平均眼圧下降率14.5±11％あるいはゲル基剤チモロール0.5％の9.0±10.1％より良好である可能性が示唆された9）．本報の結果を，同じくNTGを対象としたQuarantaらの報告6）と比較すると，10時眼圧下降値は，前者で3.5mmHg，後者で3.4mmHgであり，ほぼ同等の結果であった．一方，図410時眼圧下降率および1日平均眼圧下降率の分布10時眼圧下降率が30％以上であったものは3眼（21％），20％以上は8眼（57％）で，1日平均眼圧下降率が20％以上であったものは5眼（36％）であった．後3.2±0.9mmHgで，治療後有意に縮小していた（p＜0.01，図3）．10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった（図4）．治療後の結膜充血の程度は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった（表1）．III考按NTGはわが国の緑内障で最も多い病型で7），眼圧下降治療が唯一エビデンスのある確実な治療法である8）．治療の中心は薬物治療であるが，アドヒアランスも考慮すると，少ない点眼回数で24時間強力な眼圧下降効果を有する薬剤が緑内障治療薬として有利であることはいうまでもない．ビマトプロストは内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aに類似の構造および作用を有するプロスタマイドF2a誘導体である1）．24時間眼圧日内変動への影響については，原発開放隅角緑内障，高眼圧症4,5）およびNTG6）において終日有意な眼圧下降を有することが報告されているが，報告数は少なくわが国においてはまだ報告はない．（105）22時眼圧下降値は，前者は2.2mmHg，後者は1.8mmHgであり，本報のほうがわずかに大きい値であった．これは，無治療時眼圧，点眼時刻，人種などの違いによる影響が考えられる．また，今回の結果では，10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった．本報と同じくNTGを対象とした田邉らの報告11）によると，ビマトプロストの眼圧下降率の内訳は，治療3カ月後で眼圧下降率30％以上が全症例の18.5％，20％以上が37％であり，本報の結果のほうがいずれの眼圧下降率においても大きいという結果であった．これは，無治療時眼圧が田邉らの報告では14.9±2.6mmHgであったのに対して，本報の10時眼圧は16.1±2.5mmHgと高値であったことがおもな原因と考えられる．田邉らの報告における高眼圧群（無治療眼圧＞15mmHg，17.3±1.1mmHg）では，30％以上が33.3％，20％以上が50％で，今回の結果と類似していた．また，眼圧測定時刻が異なることも結果の違いに影響している可能性がある．プロスタグランジン関連薬で高頻度にみられる眼局所副作用は結膜充血であり3,10），アドヒアランスへの影響が懸念される10）．そこで，今回，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を細隙灯顕微鏡検査で評価したが，約8割の症例がgrade0.1と軽い結膜充血に留まり，また，重篤例，中止・脱落例もなかった．ビマトプロストの強力な眼圧下降あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121695効果も併せて考慮すると，ビマトプロストはNTGにおける第一選択薬としても十分に使用可能な薬剤といえる．ただし，本試験は14例と少人数での評価であり，多数例を評価した井上らの報告12）によると，点眼1カ月後で結膜充血による中止例が7％にみられている．また，ビマトプロストは，結膜充血や上眼瞼溝深化などの眼局所副作用が他のプロスタグランジン関連薬より強い可能性が指摘されている3,13）．そのため，本試験は，特に副作用に関して十分な説明を行い，同意を得て行われた．実際の臨床の場においても，ビマトプロスト使用にあたっては特に副作用について十分な説明をしておく必要があると考える．文献1）WoodwardDF,KraussAHP,ChenJetal：Thepharmacologyofbimatoprost（Lumigan）.SurvOphthalmol45（Suppl4）：S337-345,20012）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20103）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20084）YildirimN,SahinA,GultekinS：Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostoncircadianvariationofintraocularpressureinpatientswithopen-angleglaucoma.JGlaucoma17：36-39,20085）OrzalesiN,RossettiL,BottoliAetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncircadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,20066）QuarantaL,PizzolanteT,RivaIetal：Twenty-four-hourintraocularpressureandbloodpressurelevelswithbimatoprostversuslatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.BrJOphthalmol92：1227-1231,20087）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20048）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19989）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,200410）HonrubiaF,Garcia-SanchezJ,PoloVetal：Conjunctivalhyperaemiawiththeuseoflatanoprostversusotherprostaglandinanaloguesinpatientswithocularhypertensionorglaucoma：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.BrJOphthalmol93：316-321,200911）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201212）井上賢治，長島佐知子，塩川美菜子ほか：ビマトプロスト点眼薬の球結膜充血．眼臨紀4：1159-1163,201113）AiharaM,ShiratoS,SakataR：Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55：600-604,2011＊＊＊1696あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（106）

《原著》あたらしい眼科29（11）：1559.1562，2012cトラボプロスト点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への変更青木寧子＊1南雲はるか＊2井上賢治＊2富田剛司＊3＊1西葛西・井上眼科病院＊2井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTravoprost0.004％/TimololMaleate0.5％FixedCombination,SwitchedfromTravoprost0.004％Alonefor3MonthsYasukoAoki1）,HarukaNagumo2）,KenjiInoue2）andGojiTomita3）1）NishikasaiInouyeEyeHospital,2）InouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果と安全性を前向きに検討する．対象および方法：トラボプロスト点眼液を単剤使用し，眼圧下降が不十分な原発開放隅角緑内障患者33例33眼を対象とした．トラボプロスト点眼液を中止し，washout期間なしでトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した．変更前と変更1，3カ月後の眼圧を比較した．副作用を来院時ごとに調査した．結果：眼圧は変更前16.9±3.3mmHg，変更1カ月後15.2±3.0mmHg，変更3カ月後14.8±3.0mmHgで，変更後に有意に下降した．4例（12.1％）で副作用が出現した．結論：トラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼回数を増やすことなく眼圧が下降し，安全性も良好であった．Purpose：Weprospectivelyinvestigatedtheintraocularpressure（IOP）-decreasingeffectandsafetyoftravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops.SubjectsandMethods：Subjectscomprised33patients（33eyes）diagnosedwithprimaryopenangleglaucoma,forwhomtheIOP-decreasingefficacyoftravoprosteyedropmonotherapywasinsufficient.Thetravoprosteyedropswerediscontinued,withnowashoutperiod,andreplacedbytravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops.IOPat1and3monthsafterthechangewascompared.Adversereactionswereinvestigatedateachcheck-up.Results：IOPwas16.9±3.3mmHgatthetimeofthechange,15.2±3.0mmHgat1monthafterthechangeand14.8±3.0mmHgat3monthsafterthechange,thepost-changedecreasebeingsignificant.Adversereactionsappearedin4cases（12.1％）.Conclusion：Afterswitchingfromtravoprosteyedropstotravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,IOPdecreasedwithoutincreasingadministrationfrequency,andsafetywassatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（11）：1559.1562,2012〕Keywords：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，トラボプロスト点眼液，眼圧，副作用，変更．travoprost/timololmaleatefixedcombination,travoprosteyedrops,intraocularpressure,adversereaction,switch.はじめに緑内障治療の最終目標は残存する視野の維持である．視野維持効果が高いエビデンスで示されているのは眼圧下降療法のみである1,2）．眼圧下降のために通常は点眼液治療が第一選択である．プロスタグランジン関連点眼液はその強力な眼圧下降作用，全身性副作用が少ない点，および1日1回点眼の利便性により近年緑内障点眼液治療の第一選択薬となっている3）．緑内障診療ガイドラインでは，眼圧下降が不十分な症例では点眼液を変更するか，他の点眼液の追加投与を行うことを推奨している4）．しかし，多剤併用症例では点眼回数が増えるに伴ってアドヒアランスが低下することが問題である5）．そのため同じ1日1回点眼の配合点眼液への変更が最適と考えられる．日本では2010年6月にトラボプロスト点眼液とマレイン酸チモロール点眼液の配合点眼液（デュオト〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）1559ラバR）が発売された．25.0そこで今回，トラボプロスト点眼液を単剤使用中の原発開20.0放隅角緑内障患者を対象に，トラボプロスト・チモロールマ＊＊眼圧（mmHg）15.010.05.00.0レイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果と安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年7月から2012年5月までの間に井上眼科病院に変更前変更1カ月後変更3カ月後通院中で，トラボプロスト点眼液を単剤使用中で眼圧下降効図1トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液果が不十分な原発開放隅角緑内障（広義）33例33眼（男性変更前後の眼圧14例14眼，女性19例19眼）を対象とし，前向きに研究を（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet検定，＊p＜0.0001）行った．平均年齢は63.2±12.9歳（平均±標準偏差）（26.82歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）5.0右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のトラボプロスト点眼液（1日1回夜点眼）を中止0.0NS変更1カ月後変更3カ月後し，washout期間なしでトラボプロスト・チモロールマレ図2トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液イン酸塩配合点眼液（1日1回夜点眼）に変更した．点眼液変更後の眼圧下降幅（NS：nonsiginificant）変更前と変更1，3カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGold14例，正常眼圧緑内障19例であった．Humphrey視野の4.0眼圧（mmHg）meandeviation値（MD値）は.8.6±6.5dB（.22.1.0.2dB）3.0であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点2.0眼液変更前の眼圧は16.9±3.3mmHg（12.25mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は1.0mann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した25.0NS（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet検定）．変更後に来院時ごとに副作用を調査した．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．眼圧下降率（％）20.015.010.05.0II結果眼圧は変更1カ月後15.2±3.0mmHg，3カ月後14.8±3.0mmHgで，変更前16.9±3.3mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後1.9±1.7mmHg，3カ月後2.1±1.7mmHgで同等であった（図2）．眼圧下降率は変更1カ月後10.5±9.9％，3カ月後11.9±9.6％で同等であった（図3）．副作用は4例（12.1％）で出現し，変更1カ月後に霧視が2例，光視症が1例，変更3カ月後に角膜上皮障害の悪化が1例であった（表1）．霧視の1例で患者の希望によりトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を中止した．III考按トラボプロスト点眼液単剤で眼圧下降効果が不十分な場合にはb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の追加，他のプロスタグランジン関連点眼液あるいはプロスタグラン1560あたらしい眼科Vol.29，No.11，20120.0変更1カ月後変更3カ月後図3トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更後の眼圧下降率（NS：nonsiginificant）表1トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更後の副作用副作用発症時期転帰霧視霧視光視症角膜上皮障害悪化1カ月後1カ月後1カ月後3カ月後中止継続継続継続ジン関連薬/チモロール配合点眼液への変更が考えられる．他のプロスタグランジン関連点眼液への変更は，トラボプロスト点眼液に対するノンレスポンダーの症例では効果が期待できる．配合点眼液は併用療法に比べて点眼回数が減り，ア（110）ドヒアランスが向上し，眼圧がさらに下降することが期待される．しかし，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の点眼回数は1日1回で，本来チモロール点眼液は1日2回点眼なので，眼圧下降効果の減弱が懸念される．つまり，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液単剤とトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液併用との眼圧下降効果が同等なのかが懸念される．筆者らはプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障43例に対してトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，6カ月間投与した6）．眼圧は変更前15.7±2.9mmHgと変更1カ月後15.5±2.7mmHg，3カ月後15.3±3.6mmHg，6カ月後15.8±3.2mmHgで同等であった．大橋らはトラボプロスト点眼液とb遮断点眼液（チモロール点眼液あるいはカルテオロール点眼液）を併用中の原発開放隅角緑内障17例32眼をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，3カ月間投与した7）．眼圧は変更前13.8±2.5mmHgと変更1カ月後13.6±2.7mmHg，2カ月後14.0±2.7mmHg，3カ月後13.9±2.4mmHgで同等であった．佐藤らはプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障40例78眼をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，6カ月間投与した8）．炭酸脱水酵素阻害点眼液使用症例は継続使用とした．眼圧は，変更前は15.2±3.7mmHg，変更2カ月後は14.3±3.4mmHg，4カ月後は15.0±3.4mmHg，6カ月後は14.1±3.4mmHgで，変更2，6カ月後は変更前に比べて有意に下降した．Hughesらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）151例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）142例に振り分けた9）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が32.37％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が36.38％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（12.4％），不快感（5.6％），掻痒感（3.7％），乾燥感（2.5％），角膜炎（2.5％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．Schumanらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）155例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）148例に振り分けた10）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が29.1.33.2％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が31.5.34.8％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（14.3％），不快感（9.9％），異物感（6.2％），掻痒感（4.3％），乾燥感（3.1％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．Grossらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）322例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）313例に振り分けた11）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が32.37％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が36.38％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（13.7％），不快感（9.3％），乾燥感（4.3％），異物感（4.0％），掻痒感（4.0％），視力低下（3.1％），霧視（2.5％），角膜炎（2.2％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．これらの切り替え試験6.8）や二重盲検並行試験9.11）よりトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液の併用とトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の単剤との眼圧下降効果と安全性は同等と考えられる．つぎに，今回の研究と同様にトラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果についても報告がある12）．Pfeifferらは原発開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障51例に対してトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，12週間投与した12）．眼圧は変更前22.1±2.7mmHgに比べて変更4週間後16.2±2.6mmHg，12週間後15.8±2.4mmHgに有意に下降した．変更12週間後の眼圧下降幅は6.3±2.5mmHgであった．副作用は9例（18％）に出現した．今回の眼圧下降幅と眼圧下降率は1.9.2.1mmHgと10.5.11.9％で，過去の報告12）に比べて低値であったが，変更前眼圧が今回（16.9±3.3mmHg）のほうが過去の報告（22.1±2.7mmHg）に比べて低値であったためと考えられる．一方，トラボプロスト点眼液にチモロール点眼液（1日2回点眼）を追加投与した際の眼圧下降効果についても報告されている13,14）．Holloらは高眼圧症，原発開放隅角緑内障，色素性緑内障95例に対してチモロール点眼液を12週間追加した13）．眼圧下降幅は3.2±2.4mmHgであった．副作用は28.4％で出現し，睫毛伸長7.4％，充血6.3％，睫毛剛毛5.3％などであった．重篤な副作用として肺炎，丹毒が出現した．Pfeifferらは高眼圧症，原発開放隅角緑内障，色素性緑内障90例に対してチモロール点眼液を12週間追加した14）．眼圧下降幅は4.2±2.8mmHg，眼圧下降率は19.6±12.7％であった．副作用は12.9％に出現し，充血5.4％，掻痒感2.2％などであった．今回の研究と過去の報告13,14）を比較すると，眼圧下降幅は今回（1.9.2.1mmHg）のほうが過去の報告（3.2.4.2mmHg）より低値であった．これは今回の変更前眼圧（16.9±3.5mmHg）が過去の報告の追加前眼圧（21.2.21.3mmHg）に比べて低値であった，あるいはチモ（111）あたらしい眼科Vol.29，No.11，20121561ロール点眼液の点眼回数が異なっていたためと考えられる．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，不快感，異物感，掻痒感，乾燥感，角膜炎，視力低下，霧視などが報告されている6.14）．また，重篤な副作用は出現しなかったという報告6.12,14）が多く，今回も同様であった．しかし，今回はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に含まれるb遮断点眼液による血圧や脈拍の変化は評価しておらず，b遮断点眼液による循環器系や呼吸器系の全身性副作用を考慮する必要がある．結論として，日本人の原発開放隅角緑内障に対してトラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼回数を増やすことなく眼圧を下降させることができ，安全性も良好であった．しかし，b遮断点眼液が追加されることから循環器系や呼吸器系の全身性副作用の出現に注意する必要がある．本稿の要旨は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20114）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20125）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20096）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,20127）大橋秀記，嶋村慎太郎：2剤併用緑内障治療患者に対するトラボプロスト/チモロールマレイン酸点眼剤への切り替え効果の検討．臨眼66：871-874,20128）佐藤出，北市伸義，広瀬茂樹ほか：プロスタグランジン製剤・b遮断薬からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合液への切替え効果．臨眼66：675-678,20129）HughesBA,BacharachJ,CravenRetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200510）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200511）GrossRL,SullivanEK,WellsDTetal：Pooledresultsoftworandomizedclinicaltrialscomparingtheefficacyandsafetyoftravoprost0.004％/timolol0.5％infixedcombinationversusconcomitanttravoprost0.004％andtimolol0.5％.ClinOphthalmol1：317-322,200712）PfeifferN,ScherzerML,MaierHetal：Safetyandefficacyofchangingtothetravoprost/timololmaleatefixedcombination（DuoTrav）frompriormono-oradjunctivetherapy.ClinOphthalmol4：459-466,201013）HolloG,ChiselitaD,PetkovaNetal：Theefficacyandsafetyoftimololmaleateversusbrizolamideeachgiventwicedailyaddedtotravoprostinpatientswithocularhypertensionorprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmol16：816-823,200614）PfeifferN：Timololversusbrizolamideaddedtotravoprostinglaucomaorocularhypertension.GraefesArchClinExpOphthalmol249：1065-1071,2011＊＊＊1562あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（112）

《原著》あたらしい眼科29（9）：1276.1280，2012c落屑緑内障に対する再度の線維柱帯切開術の成績竹下弘伸山本佳乃越山健山川良治久留米大学医学部眼科学講座SurgicalOutcomeofRepeatTrabeculotomyforExfoliationGlaucomaHironobuTakeshita,YoshinoYamamoto,TakeshiKoshiyamaandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine目的：落屑緑内障に対する線維柱帯切開術（trabeculotomy：LOT）後の眼圧上昇に対し再度LOTを施行した症例について検討した．対象および方法：落屑緑内障に対し初回LOTを施行した285眼のうち，再LOTを施行し術後3カ月以上経過観察が可能であった症例24例26眼（白内障同時手術8眼，LOT単独18眼）を対象とした．初回LOTから再手術LOTまでの期間は平均49.7±27.7カ月，再手術後の観察期間は平均19.8±22.5カ月であった．再LOTは，初回LOT後に少なくとも1年以上眼圧下降効果が得られていた症例に行った．結果：再LOT後の眼圧および薬剤スコアは，術前と比較して有意に下降した（p＜0.05）．眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率（18カ月）は76.2％であった．追加処置が必要であった合併症は1眼のみであった．結論：落屑緑内障において初回LOT後の再LOTは，重篤な合併症はみられず眼圧下降が得られたPurpose：Toevaluatethesurgicaloutcomeofrepeattrabeculotomy（LOT）forexfoliationglaucoma.Methods：InitialLOTwasperformedin285eyes,ofwhich26eyes（24cases）requiredrepeatLOT.AverageperiodbetweeninitialandrepeatLOTwas49.7±27.7months；follow-upperiodwas19.8±22.5months.Intraocularpressure（IOP）hadbeencontrolledforatleastoneyearafterinitialLOT.Results：IOPandmedicationscoreafterrepeatLOTdecreasedsignificantlycomparedwithbeforesurgery（p＜0.05）.Kaplan-Meiersurvivalanalysisshowedthesuccessrate（IOP≦20mmHg）at18monthstobe76.2％.Oneeyehadacomplicationrequiringadditionalprocedure.Conclusions：Inexfoliationglaucoma,withIOPcontrolledforatleastoneyearafterinitialLOT,repeatLOThadIOP-loweringeffectwithoutseriouscomplications.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1276.1280,2012〕Keywords：落屑緑内障，線維柱帯切開術，再手術，眼圧，生存率．exfoliationglaucoma,trabeculotomy,repeattrabeculotomy,intraocularpressure,survivalrate.はじめに落屑緑内障は，高齢者に多く，発見時すでに高眼圧と進行した視機能障害を有する症例が多いとされており，治療に関しても薬剤抵抗性で外科的な治療を必要とすることが多く，予後不良の症例も少なくない1）．落屑緑内障に対する初回手術として線維柱帯切開術（trabeculotomy：LOT）が有効であることは多数報告されており2.4），当院においても落屑緑内障に対する初回手術はLOTを標準術式としている．しかし，本疾患に有効とされているLOT後の成績も長期経過では眼圧下降効果は減弱し眼圧コントロールが再度不良となってくることがあり，再手術が必要となった場合，術式選択に苦慮することがある．そこで，今回，初回手術としてLOT（単独手術もしくは白内障同時手術）の落屑緑内障に対し再手術として再度LOT（単独手術もしくは白内障同時手術）を施行した症例の術後成績をretrospectiveに検討した．I対象および方法対象は1999年2月から2009年12月までに，落屑緑内障に対し初回LOTを行った285眼（白内障同時手術165眼，LOT単独120眼）のうち，再LOTを施行し術後3カ月以上経過観察が可能であった症例24例26眼（白内障同時手術8眼，LOT単独18眼）である．男性14例15眼，女性10例〔別刷請求先〕竹下弘伸：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：HironobuTakeshita,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPAN127612761276あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（100）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY11眼，再LOT時の平均年齢は73.1±9.1歳，初回LOTから再手術LOTまでの期間は平均49.7±27.7カ月，再手術後の観察期間は平均19.8±22.5カ月であった．再手術時の再LOTの選択基準は，初回LOT後に少なくとも1年以上，緑内障点眼薬の使用を含め眼圧20mmHg以下にコントロールされていたが，その後に眼圧が21mmHg以上に再上昇した場合を再LOTの適応とした．なお，急激な視野狭窄の進行を認めていた場合には線維柱帯切除術（trabeculectomy：LECT）を行った．初回手術としてLOTおよび白内障同時手術を施行し，再手術としてLOT単独手術を施行したものをA群，すでに白内障手術後で初回LOTを単独で施行し，再手術として再度LOT単独手術を施行したものをB群，初回手術としてLOTを単独で施行し，再手術としてLOTおよび白内障同時手術を施行したものをC群とした．A群11眼，B群7眼，C群8眼であった．対象の内訳を表1に示し，対象の背景を表2に示す．平均年齢はA群，B群に比べC群で有意に若かっ表1対象の内訳既往手術初回LOT再LOTA群─LOT＋PEA＋IOLLOT単独B群PEA＋IOLLOT単独LOT単独C群─LOT単独LOT＋PEA＋IOLLOT：線維柱帯切開術，PEA＋IOL：超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術．た（p＜0.05）．症例数，再LOTまでの期間，術後観察期間は各群に有意差はなかった．手術方法は，初回LOTを白内障同時手術で同一創より施行した症例では，再手術として耳側もしくは鼻側の下方象限よりLOTを施行した．初回LOTを下方象限より施行した症例では，その対側の下方象限より再LOTを施行した．なお，白内障同時手術では超音波水晶体乳化吸引術（phacoemulsificationandaspiration：PEA）および眼内レンズ（intraocularlens：IOL）挿入術を角膜切開で行い，LOTにおいてはsinusotomyおよびdeepsclerectomyの両方またはいずれかを併用した．術後は，前房内に逆流した血液がSchlemm管内壁切開部を覆い，流出路障害を起こさないように，術創を避ける方向に側臥位をとらせた．検討項目は再LOT後の眼圧経過，薬剤スコア，生存率，合併症，視力，湖崎分類での視野の経過を検討した．薬剤スコアは緑内障点眼1剤を1点，炭酸脱水酵素阻害薬の内服を2点と換算した．生存率はKaplan-Meier生命表法を用い，2回連続で眼圧が20mmHgを超えた時点，炭酸脱水酵素阻害薬内服を追加した時点，再手術を追加した時点を死亡と定義した．II結果再LOT前後の全体における眼圧経過を図1に示す．再LOT前の平均眼圧は，28.1±5.9mmHgであった．再LOT後の平均眼圧は，術後24カ月まで有意な眼圧下降していた表2対象の背景全体A群B群C群眼数平均年齢（歳）再LOTまでの期間（月）観察期間（月）2673.1±9.149.7±27.719.8±17.81177.3±4.859.0±32.719.8±22.5775.6±9.942.0±23.514.8±7.1865.1±8.3＊43.7±22.724.2±17.7＊p＜0.05（Mann-Whitney検定）.4035302520151050術前13＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）n＝21n＝15n＝11n＝8n＝26n＝26n＝26術前136121824眼圧（mmHg）：A群：B群：C群＊＊＊＊＊＊＊＊＊40353025201510506121824観察期間（月）観察期間（月）図1眼圧経過（全体）図2眼圧経過（群別）術後24カ月まで眼圧は有意に下降した（Wilcoxonsigned-A群およびC群において術後18カ月時点まで有意に眼圧下降ranktest：p＜0.05）．していた（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）が，B群では再LOT後3カ月以降の有意な眼圧下降はなかった．（101）あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012127776543210薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊n＝21n＝15n＝11n＝8n＝26n＝26n＝26薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊＊＊＊：A群：B群：C群7654321076543210薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊n＝21n＝15n＝11n＝8n＝26n＝26n＝26薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊＊＊＊：A群：B群：C群76543210術前136121824術前1361218観察期間（月）観察期間（月）図3薬剤スコア（全体）図4薬剤スコア（群別）平均薬剤スコアは24カ月時点まで有意な薬剤スコアの減少をA群およびC群では経過中再LOT前と比較して有意に減少し認めた（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）．ていた（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）．B群では術後3カ月以降の有意な薬剤スコアの減少はなかった．