あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（4）：580.584，2017cプロスタグランジン関連点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果石橋真吾永田竜朗近藤寛之落合信寿産業医科大学眼科学教室E.ectofSwitchingfromProstaglandinAnalogstoDorzolamideandTimololFixed-combinationEyedropsinGlaucomaPatientsShingoIshibashi,TatsuoNagata,HiroyukiKondouandNobuhisaOchiaiDepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japanプロスタグランジン関連点眼薬（prostaglandinanalogs：PG）の単剤療法を6カ月間以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化が美容上気になると訴えた緑内障患者20例を対象に，PGを1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimolol.xed-combination：DTFC）へ変更し，変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の眼圧を測定した．同時に，角膜上皮障害と結膜充血についても観察した．また，美容上気になっている副作用（眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化）の変化についても，変更前と変更6カ月後で比較した．その結果，平均眼圧は変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後ともに有意な変化はなかった．角膜上皮障害と結膜充血の程度にも治療前後で有意な変化はなかったが，結膜充血の程度には，変更6カ月後で有意傾向がみられた．美容上の眼局所副作用は，20例中18例に改善がみられた．PGによる眼局所副作用が美容上気になっている症例に対して，PGからDTFCへの切り替えはPGと同等の眼圧下降を有し，かつ局所的に安全であることから，有用である．In20eyesof20glaucomapatientsbeingtreatedwithprostaglandinanalogs（PG）,thee.ectsonintraocularpressure（IOP）,cornealepitheliumdisorder,conjunctivalhyperemiaandadversereactionssucheyelidpigmenta-tion,vellushairanddeepeningofupperlidsulcus,ofswitchingtodorzolamideandtimolol.xed-combination（DTFC）eyedropswerestudiedatmonth0（baseline）,month1,month3andmonth6aftertheswitch.Atmonths1,3and6afterDTFCinitiation,meanIOPrevealednosigni.cantchangesascomparedtobeforeswitching.Althoughtherewerenosigni.cantdi.erencesincornealstainingscoreorconjunctivalhyperemiascorebetweenbeforeandaftertheswitch,theconjunctivalhyperemiaindicesscoreshowedimprovingtendencyatmonths6afterDTFCinitiation.Adversereactionsalsoimprovedin18cases.SinceglaucomapatientsbeingtreatedwithPGwhoswitchedtoDTFCexhibitednosigni.cantdi.erencesinIOP,itisconcludedfromthisstudythatDTFCisausefulagentforglaucomawithadversereactions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（4）：580.584,2017〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬，緑内障，眼圧，眼局所副作用．dorzol-amideandtimolol.xed-combination,glaucoma,intraocularpressure,adversereaction.はじめに緑内障に対するエビデンスのある唯一確実な治療法は眼圧を下降させることである．開放隅角緑内障に対してプロスタグランジン関連薬（prostaglandinanalogs：PG）で治療した群は，プラセボ群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告1）や，正常眼圧緑内障では眼圧を30％下降させた治療群では，無治療群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告2）がなされている．緑内障治療は基本的に点眼薬治療であり，第一選択薬として眼圧下降効果にもっとも優れ，全身の副作用が少なく，1日1回点眼の利便性のよ〔別刷請求先〕石橋真吾：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShingoIshibashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Yahatanishi-ku,Kitakyusyu-shi807-8555,JAPAN580（120）いPGが選択されることが多い．