《原著》あたらしい眼科35（11）：1529.1535，2018cBUT短縮タイプのドライアイ患者に対するムコスタ点眼液UD2％の有効性と安全性：実臨床下での解析結果安田守良＊1増成彰＊1曽我綾華＊1坪田一男＊2大橋裕一＊3木下茂＊4＊1大塚製薬株式会社ファーマコヴィジランス部＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3愛媛大学＊4京都府立医科大学感覚器未来医療学CE.icacyandSafetyofRebamipideEyeDropsinPatientswithDryEyeSyndromeofShortBUTType.ResultsofRealWorldSettingsMoriyoshiYasuda1）,AkiraMasunari1）,AyakaSoga1）,KazuoTsubota2）,YuichiOhashi3）andShigeruKinoshita4）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.Ltd,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）EhimeUniversity,4）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC2016年に新しいドライアイ診断基準が公表されたことから，角結膜上皮障害のない涙液層破壊時間（break-uptime：BUT）短縮タイプのドライアイ患者に対するレバミピド点眼液の有効性と安全性を，実臨床下で実施した製造販売後調査を用いて検討した．登録患者からCBUT5秒以下の患者を選択し，さらに生体染色スコアにより分類したところ，角結膜上皮障害なしまたは軽度のドライアイ患者がC291名，明らかな角結膜上皮障害をもつ患者がC411名であった．これらC2群の患者についてレバミピド点眼液の有効性を比較したところ，点眼前の角結膜上皮障害の程度にかかわらず，BUTの改善，自覚症状の改善が認められた．さらにコンタクトレンズ装用患者，ドライアイの原因が眼手術であった患者のサブグループでもCBUT，自覚症状の改善が認められた．以上の結果より，BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度のドライアイ患者に対するレバミピド点眼液の実臨床下の有効性，安全性を確認した．CInresponsetopublicationofthenewDiagnosticCriteriaforDryEye,weinvestigatedthee.icacyandsafetyofrebamipideophthalmicsuspensioninpatientswithshortBUTandnoormildcorneal/conjunctivalepithelialdis-ordersusingtheresultsofpost-marketingsurveillanceconductedinJapan.AmongallenrolledpatientswithBUTof5secondsorless,411（44.9％）hadcorneal/conjunctivaldisorderand291Cdidnot.Thee.ectivenessofrebamip-ideregardingBUTanddryeyesymptomswerecomparablebetweenthetwogroups.Moreover,inasubgroupofpatientswithcontactlenses,dryeyecausedbyophthalmicsurgeryalsohadsigni.cantimprovementinBUTandtheseverityof.vesubjectivesymptoms.Theseresultsdemonstratedthee.icacyandsafetyinclinicalpracticeofrebamipideophthalmicsuspensionindryeyepatientswithnoormildcorneal/conjunctivaldisorders.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（11）：1529.1535,2018〕Keywords：ドライアイ，レバミピド，コンタクトレンズ，眼手術．dryeye,rebamipide,contactlens,ophthalmicsurgery.Cはじめにレバミピド点眼液（商品名：ムコスタ点眼液CUD2％，大塚製薬）はムチン産生促進作用をもつ薬剤で，ヒアルロン酸点眼液との比較試験でその有効性と安全性が証明され，2012年にドライアイに対する治療薬として発売された1）．また，最近では抗炎症作用をもつことも報告されている2）．さらに，筆者らは実臨床における有効性と安全性の結果をC916名の患者が参加した製造販売後調査の結果としてすでに公表してきた3）．