《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（3）：419.424，2017c糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体内注射後，腎症が悪化した1例善本三和子＊1高野秀樹＊2東原崇明＊2松元俊＊1＊1東京逓信病院眼科＊2東京逓信病院腎臓内科ACaseofDiabeticMacularEdemawithProgressiveRenalDysfunctionafterIntravitrealInjectionofRanibizumabMiwakoYoshimoto1）,HidekiTakano2）,TakaakiHigashihara2）andShunMatsumoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoTeishinHospital,2）DepartmentofNephrology,TokyoTeishinHospital糖尿病性腎症（以下，腎症）を合併した糖尿病黄斑浮腫（以下，DME）患者に対するラニビズマブ硝子体内注射（以下，IVR）治療経過中，腎機能障害が急速に進行した症例を経験したので報告する．症例は56歳，男性．下腿蜂窩織炎にて当院初診時，糖尿病が発見された（HbA1C12.2％，腎症＋）．眼科初診時，両眼視力（1.2），増殖前網膜症を認め，内科治療開始後より右眼DMEが発症，悪化し，右眼IVRを連続3回施行したが，反応不良であった．IVR前とIVR3回後で，血清クレアチニン値2.04→3.39mg/dl，尿中TP/CRE8.14→10.92g/gCr，尿糖（.）→（＋2）と3カ月間の腎機能障害の進行は急速かつ顕著であり，その後の積極的な内科治療にも抵抗して腎症はさらに悪化し続け，IVR開始11カ月後，透析導入となった．DMEに対する抗VEGF療法では，全身因子としての腎機能の変化に注意し，盲目的な連続投与は避ける必要がある．Acaseofdiabeticmacularedema（DME）withprogressiverenaldysfunctionafterrepeatedintravitrealinjec-tionofranibizumabisreported.A56-y.o.malewasadmittedtoourhospitalwithacutecellulitisofthelowerextremitiesanddiagnosedwithdiabetesmellitus（HbA1C12.2％,diabeticnephropathy＋）.Atinitialophthalmicexamination,correctedvisualacuityofbotheyeswas1.2,anddiabeticretinopathywaspreproliferativestage.Afterdiabetesmedicationwasinitiated,DMEofrighteyeoccurredandprogressed,andintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）wasrepeatedthreetimes,butresponseforIVRwaspoor.Dataforserumandurineanalysis（pre-→post-IVR）,serumcreatinine（2.04→3.39mg/dl）,urineTP/CRE（8.14→10.92g/gCr）andurinesugar（.→＋2）showedrapidrenaldysfunctionafterrepeatedIVR.Elevenmonthsafterthe.rstIVR,despiteintensivemedicaltreatmentagainstprogressiverenaldysfunction,dialysiswasinitiated.Itisnecessarytogivecareandattentiontorenalfunctioninanti-VEGFtherapyforDME,andtoavoidrepeatinginjectionsroutinely.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（3）：419.424,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，ラニビズマブ硝子体内注射，抗VEGF抗体，糖尿病性腎症，腎生検．diabeticmacu-laredema,intravitrealranibizumabinjection,anti-VEGFantibody,diabeticnephropathy,renalbiopsy.はじめに抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor：血管内皮増殖因子）抗体硝子体内注射は，現在，糖尿病黄斑浮腫（dia-beticmacularedema：DME）治療の主流になりつつある．しかし，同効薬である抗癌剤ベバシズマブの全身的副作用には高血圧や蛋白尿などが多く報告1）されており，全身合併症を有する頻度の高い糖尿病患者では，他の疾患に比べてその全身的影響が懸念されている．今回，筆者らは，初診時より腎症を有するDME患者に対し，抗VEGF抗体であるラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealinjectionofranibizum-ab：IVR）を連続3回施行したところ，反応は不良で，かつ3回連続投与後に，急速な腎機能障害の悪化・進行が判明し〔別刷請求先〕善本三和子：〒102-8798東京都千代田区富士見2-14-23東京逓信病院眼科Reprintrequests：MiwakoYoshimoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoTeishinHospital,2-14-23,Fujimi,Chiyoda-ku,Tokyo102-8798,JAPANた症例を経験したので報告する．I症例患者：56歳男性．主訴：下腿浮腫，発赤．