あたらしい眼科

《第22回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（6）：883.887，2017c糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射とマイクロパルスレーザー閾値下凝固併用12カ月の治療成績高綱陽子＊1岡田恭子＊1大岩晶子＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学E.cacyof12Months’Anti-VEGFDrugIntravitrealInjectionCombinedwithSubthresholdMicropulseLaserPhotocoagulationforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,KyokoOkada1）,ShokoOiwa1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandvisualscience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対して，抗VEGF薬硝子体内注射にマイクロパルスレーザー閾値下凝固（SMLP）を併用した治療成績を検討した．対象および方法：対象は千葉労災病院にてDMEと診断され，ラニビズマブまたはアフリベルセプト硝子体注射とSMLPを併用し，12カ月以上経過観察できた11人12眼．平均年齢63.3歳．平均HbA1C6.7％．各症例の視力（logMAR換算）と中心窩網膜厚（CRT）について，治療前および1，3，6，12カ月後について後ろ向きに検討した．結果：1年間の硝子体注射の回数は平均2.5回で，初回治療の平均3.1カ月後にSMLPを施行した．視力は治療前0.33から，1，3，6，12カ月後はそれぞれ0.26，0.23，0.17，0.21となり，6，12カ月後では有意に改善した．CRTは，治療前500.6μmから，1，3，6，12カ月後でそれぞれ365.3，427.0，320.9，372.6μmとなり，1，6，12カ月後では有意に改善した．結論：DMEに対する抗VEGF薬注射は，SMLPとの併用により，少ない注射回数でも12カ月にわたり治療効果が維持できる可能性が示唆された．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofanti-VEGFdrugcombinedwithsubthresholdmicropulselaserphotocoagulation（SMLP）fordiabeticmacularedema（DME）.Methods：Inaretrospectivecaseseries,12eyesof11patientswithDMEwhoreceived0.5mganti-VEGFdrugs（ranibizumabora.ibercept）com-binedwithSMLPwerefollowedupfor12months.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andopticalcoherencetomography-determinedcentralretinalthickness（CRT）wereevaluatedbeforeand1,3,6and12months（M）afterthe.rstanti-VEGFdruginjection.Results：Thenumberofanti-VEGFdruginjectionsaveraged2.5times.SMLPwasperformedafter3.1months（averaged）fromthe.rstinjection.BaselineBCVAandCRTwere0.33and500.6μm,respectively.Atmonths1and3,BCVAdidnotshowsigni.cantdi.erence（1M：0.26,3M：0.23）,thoughatmonths6and12itshowedsigni.cantdi.erence（6M：0.17,12M：0.21）.Atmonths1,6and12,CRTshowedsigni.cantdi.erence（1M：365.3,6M：320.9,12M：372.6μm）.Atmonth3,CRTdidnotshowsigni.cantdi.erence（3M：427.0μm）.Conclusion：Anti-VEGFdrugtherapycombinedwithSMLPise.ectiveforDMEdur-ing12months,evenatthelowerlevelsofanti-VEGFdruginjection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（6）：883.887,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，ラニビズマブ，アフリルベセプト，マイクロパルスレーザー閾値下凝固．