しかし，PGの眼局所副作用として，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化など3.5）があり，とくに女性において美容上の問題となる．1.0％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimolol.xed-combination：DTFC）は，緑内障治療薬として有用であると報告6）されている．ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩の併用療法と比較して，DTFCの眼圧下降効果は同等であるとの報告7）がある．しかし，PG単剤使用症例にDTFC配合点眼薬への切り替えを行った場合の有用性と安全性については不明な点が多い．そこで，今回PGの単剤使用による眼局所副作用が美容上気になると訴えた症例に対して，DTFCへの切り替えによる眼圧下降効果および安全性について検討した．I対象および方法対象は，2014年3月.2016年9月の期間，産業医科大学病院と鈴木眼科，くろいし眼科でPGによる単剤療法を6カ月以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼深溝化が美容上気になると訴えた緑内障患者20例20眼である．産業医科大学病院倫理委員会の承認を事前に受け，患者からは書面による同意を得た．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．内訳は，男性2例，女性18例，年齢は73.3±8.7歳（平均値±標準偏差）である．病型は，正常眼圧緑内障9例，原発開放隅角緑内障3例，落屑緑内障3例，原発閉塞隅角緑内障1例，高眼圧症4例である．PGの種類は，ラタノプロスト7例，タフルプロスト6例，トラボプロスト5例，ビマトプロスト2例である．また，美容上気になった眼局所副作用の内訳は，眼瞼色素沈着6例，眼瞼色素沈着・多毛4例，眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化4例，多毛3例，上眼瞼溝深化2例，多毛・上眼瞼溝深化1例である．方法は，PGによる単剤療法を6カ月以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼深溝化の眼局所副作用が美容上気になると訴えた場合，PGを中止しwashout期間を置かずに，1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR）の1日2回点眼を開始した．眼圧（mmHg）15105DTFCへ変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に眼圧を測定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で1回ずつ測定した．また，DTFCへ変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に角膜上皮障害と結膜充血につ図1変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の平均眼圧（平均値±標準偏差）の変化いて，細隙灯顕微鏡検査で観察した．角膜上皮障害については，フルオレセイン染色法を用いてArea-Density分類8）で評価し，AとDの合計をスコアとした．また，結膜充血は，全症例の平均眼圧は，いずれも変更前と比較して変更後有意な変化はない．NS：有意差なし，n＝20．332.52スコアスコア21.510.51図2変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の角膜上皮障害（平均値±標準偏差）の変化平均角膜上皮障害スコアは，いずれも変更前と比較して変更後有意な変化はない．NS：有意差なし，n＝19．表1変更前，変更6カ月後の眼局所副作用の変化眼局所副作用変更後変更前改善変更後不変変更後悪化眼瞼色素沈着6例6例（片側1例，両側5例）0例0例眼瞼多毛3例3例（片眼2側，両側1例）0例0例上眼瞼溝深化2例1例（片側1例，両側1例）1例0例眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化4例3例（両側4例）1例0例眼瞼色素沈着・眼瞼多毛4例4例（片側1例，両側3例）0例0例上眼瞼溝深化・眼瞼多毛1例1例（両側1例）0例0例図3変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の結膜充血（平均値±標準偏差）の変化平均結膜充血スコアは，変更前と比較して変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に有意な変化はないが，変更6カ月後で有意傾向がみられる．NS：有意差なし，†：0.10＞p≧0.05，n＝19．変更前変更6カ月後図4上眼瞼溝深化と眼瞼多毛の症例64歳，女性．正常眼圧緑内障．トラボプロスト両眼投与症例．変更6カ月後，上眼瞼溝深化と眼瞼多毛の改善がみられる．20例中18例で改善がみられる．上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例のみ不変である．悪化した症例はない．0.1±0.3で，変更前後で有意な差はなかったが，変更6カ月で有意傾向を認めた（p＝0.076，図3）．写真判定による眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用は，変更6カ月後で，20例中18例に改善がみられた．そのうち，眼局所副作用が2項目あった症例では，全症例で両項目ともに改善がみられた．