現病歴：2014年3月中旬，左足関節部の傷と下腿の発赤腫脹を自覚し，同年3月18日当院皮膚科を受診．下腿蜂窩織炎を認め，全身検査の結果，HbA1C12.2％，尿糖4＋，尿蛋白3＋であり，糖尿病と診断（表1）され，抗菌薬全身投与とともに，強化インスリン療法，降圧薬の投与を開始，その後，3月24日糖尿病網膜症精査目的にて当科初診．既往歴：1998年頃，肥満（体重113kg，BMI34.11kg/m2），尿糖指摘．その後自己流の運動療法で体重が20kg減少し，放置．家族歴：糖尿病：弟，高血圧：母．初診時眼科所見：視力は，RV＝0.15（1.2×sph.2.25D（cyl.0.5DAx90°），LV＝0.1（1.2×sph.2.25D（cyl.0.5DAx90°），眼圧：両眼18mmHg，前眼部所見：角膜・前房異常なし．軽度の白内障あり．虹彩・隅角異常なし．眼底所見：両眼ともに多数の網膜出血と軟性白斑が散在し，初診時黄斑部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）所見では，右眼黄斑浮腫なし，左眼にはわずかな漿液性網膜.離（serousretinaldetachment：SRD）と中心窩上方に軽度の網膜膨化を認めた（図1）．経過：3月25日，フルオレセイン蛍光眼底造影（.uoresceinangiography：FA）では，両眼の中間周辺部網膜に無灌流域（nonperfusionarea：NPA）を認め，とくに右眼の鼻側網膜で広く，また右眼黄斑部には造影後期に毛細血管瘤からの蛍光漏出および貯留を認めた．3月31日，右眼の視力低下（矯正0.8）を訴え，OCTでは.胞様黄斑浮腫と網膜の膨化所見を認めたため，トリアムシノロンTenon.下注射（sub-Tenon’striamcinoloneacetonideinjection：STTA）を施行し，その後，右眼黄斑局所凝固およびNPAに対する病巣凝固を開始し，4月30日には右眼DMEは消失した．初診から3カ月後には，HbA1Cは6.7％に低下し，それ以後は，テネリグリプチン（選択的DPP-4阻害薬：テネリアR20mg1錠/日）内服治療の下，HbA1Cは5.7.6.2％と良好なコントロール状態が続いた．初診から3カ月後のFAの結果，左眼のNPAに対する病巣凝固を施行し（両眼ともにDMEの再燃なし），初診から9カ月後（2014年12月）のFAでは，右眼でさらにNPAが拡大し，左眼では網膜新生血管を認め，OCTでは右眼にわずかなSRDと網膜膨化が再燃していたため，先に右眼STTAを施行後，DMEが軽減したため，網膜光凝固を追加，さらに左眼にも網膜光凝固を追加した．2015年1月7日受診時，右眼のDMEの網膜膨化所見が悪化（図2a）していたため，同年2月6日より右眼IVRを開始したところ，反応不良であったため，その後3月13日，4月24日と連続3回IVRを施行した．しかし，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）は改善せず（図2b.d），同時期に腎機能障害の急速な進行が発覚したた表1初診時全身検査結果血液検査所見WBC（×103μl）15.6×103RBC（×106μl）4.39×106Hb（g/dl）13.5Ht（％）38.4Plt（×103μl）283×103CRP（mg/dl）19.11Na/K/Cl（mEq/l）136.7/5.0/99.3GOT/GPT（IU/l）26/18TP/Alb（g/dl）5.9/2.1BUN/CRE（mg/dl）26.6/1.79BS（mg/dl）朝食後5h504HbA1C（％）12.2eGFR32.3（ml/分/1.73m2）尿所見尿糖/尿蛋白4+/3+尿ケトン体─蛋白質定量（mg/dl）569TP/CRE（g/gCr）6.13NAG（U/l）34.3b2ミクログロブリン（ng/ml）52370身体所見身長182cmBMI26.4体重91.35kg血圧180/95異常値を○○（斜体と下線）で示す．eGFRは推算糸球体濾過量（基準値：90以上），TP/CREは1日尿蛋白量（正常：0.15未満），NAG（N-アセチル-b-D-グルコサミダーゼ正常：7以下），b2ミクログロブリン（正常：230以下）はともに尿細管障害の指標．本症例はeGFRおよび尿TP/CREより，糖尿病腎症3期（顕性腎症期）と診断された．図1初診時眼底写真とOCT2014年3月24日眼科初診時の眼底写真（右眼：a，左眼：d），および黄斑部水平断（右眼：b，左眼：e）および垂直断（右眼：c，左眼：f）OCT撮影画像を示す．眼底検査では両眼ともに多数の網膜出血と軟性白斑を認めた．OCTでは，右眼には明らかな黄斑浮腫はなく，左眼にわずかな漿液性網膜.離と中心窩上方の軽度の網膜膨化所見を認めた．め，本症例の黄斑浮腫には全身性因子の関与が強い可能性も考えられたため，その後のIVRを中止し経過観察とした．腎機能データは，当院初診時より顕性腎症期（糖尿病腎症）であったが，内科治療開始後約9カ月間は，血1表期）（3清クレアチニン値が1.3.1.7mg/dlを維持したまま経過していた．しかし，右眼DMEが再燃したため，IVRを開始し（同時期の血清クレアチニン値2.04mg/dl），連続3回施行したところ，3回目のIVRの1週間後の4月30日腎臓内科受診時，血清クレアチニン値が3.23mg/dlと急激に上昇していたため，当院腎臓内科に即日入院となった．IVR前後の右眼CRTの変化と腎機能データの推移を図3に示す．IVR後の腎臓内科入院約1カ月間，安静と飲水励行および減塩食による食事療法，降圧薬や脂質異常症治療薬の内服にて全身浮腫は改善しいったん退院したが，退院後早期に全身性浮腫が再度悪化し，7月21日腎臓内科に再入院となり，急激な腎機能障害の進行の精査目的に8月3日腎生検を施行した．病理組織学的検査（図4）では，糸球体には，慢性経過の糖尿病性腎症の病理所見で，糖尿病性結節性硬化の初期病変と考えられる細胞浸潤を伴った活動性の高いメサンギウム融解像を認めたことや，比較的新しい内皮障害が示唆される細動脈硝子化や尿細管の滲出病変が散見されたことなどから，最近になって比較的急速に進展した糖尿病性腎症の所見2）と考えられ，臨床経過を考慮すると，IVRの全身的影響の一部である可能性も考えられた．その後は，複数回の入院治療を含む積極的な内科治療にも抵抗して腎機能障害は進行し，2015年10月シャント造設，2016年1月透析導入となった．