10076.2％A群100％C群83％B群43％10080生存率（％）8060生存率（％）60404020006121824観察期間（月）図5生存率（全体）眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率は，術後18カ月時点で76.2％であった．（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）．再LOT前後の群別における眼圧経過を図2に示す．再LOT前の全体における平均眼圧は，A群29.6±6.5mmHg，B群28.1±2.4mmHg，C群26.0±6.9mmHgであった．再LOT後の平均眼圧は，A群およびC群において術後18カ月時点まで有意に眼圧下20006121824観察期間（月）図6生存率（群別）眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率は，術後18カ月時点でA群100％，B群43％，C群83％であった．1.0降していた（p＜0.05）が，B群では再LOT後3カ月以降の有意な眼圧下降はなかった（図2）．再LOT前の全体における平均薬剤スコアは4.7±1.1点で最終視力0.1あり，再LOT後の平均薬剤スコアは24カ月時点まで有意な薬剤スコアの減少を認めた（p＜0.05）（図3）．再LOT前の各群における平均薬剤スコアは，A群4.4±1.1点，B群5.2±0.9点，C群4.3±1.0点であった．3カ月時点でA群およびC群では1点前後に減少し，その後両群とも徐々に増加する傾向がみられたが，経過中の薬剤スコアは再LOT前と比較して有意に減少していた（p＜0.05）．B群では術後3カ月以降の有意な薬剤スコアの減少はなかった（図4）．眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率は，術後18カ月時点で全体76.2％（図5），A群100％，B群43％，C群83％（図6）であった．1278あたらしい眼科Vol.29，No.9，20120.01光覚弁0.010.11.0術前視力図7視力経過術前と最終視力を比較して2段階以上視力が低下したのは2眼（7.7％）であった．術中・術後合併症は，1週間以上遷延した前房出血を2眼に認めた．また，Descemet膜.離を1眼，4mmHg以下の低眼圧を2眼，トラベクロトームの早期穿破を1眼に認め（102）最終視IaIbIIaIIbIIIaIIIbIVVaVbVbVaIVIIIbIIIaIIbIIaIbIa術前視野図8視野経過湖崎分類による術前と最終視野を比較して視野狭窄が進行したのは5眼（19％）であった．た．追加処置が必要であった合併症は，前房出血の遷延に対し前房洗浄を要した1眼のみであった．再LOTの術前と最終視力の経過を図7に示す．術前と比較して2段階以上視力が低下した症例は2眼（7.7％）あり，その原因は視野狭窄の進行と考えられた．再LOTの術前と最終視野を図8に示す．再LOT前後の視野は，5眼（19％）に視野狭窄が進行した．そのうち2眼は視力低下した症例と一致しており末期緑内障の進行によるものであった．III考察落屑緑内障に対するLOTの有効性と安全性については，すでに多くの報告4,5）があり，当院でも初回手術は下方からのLOTを第一選択としていることが多い．LOTの術後眼圧は，10mmHg台後半に落ち着くことが多いとされて2,4.6）おり，緑内障点眼薬を併用しても眼圧値が20mmHg未満の5年生存率は65.73.5％であると報告されている4,5,7）．しかし，再手術が必要となったときは，術式の選択に苦慮することがある．そこで，今回，初回LOT後の再LOTの術後成績の検討を行った．禰津ら3）は再度LOTを施行する有効性について，初回LOTで眼圧コントロールの改善が得られた症例では再度眼圧コントロールが得られるとしている．しかし，初回LOT無効例においてはSchlemm管以後の生理的な流出路が何らかの原因により廃用性に機能を失っている可能性があり，その場合は他の術式に頼らざるをえないと述べている．落屑緑内障に対する初回LOT後の再LOTの報告として福本ら7）は，落屑緑内障に対し初回LOT後に1年以上にわたって眼圧下降が得られていた症例に対しては再度LOTが有効であるとしている．再手術としてLOT単独とLOT併用白内障手術を比較した場合，LOT併用白内障手術（103）のほうが眼圧，生存率，点眼スコアは良好であったと報告している．今回の検討では，眼圧コントロールについて，眼圧値は24カ月時点において術前と比較し有意に眼圧下降しており，20mmHg未満の生存率は18カ月時点で76.2％と良好な結果が得られ，同様な結果であった．落屑緑内障の眼圧上昇の機序について伊藤ら8），猪俣ら9）は，まず線維柱帯内皮細胞の変性が起こり，線維柱層板肥厚と，線維柱帯間隙の狭窄または閉塞，線維柱帯における落屑物質の形成貯留，さらに虹彩色素上皮などの変性により形成された落屑物質や遊離した色素上皮顆粒，それらを貪食したマクロファージなどが狭くなった線維柱帯間隙に貯留することなどの機序が重なって房水流出抵抗が増大し発生すると述べている．隅角で局所産生された落屑物質が傍Schlemm管結合組織内に集積し，その結果同部とSchlemm管の変性が起こり，房水流出抵抗の増大とそれに続く眼圧上昇をきたすと報告されている1,10）．今回，対象を既往手術，手術の順番で群分けし検討を行った．白内障手術既往眼に初回LOTを行い，眼圧が再上昇し再度LOTを行ったB群においては有意に眼圧下降効果が不良であった．B群は白内障手術既往眼で再LOT時すでに3回目の手術となり，他群より1回多く手術による炎症を受けている．落屑症候群を伴う眼では，白内障手術後にも落屑物質が産生される11）ことがいわれており，白内障手術による炎症の既往による変化と落屑物質の線維柱帯への蓄積が房水流出障害を起こし，LOTの再手術の眼圧下降効果を減弱させている可能性があると推測した．しかし，各群の症例数は少なく経過観察期間も短いため，既往手術と手術の順番が手術成績に関連があるかについては，今後も症例数を増やし長期的に検討を要すると考えられた．再LOT後の視力，視野経過については，視力低下が2眼（7.7％），視野進行が5眼（19％）に認められた．寺内ら12）は，LOT後の視力低下は12.2％に認められ，その原因は視野進行に伴うものであり，このうち白内障の進行による8.2％は白内障手術によって改善したと報告している．当院における再LOT後の視力低下は，全症例が眼内レンズ挿入眼であるため白内障進行による視力低下はなく，再LOT前に湖崎分類Ⅳ期の症例が再LOT後に湖崎分類Vb期に進行し，いずれも視野狭窄の進行に伴うものであった．視野狭窄が進行した5眼（19％）は，いずれも湖崎分類IIIa期以上の症例であった．このうち3眼（12％）は再LOT後の眼圧が18mmHg以下でコントロールされていたものの視野狭窄が進行していた．そのため術後の経過観察を行ううえでは，視野の進行度を考慮した目標眼圧を設定しコントロールすることが重要であると考えられた．再手術の術式選択においても目標眼圧がlow-teensである場合，LOTにおける眼圧下降には限界があるとも考えられる．しかし，再度LOTを選択すあたらしい眼科Vol.29，No.9，20121279るかLECTを選択するかは，視野の進行度や年齢，生活スタイル，全身状態，キャラクターなど症例個々の背景により異なるため，単純に答えは見いだせない．今回の検討から，LOTではLECTでみられるような重篤な合併症13）はみられず，術後管理が容易である点，初回LOTの対側下方から再LOTを行うことで上方結膜を温存する点からも，少なくとも初回LOT後に1年以上眼圧下降効果が得られ視野も進行していない症例に対しては，再度下方からLOTを選択してよいと考えられた．今後も症例数を増やし長期的に検討していきたいと考えている．文献1）布田龍佑：落屑緑内障．眼科手術19：291-295,20062）松村美代，永田誠，池田定嗣ほか：水晶体偽落屑症候群に伴う開放隅角緑内障に対するトラベクロトミーの有効性と術後の眼圧値．あたらしい眼科9：817-820,19923）禰津直久，寺内博夫，沖波聡ほか：トラベクロトミー複数回手術例の経過．眼臨80：499-501,19864）TaniharaH,NegiA,AkimotoMetal：Surgicaleffectsoftrabeculotomyabexternoonadulteyeswithprimaryopenangleglaucomaandpseudoexfoliationsyndrome.ArchOphthalmol111：1653-1661,19935）稲谷大：線維柱帯切開術の術後管理のポイントは？あたらしい眼科25（臨増）：172-174,20086）浦野哲，三好和，山本佳乃ほか：白内障手術を併用した上方および下方からの線維柱帯切開術の検討．あたらしい眼科25：1148-1152,20087）福本敦子，後藤恭孝，黒田真一郎ほか：落屑緑内障に対するトラベクロトミー後の再手術の検討．眼科手術22：525528,20098）伊藤憲孝，猪俣孟：緑内障を伴う落屑症候群の隅角および虹彩の病理組織学的研究．日眼会誌89：838-849,19859）猪俣孟，田原昭彦，千々岩妙子ほか：落屑緑内障の臨床と病理．臨眼48：245-252,199410）Schlozter-SchrehardtU,NaumannGOH：落屑症候群形態学および合併症．NaumannGOHed：眼病理学II，p13531404，シュプリンガー・フェアラーク東京，199711）名和良晃，辰巳晃子，山本浩司ほか：落屑症候群での超音波乳化吸引術後の落屑物質産生の組織学的観察．臨眼51：1393-1396,199712）寺内博夫，永田誠，松村美代ほか：TrabeculotomyProspectiveStudy（術後10年の成績）．あたらしい眼科17：679-682,200013）宮田博，市川有穂，杉坂英子：落屑緑内障に対するトラべクレクトミーの手術成績．あたらしい眼科24：952-954,2007＊＊＊1280あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（104）

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（8）：1131.1135，2012c正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討田邉祐資＊1,2菅野誠＊2山下英俊＊2＊1山形県立中央病院眼科＊2山形大学医学部眼科学講座IntraocularPressure-loweringEffectofTravoprost,TafluprostandBimatoprostinNormalTensionGlaucomaYusukeTanabe1,2）,MakotoKanno2）andHidetoshiYamashita2）1）DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine正常眼圧緑内障（NTG）に対するトラボプロスト（TRV），タフルプロスト（TAF），ビマトプロスト（BIM）の眼圧下降効果について検討を行った．新規にTRV，TAF，BIMを単剤投与されたNTG患者114例114眼を対象とした．投与の内訳はTRV49眼，TAF38眼，BIM27眼であった．投与1，3カ月後の眼圧下降率はTRV群で16.4％，18.9％，TAF群で17.0％，15.7％，BIM群で19.8％，16.0％であった．すべての薬剤で投与1，3カ月後の有意な眼圧下降効果が認められた（p＜0.05，Wilcoxon符号付順位検定）．また，投与1，3カ月後の眼圧下降率について3剤の差を比較したところ有意差は認められなかった（p≧0.05，analysisofvariance）．NTGに対するTRV，TAF，BIMの眼圧下降効果は短期的に同等であった．Weevaluatedtheintraocularpressure（IOP）-reductioneffectoftravoprost,tafluprostandbimatoprostinnormaltensionglaucoma（NTG）.Subjectsofthisstudycomprised114patients（114eyes）newlytreatedwithtravoprost（49eyes）,tafluprost（38eyes）orbimatoprost（27eyes）.IOPreductionratesat1and3monthsaftertreatmentwere16.4％and18.9％,17.0％and15.7％,and19.8％and16.0％inpatientstreatedwithtravoprost,tafluprostandbimatoprost,respectively.Comparedwithpre-treatmentIOP,alldrugssignificantlyreducedIOP.TherewerenosignificantdifferencesinIOPreductionratesamongtravoprost,tafluprostandbimatoprostat1and3monthsaftertreatment.Intheshortterm,therewerenosignificantdifferencesinIOPreductioneffectoftravoprost,tafluprostorbimatoprostinNTGpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（8）：1131.1135,2012〕Keywords：正常眼圧緑内障，眼圧，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロスト．normaltensionglaucoma,intraocularpressure,travoprost,tafluprost,bimatoprost.はじめに現在，緑内障性視野障害の進行を抑制するエビデンスのある治療方法は眼圧下降のみである．プロスト系プロスタグランジン関連薬は1日1回の点眼で強力な眼圧下降効果が得られ，副作用の少なさからも緑内障薬物治療の第一選択と考えられている．以前，日本で使用可能なプロスト系プロスタグランジン関連薬はラタノプロストのみであったが，2007年にトラボプロスト点眼薬，2008年にタフルプロスト点眼薬，2009年にビマトプロスト点眼薬が発売され選択肢が広がった．国内外でプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果について比較した論文が報告されている．これらの報告からプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロスト≦ビマトプロストの傾向にあると考えられる1.5）．しかしながら，ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストは15mmHg以上の緑内障患者に対して治験を行っており，純粋〔別刷請求先〕田邉祐資：〒990-2292山形市大字青柳1800番地山形県立中央病院眼科Reprintrequests：YusukeTanabe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,1800Aoyagi,Yamagata-shi,Yamagata990-2292,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（105）1131に正常眼圧緑内障患者を対象とした眼圧下降効果の報告は少ない．多治見スタディの結果からもわが国では正常眼圧緑内障患者の割合が全緑内障の6割を占めており6），新しいプロスト系プロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障患者に対する眼圧下降効果について検討することは重要と考えられる．また，正常眼圧緑内障患者を対象としてトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果について比較検討した報告はない．そこで今回トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストを単剤で投与された正常眼圧緑内障患者の短期の眼圧下降効果についてレトロスペクティブに検討を行った．I対象および方法山形県立中央病院通院中の患者で，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストを新規に投与された正常眼圧緑内障患者114例114眼を対象とした．Humphrey自動視野計のSITAstandard30-2プログラムを用いて視野測定を行い，MD（meandeviation）値が低いほうの眼に対し投与を行った．内訳はトラボプロストが49例49眼，タフルプロストが38例38眼，ビマトプロストが27例27眼であった．Goldmann圧平眼圧計を用いて症例ごとにほぼ同じ時間帯で眼圧測定を行った．無治療時眼圧の3回の平均値をベースライン眼圧とし，ベースライン眼圧＞15mmHgを高眼圧群，ベースライン眼圧≦15mmHgを低眼圧群と定義した．全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群において各点眼群の年齢，男女比，ベースライン眼圧について比較を行ったが有意差は認められなかった（表1）．Humphrey視野計で視野障害が重度な眼に対しトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストのいずれかを片眼投与し，投与1カ月後，3カ月後に眼圧測定を行った．ベースライン眼圧と投与1カ月後眼圧，3カ月後眼圧をWilcoxson符号付順位検定で比較した．投与1カ月後，3カ月後の眼圧下降率を算出し，analysisofvarianceで3剤間の眼圧下降率について比較を行った．なお，上記の比較は全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群おいてそれぞれ検討を行った．II結果各点眼群の全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群の眼圧の推移について表2に示した．トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストいずれの薬剤も，投与1カ月後，3カ月後の眼圧はベースライン眼圧よりも有意に下降していた．この結果は全体，高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて認められた．各点眼群の全体，高眼圧群，低眼圧群の投与1カ月後，3カ月後の眼圧下降率を表3に示した．全体，高眼圧群，低眼圧群いずれの検討においてもトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降率に有意差は認められなかった．各点眼群の全体，高眼圧群，低眼圧群における投与3カ月後の眼圧下降率の内訳を10％未満，10％以上20％未満，20％以上30％未満，30％以上の4つに分類し，表4に示した．眼圧下降率が10％未満の眼圧下降効果不良例はトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストそれぞれにおいて，全体で24.5％，21.1％，37.0％，高眼圧群で25.9％，7.7％，33.3％，低眼圧群で22.7％，28.0％，40.0％であった．