ドライアイの診断基準は，2006年に公表された「ドライ〔別刷請求先〕安田守良：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通C3-2-27大塚製薬株式会社ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：MoriyoshiYasuda,Ph.D.,OtsukaPharmaceuticalCo.Ltd.3-2-27,Otedori,Chuo-kuOsaka540-0021,JAPANC0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（81）C1529アイ診断基準」においては自覚症状，涙液異常，角結膜上皮障害の三つが併存していることとされていた4）．レバミピド点眼液の第CIII相臨床試験はその診断基準を加味し，角膜上皮障害の指標として生体染色スコアC4以上（15点満点）を対象患者として実施し，その結果を用いてレバミピド点眼液は承認されている．しかし，2016年の「ドライアイ診断基準」の改訂により角結膜上皮障害は必須ではなくなり，涙液層破壊時間（break-uptime：BUT）短縮タイプのドライアイ患者も含むと定義された5）．そこでレバミピド点眼液で治療を行った製造販売後調査結果を見直したところ，916例全例がなんらかの自覚症状を有しており，BUT5秒超の患者はわずかC36名（3.9％）であった．したがって，ほぼ全例が新しい「ドライアイ診断基準」に該当することが判明した．さらにCBUT5秒以下の患者群を明らかな角結膜上皮障害が認められる患者と，角結膜上皮障害がないまたは軽度な患者に分類したところ，前者はC44.9％（411/916名），後者はC31.8％（291/916名）であった．角結膜上皮障害がないまたは軽度なドライアイ患者は第CIII相臨床試験では除外されていた患者群であったことから，これら患者に対するレバミピド点眼液の有効性と安全性を解析することにした．また，コンタクトレンズ（contactlens：CL）装用はドライアイのリスクファクターであることが知られている．レバミピド点眼液は防腐剤を含まない製剤であり，CL装用者にも広く使用されている．また，眼手術もドライアイのリスクファクターであるとされている．そこでCCL装用者とドライアイの原因が眼手術と報告されていた患者のサブグループ解析も実施したので報告する．CI対象および方法2016年に報告した製造販売後調査3）と同一のデータを新たに解析した．すなわち，合計C916名の製造販売後データを用いて，BUTがC5秒以下（2016年の診断基準によるドライアイ）とC5秒超または不明のC2群に分け，5秒以下の患者群をさらに生体染色スコアがC0,C1,2の患者群とC3以上の患者群のC2群に分け，患者背景を比較した．このときC3以上とした理由はC2006年の「ドライアイ診断基準」を参考にした．患者背景の比較には連続変数はCt検定，カテゴリー変数ではFisherの直接確率法を用いた．また，BUTの推移について投与開始からC52週までの平均値の推移を集計解析した．ドライアイの自覚症状としては調査したC5項目（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）それぞれについて（0：症状なし，1：弱い症状あり，2：中くらいの症状あり，3：強い症状あり，4：非常に強い症状あり）のC5段階で患者からの聞き取りにより評価した．これらのスコアの推移を生体染色スコア2以下の患者群とC3以上の患者群で投与開始からC52週までその平均値を集計した．なお，各自覚症状の解析では，投与開始時にスコアがC1以上である患者を解析対象とした．また，生体染色スコアC2以下の患者群からCCL装用者，ドライアイの原因が眼手術と報告されていた患者を抽出してサブグループとした．BUT，各自覚症状の投与開始時からの推移については，症例数が少ないことから最終観察時と比較して投与前後のスコアを比較した．上記すべての解析で，開始時と投与後の比較には対応のあるCt検定を行った．CII結果データを収集した全体C916名中CBUT5秒以下（2016年診断基準によるドライアイ）はC708名，5秒超または不明は208名であった．BUT5秒以下の患者群をさらに生体染色スコアで分類したところ，スコアC2以下はC291名（全体の31.8％），スコアC3以上はC411名（全体のC44.9％），であった（図1）．C1.患.者.背.景BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度な患者群と，BUT短縮かつ明らかな角結膜上皮障害をもつ患者について患者背景を比較した．その結果，角結膜上皮障害なしまたは軽度の患者群では，医師が判定した重症度において軽度の患者が多く（64％vs.24％，p＜0.0001），BUTが長かった（2.9秒vs.2.7秒，p＝0.0078）．また，合併症としてはアレルギー性結膜炎の割合が高く（15.5％Cvs.8.3％，p＝0.0035），Sjogren症候群の割合が低かった（1.7％vs.8.8％，p＜0.0001）（表1）．