IVR後の右眼DMEは，腎臓内科入院後徐々にCRTが減少し，入院後3カ月でほぼ浮腫は消失し，その後は全身浮腫が悪化してもCRTは約250μm程度のまま，浮腫は再燃せずに経過した．なお，左眼のDMEは上記経過中出現していない．II考察DMEは，眼局所因子と全身因子が複雑にかかわり合って発症3）し，また患者個々に病態が異なることから，その治療法は大変複雑である．また，そのためかDMEに対する抗VEGF抗体単回投与の反応は，他の加齢黄斑変性や網膜静脈閉塞症に比して緩やかであり，繰り返し使用を余儀なくされることも多く4），さらに治療法の選択を困難にしていると＊：CRT図2IVR前後の右眼黄斑部OCT所見（上段：水平断下段：垂直断）2015年1月7日（a），DMEが再発していたため，2月6日（b）に初回IVR，3月13日（c）に第2回IVR，4月24日（d）に第3回のIVRを施行したが，CRTは増加した．思われる．抗VEGF抗体硝子体内注射の全身的副作用としては，DME患者では狭心症・心筋梗塞，高血圧症などが少数例報告されてはいる5）ものの，大規模スタディでは，対象群と抗VEGF抗体治療群を比較しても全身的副作用の発現に有意差はない6）とされている．しかし，これらの大規模スタディの対象患者の患者背景は，比較的全身状態の良好な患者に限定されていることに注意する必要がある．抗VEGF抗体硝子体内注射後の血中VEGF濃度の推移をみた報告7）では，硝子体内注射後，血中VEGF濃度が上昇し，かつ腎障害のある患者では，そのクリアランスが低下していることや，抗VEGF抗体硝子体内注射後の腎臓組織には抗VEGF抗体が存在し，さらにVEGF活性が低下していることが報告8）されており，抗VEGF抗体硝子体内注射が腎組織に対して影響を与える可能性も考えられる．また，過去には，抗VEGF抗体の硝子体内注射後に，腎機能障害が進行した症例が報告9,10）がされており，とくに糖尿病性腎症があるDME患者において抗VEGF抗体硝子体内注射を繰り返し施行する際には，腎機能の推移に注意する必要があると考える．さらに，腎機能に対する注意は，副作用という観点だけではなく，腎機能障害が進行しつつある症例では，全身因子としてのDME悪化要因が加わることで，抗VEGF抗体注射に対する反応も不良となるため，その誤った評価により，不必要な注射を繰り返すことを避けるためにも重要であると考えられる．抗VEGF抗体である，ベバシズマブは，以前より大腸癌などの抗癌剤として全身投与が行われている薬剤であり，その全身投与時の副作用として高血圧や蛋白尿が高率に報告されており1），症例の腎生検の組織学的検討を行った報告11.16）がなされている．それらによると，腎臓組織におけるVEGFの役割は，いまだ不明な点も多いが，VEGFはおもにpodo-cyteや尿細管上皮から産生され14），糸球体毛細血管の内皮700中心窩600網膜厚500CRT400（μm）3002003.525尿NAG（Ul）尿TP/CRE（g/gCr）3201400012000血清Cr（mg/dl）尿b2MG（ng/dl）2.51510000280001060001.54000200005100.52014/10/92014/11/92014/12/92015/1/92015/2/92015/3/92015/4/92015/5/9図3IVR前後の中心窩網膜厚（CRT）と腎機能データの変化上段には中心窩網膜厚（CRT）の変化とIVR施行日を示す．下段グラフは左軸に血清クレアチニン値（実線・，□の中に実測値），尿NAG（細点線・▲），尿TP/CRE（長点線・●），右軸にb2ミクログロブリン（実線・■）を示した．グラフ右下の棒グラフは尿糖を示し，IVR開始後出現し増加した．図4腎生検（病理所見）a：糸球体．糖尿病性腎症に矛盾しない結節性病変を多数認める．b：aの拡大写真．細胞浸潤を伴うメサンギウム細胞誘融解（.）を認め，結節性病変形成の初期病変と考えられた．c：尿細管の滲出病変，尿細管間質萎縮と線維化．d：血管の光顕像（PAM染色）．内皮障害を示唆する細小動脈の硝子化．細胞のfenestration形成にかかわることにより，糸球体の構造や機能を維持する役割11）や，毛細血管障害が生じた場合の修復の役割も担うこと16）が報告されている．したがって，VEGFを阻害することにより，腎臓の毛細血管の成長が阻害されることにより毛細血管障害が起こり，さらにその修復過程も阻害されることにより，腎臓組織内の毛細血管障害やthromboticmicroangiopathy（TMA）などが引き起こされることが推測されている．本症例の腎機能障害の進行経過は，通常の糖尿病腎症を否定するものではないが，IVR開始後の進行速度が，非常に急速でかつ内科的治療に抵抗性であったこと，またHbA1C5.6％と血糖コントロール良好であるにもかかわらず，IVR開始後に尿糖が陽性になり，その後増加していったことは，通常の糖尿病腎症の進行経過中にはみられない点として着目した．通常の糖尿病性腎症の進行速度は，さまざまな要因によって修飾されるため，一定速度であるとは限らないが，過去の報告17）によると，血清クレアチニン値2.0mg/dlから透析導入に至るまでの期間は糖尿病腎不全症例36例の検討では平均2年4カ月と報告されており，本症例では経過は，約1年であり，比較的早い経過で腎不全に進行した症例と考えられた．さらに腎生検では糖尿病腎症に矛盾しない所見に加えて，この病期の糖尿病腎症患者ではみることが少ない，初期病変が散見されたことは，それまで存在していた糖尿病性腎症がIVRによりさらに後押しされたように進行した可能性も考えられたが，因果関係は不明である．DMEに対する抗VEGF抗体硝子体内注射は大変有用な治療法である．しかし，DME患者では糖尿病腎症を合併していることが多く，繰り返し治療を行う場合には進行性の腎機能障害があるかどうか，治療開始後，腎機能データに著しい変動はないか，という点に注意する必要があると思われた．