変更前にみられた上眼瞼溝深化1例と眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化1例の2例で不変であった．悪化した症例はなかった．両眼瞼の症例で改善・不変に左右差があった症例はなかった（表1，図4）．アンケート調査でも同様に20例中18例で改善，2例で不変と答え，他覚的所見と一致した．III考按現時点で緑内障による視野障害の進行を完全に阻止する方法はないが，眼圧を十分下降させることで進行を鈍化できることが報告1,2）されている．PGは緑内障治療薬の第1選択薬として使用され，プロスト系としてプロスタグランジンF2a誘導体であるラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロストと，プロスタマイドF2a誘導体であるビマトプロストの4種類があり，ぶどう膜強膜経路を促進させることで眼圧が下降すると考えられている．しかし，PGによる副作用として結膜充血，角膜上皮障害，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛延長，多毛，上眼瞼溝深化などが報告3.5,9）されている．一方，1％ドルゾラミド塩酸塩と0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬であるDTFCも緑内障治療薬として広く使用され，ドルゾラミド塩酸塩は毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素を阻害し，チモロールマレイン酸塩は毛様体無色素上皮に存在するb受容体を阻害し，房水産生を抑制させることで眼圧が下降すると考えられているが，PGに特有の眼瞼色素沈着や虹彩色素沈着，睫毛延長，多毛，上眼瞼溝深化などの副作用はない．今回，PG単剤使用で眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用が美容上気になると訴えた症例に対して，PGをDTFCに変更し，眼圧の変化と同時に角膜上皮障害，結膜充血の変化を変更前（ベースライン）と変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後と比較し，その結果を検討した．また，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用の変化についても，変更前と変更6カ月後と比較しその結果を評価した．その結果は，全症例の平均眼圧は，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後ともに有意な変化はみられなかった．ドルゾラミド塩酸塩が1％ではなく2％でのDTFCの報告であるが，Leeらは正常眼圧緑内障に対して，ラタノプロストとDTFC（2％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬）の眼圧への効果をcrossoverdesignstudyによって調べた結果，眼圧下降率がラタノプロスト単剤治療群では13.1％，DTFC単剤治療群では12.3％であり，有意な差はなかったと報告10）している．本研究では，切り替え前に使用しているPGは，ラタノプロスト7眼，タフルプロスト6眼，トラボプロスト5眼と，ビマトプロスト2眼であった．ビマトプロスト，ラタノプロスト，トラボプロストの順で眼圧下降率が高いとの報告11）があり，そのため変更前のPGの種類によってはDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果の結果が異なる可能性があるが，今回の結果では，DTFCへの変更後の眼圧は変更前のPG単剤使用の眼圧とほぼ同等であった．このことから，DTFCはPGを単剤使用している緑内障の眼圧下降治療において，代替となる優れた薬剤であるといえる．角膜上皮障害については，角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性がある塩化ベンザルコニウムを含む点眼薬の頻回点眼や，b遮断薬などの主薬による細胞毒性により生じると考えられ，角膜上皮障害の発生頻度は抗緑内障点眼薬の回数と点眼薬数に相関すると報告12）されている．今回の研究では，切り替え後のDTFCの点眼回数がPGと比べて1回多いにもかかわらず，切り替え前後で角膜上皮障害に有意な変化はなかった．切り替え前のPGは，ラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストの4種類であり，塩化ベンザルコニウムの使用の有無や主薬が異なっているため，角膜上皮障害の程度に有意な変化がなかったことへの考察はむずかしいが，DTFCの添加物であるD-マンニトールが，塩化ベンザルコニウムの影響を減少させる作用があること13）が影響している可能性がある．一方，結膜充血の程度に有意な変化はみられなかったが，改善傾向であった．PGは副作用に結膜充血があり，ラタノプロストよりビマトプロストのほうが結膜充血を引き起こす．また，DTFCにも副作用として結膜充血があるが，ラタノプロストに比べて結膜充血が少なかったとの報告9）がある．本研究では，PGの使用を中止しDTFCへ切り替えたこと，DTFCによる結膜充血の副作用が出現した症例がなかったことから，結膜充血の程度に改善傾向がみられたと考えられる．また，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用については，写真判定で20例中18眼に改善がみられ，上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例は不変であった．自覚的にも同様の結果であった．眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化はどのPGでもみられる眼局所副作用であるが5），PGを中止または変更することで可逆性に改善すると報告されている4,14,15）．本研究では，改善しなかった上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例は，PG使用前の眼瞼所見の記録がなかったことから，PGによる眼局所副作用ではなかった可能性や観察期間が短かった可能性が考えられた．これらのことから，本研究のPGからDTFCへの切り替えは，安全な緑内障の治療法と考えられる．アドヒアランスの低下は緑内障性視野障害の悪化に関与するとの報告16）があり，アドヒアランスの向上は緑内障治療上重要であるが，点眼薬数が増加するとアドヒアランスが低下するとの報告17）がある．本研究で，DTFCに変更後6カ月の時点で，眼局所副作用が改善しなかった2例はPGへの変更を希望されたが，改善がみられた18例はPGからDTFCへの切り替えにより点眼回数が1回増えるものの，DTFCの継続治療を希望された．今回，アドヒアランスについて詳しく調査はしていないが，PGによる眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用がアドヒアランスの低下を招く恐れがある場合，DTFCへ切り替えることによって，PGによる眼局所副作用を回避することができ，良好なアドヒアランスが保てる可能性があると考えられる．本研究では，症例数が少なかったことやPGが4種類であったことから，各々のPGからのDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果や副作用については，さらなる調査の必要があると考える．また，本研究では，変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中3例で，20％以上の眼圧上昇率を示した症例は20例中2例であった．PGを使用していない無治療時の眼圧が不明な症例があり，治療前のPGがノンレスポンダーであった可能性や，臨床試験に参加することで点眼改善効果による眼圧下降効果が起こりうるため，バイアスがかかっている可能性や，逆にDTFCの点眼回数が2回になったことによるアドヒアランスの低下の可能性も否定できない．さらに，DTFCへ切り替えることで視野障害が抑制できたかについては，今後調査の必要があると考える．以上，PGの単剤療法で眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化による眼局所副作用が美容上気になっている症例に対して，PGからDTFCへの切り替えは同等の眼圧を維持することができ，結膜充血や美容上気になる眼局所副作用が改善し，角膜上皮障害の程度に変化させないことから，有効かつ局所的に安全な緑内障治療の一つと考えられる．文献1）Graway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：Latanoprostforopenangle-glaucoma（UKGTS）：arandomized,multi-centre,placebo-controlledtrial.Lancet385：1295-1304,20152）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallypressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：ラタノプロスト使用患者の眼局所副作用．日眼会誌110：581-587,20064）小川一郎，今井一美：ラタノプロスト点眼による眼瞼虹彩色素沈着眼瞼多毛：1年後の成績．あたらしい眼科17：1559-1563,20005）InoueK,ShiokawaM,WakakuraMetal：Deepeningoftheuppereyelidsulcuscausedby5typesofprostaglan-dinanalogs.JGlaucoma22：626-631,20126）KimT-W,KimM,LeeEJetal：Intraocularpressure-loweringe.cacyofdorzolamide/timolol.xedcombinationinnormal-tensionglaucoma.JGlaucoma23：329-332,20147）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,20118）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19949）KonstasAGP,KozobolisVP,TersisIetal：Thee.cacyandsafetyofthetimolol/dorzolamide.xedcombinationvslatanoprostinexfoliationglaucoma.Eye17：41-46,200310）LeeNY,ParkHYL,ParkCK：Comparisonofthee.ectsofdorzolamide/timolol.xedcombinationversuslatano-prostonintraocularpressureandocularperfusionpres-sureinpatientswithnormal-tensionglaucoma：ARan-domized,CrossoverClinicalTrial.PLoSONE11：e0146680.doi：10.1371/journal.pone.0146680,201611）VanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocu-larpressure-loweringe.ectsofallcommonlyusedglauco-madrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,200512）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729-732,201013）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞障害性評価．