一方，20％以上の眼圧下降効果が得られた割合はトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストそれぞれにおいて，全体で表1患者背景全体（高眼圧群＋低眼圧群）症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）高眼圧群症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）低眼圧群症例数（眼）平均年齢（歳）男性（％）ベースライン眼圧（mmHg）トラボプロスト4968.2±12.957.115.7±2.52766.6±13.366.717.6±1.62270.2±12.345.513.4±1.1タフルプロスト3871.6±9.363.214.5±2.71370.2±10.876.917.4±1.52572.3±8.656.013.0±1.7ビマトプロスト2772.8±9.955.614.9±2.61266.1±8.158.317.3±1.11578.2±7.753.312.9±1.3p値0.170.790.080.610.600.870.060.760.451132あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012（106）表2眼圧の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロストベースライン15.7±2.514.5±2.714.9±2.6全体投与1カ月後13.1±2.512.0±3.011.9±2.5投与3カ月後13.1±2.612.1±2.512.4±2.5ベースライン17.6±1.717.4±1.517.4±1.1高眼圧群投与1カ月後14.4±2.114.0±2.613.9±1.6投与3カ月後14.6±2.314.0±1.713.9±2.5ベースライン13.4±1.113.0±1.712.9±1.3低眼圧群投与1カ月後11.5±1.910.9±2.710.3±1.8投与3カ月後11.2±1.411.1±2.311.1±1.6（単位：mmHg）表3眼圧下降率の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロスト投与1カ月後16.4±11.217.0±17.219.8±10.3全体投与3カ月後18.9±15.415.7±13.616.0±14.1投与1カ月後17.7±10.719.4±14.919.7±8.9高眼圧群投与3カ月後17.1±10.819.7±7.319.6±11.1投与1カ月後14.7±11.815.8±18.519.9±11.6低眼圧群投与3カ月後21.1±19.713.6±15.713.1±13.1（単位：％）表4投与3カ月後の眼圧下降率の内訳10％未満10％以上20％未満20％以上30％未満30％以上全体24.534.724.516.3トラボプロスト高眼圧群25.937.022.214.8低眼圧群22.731.827.318.2全体21.134.234.210.5タフルプロスト高眼圧群7.738.546.27.7低眼圧群28.032.028.012.0全体37.025.918.518.5ビマトプロスト高眼圧群33.316.716.733.3低眼圧群40.033.320.06.740.8％，44.7％，37.0％，高眼圧群で37.0％，53.9％，50.0％，低眼圧群で45.5％，40.0％，26.7％であった．III考察今回の筆者らの検討では投与3カ月後の全体（高眼圧群＋低眼圧群）における眼圧下降率はトラボプロストが18.9％，タフルプロストが15.7％，ビマトプロストが16.0％であった．国内外で報告されている正常眼圧緑内障に対するプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降率を表5にまとめた．ラタノプロストを用いた検討では，岩田らが約16％7）の眼圧下降率であったと報告している．トラボプロストを用いた検討ではSuhらが18.3％8），溝口らが14.7％9），長島ら（107）（単位：％）が18.4％10）の眼圧下降率が得られたと報告しており，筆者らの結果とほぼ同等であった．タフルプロストを用いた検討では溝口らが20.0％の眼圧下降率9）と報告しており，筆者らの結果と近似していた．過去の報告および今回の結果から，正常眼圧緑内障に対する眼圧下降作用はラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの薬剤間では大きな差はなく，約15.20％の眼圧下降率が得られることがわかった．さらに筆者らは，投与前眼圧＞15mmHgの高眼圧群と投与前眼圧≦15mmHgの低眼圧群に分けて，それぞれの眼圧下降率についても検討を行った．投与3カ月後の眼圧下降率は高眼圧群ではトラボプロストが17.1％，タフルプロストあたらしい眼科Vol.29，No.8，20121133表5正常眼圧緑内障を対象としたプロスタグランジン製剤の眼圧下降率の比較発表年薬剤眼数観察期間（月）投与前眼圧（mmHg）眼圧下降率（％）岩田ら7）2003ラタノプロスト463約16Suhetal8）2009トラボプロスト221214.818.3溝口ら9）2009タフルプロストトラボプロスト215.715.320.014.7長島ら10）2010トラボプロスト66616.518.4トラボプロスト4915.718.9本研究2011タフルプロスト38314.515.7ビマトプロスト2714.916.0が19.7％，ビマトプロストが19.6％，低眼圧群ではトラボプロストが21.1％，タフルプロストが13.6％，ビマトプロストが13.1％であった．統計学的に全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて，3つの薬剤間で眼圧下降率に差は認められなかった．トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果を直接比較した報告は過去にないが，原発開放隅角緑内障，高眼圧症を対象とした海外のメタアナライシス1,2）ではビマトプロスト≧ラタノプロスト≒トラボプロスト，国内の報告3,5）ではラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロストと報告されている．正常眼圧緑内障を対象とした筆者らの結果は過去の原発開放隅角緑内障，高眼圧症を対象とした報告とほぼ同様の結果であった．CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy11,12）やEarlyManifestGlaucomaTrial13）の結果から正常眼圧緑内障の目標とされる眼圧下降率は無治療時から20.30％以上とされている．今回の検討では，眼圧下降率20％以上の達成率は，全体（高眼圧群＋低眼圧群）としてはどの薬剤でも約40％と薬剤間で大きな差はみられなかった．しかしながら，高眼圧群と低眼圧群に分けた検討では薬剤間で異なる傾向がみられた．高眼圧群では，タフルプロストとビマトプロストが約半数の症例で20％以上の眼圧下降率を達成しているのに対し，トラボプロストは4割に達しなかった．低眼圧群では，トラボプロストとタフルプロストが約4割の症例で20％以上の眼圧下降率を達成しているのに対し，ビマトプロストでは3割に満たない達成率であった．一方，眼圧下降率10％未満の効果不良例は全体（高眼圧群＋低眼圧群），高眼圧群，低眼圧群のすべてにおいて，ビマトプロストが他の2剤よりも頻度が多い傾向がみられた．ビマトプロストが他の2剤に比べ効果不良例が多い理由は不明であるが，ビマトプロストは他のプロスト系プロスタグランジン関連薬と作用機序が異なるとの報告14）もある．この作用機序の違いがビマトプロストの効果不良例の多さに関連している可能性があると考えられた．1134あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012本研究の問題点としては，投与症例が薬剤によって異なり，同一症例における薬剤の比較ではない（クロスオーバー試験ではない）点があげられる．薬剤の効果を比較するには，クロスオーバー試験をすることが望ましいが，クロスオーバー試験は臨床上現実的ではない面もある．また，今回はわずか3カ月間の眼圧下降効果についての検討であり，長期間の眼圧下降効果については再評価する必要性があると考えられる．今回筆者らは正常眼圧緑内障患者に対するトラボプロスト点眼液，タフルプロスト点眼液，ビマトプロスト点眼液の短期における眼圧下降効果について検討を行ったが，その効果は薬剤間で大きな差はなくほぼ同等であった．今後は，これら3剤の副作用についても検討をする予定である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20082）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20053）井上賢治，増本美枝子，若倉雅登ほか：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科27：383-386,20104）木村健一，長谷川謙介，寺井和都：3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討．あたらしい眼科28：441-443,20115）白木幸彦，山口泰考，梅基光良ほか：DynamicContourTonometerを用いたラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降率の比較．あたらしい眼科27：1269-1272,20106）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimi（108）Study.Ophthalmology111：1641-1648,20047）岩田慎子，遠藤要子，斉藤秀典ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科20：709-711,20038）SuhMH,ParkKH,KimDM：Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53：18-23,20099）溝口尚則，尾崎峯生，嵩義則ほか：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液とトラボプロスト点眼液の眼圧下降効果と安全性についての検討．日本緑内障学会抄録集20：96,200910）長島佐知子，井上賢治，塩川美奈子ほか：正常眼圧緑内障におけるトラボプロスト点眼液の効果．臨眼64：911-914,201011）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,199812）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,199813）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,200214）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,2008＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.29，No.8，20121135

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（7）：979.983，2012cトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切り替え効果生杉謙吾＊1,2伊藤邦生＊3江崎弘治＊4杉本浩多＊5,6三浦功也＊7築留英之＊1八木達哉＊1宇治幸隆＊1,8近藤峰生＊1＊1三重大学大学院医学系研究科神経感覚医学講座眼科学＊2名張市立病院眼科＊3鈴鹿いとう眼科＊4江崎眼科クリニック＊5杉本眼科クリニック＊6市立四日市病院眼科＊7みうら眼科＊8東京医療センター・感覚器センターEfficacyofSwitchingfromUnfixedCombinationtoFixedCombinationofTravoprost/TimololMaleateOphthalmicSolutionKengoIkesugi1,2）,KunioIto3）,KojiEsaki4）,KotaSugimoto5,6）,KatsuyaMiura7）,HideyukiTsukitome1）,TatsuyaYagi1）,YukitakaUji1,8）andMineoKondo1）1）DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,NabariCityHospital,3）SuzukaItoEyeClinic,4）EsakiEyeClinic,5）SugimotoEyeClinic,6）DepartmentofOphthalmology,YokkaichiCityHospital,7）MiuraEyeClinic,8）NationalInstituteofSensoryOrgans,TokyoMedicalCenter目的：多剤併用療法を行っている緑内障患者においてトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）へ切り替えたときの眼圧下降効果および安全性を検討する．対象および方法：対象はプロスタグランジン製剤（PG製剤）とb遮断薬を併用して使用している原発開放隅角緑内障（広義），落屑緑内障および高眼圧症患者40例40眼．PG製剤とb遮断薬の併用療法からウォッシュアウト期間を設けずデュオトラバR配合点眼液へ変更し，1，2，3カ月後の眼圧，角結膜所見，全身所見として血圧および脈拍を評価した．結果：眼圧は，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後で，それぞれ15.4±3.3mmHg，15.3±3.5mmHg，15.5±4.1mmHg，15.6±3.6mmHgとなり有意な変化はなかった．角結膜所見では，角膜上皮障害の程度はArea-Density分類にて，結膜充血所見は重症度分類により4段階で評価したが，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後にていずれも有意な変化を認めなかった．全身所見として，切り替え前に比べ2カ月後の脈拍が有意に上昇したが，経過観察中の最高血圧および最低血圧に有意な変化はみられなかった．結論：デュオトラバR配合点眼液の眼圧下降効果は併用療法と有意な差はみられず，安全性も良好であると考えられる．Purpose：Theaimofthisstudywastoassesstheefficacyandsafetyofswitchingfromanunfixedcombinationtoafixedcombinationoftravoprost/timolol.SubjectandMethods：Thesubjectscomprised40patientswithprimaryopenangleglaucoma,exfoliationglaucomaorocularhypertensionwhowereconcurrentlyreceivingunfixedcombinationtherapyconsistingofprostaglandinanalogsandb-antagonist.Thepatientswereswitchedtoafixedcombinationoftravoprost/timololmaleateophthalmicsolution（DuotravRCombinationOphthalmicSolution）,withnowashoutperiod.Observations,includingintraocularpressure（IOP）measurement,ocularsurfaceexaminations,bloodpressureandpulserateexaminations,wereperformedbeforetheswitchandat1,2and3monthsaftertheswitch.Results：AverageIOPwas15.4±3.3mmHgbeforetheswitch,15.3±3.5mmHgat1monthaftertheswitch,15.5±4.1mmHgat2monthaftertheswitchand15.6±3.6mmHgat3monthsaftertheswitch.NostatisticallysignificantIOPchangeswerenotedduringtheobservationperiod.Ocularsurfaceexaminationswereperformedusingthesuperficialpunctatekeratopathy（SPK）gradeandseveritygradesofconjunctivalinjection；nosignificantchangeswereobserved.However,significantchangeswerenotedinthepulserateat2monthsaftertheswitch,withnosignificantchangesinbloodpressureseenduringtheobservationperiod.Conclusions：Intermsofefficacy,thetravoprost/timololfixedcombinationwasequivalenttotheunfixedcombination；safetywasalsosatisfactoryafterswitching.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：979.983,2012〕〔別刷請求先〕生杉謙吾：〒514-8507津市江戸橋2丁目174番地三重大学大学院医学系研究科神経感覚医学講座眼科学Reprintrequests：KengoIkesugi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MieUniversityGraduateSchoolofMedicine,2-174Edobashi,TsuCity514-8507,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）979〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：979.983,2012〕Keywords：配合剤，トラボプロスト，チモロールマレイン酸塩，眼圧，脈拍．fixedcombination,travoprost,timololmaleate,intraocularpressure,pulserate.はじめに海外ではすでに10年以上の使用実績がある緑内障配合点眼液であるが，2010年より日本でも3種類の配合点眼液が新たに認可され使用可能となった．配合剤の使用により従来の併用療法に比べ少ない点眼回数と点眼時間で治療が行えるため，患者負担の軽減に伴うアドヒアランスの改善などから投薬効果の向上が期待されている．たとえば，プロスタグランジン製剤（PG製剤）単独で目標眼圧を達成できない症例においてさらなる眼圧下降が望まれる場合，PG製剤とb遮断薬の配合剤へ切り替えると，同じ点眼回数でより強力な眼圧下降効果が期待できる1.3）．一方，すでにPG製剤とb遮断薬，さらに3剤目として炭酸脱水酵素阻害薬（CAI）が使用されているような多剤併用症例を配合剤へ切り替える場合では，点眼回数や点眼時間が減り治療負担の軽減により患者の利便性が向上するが，切り替え後も同程度の眼圧下降効果が維持できるかなどの検証が必要である．今回，筆者らは多剤併用療法を行っている緑内障患者においてトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）へ切り替えたときの眼圧下降効果および安全性について検討する．I対象および方法対象はPG製剤とb遮断薬を併用で使用している切り替え前の眼圧が21mmHg以下の原発開放隅角緑内障（広義），落屑緑内障および高眼圧症患者40例40眼（男性21例，女性19例）で，平均年齢は71.1±11.1歳（平均±標準偏差）．エントリー期間は，2010年7月から同年12月である．対象症例の内訳は，PG製剤としてラタノプロスト（キサラタンR）使用例が24例，トラボプロスト（トラバタンズR）使用例が12例，タフルプロスト（タプロスR）使用例が4例であった．前述の3つのPG製剤とはやや異なる薬理作用機序をもつといわれているビマトプロスト（ルミガンR）およびウノプロストン（レスキュラR）使用例は含まれていない．b遮断薬では，0.5％チモロール使用例が28例（0.5％チモプトールR13例，0.5％チモプトールXER11例，0.5％リズモンTGR4例），2％カルテオロール使用例が12例（2％ミケランLAR11例，2％ミケランR1例）である．