とくに腎症を有し，DME治療開始時期に血清クレアチニン値が上昇傾向にある患者では，腎臓内科主治医と連絡をとりあいながら治療法を決定することが望ましいと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ZhuX,WuS,DahutWLetal：Risksofproteinuriaandhypertensionwithbevacizumab,anantibodyagainstvas-cularendothelialgrowthfactor：systemicreviewandmeta-analysis.AmJKidneyDis49：186-193,20072）齋藤弥章，木田寛，吉村光弘ほか：糖尿病性腎症におけるMesangiolysisについて．日腎誌26：367-375,19843）BresnickGH：Diabeticmaculopathy.Acriticalreviewhighlightingdi.usemacularedema.Ophthalmology90：1301-1317,19834）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal：Long-termoutcomesofranibizumabondiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20135）医薬品インタビューホーム：眼科用VEGF阻害剤（ヒト化VEGFモノクローナル抗体Fab断片）ルセンティス硝子体内注射10mg/mlVIII安全性（使用上の注意等）に関する項目．VIII-8副作用．p56-58,2015年3月改訂（改訂第11版）6）LangGE,BertaA,EldemBMetal：Two-yearsafetyande.cacyofranibizumab0.5mgindiabeticmacularedema：interimanalysisoftheRESTOREeztensionstudy：Oph-thalmology120：2004-2012,20137）医薬品インタビューホーム：眼科用VEGF阻害剤（ヒト化VEGFモノクローナル抗体Fab断片）ルセンティス硝子体内注射10mg/ml.VII．薬物動態に関する項目．p47-51，2015年3月改訂（改訂第11版）8）TschlakowA,ChristnerS,JulienSetal：E.ectsofasin-gleintravitrealinjectionofa.iberceptandranibizumabonglomeruliofmonkeys.PLoSOne21：e113701,20149）PelleG,ShwekeN,DuongVanHuyenJPetal：Systemicandkidneytoxicityofintraocularadministrationofvascu-larendothelialgrowthfactorinhibitors.AmJKidneyDis57：756-759,201110）GeorgalasI,PapaconstantinouD,PapadopoulosKetal：Renalinjuryfollowingintravitrealanti-VEGFadministra-tionindiabeticpatientswithproliferativediabeticretinop-athyandchronickidneydisease-Apossiblesidee.ect?CurrentDrugSafety9：156-158,201411）EreminaV,Je.ersonJA,KowalewskaJetal：VEGFInhi-bitionandRenalThromboticMicroangiopathy.NEnglJMed358：112-1136,200812）SugimotoH,HamanoY,CharytanDetal：Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor（VEGF）byanti-VEGFantibodiesandsolubleVEGFreceptor1（sFlt-1）inducesproteinuria.JBiolChem278：12605-12608,200313）GeorgeBA,ZhouXJ,TotoR：Nephroticsyndromeafterbevacizumab：casereportandliteraturereview.AmJKidneyDis49：E23-E29,200714）FrangieC,LefaucheurC,MedioniJetal：Renalthrom-boticmicroangiopathycausedbyanti-VEGF-antibodytreatmentformetastaticrenal-cellcarcinoma.LancetOncol8：177-178,200715）RonconeD,SatoskarA,NadasdyTet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糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体内注射後，腎症が悪化した1例
2017年3月31日 金曜日腎移植または血液透析導入を契機に糖尿病黄斑浮腫が改善した5 症例
2015年2月28日 土曜日《第19回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科32（2）：279.285，2015c腎移植または血液透析導入を契機に糖尿病黄斑浮腫が改善した5症例石羽澤明弘＊1,2長岡泰司＊1横田陽匡＊1高橋淳士＊1南喜郎＊2吉田晃敏＊1＊1旭川医科大学眼科学教室＊2名寄市立総合病院眼科FiveCasesofImprovementinDiabeticMacularEdemaafterRenalTransplantationorCommencementofHemodialysisAkihiroIshibazawa1,2）,TaijiNagaoka1）,HarumasaYokota1）,AtsushiTakahashi1）,YoshiroMinami2）andAkitoshiYoshida1）1）DepartmentofOphthalmology,AsahikawaMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,NayoroCityGeneralHospital目的：糖尿病性腎症による末期腎不全を合併した糖尿病黄斑浮腫（DME）が，腎移植または血液透析の導入で改善した5症例を経験したので報告する．