diabeticmacularedema,anti-VEGFdrugs,ranibizmab,a.ibercept,subthresholdmicropulselaserphotocoagula-tion.はじめに（vascularendotherialgrowthfactor：VEGF）が，高濃度に糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）の病態存在していることが解明され1），DMEにおいて，VEGFが解明が進み，DME患者の硝子体内では，血管内皮増殖因子重要な因子となっていることが明らかになった．また，多く〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003千葉県市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPANの大規模臨床試験により，抗VEGF薬のDMEに対する良好な治療成績が示されてきた．これまでのレーザー治療やステロイドと比べ，効果発現までの期間は短く，非常に優れた治療効果が示されてきた2.4）．そのため，わが国におけるDMEに対する治療は，これまでのレーザー治療，硝子体手術，ステロイド治療から，2014年に発売された抗VEGF薬硝子体注射が間違いなく主流になってきたといえる．しかしながら，多くの大規模臨床試験の示す投与回数は年間8回もの繰り返し投与が必要とされ，頻回の外来受診とその高い薬剤費用が患者，医療者の双方に次第に大きな負担となっているのではないかという側面も見え始めている．また，加齢黄斑変性では，抗VEGF薬長期投与の結果，色素上皮の萎縮につながる可能性も指摘されている5）．一方，筆者らが以前から取り組んできたマイクロパルスレーザー閾値下凝固（sub-thresholdmicropulselaserphotocoagulation：SMLP）6.8）は，レーザー連続照射時間がきわめて短くなることにより，温度上昇が網膜色素上皮に限局し，側方にも広がらない特徴をもつもの9）で，副作用の少ない低侵襲な治療である．視力は維持のみで，単独治療としてはまだ十分とはいえなかったが，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）は12カ月持続して改善できた7）．これまでの大規模臨床試験では，レーザー治療と抗VEGF薬との併用効果はないとされていた3）が，LavinskyらはDMEに対するレーザー治療として，通常の連続波によるレーザー治療と比較して，マイクロパルスレーザーの優位性を示している10）．今回，抗VEGF薬をまず投与して浮腫を消退させ，その後に，SMLPを併用することにより抗VEGF薬硝子体注射回数を減らしたうえで，よりよい治療成績が期待できるのではないかと考えた．今回，当院を受診したDME患者で，抗VEGF薬注射とSMLP併用治療に同意が得られ，12カ月経過観察できた症例について，その治療成績を後ろ向きに検討した．I対象および方法対象は2014年7月.2015年3月の期間に千葉労災病院にて，DMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射とSMLP併用療法に同意した患者．以下のものは，対象から除外した．すべての期間で抗VEGF薬投与の既往があるもの，硝子体手術既往，3カ月以内にDMEに対するレーザーや薬剤投与歴のあるもの，HbA1C10％以上のコントロール不良例．抗VEGF薬は，ラニビズマブまたはアフリルベセプトを使用し，硝子体注射を行った．術前の20％以上，または300μm以下になるまでは1カ月ごとに抗VEGF薬の注射を行い，浮腫の改善が得られたのちに，SMLPを施行した．SMLPは，レーザー瘢痕がぎりぎり見える閾値を決めたあとは，200ms，10％dutycycle，200μm，閾値の2倍のパワー（実際には120.170mW）で，浮腫の残存している領域にレーザー照射を行った．同時に，浮腫の原因となっていると考えられる毛細血管瘤（microaneurysm：MA）がある場合には，連続波モードで，MAがかろうじて白くなる程度のパワーで直接凝固した．1カ月ごとに経過観察を行い，100μm以上の浮腫の再発，2段階以上の視力の低下があった場合には，抗VEGF薬の再投与を勧めた．SMLP施行は原則1回とした．その後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR換算），CRTについて，治療前，1，3，6，12カ月後について後ろ向きに検討した．統計処理は，Wil-coxon順位和検定による．II結果11人12眼が対象である．平均年齢63.3歳．平均HbA1C6.7％．1年間の抗VEGF薬硝子体注射の回数は平均2.5回で，初回治療の平均3.1カ月後にマイクロパルスレーザーを施行した．マイクロパルスレーザーは全例が1回のみの施行であった．視力（logMAR換算）は治療前0.33から，1カ月後0.26，3カ月後0.23，6カ月後0.17，12カ月後0.21となり，術後6，12カ月では有意に改善した（p＜0.05）（図1）．