薬学雑誌131：985-991,201114）井上賢治：プロスタグランジン関連薬による上眼瞼溝深化．あたらしい眼科33：551-552,201615）SakataR,ShiratoS,MiyakeKetal：Recoveryfromdeep-eningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfrombimatoprosttolatanoprost.JpnJOphthalmol57：179-184,201316）RossiGCM,PasinettiGM,ScudellerLetal：Doadher-enceratesandglaucomatousvisual.eldprogressioncor-relate?EurJOphthalmol21：410-414,201117）高橋真紀子，内藤智子，溝上志郎ほか：緑内障点眼使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,2012＊＊＊

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：827.830，2012cプロスタグランジン点眼薬に対する副作用出現あるいはノンレスポンダー症例のゲル化チモロール点眼薬への変更井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofSwitchingfromProstaglandinEyedropstoGel-formingTimololSolutioninProstaglandinNon-respondersorThosewithAdverseReactionsKenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineプロスタグランジン（PG）点眼薬でノンレスポンダーや眼局所副作用が出現した症例をゲル化チモロール点眼薬へ変更した際の眼圧下降効果と副作用を検討した．PG点眼薬を単剤で使用し，ノンレスポンダーあるいは眼局所副作用のために継続困難であった原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者21例21眼を対象とした．PG点眼薬を中止し，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．変更時と変更1，3カ月後の眼圧を比較した．副作用出現例では副作用症状を調査した．眼圧は変更前後で変化なかった．ノンレスポンダー症例（8例）で10％以上の眼圧下降を変更1カ月後37.5％，3カ月後25.0％で示した．副作用出現例（13例）での副作用症状は全例で改善あるいは消失した．PG点眼薬によるノンレスポンダーや副作用出現症例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更することで，約30％の症例で眼圧下降が得られ，副作用が改善し，有用である．Weinvestigatedtheeffectandsafetyofthermosettinggeltimololsolution.Subjectscomprised21patients（21eyes）diagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,whowereusingprostaglandineyedropmonotherapyandwerenon-respondersorsufferedadversereactions.Prostaglandineyedropswerediscontinuedandthermosettinggeltimololsolutionwasinitiated.Comparisonofintraocularpressure（IOP）beforeandat1and3monthsafterswitchingrevealednodifferencesinIOPbetweenbeforeandaftertheswitch.Intheprostaglandinnon-responders（8cases）,IOPdecreaseofover10％wasobservedin37.5％at1monthaftertheswitchandin25.0％at3months.Inthecasesthathadsufferedadversereactionstoprostaglandin（13cases）,theadversereactionseitherimprovedordisappearedinall13cases.Inpatientstakingprostaglandineyedropswhowereeithernon-respondersorhadadversereactions,aftertheyswitchedfromprostaglandintothermosettinggeltimololsolution,IOPdecreasewasseeninabout30％andadversereactionsimproved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：827.830,2012〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール点眼薬，プロスタグランジン点眼薬，ノンレスポンダー，眼局所副作用，変更．