症例：腎移植となった症例は43歳，男性．DMEに両眼トリアムシノロンTenon.下注（STTA），左眼bevacizumab硝子体注（IVB）施行したが著効せず，中心窩網膜厚（CMT）は右眼464μm，左眼394μm，小数視力は右眼（0.2），左眼（0.5）であった．生体腎移植が施行され，全身の溢水状態は改善し，体重は20kg減少した．腎移植3カ月後，CMTは右眼275μm，左眼285μmに減少し，視力は両眼（0.8）へ改善した．血液透析が導入された4例（平均年齢62.8歳）では，5眼でDMEを認めた．.胞様黄斑浮腫（CME），漿液性網膜.離（SRD）をそれぞれ4眼で認めた．2眼でSTTA施行，1眼でIVB施行されたが，著効は示さず，透析導入前の平均CMTは550.8μmであった．透析導入後，平均4.6カ月で全例にDMEの改善が認められ，CME，SRDも全例で消失した．透析導入後の平均CMTは298.6μmであった．結論：腎移植や血液透析による全身溢水状態の改善が，DMEの改善にも繋がることが示唆された．Purpose：Toreport5casesofspontaneousimprovementindiabeticmacularedema（DME）afterrenaltransplantation（RT）orcommencementofhemodialysis（HD）.Cases：A43-year-oldmalewithend-stagediabeticnephropathyhadDMEbilaterally.Evenaftersomeconventionalophthalmologicaltreatments,theDMEremained.AfterRT,however,theDMEwascompletelyimprovedbilaterally.Fiveeyesintheremaining4patientswithESKDalsohadDME；themeancentralmacularthickness（CMT）was550.8μmbeforeHD.AftercommencementofHD,theDMEeyeswereimprovedinallcases,andthemeanCMTwasdecreasedto298.6μm.Conclusion：ThesefindingssuggestthattheremovalofasystemicoverflowofbodilyfluidbymeansofRTorHDiscorrelatedtotheimprovementofDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（2）：279.285,2015〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，糖尿病網膜症，糖尿病性腎症，腎移植，血液透析．diabeticmacularedema,diabeticretinopathy,diabeticnephropathy,renaltransplantation,hemodialysis.はじめに糖尿病網膜症のいずれの病期からも発症しうる糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は，糖尿病による視力低下の重要な要因となっている．DMEの治療に関して，古典的な網膜光凝固のみならず，ステロイド薬や血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）に対する抗体療法など，薬物療法が近年試みられているが1），日常臨床において，これらの治療に抵抗するDME症例が数多く存在する．また一方で，血液透析（以下，透析）や腎移植により，眼局所の治療をせずともDMEが改善する症例があることも報告されている2.4）．糖尿病性腎症による末期腎不全（end-stagekidneydisease：ESKD）は，溢水による全身浮〔別刷請求先〕石羽澤明弘：〒078-8510旭川市緑が丘東2条1丁目1-1旭川医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkihiroIshibazawa,DepartmentofOphthalmology,AsahikawaMedicalUniversity,2-1-1-1MidorigaokaHigashi,AsahikawaHokkaido078-8150,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（107）279 腫をきたすため，ESKDに合併したDMEの病態には，眼局所の内外血液網膜関門の破綻のみならず，腎機能障害による全身溢水が影響している可能性がある．実際に腎症悪化による体重増減に並行するDMEの変化も報告されている5）．しかし，近年の抗VEGF療法など眼局所療法に抵抗するDMEにおいて，透析や腎移植により改善する症例が存在することを，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）を用いて形態的かつ定量的に示した報告は，検索しえた範囲では見当たらない．今回筆者らは，腎移植または透析の導入により顕著に改善し，かつ経時的にOCTにより定量できたDMEの5症例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕43歳，男性（腎移植著効）．2007年7月，両眼の増殖糖尿病網膜症（proliferativediabeticretinopathy：PDR）にて旭川医科大学眼科（以下，当科）で汎網膜光凝固術（panretinalphotocoagulation：PRP）施行後，両眼ともに硝子体出血（vitreoushemorrhage：VH）を繰り返していた．VH消退後もDMEは残存し，OCT（RTVue-100R，Optovue社）で測定した中心窩網膜厚（centralmacularthickness：CMT）は右眼650μm，左眼629μm，小数視力（以下，視力）は右眼（0.2），左眼（0.3）であった．2008年7月左眼，9月右眼にトリアムシノロンTenon.