logMAR0.2以上の変化で3カ月後には，悪化が1眼（8％），改善が4眼（33％），不変が7眼（58％）であったが，12カ月後には改善が4眼（33％），不変が8眼（67％）で，悪化はなかった．CRTは，治療前500.6μmから，1カ月後365.3μm，3カ月後427.0μm，6カ月後320.9μm，12カ月後372.6μmとなり，3カ月後でやや再燃傾向を認めたが，1，6，12カ月後では，有意に改善した（1カ月後p＜0.05，6，12カ月後p＜0.01）（図2）．CRT20％以上の変化で，3カ月後では，改善7眼（58％），不変4眼（33％），増悪1眼（8％）であったが，12カ月後では，改善6眼（50％），不変6眼（50％）で，増悪はなかった．代表的な症例を示す．視力は小数視力で表示する．症例1（図3）：64歳，女性．治療前視力（0.3），CRT601μm.ラニビズマブ硝子体注射後の1カ月後の視力は（0.4），CRT217μmと改善がみられたので，SMLPを施行した．3カ月後の視力は（0.5），CRT395μm．3カ月後でやや再燃はあったが，6カ月後の視力は（0.6），CRT242μmと改善がみられ，12カ月後まで，視力は（0.5），CRT258μmと安定していた．6カ月後，12カ月後の眼底では，レーザーの瘢痕は認められない．症例2（図4）：57歳，男性，右眼．治療前視力（0.5），CRT479μm．ラニビズマブ硝子体注射1回施行後に，CRT273μmと改善し，SMLPを施行した．3カ月後の視力は（0.15），CRT725μmと，視力，CRTが，ともに著明に増悪した．その後，2回のアフリルベセプト硝0.45600＊p＜0.05,＊＊p＜0.010.4＊5004003002000.1中心窩網膜厚（μm）0.050before1M3M6M12M期間図1視力（logMAR）の経過治療前，1カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後の視力（logMAR）．治療前0.33，1カ月後0.26，3カ月後0.23，6カ月後0.17，12カ月後0.21となり，6，12カ月後では有意に改善した（p＜0.05）．1000before1M3M6M12M期間図2中心窩網膜厚の経過中心窩網膜厚（CRT）は，治療前500.6から，1カ月後365.3，3カ月427.0，6カ月320.9，12カ月372.66μmとなり，1，6，12カ月後では，有意に改善した（1カ月後p＜0.05，6，12カ月後ではp＜0.01）．BeforeIVR1Before1Mマイクロパルスレーザ3M6M6M12M12M図3症例1（64歳，女性）治療前視力（0.3），CRT601μm．ラニビズマブ硝子体注射（IVR）を1回施行後に，マイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行した．IVR1カ月後の視力は（0.4），CRT217μm．3カ月後の視力は（0.5），CRT395μm．6カ月後の視力は（0.6），CRT242μm．12カ月後の視力は（0.5），CRT258μm．6カ月後，12カ月後ともに眼底にはレーザーによる瘢痕は認められない．子体注射を行い，6カ月後の視力は（0.7），CRT261μm．1212カ月後の視力は（1.0），CRT305μmと維持ができている．カ月後の視力は（0.5），CRT231μmとなった．症例2（図5）：57歳，男性，左眼．III考按図4で示した症例2の左眼である．右眼の初回治療から約DMEのメカニズムとして，まず，高血圧，高血糖，高脂6カ月後に治療開始した．血症の全身因子が重要である．それらを基盤として，低酸治療前視力（0.7p），CRT597μm．アフリルベセプト硝素，酸化ストレス，炎症といった機転より，VEGFをはじ子体注射2回施行後に，CRT288μm，視力（1.0）と改善し，めとするさまざまサイトカインが放出され，血液網膜柵破SMLPを施行した．6カ月後の視力は（1.0），CRT304μm，綻，血管透過性亢進の結果，DMEが発症すると説明されてBefore1MIVR13MIVA翌日マイクロパルスレーザIVA16MIVA212MBefore図4症例2（57歳，男性，右眼）治療前視力（05），CRT479μm．ラニビズマブ硝子体注射（IVR）1カ月後に，視力（05），CRT273μmと改善が得られ，マイクロパルスレーザー閾値下凝固を施行した．3カ月後の視力は（0.15），CRT725μmと著しく増悪した．その後，2回のアフリルベセプト硝子体注射（IVA）を施行し，6カ月後の視力は（0.7），CRT261μm．12カ月後の視力は（0.5），CRT231μmと安定している．BeforeIVA11WIVA21MBeforeマイクロパルスレーザ3M6M12M図5症例2（57歳，男性，左眼）治療前視力（0.7p），CRT579μm．アフリルベセプト硝子体注（IVA）1カ月ごとに2回施行後に，マイクロパルスレーザーを施行した．IVA初回の1カ月後，視力（0.7），CRT298μm．3カ月後の視力は（1.0），CRT288μm．6カ月後の視力は（1.0），CRT304μm．12カ月後の視力は（1.0），CRT305μmと安定している．