レバミピド点眼液投与前の自覚症状をもつ患者割合と自覚症状スコアの平均値では，染色スコアC2以下の患者群では，調査したC5項目の自覚症状すべてで症状のある割合が低かった（表2a）．また，染色スコアC2以下の患者群では，異物感，乾燥感のスコアの平均値が低かった（表2b）．C2.BUT・自覚症状の推移角結膜上皮障害の程度別にC2群に分類した患者群について，レバミピド点眼液投与後のCBUTの推移を示した（図2）．角結膜障害なしまたは軽度な患者群で，開始時のCBUTはC3.0C±1.3秒であった．4週後にはC4.0C±2.1秒と有意な増加を示し（p＜0.001），52週までのすべての観察時点で開始時と比べて有意な増加を示した．最終観察時点の平均値はC4.3C±2.2秒であった．角結膜障害が明らかな患者群（スコアC3以上）では，開始時C2.7C±1.3秒，4週後C3.9C±2.0秒と有意な改善を示し（p＜0.001），52週までのすべての観察時点で開始時と比べて有意な増加を示した．最終観察時点の平均値はC4.5C±2.2秒であった．どちらの患者群でも開始時に比べてC4週後以降は有意な改善を示し，レバミピド点眼液の有効性が確認できた．患者ごとに投与前と最終評価時を比較すると，角結膜障害なしまたは軽度の患者群でCBUT改善C55％，変化なし34％，悪化C11％，角結膜障害が明らかな患者群でCBUT改善76％，変化なしC21％，悪化C3.7％であった．図3に角結膜上図1症例構成表1患者背景の比較全体Cn＝916BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度（BUTC5秒以下，染色スコアC2以下）（n＝291）BUT短縮かつ角結膜上皮障害（BUTC5秒以下，染色スコアC3以上）（n＝411）p値性別：女性の割合（％）C83.8C83.9C86.6C0.32861）年齢：平均値（年）C63±16C62±17C63±16C0.66412）重症度（医師判定）軽度（％）中等度（％）重症（％）C41C51C8C64C34C2C24C64C11＜C0.0001＊＊＊C1）BUT（秒）C3.0±1.6C2.9±1.3C2.7±1.3C0.0078＊＊2）染色スコアの平均値C3.1±2.3C0.98±0.82C4.67±1.64＜C0.0001＊＊＊C2）ドライアイの原因環境因子（％）合併症（％）眼手術（％）コンタクトレンズ（％）薬剤（％）その他（％）C44.5C12.2C9.2C5.6C3.3C36.7C46.7C11.0C10.7C7.9C3.1C32.7C47.5C13.4C7.5C4.9C2.9C36.5C0.87821）C0.35541）C0.17701）C0.11091）C1.00001）C0.29741）合併症白内障（％）緑内障（％）アレルギー性結膜炎（％）結膜炎（％）Sjogren症候群（％）C17.4C12.0C11.6C5.8C5.8C15.8C8.3C15.5C7.9C1.7C16.3C10.2C8.3C6.8C8.8C0.91711）C0.43171）C0.0035＊＊1）C0.65841）＜C0.0001＊＊＊C1）コンタクトレンズあり（％）C6.9C9.3C6.6C0.19611）前治療薬ヒアルロン酸（％）ジクアホソルCNa点眼（％）ステロイド（％）人工涙液（％）C12.4C13.2C4.7C1.3C11.7C16.2C4.8C1.4C13.9C13.1C3.9C1.2C0.42611）C0.27621）C0.57411）C1.00001）1）Fisherの正確検定，2）t検定．表2a投与前自覚症状の比較BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度（BUTC5秒以下，染色スコアC2以下）BUT短縮かつ角結膜上皮障害中等度以上（BUTC5秒以下，染色スコアC3以上）p値異物感75.4％（C211/280名）89.4％（C361/404名）＜C0.00011）乾燥感77.8％（C217/279名）90.6％（C366/404名）＜C0.00011）羞明25.2％（69/274名）54.7％（C217/397名）＜C0.00011）眼痛45.0％（C125/278名）60.8％（C245/403名）＜C0.00011）霧視25.0％（69/276名）54.0％（C216/400名）＜C0.00011）1）Fisherの正確検定．表2b投与前自覚症状のスコアの比較BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度（BUTC5秒以下，染色スコアC2以下）BUT短縮かつ角結膜上皮障害中等度以上（BUTC5秒以下，染色スコアC3以上）p値異物感C1.78±0.86（C211名）C2.10±0.95（C361名）＜C0.00012）乾燥感C1.91±0.91（C217名）C2.22±0.97（C366名）C0.00022）羞明C1.65±0.84（69名）C1.80±0.87（C217名）C0.21122）眼痛C1.70±0.90（C125名）C1.85±0.94（C245名）C0.13392）霧視C1.59±0.79（69名）C1.63±0.91（C216名）C0.74202）2）t検定．