下注（subtenontriamcinoloneacetonide：STTA），12月左眼にベバシズマブ硝子体注（intravitrealbevacizumab：IVB）を行い，短期的な効果は得たが，すぐに再発した（図1A）．2009年7月，CMTは右眼553μm，左眼534μm，視力は右眼（0.4），左眼（0.2），糖尿病性腎症による低蛋白血症（血清アルブミン値2.4.2.9mg/dl）から，全身浮腫の悪化のため入院し，利尿剤投与などが行われた．両眼のCMTは減少傾向を示すも，.胞様黄斑浮腫（cysticmacularedema：CME）は残存し，2011年1月，CMTは右眼464μm，左眼394μm，視力は右眼（0.2），左眼（0.5）であった（図1A,B）．推定糸球体濾過量（estimatedglomerularfiltrationrate：eGFR）は9.0mL/分/1.73m2とESKDのため，同年2月，伯父を臓器提供者とした生体腎移植が行われた．3カ月後，eGFRは46.3mL/分/1.73m2へと改善，血清アルブミン値は4.9mg/dlと低蛋白血症も解消され，溢水の改善から体重は20kg減少した．CMTは右眼275μm，左眼285μmと著明に減少し，CMEは消失，中心窩陥凹も認められた（図1C）．視力は両眼ともに（0.8）まで改善した．〔症例2〕72歳，男性（頻回再発後，透析導入）．2008年，近医にて両眼の白内障手術，その後PRPが施行された．左眼の遷延するDMEのため，2011年3月に当科へ紹介となった．左眼にびまん性のDMEを認め，CMTは647μm，視力は（0.08）であった．同年4月，7月にIVBを280あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015実施し，9月にSTTAを1回行った．一時的な改善を得たが再発を繰り返し，2012年4月，左眼CMTは649μm，視力は（0.09）であった（図2A,B）．eGFRは7.7mL/分/1.73m2とESKDであり，2012年6月に透析導入となった．3カ月後，左眼のCMTは273μmと著明に減少し，中心窩陥凹も認めた（図2C）．しかし，視力の改善は（0.3）に留まった．〔症例3〕57歳，男性（硝子体手術後，透析導入）．2004年，右眼白内障手術を近医にて施行された．2011年1月，両眼の視力低下を主訴に近医を受診し，両眼のPDRのため当科へ紹介となった．PRP後，右眼にびまん性のDMEを認め，CMTは498μm，視力は（0.9）であった．STTA後，2012年5月にVHが出現した．VHが消退しないため，同年9月に右眼硝子体手術を行った．術後，CMEを認め，CMTは510μm，視力は（0.4）であった（図3A,B）．eGFRは6.8mL/分/1.73m2とESKDの進行があり，同年10月に透析導入となった．透析導入後，徐々に黄斑浮腫は改善し，4カ月で右眼CMTは296μm，視力は（1.0）まで改善した（図3C）．〔症例4〕54歳，男性（白内障術後，透析導入）．2008年2月，両眼のPDRにて当科でPRPを行い，中心窩近傍の毛細血管瘤に局所網膜光凝固も施行した．2009年2月に両眼の白内障手術後，DMEが悪化した．両眼ともに著明なCMEを認め，CMTは右眼529μm，左眼530μm，視力は右眼（0.2），左眼（0.4）であった（図4A,B）．eGFRは12.5mL/分/1.73m2とESKDであり，同年7月に透析導入となった．6カ月後，CMTは右眼241μm，左眼291μmへ減少，視力は右眼（0.3），左眼（0.5）となり，logMAR視力換算で1段階程度の改善があった（図4C）．〔症例5〕69歳，男性（透析導入のみ）．2012年12月，両眼PDRに対するPRP後の遷延するDMEのため当科に紹介となった．左眼に著明な漿液性網膜.離（serousretinaldetachment：SRD）を認め，CMTは521μm，視力は（0.8）であった（図5A,B）．2013年2月，eGFRは8.8mL/分/1.73m2とESKDのため，眼科的治療を行う前に透析導入となった．1カ月後，SRDは減少し，CMTは390μm，視力は（1.0）へ改善した（図5C）．4カ月後にはSRDは消失した（図5D）．また，中心窩下脈絡膜厚（subfovealchoroidalthickness：SCT）は，透析前395μm（図5B）であったが，透析導入後のSCTは1カ月，4カ月でそれぞれ，342μm（図5C），340μm（図5D）と減少した．症例のまとめを表1に示す．透析が導入された4例（平均年齢62.8歳）では，5眼でDMEを認めた．CME，SRDをそれぞれ4眼に認めた．2眼にSTTA施行，1眼にIVB施行されたが，著効は示さず，透析導入前の平均CMTは550.8μmであった．透析導入後，平均4.6カ月で全例に（108） L：STTAR：STTAL：IVB全身浮腫悪化で入院加療腎移植右眼：左眼：800700600500400300200中心窩網膜厚（μm）2008年07月2008年11月2009年03月2009年07月2009年11月2010年03月2010年07月2010年11月2011年03月2011年07月L：STTAR：STTAL：IVB全身浮腫悪化で入院加療腎移植右眼：左眼：800700600500400300200中心窩網膜厚（μm）2008年07月2008年11月2009年03月2009年07月2009年11月2010年03月2010年07月2010年11月2011年03月2011年07月A：中心窩網膜厚の経過右眼左眼右眼左眼B：腎移植前C：腎移植後（6カ月）図1症例1の中心窩網膜厚（CMT）の経過（A），腎移植前（B）と後（C）の眼底写真（上段），フルオレセイン蛍光造影写真（FA：後期像，中段），光干渉断層計像（OCT：水平断，下段）A：トリアムシノロンTenon.下注（STTA），ベバシズマブ硝子体注（IVB）により，一時的に改善はするが，浮腫の再発が認められた．全身浮腫悪化による入院，利尿剤投与後，中心窩網膜厚（CMT）は減少傾向を認めたが，浮腫は残存した．B：腎移植前のFAでは蜂巣状の高度な蛍光貯留を認め，OCTでは.胞様黄斑浮腫（CME）を呈している．CMTは右眼464μm，左眼394μm，視力は右眼（0.2），左眼（0.5）であった．