CAIについては，ブリンゾラミド（エイゾプトR）使用例が13例，ドルゾラミド（トルソプトR）使用例が2例である．1例1眼を対象とし切り替え前眼圧の高い眼を選択，眼圧が同じ値であれば右眼を対象とした．緑内障点眼薬2剤使用例（PG製剤とb遮断薬の併用）が25例，3剤使用例（PG製剤，b遮断薬およびCAIの併用）が15例であった．980あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012併用療法中のPG製剤およびb遮断薬を，ウォッシュアウト期間を設けずデュオトラバR配合点眼液へ変更し，1，2，3カ月後の眼圧を測定した．副作用の評価として，角膜上皮障害についてはArea-Density（AD）分類4）のSPK（superficialpunctatekeratopathy）スコアにより評価した．結膜充血所見は重症度分類5）の基準写真を用いて，0（充血なし）から＋3（高度充血）までの4段階のスコアで評価した．全身所見として安静時の血圧および脈拍を測定した．眼圧，血圧および脈拍の測定時間は症例により異なるが，経過観察期間内において同一症例内では一定とした．眼圧，血圧および脈拍の有意差検定には対応のあるt検定を，SPKスコアおよび結膜充血の重症度スコアについてはWilcoxonの順位和検定を用いた．多重性比較法としてBonferroniの補正を行い，今回は補正後の有意水準を1.17％とした．本臨床研究の実施にあたっては，三重大学医学部臨床研究倫理審査委員会の承認を得た．研究参加者へは研究の内容について事前に文書および口頭にて担当医より説明を行い，研究開始前に文書による同意を得ている．また，本臨床研究は筆頭筆者および共著者らがそれぞれの所属施設で行った多施設共同研究である．II結果全対象症例の平均眼圧は，切り替え前15.4±3.3mmHgに対し切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，15.3±3.5mmHg，15.5±4.1mmHg，15.6±3.6mmHgとなり有意な変化を認めなかった．2剤使用例では，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，15.0±3.3mmHg，14.9±3.5mmHg，15.3±4.1mmHg，15.4±3.6mmHg，3剤使用例では，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，16.0±4.3mmHg，15.9±4.4mmHg，16.1±4.9mmHg，15.8±4.6mmHgであり，いずれも有意な変化を認めなかった（図1）．切り替え後の眼圧下降値群間差（切り替え後の眼圧値.切り替え前の眼圧値）およびその95％信頼区間は，切り替え1，2，3カ月後でそれぞれ.0.1［.0.8,0.7］，0.3［.0.7,1.2］，0.4［.0.5,1.2］であった．配合剤の併用療法に対する非劣性の設定として，あらかじめ群間差の95％信頼区間の上限を1.5mmHg未満としてあったため，今回の症例群では多剤併用療法から配合剤への切り替えにおける眼圧下降効果は統計学的に非劣性であると考えられた（図2）．眼表面の副作用に関する評価項目として，SPKスコアは，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後がそれぞれ，0.55±0.99，0.58±0.96，0.53±1.06，0.53±0.94となり，切り替え前に比べ切り替え後3カ月まで有意な変化はみられなかっ（104）た．結膜充血の重症度スコアについては，切り替え前，切りで，有意な変化はなかった．一方，脈拍については，切り替替え1，2，3カ月後がそれぞれ，0.50±0.60，0.46±0.55，え前，切り替え1，2，3カ月後で，67.3±7.7拍/分，68.7±0.35±0.48，0.40±0.49となり，切り替え前後で有意な変化7.9拍/分，70.7±8.6拍/分，69.6±7.7拍/分となり，切り替はみられなかった（図3）．血圧および脈拍の結果を図4に示す．血圧については，収縮期・拡張期ともに，切り替え前，切り替え1，2，3カ月後0.550.580.530.5300.511.5角膜びらん（SPKスコア）（点）NSNSNS15.415.315.515.605101520眼圧（mmHg）（全症例）NSNSNS切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）0.500.460.350.4000.51結膜充血（重症度スコア）（点）NSNSNS15.014.915.315.405101520眼圧（mmHg）（2剤使用例）NSNSNS図3多剤併用療法から配合剤への切り替え前後の角結膜所見切り替え前切り替え切り替え切り替えBonferroni補正法を用いたWilcoxonの順位和検定，NS：not（n＝25）1カ月後2カ月後3カ月後significant．（n＝25）（n＝23）（n＝23）切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）NSNS切り替え切り替え切り替え16.015.916.115.805101520切り替え前眼圧（mmHg）（3剤使用例）NS（n＝15）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝15）（n＝13）（n＝13）最高血圧および最低血圧（mmHg）170NSNSNS150142.1140.9141.3137.41301109081.581.282.180.270NSNSNS切り替え前0切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）図1多剤併用療法から配合剤への切り替え前後の眼圧Bonferroni補正法を用いた対応のあるt検定，NS：notsignificant．NS（p＝0.048）67.368.770.769.6606570758085NS（p＝0.250）p＝0.0060脈拍（拍/分）眼圧下降値（mmHg）3210－1－2－0.10.30.4［－0.8,0.7］［－0.7,1.2］［－0.5,1.2］切り替え1カ月後切り替え2カ月後切り替え3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）図2多剤併用療法から配合剤への切り替え後の眼圧下降値切り替え後の眼圧下降値群間差（切り替え後.切り替え前）［95％信頼区間］併用療法に対する非劣性の設定：群間差の95％信頼区間の上限が1.5mmHg未満．（105）切り替え前切り替え切り替え切り替え（n＝40）1カ月後2カ月後3カ月後（n＝40）（n＝36）（n＝36）図4多剤併用療法から配合剤への切り替え前後の血圧および脈拍Bonferroni補正法を用いた対応のあるt検定，NS：notsignificant．あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012981え前に対し切り替え2カ月後で有意に増加していた．経過観察中に脱落した症例は，緑内障治療とは関係のない全身既往症の悪化により入院のため通院不可（86歳，男性），通院を自己中断（77歳，男性），眼瞼の色素沈着が増加（64歳，女性：キサラタンRと0.5％チモプトールXER使用例），眼圧上昇および頭痛の自覚（69歳，女性：12mmHgから16mmHgへ眼圧上昇・キサラタンR，2％ミケランLARおよびエイゾプトR使用例）の4例であった．III考按2010年日本で初めて緑内障配合剤が承認された．配合剤に期待される利点として，特に併用療法から配合剤へ切り替える場合，点眼回数の減少によるアドヒアランスの向上があげられる6,7）．緑内障治療において点眼薬の使用薬剤数とアドヒアランスの関係については，薬剤本数が少ないほど点眼のアドヒアランスが良好と評価できる患者の割合が多く，点眼瓶の本数が多くなるほどアドヒアランスが低下すると報告されている8）．その他の利点としては，多剤併用時に必要な5分間の点眼間隔が不要になり，薬剤の洗い流しを回避し薬効の低下を防ぐことができ，点眼の順序も考えなくてよい．点眼される薬液の量が軽減されるので，点眼液に含まれる防腐剤の量が減少し眼表面の障害を軽減できる可能性もある．また，複数の点眼薬を併用するより配合剤を使用するほうが，一般的に投薬にかかる経済的負担が減り医療資源を有効に活用できるという社会的な利点も考えられる．一方，配合剤使用時の注意点としては，配合剤の成分2剤ともの副作用に留意が必要であることや，単剤の併用時と比べ同等の眼圧下降効果が得られるかという懸念もある．つまりPG製剤とb遮断薬の配合剤の場合，通常の基材のb遮断薬が1回点眼となるため，24時間の眼圧下降効果を考えるとトラフ値に近い時間帯では眼圧下降効果が併用療法に比べ弱いことが考えられる．今回の筆者らの結果では，2剤併用例からの切り替え群および3剤併用例からの切り替え群，そして全症例群のいずれも切り替え前後で眼圧の有意な変化はなかった．また，切り替え後3カ月までの眼圧下降値は切り替え前に比べ統計学的に非劣性であり，過去の報告2,3,9）と同様に併用療法からデュオトラバR配合点眼液への切り替えによる眼圧下降効果は切り替え前と比べ同程度であると考えられた．単剤の併用療法から配合剤への切り替えでは，前述のような理由で薬理学的には眼圧下降効果に劣ることが危惧されるが，実際にはアドヒアランスの向上などの利点により効果が維持できていると考えられた．一方，今回の研究では，配合剤の点眼時間と眼圧測定の時間が症例により一定でない点には注意が必要で，配合剤の朝点眼を行った症例が全体の3/4，夜点眼の症例が1/4あり，配合剤点眼から眼圧測定までの平均時間は約7時間で，薬物の眼圧下降効果判定が切り替え前と982あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012異なる時間帯に行われている例が含まれている．さて今回の併用療法から配合剤へ切り替え試験においては，切り替え後の眼圧下降効果は切り替え前と比べ同程度で眼圧下降効果の維持という点からも配合剤の有用性が認められたが，一方，個々の症例については切り替え後にさらなる眼圧下降が得られる例や反対に眼圧上昇例を経験することもある．筆者らの今回の症例群でもたとえば，切り替え1カ月後に2mmHg以上眼圧が下降した症例は全体の22.5％，眼圧が維持できた例（±1mmHg以下）も55.0％あったが，残りの22.5％の症例で2mmHg以上の眼圧上昇がみられた．どのような症例で切り替え後に眼圧が下降または逆に上昇するのか，その背景は現在明らかではないが，これらのことからも併用療法から切り替えを行うときには，個々の症例について患者の個性や点眼切り替え前のアドヒアランス，眼圧下降効果の長期的な評価などを考慮し，配合剤をうまく活用した処方パターンを考えていくべきであると考える．今回の研究では点眼薬の切り替えによる眼表面への影響も評価した．国内で認可されたデュオトラバR配合点眼液は，防腐剤として塩化ポリドロニウムが使用され，ベンザルコニウム塩化物（BAC）が含まれていない点が海外での従来のものと異なる．BAC非含有配合剤では眼表面への障害が軽減され角膜所見の改善が見込まれる．今回の切り替え試験では，点眼回数の減少や点眼薬がBAC非含有となることで角膜所見の改善が期待されたが，切り替え前から切り替え後3カ月までの間に，角膜所見の有意な変化はなかった．これについては，切り替え前のSPKスコアが0（点）の症例が全体の75％あり，切り替え前平均SPKスコアは0.55と低く元々角膜びらんがないか比較的軽度の症例が多かったため，配合剤への切り替えによる角膜所見の改善効果が評価しづらかったことも切り替え前後で有意な変化がなかった理由の一つと考えられる．結膜充血については重症度分類を用いて評価したが，切り替え前に比べ切り替え後に平均スコアはやや減少し充血が軽減される傾向があったが，統計学的に有意な変化ではなかった．また，併用療法から配合剤へ切り替え後の全身への影響の評価として，今回筆者らは，最高血圧，最低血圧および脈拍の変化をみた．結果，最高血圧および最低血圧ともに経過観察期間中，有意な変化はなかったが，脈拍については切り替え以降上昇傾向があり，切り替え2カ月後で統計学的に有意な上昇がみられた．過去には併用療法から配合剤への切り替え前後の脈拍の変化について特に有意な変化はなかったと報告されている10）．しかし，切り替え前後の脈拍数の変化がb遮断薬の作用によるものであるとすれば，今回の筆者らの結果からは，切り替え前に使用していたb遮断薬と配合剤に含まれるチモロールマレイン酸塩の薬理効果の差が，切り替え前後の脈拍数の変化と関連している可能性があると考えら（106）れた．今回筆者らは，緑内障多剤併用療法からデュオトラバR配合点眼液への切り替え効果について報告した．前述のように配合剤の最も有利な点は，患者の利便性向上であろう．今後も新たな機序による緑内障点眼治療薬が使用可能となるにつれて点眼薬の併用療法を行う患者の増加が考えられる．そのような流れのなかで，2種類の薬剤を一度に点眼できる配合剤は，今後，緑内障薬物治療を考えるうえでさらに重要な位置を占めていくと思われる．日本国内では配合剤の使用経験に関する報告はまだ少なく，今後さらにさまざまな処方例での長期的な評価が必要であろう．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19982）BarnebeyHS,Orengo-NaniaS,FlowersBEetal：Thesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％fixedcombinationophthalmicsolution.AmJOphthalmol140：1-7,20053）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,20054）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20035）大野重昭，内尾英一，石崎道治ほか：アレルギー性結膜疾患の新しい臨床評価基準と重症度分類．医薬ジャーナル37：1341-1349,20016）中田哲行：緑内障・高眼圧症治療薬ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合剤「ザラカム配合点眼液」．眼薬理25：17-21,20117）清野歩，佐々木英之，山田啓二：緑内障・高眼圧症治療剤トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液「デュオトラバ配合点眼液」．眼薬理25：22-26,20118）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20099）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200510）KitazawaY,SmithP,SasakiNetal：Travoprost0.004％/timolol0.5％-fixedcombinationwithandwithoutbenzalkoniumchloride：aprospective,randomized,doubled-maskedcomparisonofsafetyandefficacy.Eye（Lond）25：1161-1169,2011＊＊＊（107）あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012983

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：844.847，2012c血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障の1例奥野高司＊1,2菅澤淳＊1,2奥英弘＊2杉山哲也＊2小嶌祥太＊2池田恒彦＊2＊1香里ヶ丘有恵会病院眼科＊2大阪医科大学眼科学教室ACaseofNeovascularGlaucomainWhichIntraocularPressureCorrelatedwithBloodPressureTakashiOkuno1,2）,JunSugasawa1,2）,HidehiroOku2）,TetsuyaSugiyama2）,ShotaKojima2）andTsunehikoIkeda2）1）DepartmentofOphthalmology,Korigaoka-YukeikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障について報告する．症例：心臓弁膜症に伴う心不全のある透析中の69歳の女性が右眼に眼虚血症候群に伴うと考えられる血管新生緑内障（NVG）を発症した．その後，心臓弁膜症が悪化し内科に入院となり，数日ごとに血圧が大きく変動した．左眼の眼圧には変動が少ないにもかかわらず，右眼の眼圧は血圧の変動に伴い変動した．血圧と右眼眼圧との間には有意な正の相関がみられたが，左眼には有意な相関がなかった．重症の心不全のため積極的な治療を行うことができず，NVG発症の2カ月後には右眼の視力は0.01から30cm手動弁となり，右眼の残存していた部位の視野も消失した．その後，右眼の視力と視野は回復しなかった．結論：NVGの症例のなかには血圧の大きな変動に伴って眼圧が変動し，眼圧と血圧の間に関連がみられる例がある．このためNVGの症例のなかには血圧の管理も重要な場合があり，内科など他科との連携が重要であると思われた．Purpose：Toreportacaseofneovascularglaucoma（NVG）inwhichintraocularpressure（IOP）variedwithfluctuationofbloodpressure（BP）.Case：A69-year-oldfemaleundergoinghemodialysisdevelopedretinalarteryocclusion,probablywithocularischemicsyndrome,followedbyNVGinherrighteye（OD）.Hercondition,valvulardisorderoftheheart,causedlargefluctuationsinBP,whichcorrelatedwellwithIOPchangesinOD,infactbeingstatisticallysignificant,whereasIOPinherlefteyewasnotcorrelatedwithBP.Becausehersevereheartfailurepreventedactivetreatment,visualacuityinODdecreasedfrom0.01to30-cmhandmotion,thevisualfieldinODdisappearingat2monthsafterNVGoccurrence.VisualacuityandvisualfieldinODhavesubsequentlynotrecovered.Conclusion：IOPchangesinaccordancewithBPfluctuationinsomecasesofNVG.Therefore,themanagementofBPisalsoimportantinsomecasesofNVG,andcooperationwithanotherbranch,suchasinternalmedicine,isrecommended.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：844.847,2012〕Keywords：血圧，眼圧，血管新生緑内障，血圧と眼圧の相関，心臓弁膜症．bloodpressure,intraocularpressure,neovascularglaucoma,correlationbetweenbloodpressureandintraocularpressure,valvulardisorderofheart.はじめに房水はその8割から9割が毛様体上皮を介して能動的に産生されるため1,2），血圧が変化しても房水産生には直接影響せず，血圧と眼圧は直接関係していないといわれている．