BUT5秒以下かつ染色スコア2以下BUT5秒以下かつ染色スコア3以上9.08.07.06.05.04.03.02.01.0BUT（秒）スコアC2以下Cn＝291C146C93102C75C58C51C68C44C47C37C32C31C44249スコアC3以上Cn＝411C176133138119C72C79C91C80C80C66C71C66C64325図2BUTの推移（染色スコア別）皮障害の程度別にC2群に分類した患者群について，レバミピ時と最終観察時点で比較した．24名でCBUTの投与前後の比ド点眼液投与後の自覚症状の平均値の推移を示した．すべて較が可能であった．BUTは開始時C2.9C±1.1秒からC4.0C±1.8の自覚症状について角結膜上皮障害の程度にかかわらず有意秒へ有意な改善が認められた（p＜0.01）．また，自覚症状C5な改善が認められた．項目について開始時と最終観察時のスコアを比較したとこC3.CL装用者の結果ろ，すべての自覚症状で開始時と比べて有意な改善が認めらBUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度な患者C291れた（すべてp＜0.01）（図4）．名のうちCCL装用者C27名を抽出し，BUT，自覚症状を開始異物感乾燥感羞明染色スコア2以下染色スコア3以上染色スコア2以下染色スコア3以上染色スコア2以下染色スコア3以上2.52.52.50.50.50.50.00.00.0スコアスコア2.02.02.0スコア1.51.51.51.01.01.0開始時481216202428323640444852開始時481216202428323640444852開始時481216202428323640444852眼痛霧視染色スコア2以下染色スコア3以上染色スコア2以下染色スコア3以上2.52.50.50.50.00.02.02.0スコアスコア1.51.51.01.0開始時481216202428323640444852開始時481216202428323640444852図3自覚症状の推移（生体染色スコア別）BUT（n＝24）自覚症状■投与前■最終観察時■投与前■最終観察時6.03.53.05.02.54.0BUT（秒）2.0スコア3.01.52.01.01.00.50.00.010）＝n（霧視16）＝n（眼痛11）＝n（羞明22）＝n（21）乾燥感＝（n異物感図4コンタクトレンズ装用者のBUTと自覚症状の投与前と最終観察時の比較4.眼手術既往患者の結果秒からC3.4C±1.6秒へ改善傾向が認められたが，統計学的有BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度な患者C291意差はなかった（Cp＝0.0761）．自覚症状C5項目についても開名のうち眼手術がドライアイの原因であった患者C31名を抽始時と最終観察時のスコアを比較した結果，異物感，乾燥出し，BCUT，自覚症状を開始時と最終観察時点で比較した．感，眼痛は投与開始時に比べて有意な改善を示した（いずれ24名で投与前後のCBUTが比較可能であり，開始時C2.9C±1.4もp＜0C.01）．一方で，羞明，霧視ではスコアの改善傾向は4.02.05.02.5BUT（秒）3.01.52.01.01.00.50.00.0図5ドライアイの原因が眼手術であった患者のBUTと自覚症状の投与前と最終観察時の比較表3おもな副作用発現率副作用名BUT短縮かつ角結膜上皮障害なしまたは軽度（BUTC5秒以下，染色スコアC2以下）BUT短縮かつ角結膜上皮障害中等度以上（BUTC5秒以下，染色スコアC3以上）味覚異常9.6％（C28/291名）9.5％（C39/411名）霧視3.8％（C11/291名）2.9％（C12/411名）アレルギー性結膜炎0.7％（2/291名）0.7％（3/411名）眼脂0.7％（2/291名）0.0％（0/411名）眼痛0.7％（2/291名）0.7％（3/411名）眼そう痒症0.7％（2/291名）0.2％（1/411名）MedDRA/Jversion20.0で集計．認められたものの有意ではなかった（図5）．C5.副作用表3にC0.5％以上報告された副作用を発現率順に示した．もっとも多く報告された副作用は本剤の物性である苦味に起因すると考えられる味覚異常であり，染色スコアC2以下の患者，3以上の患者でそれぞれC9.6％，9.5％であった．次に多く報告された事象は霧視であり，それぞれC3.8％，2.9％であった．なお，副作用の霧視はドライアイの症状としての霧視とは区別して評価した．これらの発現率は製造販売後調査データ全体（916名）の発現率，味覚異常C9.3％（85/916名），霧視C3.2％（29/916名）とほぼ同じであり，差異は認められなかった．