thermo-settinggeltimololsolution,prostaglandineyedrops,non-responder,adversereaction,switch.はじめに緑内障治療の最終目標は残存視野の維持である．そのために高いエビデンスが得られている唯一の治療が眼圧下降である1）．眼圧下降のための第一選択は通常点眼薬治療である．そのなかでも強力な眼圧下降作用2）と全身性副作用の少なさと1日1回点眼の利便性からプロスタグランジン（PG）点眼薬が第一選択薬として用いられることが多い3）．しかしPG点眼薬の問題点として，ノンレスポンダーの存在4.7）やPG点眼薬に特有の眼局所副作用（眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛延長，睫毛剛毛化，上眼瞼溝深化）の出現8.19）があげられる．PG点眼薬によるノンレスポンダーや眼局所副作用出現例では，PG点眼薬を中止し，他の点眼薬に変更せざるをえない8.12）．その際に1日1回点眼の利便性を考慮するとゲル化チモロール点眼薬が最適であると考えられる．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（105）827今回，PG点眼薬によるノンレスポンダーや眼局所副作用出現例に対して，熱応答ゲル化チモロール点眼薬（リズモンRTG，わかもと製薬）に変更した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2010年3月から2011年4月の間に井上眼科病院に通院中の患者で，PG点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤使用中で，ノンレスポンダーあるいは眼局所副作用が出現し，PG点眼薬が継続困難となった緑内障や高眼圧症の連続した患者21例21眼を対象とした．男性5例，女性16例，年齢66.0±10.1歳（平均値±標準偏差）であった．緑内障病型は正常眼圧緑内障14例，原発開放隅角緑内障6例，高眼圧症1例であった．ノンレスポンダー症例は8例，副作用出現症例は13例であった．前投薬（PG点眼薬）は，ノンレスポンダー症例ではトラボプロスト点眼薬3例（37.5％），タフルプロスト点眼薬3例（37.5％），ラタノプロスト点眼薬2例（25.0％），副作用出現症例ではビマトプロスト点眼薬7例（53.8％），トラボプロスト点眼薬4例（30.8％），タフルプロスト点眼薬1例（7.7％），防腐剤無添加ラタノプロスト点眼薬（ラタノプロストPF）1例（7.7％）であった．ノンレスポンダーの判定は，PG点眼薬を単剤で2カ月間以上使用し，眼圧下降率が10％未満の症例とした．副作用出現症例の副作用は表1に示す．副作用出現の判定は患者からの申し出とした．出現症例では午前6例，午後7例であった．ノンレスポンダー症例では眼圧測定時間別（午前と午後）に眼圧下降率を比較した．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果全症例（21例）での眼圧は変更時16.5±3.7mmHg，変更1カ月後15.6±3.2mmHg，変更3カ月後16.2±3.7mmHgで変更前後に有意差はなかった（図1）．ノンレスポンダー症例（8例）での眼圧はベースライン（無治療時）18.3±2.7mmHg，PG点眼薬使用中18.2±2.9mmHg，変更時18.5±2.9mmHg，変更1カ月後17.3±3.6mmHg，変更3カ月後18.0±2.1mmHgですべての時点で有意差はなかった（図2）．眼圧下降率は，変更1カ月後は10％以上が3例（37.5％）10％未満が5例（62.5％），変更3カ月後は10％以上が2例(，)（25.0％），10％未満が6例（75.0％）であった（図3）．眼圧が10％以上上昇した症例はなかった．眼圧測定時間別に検討すると眼圧下降率は午前群1.4±12.2％，午後群1.7±11.6％で同等であった（p＝0.9718）．副作用出現症例（13例）での眼圧は変更時15.2±3.7mmHg，変更1カ月後14.5±2.5mmHg，変更3カ月後15.0±3.7mmHgで変更前後に有意差PG点眼薬を中止し，washout期間なしで熱応答ゲル化チ25.0（ANOVA）．副作用出現例では副作用症状の経過を観察した．眼圧測定は症例ごとにほぼ同時刻に行った．眼圧測定時0.0NS変更時変更1カ月後変更3カ月後間はノンレスポンダー症例では午前3例，午後5例，副作用図1全症例での変更前後の眼圧（ANOVA,NS：notsignificant）表1副作用症例の内訳モロール点眼薬（1日1回朝点眼）に変更した．眼圧を変更眼圧（mmHg）20.0時と変更1,3カ月後にGoldmann圧平式眼圧計で測定し，15.0比較した（ANOVA：analysisofvariance）．ノンレスポン10.0ダー症例では眼圧下降率を算出した．ノンレスポンダー症例と副作用出現症例に分けて変更前後の眼圧を比較した5.0ベースラインPG製剤使用熱応答ゲル化チモロールに変更25.020.015.010.05.00.0眼圧（mmHg）NS副作用前投薬上眼瞼溝深化5例ビマトプロスト点眼薬3例トラボプロスト点眼薬2例結膜充血3例ビマトプロスト点眼薬3例ビマトプロスト点眼薬1例眼瞼色素沈着3例トラボプロスト点眼薬1例タフルプロスト点眼薬1例眼痛1例ビマトプロスト点眼薬異物感1例ビマトプロスト点眼薬ベースPG使用時変更時変更変更ライン平均1カ月後3カ月後霧視1例ラタノプロスト点眼薬図2ノンレスポンダー症例での変更前後の眼圧（ANOVA,視力低下1例トラボプロスト点眼薬NS：notsignificant）828あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（106）変更1カ月後変更3カ月後10％以上，3例，37.5％10％未満，5例，62.5％10％以上，2例，25.0％10％未満，6例，75.0％図3ノンレスポンダー症例での変更後の眼圧下降率はなかった．