実際に血圧を変化させた場合に眼圧を測定した報告として，たとえば運動で血圧が上昇しても眼圧は逆に下がることが筆者らの研究を含め多く報告されている3,4）．さらに動物でも低血圧としても眼圧が低下しないとする報告5）もあり，一般に血圧の変動により眼圧が大きく変動することはないと考えられる．一方，慢性の高血圧などが眼圧に影響するとする報告6.8）はあるが，多数の症例の傾向を比較する大規模な地域住民を対象とした研究であり，個々の症例で血圧の変動と眼圧の変動が相関していたわけではない．ところが，今回，心臓弁膜症のため大幅な低血圧となる血管新生緑内障（NVG）患者の眼圧と血圧とを比較したところ有意な正の相関がみられた．筆者らの調べた限り同様の症例の報告がなく，今回の〔別刷請求先〕奥野高司：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakashiOkuno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-shi,Osaka569-8686,JAPAN844844844あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（122）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYように非常に大きな血圧変動に伴い眼圧が大きく変動する症14140例は比較的まれと考えられるが，興味深い症例であるので報120告する．なお，この患者のNVGは眼虚血症候群を主因とし10080収縮期血圧拡張期血圧右眼眼圧左眼眼圧キサラタンR，エイゾプトR右眼に点眼継続血圧（mmHg）眼圧（mmHg）て比較的広範囲な網膜動脈分枝閉塞症（BRAO）を発症の1.2カ月後に発症したと考えられるが，NVGが発症する経過の詳細については既報にて報告している9）．6040I症例200患者：69歳，女性．主訴：右眼の視力低下．6/126/176/206/277/47/117/258/219/810/2811/1812/212/912/254/74/215/7現病歴：以前より中等度白内障や20mmHg台前半の高眼圧症などにて香里ヶ丘有恵会病院（当院）眼科で経過観察中であったが，平成20年4月上旬に右眼の広範囲なBRAOを発症し，視力が0.5から0.01に低下した．フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）の腕網膜時間が32秒と延長しており，内頸動脈狭窄などの合併も考えられるうえに，全身状態も不良で，本人も積極的治療を希望しなかったため経過観察していたところ，右眼の眼圧上昇をきたし虹彩と隅角に血管新生H20仰臥位で測定H21図1血圧と眼圧の経時変化心臓弁膜症のため，血圧はしばしば低血圧となった．低血圧時に眼圧も低下し，血圧の回復時の眼圧は上昇していた．基本的にアプラネーション眼圧計にて眼圧を測定した．体調不良で仰臥位にて測定した期間はトノペンRを使用した．a50回帰分析：|r|＝0.599，p＝0.0142眼圧（mmHg）40302010を生じたためNVGと診断した．眼痛が少なく，全身状態が不良で，本人も積極的な治療を希望しなかったため，レーザー網膜光凝固は行わずにラタノプロスト（キサラタンR）とブリンゾラミド（エイゾプトR）の点眼による加療のみで経過観察した．既往歴：慢性腎不全のため数年前より当院で透析中であった．僧帽弁狭窄症と大動脈弁狭窄症を伴う慢性心不全のため0020406080100120数年前より当院に通院中であったが，全身状態が不良のため血圧（mmHg）弁膜症手術は適応なしと判断されていた．心不全は当院内科b50で平成20年6月3日から入院して保存的に加療中であった．回帰分析：|r|＝0.397，p＝0.12840302010眼圧（mmHg）経過：右眼視力は眼圧上昇後もしばらくの間変化せず（0.01）を保持していたが，8月21日には右眼の残存視野が消失し，右眼視力も30cm手動弁となり，その後，右眼の視力と視野は回復しなかった．右眼の視神経乳頭の陥凹はしだいに拡大し，網膜血管は狭細化した．一方，左眼の視力や眼所見に変化はなかった．僧帽弁狭窄症と大動脈弁狭窄症を伴う慢性心不全は増悪と寛解を繰り返しながらしだいに悪化0020406080100120し，平成21年6月17日に死亡した．眼圧と血圧の関係：体調が比較的良好な時期に診察を行って眼圧を測定した．透析後は体調が不安定となるため眼圧測定を行うことはできなかった．左眼の眼圧はほとんど変動しなかったが，右眼の眼圧は大幅に変動した（図1）．一方，血圧も心不全が悪化したため入院中の血圧は数日単位で大幅に変動し，しばしば低血圧となった．血圧は1日に数回測定しているが，図1に眼圧測定時に最も近い時間帯に測定した血圧を示す．眼圧測定は比較的体調が落ち着いている日に行っているため，眼圧測定日の血圧値には測定時間による差が少なかったが，それぞれの眼圧測定日の間では血圧は大きく変（123）血圧（mmHg）図2平均血圧と眼圧の散布図．a：右眼〔血管新生緑内障（NVG）眼〕，b：左眼（僚眼）．NVG眼では，平均血圧と眼圧との間に有意な正の相関がみられた．単回帰分析，Pearsonの相関係数|r|＝0.599,p＝0.0142．一方，僚眼では血圧が変化しても眼圧の変化は小さく，有意な相関がみられなかった．動していた．さらに血圧が低下すると右眼の眼圧も低下していたため，眼圧と血圧との間の散布図を作成したところ，左眼には相関がなかったが，血圧と右眼の眼圧との間に統計学的に有意な正の相関がみられた（図2-a）．さらに，仰臥位であたらしい眼科Vol.29，No.6，2012845の排出障害が主因であると考えられており11），NVG眼ではa50眼圧変動に伴う房水排出のコントロールは不良と考えられ眼圧（mmHg）回帰分析：|r|＝0.605，p＝0.0129403020100020406080100120血圧（mmHg）る．また，急性閉塞隅角緑内障のため高眼圧となると血液房水柵が障害されるとする報告があり12），今回の症例はNVGではあるが高眼圧のため血液房水柵が破綻していた可能性が考えられる．血液房水関門機能として，毛様体上皮の無色素細胞に細胞間接着構造としてデスモゾームやtightjunctionがあり房水産生などの調整機能があるが，この血液房水柵破綻により組織篩の開大が起こり，房水内の蛋白濃度の増加と血球成分の漏出を生じるとされており13），本症例でも血液房50b回帰分析：|r|＝0.291，p＝0.2754030眼圧（mmHg）20100020406080100120血圧（mmHg）図3平均血圧と仰臥位での測定値を補正した眼圧の散布図水柵の障害などに伴って受動的な房水産生の割合が増加し，血圧の影響が強くなった可能性が考えられた．透析によって眼圧が変動することは多く報告されている14）ため，今回の症例においても影響を完全に否定することはできない．しかし，眼圧の測定が透析後18時間以上経過している時点で行っていることや，透析の影響だけでは血圧と眼圧との間に有意な相関がみられたことの説明がつかないことより，単純な透析の眼圧への影響による眼圧変動ではないと考えた．したがって，今回の症例で血圧と眼圧との間に相関がみられたのは，心臓弁膜症を伴った心不全のため血圧の変動が大a：右眼〔血管新生緑内障（NVG）眼〕，b：左眼（僚眼）．NVG眼では，平均血圧と補正した眼圧との間に有意な正の相関がみられ，相関係数はわずかながら増加した．単回帰分析，Pearsonの相関係数|r|＝0.605,p＝0.0129．一方，僚眼では血圧が変化しても眼圧の変化は小さく，有意な相関がみられなかった．は眼圧が5mmHg程度高眼圧となるとの報告があるため10），仰臥位での測定値を補正し5mmHg減じた血圧と眼圧の散布図では左眼は相関がなかったが，右眼の相関はわずかながら強くなった（図2，3）．II考按血圧と眼圧との間に直接の相関はないと考えられている1.5）が，毛様体突起部の網膜血管は有窓内皮を有し，そこから血漿の限外濾過による受動的な房水産生も1割程度あるとされる1,2）．さらに，これまでの多数の症例の傾向を比較する大規模な地域住民を対象とした研究では，検診時の血圧と眼圧との間に相関があるとする報告6,7）があり，慢性の高血圧ラットを用いた研究でも高血圧ラットの眼圧は高くなることが報告されており8），慢性の血圧変化は眼圧にある程度影響する因子であることが知られている．しかし，NVGでない左眼には血圧と眼圧との間に相関がみられなかったため，本症例程度の比較的短期間の血圧変動では正常眼の眼圧に影響しないと考えられる．NVGによる眼圧上昇は隅角に生じた新生血管による房水きく，NVGのため房水の排出による眼圧のコントロールが不良であり，血液房水柵の障害などにより房水産生が血圧の影響を受けやすかったためと考えられた．他方，NVGの症例のなかには今回の症例のように眼圧と血圧の間に関連がみられる例があると考えられた．このためNVGの症例のなかには血圧の管理も重要な場合があり，内科など他科との連携が重要であると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GabeltBT,KaufmanPL：Productionandflowofaqueoushumor.Adler’sPhysiologyoftheEye,11thedition,edbyKaufmanPL,AlmA,LevinALetal,p274-307,Saunders/Elsevier,Edinburgh,andothers,20102）MarkHH：Aqueoushumordynamicsinhistoricalperspective.SurvOphthalmol55：89-100,20093）OkunoT,SugiyamaT,KohyamaMetal：Ocularbloodflowchangesafterdynamicexerciseinhumans.Eye20：796-800,20064）RisnerD,EhrlichR,KheradiyaNSetal：Effectsofexerciseonintraocularpressureandocularbloodflow：areview.JGlaucoma18：429-436,20095）WoodwardDF,DowlingMC,ChenJetal：Sustaineddecreasesinsystemicbloodpressuredonotcauseocularhypotension.OphthalmicRes21：37-43,1989846あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（124）6）KleinBE,KleinR,LintonKL：IntraocularpressureinanAmericancommunity.TheBeaverDamEyeStudy.InvestOphthalmolVisSci33：2224-2228,19927）ShioseY：Theagingeffectonintraocularpressureinanapparentlynormalpopulation.ArchOphthalmol102：883-887,19848）VaajanenA,MervaalaE,OksalaOetal：Istherearelationshipbetweenbloodpressureandintraocularpressure?Anexperimentalstudyinhypertensiverats.CurrEyeRes33：325-332,20089）奥野高司，長野陽子，池田佳美ほか：網膜動脈分枝閉塞症を発症後に血管新生緑内障を併発し予後不良であった眼虚血症候群の1例．あたらしい眼科27：1617-1620,201010）佐々木誠，原岳，橋本尚子ほか：緑内障セミナー3時間連続臥位における眼圧経過．あたらしい眼科23：625626,200611）ShazlyTA,LatinaMA：Neovascularglaucoma：etiology,diagnosisandprognosis.SeminOphthalmol24：113-121,200912）KongX,LiuX,HuangXetal：Damagetotheblood-aqueousbarrierineyeswithprimaryangleclosureglaucoma.MolVis16：2026-2032,201013）澤充，庄司純，稲田紀子ほか：非侵襲的前眼部検査法の開発とその臨床的意義．日眼会誌115：177-212,201114）LevyJ,TovbinD,LifshitzTetal：Intraocularpressureduringhaemodialysis.Eye（Lond）19：1249-1256,2005＊＊＊（125）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012847

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：835.839，2012c正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬3年間投与の効果比嘉利沙子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofLong-actingCarteololHydrochloride2％OphthalmicSolutionTreatmentovera3-YearPeriodinNormalTensionGlaucomaRisakoHiga1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬を正常眼圧緑内障患者に3年間投与したときの眼圧，視野に及ぼす影響を検討した．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬を新規に単剤点眼した正常眼圧緑内障患者24例24眼を対象とした．眼圧は1.3カ月ごと，Humphrey視野は6カ月ごとに測定した．眼圧，視野検査のmeandeviation（MD）値とpatternstandarddeviation（PSD）値を1年ごとに評価した．視野障害進行判定はトレンド解析とイベント解析を行った．眼圧は3年間にわたり下降効果を維持した（p＜0.0001）．MD値とPSD値は点眼前後で同等であった．視野障害は，トレンド解析では1眼（5％），イベント解析では5眼（24％）が進行と判定された．正常眼圧緑内障患者に対して，アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬3年間単剤投与により眼圧下降効果は維持したが，24％で視野障害が進行した．Thisstudyreportstheeffectof3-yeartreatmentwithlong-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolutionin24eyesof24patientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.Inall24patients,intraocularpressure（IOP）wasmeasuredevery1-3months,andHumphreyvisualfieldperformanceevery6months.IOP,meandeviation（MD）andpatternstandarddeviation（PSD）ofHumphreyvisualfieldtestswereevaluatedeveryyear.Visualfieldperformancewasalsoevaluated,usingtrendandeventanalyses.Inallpatients,meanIOPwasfoundtobesignificantlylowerduringtheentire3-yeartreatmentperiodthanbeforeadministration（p＜0.0001）.TherewasnosignificantchangeinMDorPSDduringthe3years.Visualfieldperformanceevaluationbytrendanalysisandeventanalysisshowedrespectivedecreasesin1patient（5％）and5patients（24％）.Theresultsofthisstudyshowthatlong-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolutionwaseffectiveinreducingIOPforatleast3yearsinNTGpatients,althoughdecreaseinvisualfieldperformancewasobservedinsomepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：835.839,2012〕Keywords：アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬，正常眼圧緑内障，眼圧，視野．long-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolution,normaltensionglaucoma,intraocularpressure,visualfield.はじめに日本における緑内障の病型は72％が正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）であることが多治見スタディより明らかになった1）．NTGにおいても，視野障害の進行を阻止するには眼圧下降は重要である2,3）が，NTGの視神経障害には眼循環因子など，眼圧以外の多因子の関与が示唆されている4,5）．b遮断薬である塩酸カルテオロール点眼薬（以下，標準型カルテオロール点眼薬）は，房水産生の抑制により眼圧を下降させるが，内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimetricactivity：ISA）を有する点で他のb遮断薬と異なる6,7）．ISAを有するb遮断薬は，血管拡張作用あるいは血管収縮抑制作用を介して眼循環の改善も期待される8,9）．標準型カルテオロール点眼薬は1日2回の点眼を必要とする〔別刷請求先〕比嘉利沙子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（113）835が，2007年に日本で承認されたアルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬（以下，持続型カルテオロール点眼薬）は，点眼薬の眼表面での滞留時間延長により1日1回の点眼が可能となった10,11）．原発開放隅角緑内障や高眼圧症では，持続型カルテオロール点眼薬1％および2％とも眼圧下降効果は標準型と同等であることが報告されている12.15）．しかし，NTG患者に持続型カルテオロール2％点眼薬を新規に単剤投与した臨床報告は少なく，経過観察期間は最長1年である16,17）．緑内障の治療は生涯にわたるものであり，今回，さらに観察期間を延長しNTGにおける持続型カルテオロール2％点眼薬の眼圧，視野に対する3年間の影響を前向きに検討したので報告する．I対象および方法2007年7月から2008年2月の間に井上眼科病院で新規にNTGと診断し，持続型カルテオロール2％点眼薬（1日1回朝点眼）の単剤投与を開始した39例（両眼投与14例，片眼投与25例）のうち，さらに3年間にわたり単剤の点眼投与の継続および経過観察ができたNTG患者24例（両眼投与8例，片眼投与16例）を対象とした．ただし，解析対象は1例1眼とし，両眼投与例では点眼投与前眼圧の高い眼，同値の場合は右眼を選択した．解析対象の性別は，男性6例，女性18例，年齢は52.2±12.4歳，25.73歳（平均±標準偏差値，最小値.最大値）であった．点眼投与前の眼圧は17.5±2.1mmHg（14.21mmHg），Humphrey視野（プログラム中心30-2SITA-standard）の平均偏差（meandeviation：MD）値は.3.46±3.85dB（.13.76.0.08dB），パターン標準偏差（patternstandarddeviation：PSD）値は6.20±4.47dB（1.67.16.68dB）であった．