CIII考察2016年に新しい「ドライアイ診断基準」が公表されたことから，レバミピド点眼液の製造販売後調査結果を再解析したところ，916例の全例がなんらかの自覚症状を有していた．そしてCBUT5秒超であった患者割合はわずかC3.9％であり，ほとんどの患者がCBUT5秒以下の患者であったと推測された．すなわち，このC916名ほぼ全員が，新しい「ドライアイ診断基準」ではドライアイと確定診断されると考えられる．レバミピド点眼液の承認申請に用いた第CIII相試験では，フルオレセイン染色スコアがC4以上（15点満点）の患者を対象としていた．そのため，角結膜上皮障害がないまたは染色スコアが低い患者に対するレバミピド点眼の有効性・安全性は確認されていなかった．今回，製造販売後調査データから，BUT短縮例のうち，角結膜上皮障害がないまたは軽度な患者と明らかに角結膜上皮障害がある患者の患者背景，有効性を比較した．患者背景の比較から角結膜上皮障害がないまたは軽度な患者では医師判定の重症度が低く，アレルギー性結膜炎の割合が高いという特徴が見いだされた．これは戸田らの報告と一致していた6）．有効性の指標としてCBUTの改善を比較したところ，角結膜上皮障害の程度にかかわらずレバミピド点眼液の効果を確認することができた．同様にC5項目の自覚症状についても二つの患者群でともに改善を確認することができた．これらの結果から，レバミピド点眼液は角結膜上皮障害の程度にかかわらず有効性を示すと考えられた．サブグループとしてCCL装用患者の解析も実施した．レバミピド点眼液は防腐剤を含まないユニットドーズ点眼薬であり，防腐剤による眼表面上皮への細胞損傷の可能性が無視できる．今回，筆者らはCCL装用患者でCBUT，自覚症状の改善を確認することができた．CL装用者に対するレバミピド点眼液の有効性については人工涙液との比較でコントラスト感度，BUT，結膜上皮障害スコアが有意に改善することを浅野らが報告している7）．今回は比較対象薬がない検討ではあるが，さまざまな治療薬が使用されている実臨床下で開始時と比較してレバミピド点眼液の有効性が示されたことには意義があると考えられる．また，サブグループとして眼手術がドライアイの原因である患者の解析を行ったところ，自覚症状のうち乾燥感，異物感，眼痛で投与後に有意な改善を示した．BUTおよび羞明，霧視という自覚症状では有意傾向を示すものの統計学的有意差が認められなかった．今後，手術の種類や時期などについて詳細に解析，検討する必要がある．なお，副作用の発現状況においても染色スコアC2以下の患者群と染色スコアC3以上の患者群で発現率に大きな違いは認められなかった．副作用のうち味覚異常（苦味）は本剤が鼻涙管を経由して鼻咽頭へ流れ込むこと，霧視は本剤が懸濁製剤であることに起因すると考えられるが，いずれも一過性の事象である．以上，実臨床データを用いた解析から，BUT短縮かつ角結膜上皮障害がなしまたは軽度なドライアイ患者に対しても，レバミピド点眼液の有効性と安全性が示されていることを確認した．謝辞：本報告にあたり，調査にご協力いただいた先生方に厚くお礼申し上げます．また，統計解析を実施していただきましたエイツーヘルスケア株式会社竹田眞様に感謝いたします．文献1）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：ArandomizedmulticenterCphaseC3studyCcomparing2％Crebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreat-mentofdryeye.OphthalmologyC120：1158-1165,C20132）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：Rebamipideincreas-esCbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmolC97：912-916,C20133）増成彰，安田守良，曽我綾華ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタ点眼液CUD2％）の有効性と安全性―製造販売後調査結果─，あたらしい眼科33：101-107,C20164）島崎潤；ドライアイ研究会：2006年ドライアイ診断基準，あたらしい眼科24：181-184,C20075）島﨑潤，横井則彦，渡辺仁ほか；ドライアイ研究会：日本のドライアイの定義と診断基準の改訂（2016年版）．あたらしい眼科34：309-313,C20176）TodaCI,CShimazakiCJ,CTsubotaK：DryCeyeCwithConlyCde-creasedCtearCbreak-upCtimeCisCsometimesCassociatedCwithCallergicconjunctivitis.OphthalmologyC102：302-309,C19957）浅野宏規，平岡孝浩，大鹿哲郎：コンタクトレンズ装用眼におけるレバミピド点眼の安全性と有効性．眼臨紀8：155-157,C2015C＊＊＊