C：腎移植から6カ月後，FAでの蛍光漏出は明らかに減少し，OCTではCMEが消失，中心窩陥凹も認めた．CMTは右眼275μm，左眼285μmで，視力は両眼ともに（0.8）まで改善した．DMEの消失が認められた．透析導入後の平均CMTはII考按298.6μm（p＜0.01）と有意に改善していた（pairedt-test）．糖尿病性腎症によるESKDのため透析導入となる患者は，（109）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015281 IVB①IVB②STTAHD導入中心窩網膜厚（左眼）（μm）800700600500400300200100011年03月11年05月11年07月11年09月12年03月12年01月12年05月12年07月12年09月11年11月IVB①IVB②STTAHD導入中心窩網膜厚（左眼）（μm）800700600500400300200100011年03月11年05月11年07月11年09月12年03月12年01月12年05月12年07月12年09月11年11月A：中心窩網膜厚の経過（左眼）B：透析導入前（OCT：水平断）C：透析導入後（3カ月）図2症例2（左眼）の中心窩網膜厚（CMT）の経過（A）と透析導入前（B）後（C）のOCT像（水平断）A：ベバシズマブ硝子体注（IVB），トリアムシノロンTenon.下注（STTA）により，一時的に改善はするが，浮腫の再発が認められた．B：透析導入前，CMEを呈し，CMTは649μm，視力は（0.09）．C：透析導入3カ月後，CMEは消失，CMTは273μm，視力は（0.3）へ改善．B：透析導入前（OCT：水平断）A：透析導入前（右眼）C：透析導入後（4カ月）図3症例3（右眼）の眼底写真（A），透析導入前（B）後（C）のOCT像（水平断）A，B：硝子体手術後，CMEを認め，CMTは510μm，視力は（0.4）．C：透析導入4カ月後，CMEは消失，CMTは296μm，視力は（1.0）まで改善．そのほとんどが糖尿病網膜症を有し，その50％以上が最重は透析導入となったDME患者11例22眼において，DME症型のPDRである6）．しかし，透析療法が開始継続されるの鎮静化までの期間を眼底写真，蛍光眼底造影（fluoresceinことにより，1.2年で網膜症は非活動型の「燃え尽き網膜fundusangiography：FA）で判定し，DMEの軽減まで平均症」に至ることが多いと報告されている7）．一方，DMEへ6.5カ月，消失までは平均14.7カ月の時間を要したと報告しの透析療法の効果を示した研究は意外にも少ない．市川ら2）た．今回，筆者らは透析および腎移植に伴うDMEの改善を282あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015（110） 右眼左眼A：透析導入前（眼底写真）B：透析導入前（OCT：水平断）C：透析導入後（6カ月）図4症例4の眼底写真（A），透析導入前（B）後（C）のOCT像（水平断）A,B：白内障術後，CMEを認め，CMTは右眼529μm，左眼530μm，視力は右眼（0.2），左眼（0.4）．C：透析導入6カ月後，CMTは右眼241μm，左眼291μmへ減少，視力は右眼（0.3），左眼（0.5）へ改善．395μmB：透析導入前342μmA：透析導入前（左眼）C：透析導入後（1カ月後）340μmD：透析導入後（4カ月後）図5症例5（左眼）の眼底写真（A），透析導入前（B）後（C,D）のOCT像（水平断）A,B：透析導入前，著明な漿液性網膜.離（SRD）を認めた．CMTは521μm，視力は（0.8）であった．中心窩下脈絡膜厚（SCT）は395μmであった．C：透析導入1カ月後，SRDは減少し，CMTは390μm，視力は（1.0）と改善．SCTは342μmへ減少．D：透析導入4カ月後，SRDは消失した．SCTは340μm．（111）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015283 表1症例のまとめ腎移植前腎移植後腎移植症例年齢性別eGFRR/LDMEtypeCMESRDPRPfocalPCSTTAIVB硝子体手術白内障手術CMT小数視力CMT小数視力改善までの期間症例143男9Ldiffuse＋.＋.＋…4640.22750.83Rdiffuse＋.＋.＋＋..3940.52850.83透析導入前透析導入後透析導入症例年齢性別eGFRR/LDMEtypeCMESRDPRPfocalPCSTTAIVB硝子体手術白内障手術CMT小数視力CMT小数視力改善までの期間症例272男7.7Ldiffuse＋.＋.＋＋..6490.092750.33症例357男6.8Ldiffuse＋＋＋.＋.＋＋5100.429614症例453男12.5Rfocal＋＋＋＋…＋5440.22410.36Lfocal＋＋＋＋…＋5300.42910.56症例569男8.8Ldiffuse.＋＋…..5210.839014平均値62.88.95550.8298.64.6（歳）（mL/分/1.73m2）（μm）（μm）（カ月）eGFR：推定糸球体濾過量（mL/分/1.73m2），diffuse：びまん性DME,focal：局所性（毛細血管瘤からの漏出による）DME,CME：.胞様黄斑浮腫，SRD：漿液性網膜.離，PRP：汎網膜光凝固，focalPC：毛細血管瘤への局所光凝固，STTA：トリアムシノロンTenon.下注，IVB：ベバシズマブ硝子体注，CMT：中心窩網膜厚（μm）．OCTで経過観察し，透析導入後平均4.6カ月で浮腫の消失を確認し，CMTは平均550.8→298.6μmと有意に改善した．筆者らは透析導入後にFAを施行しておらず，血管からの漏出が消失したかどうかは定かではないが，今回OCTで観察されたDMEの消失までの期間は，市川らが報告した期間よりは短い．これは，びまん性漏出が完全に消失する前に形態が先行して正常化することを示唆しているのかもしれない．一方，症例1は，透析ではなく，腎移植による腎機能の本質的改善により，体液貯留が改善され（体重は20kg減少）眼科的局所治療なしで，DMEが消失し，視力回復に至った．(，)清水ら4）は腎移植を受けた糖尿病網膜症患者20例40眼を検討し，DMEの改善は6眼中3眼であったと報告した．