しかし，眼圧が10％以上上昇した症例が2例あり，これらの前投薬はトラボプロスト点眼薬であった．出現した副作用は変更後に13例全例で自覚的には改善あるいは消失した．他覚的評価が可能であった症例のうち結膜充血は消失，眼瞼色素沈着，上眼瞼溝深化は改善していた．視力低下は変更前後で矯正視力に変化はなかったが，自覚的には元に戻ったと感じていた．III考按PG点眼薬にはノンレスポンダーが存在し，ラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は8％4），8.6.26.3％5），10％6），14.3.20.9％7）と報告されている．しかし，ノンレスポンダーの定義は各報告で異なり，outflowpressureが0以下5），眼圧下降率10％未満4,6,7）などとされている．PG点眼薬のノンレスポンダー症例に対しては点眼薬を変更する必要がある．PG点眼薬のノンレスポンダー症例に対してPG点眼薬を中止してb遮断点眼薬に変更した際の眼圧下降効果は，現在のところラタノプロスト点眼薬に対する症例の報告しかない8.10）．中元ら8）は，ラタノプロスト点眼薬を8週間投与し，眼圧下降率が10％未満の正常眼圧緑内障7例7眼を2％カルテオロール点眼薬に変更し8週間投与した．眼圧はラタノプロスト点眼薬治療時14.7±2.2mmHgとカルテオロール点眼薬治療時15.4±3.2mmHgで変化なかった．7眼中2眼（29％）で眼圧が下降したが，無治療時に対する眼圧下降率は0.4±10.4％，眼圧下降率が10％以上となった症例は1眼（14.3％）であった．菅野ら9）は，ラタノプロスト点眼薬を投与し，1カ月後，2カ月後の眼圧下降率が10％未満の原発開放隅角緑内障あるいは正常眼圧緑内障10例をレボブノロール点眼薬に変更し3カ月間投与した．眼圧は変更1カ月後16.2±2.9mmHg，2カ月後15.8±3.2mmHg，3カ月後15.2±4.1mmHgで，無治療時（19.1±5.0mmHg）やラタノプロスト点眼2カ月後（19.2±4.2mmHg）に比べて有意に下降した．正常眼圧緑内障9例では，無治療時と比べて変更3カ月後に7例（77.8％）が眼圧下降率10％以上になった．一方，比嘉ら10）は，眼圧下降率には言及していない（107）が，ラタノプロスト点眼薬で眼圧下降効果が不十分であった2例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ眼圧が下降したと報告した．今回はPG点眼薬のノンレスポンダー症例に対してPG点眼薬を中止して，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．この際にPG点眼薬を中止して他のPG点眼薬に変更する方法も考えられる．熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した理由として，他のPG点眼薬に対してもノンレスポンダーの可能性があること，1日1回点眼の利便性を有するからである．眼圧は変更前後で変化なかった．眼圧下降率が10％以上となった症例は，変更1カ月後37.5％，3カ月後25.0％で，カルテオロール点眼薬へ変更した報告8）よりは良好であったが，レボブノロール点眼薬9）へ変更した報告よりは不良であった．その理由として，過去の報告8.10）ではPG点眼薬のうちラタノプロスト点眼薬によるノンレスポンダー症例のみを対象としているために今回と結果が異なった可能性が考えられる．眼圧の評価として眼圧の日内変動あるいは点眼時間を考慮する必要がある．PG点眼薬は夜点眼のため午後群ではトラフ値に近い値，熱応答ゲル化チモロール点眼薬は朝点眼のため午前群ではピーク値に近い値であった可能性が考えられる．眼圧測定時間別に検討すると眼圧下降率は午前群と午後群で同等であった．眼圧の評価をより詳細に行うためには眼圧日内変動を測定しなければならないが，今回はそこまで行うことができなかった．眼瞼色素沈着，眼瞼部多毛，睫毛延長，睫毛剛毛化などの副作用が出現したためにラタノプロスト点眼薬を中止し，他の点眼薬へ変更したことで副作用が改善したと報告されている11,12）．泉ら11）は，眼瞼色素沈着，眼瞼部多毛，睫毛延長，睫毛剛毛化が出現した21例35眼に対してラタノプロスト点眼薬を中止してウノプロストン点眼薬に変更し，6カ月間経過観察した．変更6カ月後の写真判定で眼瞼色素沈着は29％，眼瞼部多毛は43％，睫毛延長は44％，睫毛剛毛化は44％で改善した．自覚的には眼瞼色素沈着は71％，眼瞼部多毛は92％，睫毛延長は44％，睫毛剛毛化は44％で気にならなくなった．久我ら12）は，眼瞼色素沈着または眼瞼部多毛が出現した12例21眼に対してラタノプロスト点眼薬を中止してウノプロストン点眼薬に変更し，6カ月間以上経過観察した．写真判定で眼瞼色素沈着は68.4％，眼瞼部多毛は76.9％で改善した．自覚的には眼瞼色素沈着は90.9％，眼瞼部多毛は71.4％で改善した．今回のPG点眼薬で副作用が出現した13例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ，全例で副作用が自覚的，他覚的に改善あるいは消失した．この結果から，熱応答ゲル化チモロール点眼薬はPG点眼薬よりも眼局所に対しての安全性が高いと考えられる．さらに同じPG点眼薬であるウノプロストン点眼薬に変更する11,12）よりも熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更するほうが副作用の観点からは有用である可能性が示唆される．あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012829しかし，副作用出現症例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更後に10％以上の眼圧上昇例が2例（前投薬トラボプロスト点眼薬）あり，それらの副作用は上眼瞼溝深化，視力低下各1例であった．