NTGの診断基準は，1）日内変動を含む複数回の眼圧測定にても眼圧が21mmHg以下であり，2）視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障に特有な形態的特徴（視神経乳頭周辺部の菲薄化，網膜視神経線維層欠損）を有し，3）それに対応する視野異常が高い信頼性と再現性をもって検出され，4）視野異常の原因となりうる他の眼疾患や先天異常を認めず，さらに5）隅角鏡検査で両眼正常開放隅角を示すものとした．ただし，1）矯正視力0.5以下，白内障以外の内眼手術やレーザー治療の既往，2）局所的，全身的なステロイド既往，3）耳鼻科的，脳神経外科的な異常を有する，4）アセタゾラミド内服中の症例は対象から除外した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で，患者ごとに同一検者が診療時間内（9時から18時）のほぼ同一時間帯に，1.3カ月ごとに測定した．点眼投与前の眼圧は，点眼投与前に1mmHg以上の差がないことを確認のうえ，点眼開始前の最終単回測定値とした．視野は6カ月ごとにHumphrey静的視野検査（プログラ836あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012ム中心30-2SITA-standard）を行った．視野障害進行の有無は，3年間にわたる視野検査結果を視野解析プログラム（GlaucomaProgressionAnalysis1：GPA1,CarlZeissMeditec社製）を用いて，トレンド解析とイベント解析で判定した．トレンド解析は，MD値の経時的変化を直線回帰分析したもので，これにより算出された年単位のMD値の変化量（dB/年）を統計学的有意性とともに表した指標である．一方，イベント解析は，経過観察当初2回の検査結果をベースラインとして，その後の検査でベースラインと比較して一定以上の悪化が認められた時点で進行と判定する指標である．なお，Humphrey視野において，固視不良20％以上，偽陽性，偽陰性が33％以上の場合は解析から除外した．そのため，視野解析は21例21眼で行った．統計学的解析は，眼圧にはtwo-wayANOVA（analysisofvariance）およびBonferroni/Dunnet法，視野検査におけるMD値，PSD値にはFriedmantestを用いた．眼圧，MD値，PSD値とも5％の有意水準とした．トレンド解析では，5％の有意水準をもって「視野障害の進行あり」と判定した．イベント解析では，EarlyManifestGlaucomaTrial18）の警告メッセージに基づき「進行の傾向あり」と判定されたもの，すなわち3回連続して同一の3点以上の隣接測定点に有意な低下を認めた場合を「視野障害の進行あり」と判定した．本臨床研究は，井上眼科病院倫理審査委員会の承認後，研究内容を十分説明のうえ，被験者から文書による同意を取得した．II結果1.眼圧眼圧値は，持続型カルテオロール点眼1年後は14.8±1.6mmHg（12.17mmHg），2年後は14.9±1.9mmHg（12.18mmHg），3年後は14.8±2.4mmHg（11.20mmHg）で，点眼前（17.5±2.1mmHg）と比較し各解析時点で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は，点眼1年後は2.5±1.6mmHg（0.6mmHg），2年後は2.4±1.8mmHg（.2.7mmHg），3年後は2.6±2.1mmHg（.1.6mmHg）と同等であった（図2）．眼圧下降率は，点眼1年後は14.3±7.9％（0.28.6％），2年後は13.5±9.2％（.12.5.33.3％），3年後は14.6±11.4％（.5.6.30.0％）と同等であった（図3）．2.視野MD値は，持続型カルテオロール点眼1年後は.3.70±4.72dB（.15.73.1.38dB），2年後は.3.19±3.23dB（.10.61.0.63dB），3年後は.3.91±3.22dB（.11.26..0.29dB）であり，点眼前（.3.46±3.85dB）を含め経過観察中に有意な変化はなかった（図4）．PSD値は，持続型カルテオ（114）222018161412100点眼前1年後2年後3年後＊＊＊＊＊＊n＝24図1持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅（mmHg）n＝24222018161412100点眼前1年後2年後3年後＊＊＊＊＊＊n＝24図1持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅（mmHg）n＝24眼圧（mmHg）ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法，＊＊p＜0.0001．1年後2年後3年後図2持続型カルテオロール2％点眼薬点眼後の眼圧下降幅30n＝241250点眼前1年後2年後3年後n＝21n＝19n＝18n＝16平均偏差（MD）（dB）眼圧下降率（％）－120－2－3－41510－5－65－7－801年後2年後3年後図4持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後のMD値図3持続型カルテオロール2％点眼薬点眼後の眼圧下降率有意な悪化1例4例進行の傾向ありパターン標準偏差（PSD）（dB）12108n＝21n＝19n＝18n＝16トレンド解析イベント解析1例（5％）5例（24％）6n＝214図6視野障害進行解析2中止3例，点眼薬の変更2例，白内障手術施行2例の理由に0点眼前1年後2年後3年後より，脱落となった症例が合計15例あった．点眼中止理由図5持続型カルテオロール2％点眼薬投与前後のPSD値ロール点眼1年後は6.37±4.91dB（1.66.16.89dB），2年後は6.30±4.18dB（2.02.15.95dB），3年後は7.25±4.10dB（1.98.17.26dB）であり，同様に点眼前（6.20±4.47dB）を含め経過観察中に有意な変化はなかった（図5）．3.視野障害進行判定トレンド解析では1例（5％），イベント解析で5例（24％）が「視野障害の進行あり」と判定された．両解析で「視野障害の進行あり」と判定されたのは1例のみであった（図6）．4.脱落症例3年間の経過観察中，来院中断または転院8例，点眼薬の（115）は，点眼直後に眼瞼腫脹（1例），点眼4カ月後に息苦しさ（1例）の出現であるが，両症例とも点眼中止後，速やかに症状は改善している．残りの1例は，点眼8カ月後に無治療の経過観察を希望したためである．点眼薬変更は，2例とも点眼投与後に眼圧下降（16mmHgから14mmHg，15mmHgから13mmHg）は得られたが，それぞれ7カ月と12カ月以降に眼圧が投与前と同値が続いたため，ラタノプロスト点眼薬に変更した．III考按CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroupは，NTGでも眼圧を30％下降させると5年間の観察においあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012837504030201000図7持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前の眼圧と眼圧下降率□：トレンド解析・イベント解析で視野障害進行と判定された症例．△：イベント解析で視野障害進行と判定された症例．●：トレンド解析・イベント解析とも視野障害進行なしと判定された症例．て80％で視野進行を阻止できたことを報告しており2），NTGにおいても進行予防には眼圧下降は重要であることが示された．しかし，眼圧を下げても5年間で20％の視野障害が進行したことや未治療群でも40％は進行しなかった報告もある3）．筆者らの報告では，NTG患者に対する持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降率は，3カ月では14.2％16），1年では14.7％17）であった．今回，経過観察期間を3年間に延長しても眼圧下降率は14.6％で維持された．本研究では，点眼3年後の眼圧下降率が30％以上の症例は2眼（8％），20％以上は8眼（33％），10％以上は13眼（54％）であった．点眼前の眼圧と眼圧下降率を散布図で示した（図7）．ベースラインの眼圧が高いほど眼圧下降率は高い傾向にあったが相関はなく（p＝0.314，r＝0.214，Pearsonの相関係数），個々の症例におけるばらつきも大きいことがわかる．本研究では，個々の症例においては眼圧測定時間帯を統一するようにしたが，点眼から測定までの時間は統一されておらず，どの時点の眼圧を捉えているか不明瞭な点では不備がある．今回，点眼投与前の眼圧17.5±2.1mmHgはやや高値であった．眼圧が低い症例は，点眼薬治療を希望されない症例が存在したために，今回の対象の投与前眼圧は日本人における平均眼圧1）より高値であったと考えられる．NTG患者に対する眼圧下降効果を他剤と比較すると，標準型カルテオロール2％点眼薬18カ月投与では，眼圧下降率は10.8％（点眼前平均眼圧14.8mmHg）であった19）．本研究結果から原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者だけでなく12.15），NTG患者においても標準型と持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果は同等であった．アドヒアランスの838あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012y＝1.17x－5.46r2＝0.046n＝24眼圧下降率（％1416182022点眼前の眼圧（mmHg）観点から，眼圧下降効果が同等であれば，点眼回数が少ないほうが利便性がよい．NTG患者に対する他のb遮断薬3年間投与の眼圧下降率は，レボブノロール点眼薬では13.3％20），ニプラジロール点眼薬では17.2％21）であり，本研究結果とほぼ同等の値であった．視野進行判定には，臨床的判断，Aulhorn分類や湖崎分類などのステージ分類，トレンドやイベント解析などの方法がある．同一症例でも解析方法により判定が異なる場合があり，視野障害進行を正確に評価するのはむずかしい．MD値は年齢別正常値からの平均視感度低下を評価しているので，MD値のみでは局所的な視野変化が捉えられない可能性がある．トレンド解析では，生理的なぶれの影響は少なく，長期的傾向を把握しやすいが，急激な局所の変化は捉えにくい欠点がある．一方，イベント解析では，異常判定時に再現性を確認する必要はあるが，1回ごとに進行の判定が可能であり，急激な変化は捉えやすい特徴がある．NTG患者におけるレボブノロール点眼薬投与による視野変化については，3年間および5年間ではMD値，PSD値ともに点眼前後で変化がなかった20,22）が，5年後のトレンド解析では3例（15％），イベント解析では6例（30％），そのうち2例は両解析で視野障害進行と判定された22）．NTG患者におけるニプラジロール点眼薬5年間投与では，トレンド解析では8例（18％），イベント解析では7例（16％），そのうち1例は両解析で視野障害進行と判定された23）．視野障害が進行と判定された症例と眼圧下降率を見てみると一定の傾向はなく（図7），NTGの視野障害進行には眼圧以外の因子が作用していることが示唆される．しかし，残念ながら本研究ではISAが視野進行障害阻止にどの程度影響があったかは明らかにすることはできない．MDスロープを用いた視野障害進行判定では，6カ月ごとに検査を行い視野変動が低い場合には.2.0dB/年または.1.0dB/年の進行判定に要する期間はそれぞれ2.5年，3年と報告されている24）．視野変動が中等度以上の場合もしくは進行速度がこれ以上遅い場合は視野障害進行判定に3年以上の期間を要することになる．このことから，本研究においても視野障害進行判定には，さらに長期の経過観察を行う必要があると考えた．安全性については，点眼直後に眼瞼腫脹，点眼4カ月後に息苦しさのため点眼を中止した症例が各1例（5.1％）あったことを過去に報告した17）が，その後は副作用により点眼を中止した症例はなかった．カルテオロール点眼薬の全身性副作用については，標準型と持続型では同等とする報告12.14）や持続型のほうが血漿中濃度は有意に低く，拡張期血圧下降も低いことから全身性副作用が少ないとの報告がある15）．さらに，アドヒアランスの向上にはさし心地も重要な因子であり，持続型カルテオロール点眼薬はゲル化チモロール点眼薬（116）よりさし心地が良かったとのアンケート結果も得られている25）．結論として，NTG患者において持続型2％カルテオロール点眼薬単剤投与により3年間にわたって眼圧下降効果は維持したが，24％の症例で視野障害が進行した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：TheTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19984）YamazakiY,DranceSM：Therelationshipbetweenprogressionofvisualfielddefectsandretrobullbarcirculationinpatientswithglaucoma.AmJOphthalmol124：287295,19975）田中千鶴，山崎芳夫，横山英世：正常眼圧緑内障の視野障害進行と臨床因子の検討．日眼会誌104：590-595,20006）SorensenSJ,AbelSR：Comparisonoftheocularbeta-blockers.AnnPharmacother30：43-54,19967）ZimmermanTJ：Topicalophthalmicbetablockers：Acomparativereview.JOculaPharmacol9：373-384,19938）FrishmanWH,KowalskiM,NagnurSetal：Cardiovascularconsiderationsinusingtopical,oral,andintravenousdrugsforthetreatmentofglaucomaandocularhypertension：focusonb-adrenergicblockade.HeartDis3：386397,20019）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199710）SechoyO,TissieG,SebastianCetal：Anewlongactingophthalmicformulationofcarteololcontainingalginicacid.IntJPharm207：109-116,200011）TissieG,SebastianC,ElenaPPetal：Alginicacideffectoncarteololocularpharmacokineticsinthepigmentedrabbit.JOculPharmacolTher18：65-73,200212）DemaillyP,AllaireC,TrinquandC：Once-dailyCarteololStudyGroup：Ocularhypotensiveefficacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85：962968,200113）TrinquandC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal：Efficacyandsafetyoflong-actingcarteolol1％oncedaily：adouble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26：131136,200314）山本哲也・カルテオロール持続性点眼液研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌111：462-472,200715）川瀬和秀，山本哲也，村松知幸ほか：カルテオロ.ル塩酸塩2％持続性点眼液の第IV相試験─眼圧下降作用，安全性および血漿中カルテオロール濃度の検討─．日眼会誌114：976-982,201016）井上賢治，野口圭，若倉雅登ほか：原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果．あたらしい眼科25：1291-1294,200817）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬の効果．臨眼65：297-301,200918）LeskeMC,HeijlA,HymanLetal：EarlyManifestGlaucomaTrial：designandbaselinedata.Ophthalmology106：2144-2153,199919）前田秀高，田中佳秋，山本節ほか：塩酸カルテオロールの正常眼圧緑内障の視機能に対する影響．日眼会誌101：227-231,199720）比嘉利沙子，井上賢治，若倉雅登ほか：正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼の長期効果．臨眼61：835839,200721）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者におけるニプラジロール点眼3年間投与の効果．臨眼62：323-327,200822）井上賢治，若倉雅登，富田剛司：正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼5年間投与の効果．眼臨紀4：115-119,201123）InoueK,NoguchiK,WakakuraMetal：Effectoffiveyearsoftreatmentwithnipradiloleyedropsinpatientswithnormaltensionglaucoma.ClinOphthalmol5：12111216,201124）ChauhanBC,Garway-HeathDF,GoniFJetal：Practicalrecommendationsformeasuringratesofvisualfieldchangeinglaucoma.BrJOphthalmol92：569-573,200825）湖崎淳，稲本裕一，岩崎直樹ほか：カルテオロール持続点眼液の使用感のアンケート調査．あたらしい眼科25：729-732,2008＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012839