この報告はOCTが導入される以前のものであり，定量的な浮腫の評価は困難であったと考えられるが，腎移植後の網膜症の予後は良好であり，視力向上例が多いと結論づけている．本症例においても，腎移植によって低蛋白血症が改善されたことにより，血漿膠質浸透圧の低下も改善され，網膜内余剰水分が除水された結果，DMEの改善に至ったと考えられる．腎機能低下に伴う溢水とDMEの関連性を強く示唆する症例と考えられた．近年，DMEの眼科的加療として，抗VEGF療法やステロイド療法が注目され，おもに眼所見（OCT所見）と治療効果については幾多の検討がなされている8）．一方で，これらの治療に抵抗性を示す症例の全身状態，とくに腎機能について言及した報告は，検索しえた範囲では見当たらない．IVBやSTTAにても頻回再発をきたしていた症例2では，IVB，STTAともに一過性には効果を示すため，DMEの病態にVEGFを含めた慢性炎症が関与することに議論の余地はない．しかし，透析導入により3カ月でDMEは速やかに改善したことから，繰り返す再発の一因として，腎機能障害による全身溢水の影響があった可能性があると考えた．体重の増減に伴うDMEの増減を認めた症例も報告されており5），本症例においても体液管理の重要性が示唆され，眼科医も全身状態を十分把握し，透析導入時期を含めた内科との連携が必要であると考えられた．手術後も残存したDMEへの透析導入例（症例3，4）においては，硝子体手術による緩徐な改善効果9）や，手術侵襲による一過性の増悪からの自然回復も考えられる．柳ら10）は，硝子体手術後，透析導入により，速やかに軽快したDMEを報告しており，症例3と同様の経過をたどっている．症例4は白内障手術後のDMEの急性増悪であり，STTAなども有効であった可能性がある．しかし，眼局所治療せず，透析導入後に浮腫の消失を認めた．網膜硝子体，そして脈絡膜における炎症と透析療法の関係性は明らかではないが，術後に残存するDMEの改善にも透析導入が有効な症例があると考（112） えられた．さらに，透析導入のみでDMEが改善した症例5では，脈絡膜厚の変化も同時に観察可能であった．本症例では透析導入前に比較し，透析導入後1カ月，4カ月ではSCTは約50μm減少していた．近年，Ulasら11）は，非糖尿病性の透析患者において，単回の透析により，脈絡膜厚は透析後減少することを報告している．糖尿病患者において，透析導入前後の脈絡膜厚の変化をみた文献は筆者らの調べた限り見当たらないが，本症例では，ESKDによる全身溢水により，脈絡膜にも溢水をきたし，脈絡膜厚の増加が観察されたと考えられる．さらに脈絡膜側から漏出した水分や網膜色素上皮の排泄不全が黄斑部のSRDの発生に関与し，透析導入後，脈絡膜の溢水の解消に伴い，脈絡膜厚も減少し，SRDも消失したと推測される．他の症例では画像の質的問題から透析導入前後の脈絡膜厚を評価するのは困難であり，すべての症例で同様の機序を推定することはできないが，透析導入となった5眼中4眼が経過中SRD（＋）であった．かねてより，糖尿病による血管障害は脈絡膜にも及んでいることが報告されており12），ESKDによる全身溢水は網膜血管のみならず脈絡膜も介し，上記のようなSRDの形成に関与した可能性があると考えた．腎機能と脈絡膜厚，DMEの関連性については，今後十分な症例数での検討が必要である．これらの5症例を通して，腎移植や透析導入による全身溢水の改善が，DMEの改善にも繋がることが示唆された．今後は，脈絡膜厚測定による脈絡膜の溢水改善や，低蛋白血症の改善に伴ってDMEが改善していく時間経過を，より多数例で前向きに検討していきたいと考えている．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）志村雅彦：総説糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20132）市川一夫，蟹江佳穂子，吉田則彦ほか：糖尿病黄斑浮腫と透析療法．眼紀55：258-264,20043）TokuyamaT,IkedaT,SatoK：Effectsofhaemodialysisondiabeticmacularleakage.BrJOphthalmol84：13971400,20004）清水えりか，船津英陽，堀貞夫ほか：腎移植を受けた糖尿病患者の糖尿病網膜症．眼紀48：149-152,19975）宮部靖子，三澤和史，種田紳二ほか：糖尿病腎症悪化による体重増減に並行して糖尿病黄斑浮腫の増減をみた症例．眼紀58：361-368,20076）竹田宗泰，鬼原彰，相沢芙束ほか：糖尿病性網膜症に対する透析療法の影響．眼科31：849-854,19897）徳山孝展，池田誠宏，石川浩子ほか：血液透析症例における糖尿病網膜症．あたらしい眼科11：1069-1072,19948）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdiffusediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20139）HarbourJW,SmiddyWE,FlynnHWJretal：Vitrectomyfordiabeticmacularedemaassociatedwithathickenedandtautposteriorhyaloidalmembrance.AmJOphthalmol121：405-413,199610）柳昌秀，石田由美，今田昌輝ほか：硝子体手術後透析導入により軽快した糖尿病黄斑浮腫の1例．眼臨98：31-33,200411）UlasF,DoganU,KelesAetal：Evaluationofchoroidalandretinalthicknessmeasurementsusingopticalcoherencetomographyinnon-diabetichaemodialysispatients.IntOphthalmol33：533-539,201312）HidayatAA,FineBS：Diabeticchoroidopathy.Lightandelectronmicroscopicobservationsofsevencases.Ophthalmology92：512-522,1985＊＊＊（113）あたらしい眼科Vol.32，No.2，2015285