上眼瞼溝深化に対してPG点眼薬を中止し，他のPG点眼薬，配合点眼薬へ変更，あるいはレーザー治療を行うことで上眼瞼溝深化が改善あるいは消失したと報告されている13.19）．今回他のPG点眼薬へ変更する選択肢も考えたが，b遮断点眼薬へ変更することで副作用に対するPG点眼薬の影響をより少なくできると考えた．眼圧上昇のリスクを考えるとb遮断点眼薬よりも他のPG点眼薬へ変更したほうがよいかもしれない．副作用出現症例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬へ変更した際に平均眼圧に変化はなかった．PG点眼薬のほうがb遮断点眼薬に比べて眼圧下降効果は強力2）であるが，この乖離の原因として今回の症例中に副作用が出現したためにアドヒアランスが低下した，あるいはPG点眼薬のノンレスポンダー症例が潜んでいた可能性が考えられる．今回PG点眼薬のノンレスポンダーや副作用出現症例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ，ノンレスポンダー症例の約30％で眼圧が下降し，副作用は全例で自覚的に改善したが，約15％の症例で眼圧が10％以上上昇した．PG点眼薬のノンレスポンダーや副作用出現症例に対してPG点眼薬を中止して熱応答ゲル化チモロール点眼薬へ変更することはおおむね有用であるが，眼圧が上昇する症例もあり注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,20093）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設における緑内障患者の実態調査2009─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20114）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20035）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,20026）SusannaRJr,GiampaniJJr,BorgesASetal：Adouble-masked,randomizedclinicaltrialcomparinglatanoprostwithunoprostoneinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology108：259-263,20017）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,20058）中元兼二，安田典子：正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性．臨眼64：61-65,20109）菅野誠，山下英俊：ラタノプロストのノンレスポンダーに対するレボブノロールの投与．臨眼60：1025-1028,200610）比嘉弘文，名城知子，上條由美ほか：チモロール熱応答型ゲル点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科24：103-106,200711）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200612）久我紘子，宮内修，藤本尚也ほか：ラタノプロストの副作用発現例のウノプロストンへの切り換えにおける有効性と安全性．臨眼58：1187-1191,200413）AydinS,L..kl.gilL,Tek.enYKetal：Recoveryoforbitalfatpadprolapsusanddeepeningofthelidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy：2casereportsandreviewoftheliterature.CutanOculToxico29：212-216,201014）YamJCS,YuenNSY,ChanCWN：Bilateraldeepeningofupperlidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.JOculPharmacolTher25：471-472,200915）JayaprakasamA,Ghazi-NouriS：Periorbitalfatatrophy-anunfamiliarsideeffectofprostaglandinanalogues.Orbit29：357-359,201016）FilippopoulosT,PaulaJS,TorunNetal：Periorbitalchangesassociatewithtopicalbimatoprost.OphthalPlastReconstrSurg24：302-307,200817）PeplinskiLS,SmithKA：Deepeningoflidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.OptomVisSci81：574-577,200418）YangHK,ParkKH,KimTWetal：Deepeningofeyelidsuperiorsulcusduringtopicaltravoprosttreatment.JpnJOphthalmol53：176-179,200919）渡邊逸郎，圓尾浩久，渡邊一郎：トラボプロスト点眼によって上眼瞼陥凹をきたした1例．臨眼65：679-682,2011＊＊＊830あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（108）