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：831.834，2012cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討木内貴博＊1井上隆史＊2高林南緒子＊1大鹿哲郎＊3＊1筑波学園病院眼科・緑内障センター＊2井上眼科医院＊3筑波大学医学医療系眼科Long-termEfficacyafterSwitchingfromUnfixedCombinationofLatanoprostandTimololMaleatetoFixedCombinationTakahiroKiuchi1）,TakafumiInoue2）,NaokoTakabayashi1）andTetsuroOshika3）1）DepartmentofOphthalmology/GlaucomaCenter,TsukubaGakuenHospital,2）3）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,UniversityofTsukubaInoueEyeClinic,ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の2剤併用療法中の広義開放隅角緑内障16例16眼を対象とし，配合剤へ切り替えたときの眼圧変化とアドヒアランスについて2年間の観察を行った．平均眼圧は切り替え前が14.4±2.7mmHg，切り替え後が14.8±2.3mmHgで差はなく（p＝0.088），経時的にも有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．アドヒアランスに関し，完全点眼達成率は切り替え前が18.8％であったのに対し，切り替え後は62.5％へと有意に改善した（p＝0.012）．しかしながら，切り替え前は無点眼日があったとする患者が皆無であったのに対し，切り替え後は1日でも点眼忘れがあった例が37.5％にも及んだ．配合剤への切り替えは眼圧に影響を及ぼさず，アドヒアランスの改善が期待できる．ただし，切り替え後の点眼のさし忘れは1日を通してまったく治療が行われないことを意味し，注意が必要である．Weevaluatedintraocularpressure（IOP）andadherenceafterswitchingfromunfixedcombinationoflatanoprostandtimololmaleatetofixedcombinationin16eyesof16patientswithopenangleglaucomafortwoyears.AverageIOPbeforeandafterswitchingwas14.4±2.7mmHgand14.8±2.3mmHg,respectively；nosignificantdifferencewasfound（p＝0.088）,norwasanystatisticallysignificantdifferenceobservedinthetimecourseofchangesinIOP（p＝0.944）.Drugadherencerateincreasedsignificantly,from18.8％to62.5％asaresultofswitching（p＝0.012）.Aftertheswitch,37.5％ofpatientsfailedtocompletethefixedcombinationsolutioninstillationregimenforatleastoneday,whiletherewerenosuchfailuresbeforetheswitch.SwitchingtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololmaleatedidnotinfluenceIOPandwashelpfulinimprovingadherence.Attentionmustbepaid,however,tothefactthatfailureofinstillationaftertheswitchmeansthatglaucomatreatmentsarenotbeingadministeredthroughouttheentireday.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：831.834,2012〕Keywords：ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，配合剤，眼圧，アドヒアランス．latanoprost,timololmaleate,fixedcombinationophthalmicsolution,intraocularpressure,adherence.はじめに近年，わが国でも眼圧下降薬として配合剤が使用できるようになり，緑内障に対する薬物療法の選択肢が広がりつつある．わが国初の配合剤は，プロスタグランジン関連薬であるラタノプロストとb遮断薬である0.5％チモロールマレイン酸塩を組み合わせた，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（ザラカムR配合点眼液，ファイザー）であり，2010年4月の上市をもって配合剤処方の門戸が開かれることとなったが，海外では2000年にスウェーデンで初めて承認されて以来，現在に至るまで100カ国以上で発売されており，すでに緑内障薬物療法の一翼を担う存在となっている．必然的に，本剤に関する臨床研究は外国人を対象としたものが圧倒〔別刷請求先〕木内貴博：〒305-0854茨城県つくば市上横場2573-1筑波学園病院眼科Reprintrequests：TakahiroKiuchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TsukubaGakuenHospital,2573-1Kamiyokoba,Tsukuba,Ibaraki305-0854,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）831的に多く，なかでも多剤併用療法から配合剤へ切り替える方法により，眼圧の推移やアドヒアランスの変化などを検討したものが多勢を占める1.5）．ところが，欧米人と日本人とでは，緑内障の疾患構成に違いがあること6,7）や，薬剤に対する反応性が異なる可能性もあることなどから，わが国でも配合剤に関するデータベース作りが急務と思われるが，発売後間もないこともあり，そのような臨床試験はあまり行われていない．さらに，いくつか散見される学術集会レベルの報告をみても，症例の組み入れ条件が一定でなかったり，観察期間が短期限定であったりするものがほとんどである．そこで今回，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩に限定し，これら2剤による併用療法から配合剤1剤へ切り替えたときの眼圧の推移およびアドヒアランスの変化について，比較的長期にわたる観察を行って検討したので報告する．I対象および方法1.対象ラタノプロスト（キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー）と2回点眼のチモロールマレイン酸塩（チモプトールR点眼液0.5％，MerckSharp&Dohme）の2剤併用にて，2年以上にわたり治療が継続されてきた広義開放隅角緑内障の患者を対象とした．著しい眼表面疾患を有する者，眼圧値に影響を及ぼす可能性のある眼疾患および全身疾患を有する者，眼圧下降のための外科治療およびレーザー治療の既往のある者，組み入れ前の1年以内に別の眼圧下降薬（ラタノプロスト以外のプロスタグランジン関連薬やチモロールマレイン酸塩以外のb遮断薬を含む）へ変更または追加，あるいは点眼中止のあった者は除外とし，上記の基準を満たし，かつ，十分な説明のうえで同意の得られた18例が本研究に組み入れられた．最終的に，決められた通院スケジュールを遵守できなかった2例が除外され，16例を検討の対象とした．性別は男性10例，女性6例，平均年齢は62.2±13.1歳（39.80歳）であった．全症例とも点眼治療は両眼になされており，検討には右眼のデータを採用した．なお，本研究は筑波大学附属病院倫理委員会の承認を得て行われた．2.点眼スケジュール切り替え前の2剤併用時は，ラタノプロストの夜1回とチモロールマレイン酸塩の朝夕2回の点眼スケジュールであったが，その後，休薬期間なしに配合剤であるラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩への切り替えを行い，切り替え後は夜のみ1回点眼を指示した．3.検討事項切り替え前後における眼圧の推移およびアドヒアランスの変化について調査を行った．眼圧に関しては2カ月ごとに，切り替え前1年と切り替え後1年，つまり計2年間にわたって追跡を行い，切り替え前後それぞれの期間における全測定832あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012値の平均の比較，および，切り替え前後を通じた経時変化について検討した．なお，各々の患者について，切り替え前にはすべての眼圧測定時刻が3時間以内であったことを確認し，切り替え後も同様の時間帯に測定を行った．アドヒアランスに関しては，切り替え前1カ月と，切り替え1年経過時，すなわち本研究終了直前1カ月間の点眼状況をアンケート方式にて抽出した．切り替え前は2剤で3回点眼がノルマであるため，1日のうち1回でも点眼忘れがあれば，その日は不完全点眼日として，また1日を通じてまったく点眼しなかった日があれば，これを無点眼日と定義して，それぞれ該当日数をカウントした．一方，切り替え後は1剤のみ1回点眼となるため，点眼をさし忘れた日があれば，その日は必然的に無点眼日とみなした．そのうえで，1カ月間の該当日数を，なし（完全な点眼ノルマ達成），1日以上4日以内，5日以上8日以内に区分し，切り替え前後のアドヒアランスの変化を検討した．4.統計学的解析平均眼圧の比較にはWilcoxonの符号付順位和検定を，眼圧の経時変化については一元配置分散分析を，アドヒアランスの検討にはFisherの直接確率検定またはKruskal-Wallis検定を用い，危険率5％未満を有意とした．II結果1.眼圧の推移平均眼圧は，切り替え前が14.4±2.7mmHg，切り替え後が14.8±2.3mmHgで有意な差はなかった（p＝0.088）．切り替え前と比較して，切り替え後の平均眼圧変化が1mmHg以内に維持されていた症例とそれより下降した症例の合計は全体の75％を占めており，逆に1mmHg以上上昇したのは25％にみられたが，そのほとんどは1mmHgを若干超えた程度の軽微な上昇の範囲にとどまっていた（図1）．切り替え前後の眼圧の変化を図2に示す．経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．なお，今回の検討では，眼圧測定25％75％■：＞＋1mmHg■：±1mmHg：＜－1mmHg020406080100（％）図1切り替え前後の平均眼圧の変化切り替え前と比較して，切り替え後の平均眼圧変化が1mmHg以内に維持されていた例とそれより下降した例の合計は全体の75％を占めており，逆に1mmHg以上上昇したのは25％にみられた．（110）切り替え眼圧（mmHg）－6MLAT＋TIMLTFC＋6M－12M＋12M2520151050図2眼圧の経時変化経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．すべての測定点において眼数は16眼．切り替え眼圧（mmHg）－6MLAT＋TIMLTFC＋6M－12M＋12M2520151050図2眼圧の経時変化経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．すべての測定点において眼数は16眼．前日および当日の点眼を忘れた例はなかった．2.アドヒアランスの変化1カ月の間，点眼忘れがまったくなかった症例の割合，すなわち完全点眼達成率は，切り替え前がわずか18.8％であったのに対し，切り替え後は62.5％へと大幅に改善した（p＝0.012）．点眼遵守状況の詳細を図3に示す．無点眼日数のみを抽出すると切り替え前後で有意な差はなかったものの（p＝0.070），切り替え前の不完全点眼日数と切り替え後の無点眼日数との間には有意差が認められ（p＝0.036），切り替え後は点眼忘れの頻度が減少していた．しかしながら，切り替え前は無点眼日が皆無であった，つまり，毎日なんらかの点眼がなされていたのに対し，切り替え後は，たとえ1日でも点眼忘れがあったとする例が37.5％に及んでいることも判明した．III考按緑内障診療において唯一の治療的エビデンスを有するのは眼圧下降であり，特別な事情がない限り，まずは点眼による治療が優先される．一般に，点眼は1剤から開始されるのが通例であるが，眼圧下降が不十分であると判断されたときは薬剤の変更や追加が考慮される8）．当然ながら，目標眼圧達成のノルマが厳格になればなるほど多剤併用療法にシフトされる傾向が強くなり，それに伴いアドヒアランスの低下や副作用発現の増加といったトラブルも増すことになる．一方，2種類の独立した薬効を併せ持つ配合剤には，薬剤数と点眼回数の減少に伴う患者の利便性の向上が期待できる，複数の点眼薬の連続点眼による洗い流し効果がない，防腐剤の曝露量が減少するため眼表面疾患の発症リスクを最小限にできるなどといったさまざまな利点を有することが指摘されている9）．したがって，配合剤の適切な使用は，多剤併用療法が抱えるいくつかの欠点を補う可能性があり，現在のところ，（111）不完全LAT点眼日数＋TIM無点眼日数LTFC無点眼日数0％80％100％18.8％68.7％12.5％100％62.5％20％40％60％31.3％6.2％：なし／月■：1～4日／月■：5～8日／月図3点眼遵守状況完全点眼達成率は切り替え前の18.8％から切り替え後は62.5％へと有意に改善した（p＝0.012）が，切り替え前は無点眼日があるとする患者が皆無であったのに対し，切り替え後は1日でも点眼忘れがあった例が37.5％に認められた．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．配合剤の成分を含む2種類の点眼からの切り替え，あるいは，単剤に別の薬効をもつ薬剤の追加を考慮する際などにおいて，投与が検討されうる立ち位置にあるものと考えられる．多剤併用と配合剤との比較試験に関する海外からの報告を参照すると，眼圧下降効果は配合剤へ変更後も同等と結論づけるものが多いなか1.3），Hamacherらはさらに下降4），Diestelhorstらはむしろ上昇したとしている5）．このうち上昇に転じたとするDiestelhorstらの検討5）では，配合剤の点眼時刻が朝8時であった点が，夜に点眼をさせたとする他の報告とは異なるため，解釈には若干注意が必要である．今回は，切り替え前の治療薬をラタノプロストと2回点眼のチモロールマレイン酸塩のみに限定したことに加え，除外基準を厳格化することで研究精度をできるだけ保つよう努めただけでなく，切り替え前後それぞれ1年という比較的長期にわたる観察期間を設定したため，組み入れ症例数は少数にとどまったが，眼圧に関しては，経時的にも平均値の比較においても切り替え前後で有意差を認めず，この点については海外の多くの報告と同様であった．平均眼圧の変化に関してPoloら3）は，切り替え後，79％の症例が1mmHg以内に維持，または，それより下降したとしており，これも今回の筆者らの結果と類似している．したがって，2剤併用療法から配合剤へ切り替えたときの眼圧下降効果は，多くの症例で同等であると考えて差し支えないと思われる．一方，点眼に対する動機付けを強いられる今回のような臨床試験とは異なり，実際の日常臨床においては，少なくとも多剤併用時の点眼忘れの頻度はもっと高いものであると推察される．そのような状況下において配合剤へ変更した場合，臨床試験のときと比べ，患者は利便性の向上感をより強く自覚することが予想され，そうなると点眼遵守度の大幅な改善が期待されることから，切り替え後の眼圧はさらに下降する可能性が考えられあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012833る．よって，今回の筆者らの結果も踏まえて考察するに，配合剤は，少なくとも眼圧に関しては比較的安心感をもって使用できるものであると思われる．従来から，点眼薬数や点眼回数の増加によるアドヒアランスの悪化が指摘されている10）が，配合剤はこれを改善させうることが報告されている2）．今回の検討でも，点眼忘れがまったくなかったとする症例の割合が，切り替え後は大幅に増加したことに加え，切り替え前の不完全点眼日数との比較においても，切り替え後の点眼忘れの頻度は有意に減少し，アドヒアランスは明らかに改善したことが示された．一方で，切り替え前は無点眼日が皆無であった，つまり，3回点眼という完全なノルマを達成できなかった日であっても，ラタノプロストまたはチモロールマレイン酸塩の両方，あるいは，どちらか一方が，1回ないし2回は点眼されていたのに対し，切り替え後は，たとえ1日であっても無点眼日があったとする例が37.5％に及んでいることも判明した．Okekeらは，1日1回の単剤点眼でさえ，実際に点眼回数が守られていたのは約7割にすぎないことを報告しており11），このことは今回の筆者らの結果を裏づけるものであると思われる．配合剤であるラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩のみで治療を行う場合，点眼忘れのあった日は，1日を通して治療がまったく行き渡らないことを意味しており，したがって，切り替えにより包括的にアドヒアランスが向上したとしても，これを無条件で歓迎するのは危険である．万一，無点眼日の眼圧が大幅に上昇しているとすれば，眼圧の日々変動が大きくなり，結果，緑内障性視神経症の悪化につながらないとも限らない．よって，配合剤に切り替えた後の点眼忘れには特に注意を払い，これまでにも増して点眼指導の徹底を図ることが重要であると思われる．一方，本研究の組み入れ症例数はきわめて少ないものであったため，今回の結果をもってただちに結論を導き出すのは時期尚早といえる．今後，わが国においても大規模かつ多施設での試験が積極的に行われることを期待し，多くの貴重なデータの蓄積を待ちたいところである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DiestelhorstM,LarssonLI：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,20062）DunkerS,SchmuckerA,MaierH：Tolerability,qualityoflife,andpersistencyofuseinpatientswithglaucomawhoareswitchedtothefixedcombinationoflatanoprostandtimolol.AdvTher24：376-386,20073）PoloV,LarrosaJM,FerrerasAetal：Effectondiurnalintraocularpressureofthefixedcombinationoflatanoprost0.005％andtimolol0.5％administeredintheeveninginglaucoma.AnnOphthalmol40：157-162,20084）HamacherT,SchinzelM,Scholzel-KlattAetal：Shorttermefficacyandsafetyinglaucomapatientschangedtothelatanoprost0.005％/timololmaleate0.5％fixedcombinationfrommonotherapiesandadjunctivetherapies.BrJOphthalmol88：1295-1298,20045）DiestelhorstM,LarssonLI：A12weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponentsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20046）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1161-1169,20047）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimiStudyreport2：prevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1641-1648,20058）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20129）石川誠，吉冨健志：緑内障治療薬配合剤．あたらしい眼科27：1357-1361,201010）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,200911）OkekeCO,QuigleyHA,JampelHDetal：Interventionsimprovepooradherencewithoncedailyglaucomamedicationsinelectronicallymonitoredpatients.Ophthalmology116：2286-2293,2009＊＊＊834あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（112）