いる11）が，VEGFは1990年代より血管新生や血管透過性亢進に大きく関与し，DMEで重要なサイトカインであると注目されてきた．マイクロパルスレーザーの奏効機序には諸説があるが，筆者らはこれまでの治療経験をもとに，SMLPは色素上皮を刺激することにより，色素上皮のポンプ機能を賦活化させ，網膜内浮腫を改善させるのではないかという作用機序を支持してきた．また，これまでに810nm波長の機種において，視力は維持にとどまり，有意な改善は示せなかったが，CRTは12カ月にわたる持続した有意な改善を示すことができ7），即効性には欠けるが，持続性があると考えていた．また，577nm波長の新しい機種においては，577nmの波長特性を生かし，SMLP治療を行う際に，浮腫の原因と考えられるMAがあれば，同時に治療を行うことも簡単にできるようになり，照射1カ月後では視力，CRTともに有意差がなかったが，3カ月では，CRTは有意に改善した8）．わが国において，2014年にラニビズマブ，アフリルベセプトにDMEへの適用が認可され，その有効性は認められたが，頻回投与が次第に問題となってきた．このような状況のなかで，筆者らは，抗VEGF薬とSMLPの併用療法を行えば，よりよい臨床効果とともに，患者負担の軽減につながるのではないかと考えた．今回示した治療成績では，3カ月後にCRTが増悪しているが，抗VEGF薬注射回数が平均2.5回では，効果が不十分であった可能性と，症例1，2が示すように，SMLP施行直後の増悪であった可能性が考えられる．SMLPは低侵襲レーザーで悪化はないとの報告が多いが，これまでにSMLP施行後，漿液性.離（serousretinaldetachment：SRD）があった症例で，SMLP施行1カ月後に増悪した例を経験している6）．今回の症例2の右眼もSRDを伴うタイプであり，SMLP施行直後にCRTの著明な増悪があったので，SRD型では，慎重に対応したほうがよいと考えられる．筆者らのこれまでのSMLP単独の12カ月の治療成績7）では，視力は維持であったのに対し，今回の併用療法では，視力についても有意な改善が得られ，SMLPの単独療法を上回る結果となった．今後のDME治療において，SMLPは抗VEGF薬とは作用機序が異なる治療法であり，抗VEGF薬注射数が大規模臨床研究と比較して，より少ない本数でも，治療効果が維持できる可能性を示すことができたものではないかと考える．本研究は症例数も少なく，後ろ向き研究である．今後は，DMEの治療として，従来の連続波によるレーザーではなく，より低侵襲であるSMLPを用いて，抗VEGF薬との併用の効果を検討することが，今後のDME治療の方向性を考えるうえで重要ではないかと考え，継続して取り組んで行きたいと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-rialgrowthfactorinocular.uidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NewEnglJMed331：1480-1487,19942）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmono-therapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20113）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Longtermoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20134）KorobelnikJF,DoDV,Schmidt-ErfurthUetal：Intravit-reala.iberceptfordiabeticmacularedema.Ophthalmolo-gy121：2247-2254,20145）GrunwaldJE,DanielE,HuangJetal：Riskofgeographicatrophyinthecomparisonofage-relatedmaculardegen-erationtreatmentstrials.Ophthalmology121：150-161,20146）高綱陽子，中村洋介，新井みゆきほか：糖尿病黄斑浮腫に対するマイクロパルス閾値下凝固6カ月の治療成績．眼臨101：848-852,20077）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Long-termtherapeutice.cacyofthesubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20118）高綱陽子，水鳥川俊夫，渡辺可奈ほか：糖尿病黄斑浮腫に対する577nmマイクロパルスレーザー光凝固装置の治療経験．あたらしい眼科30：1445-1449,20139）PankratovMM：Pulsedeliveryoflaserenergyineperi-mentaltheramalretinalphotocoagulation.ProcSocPhotoOptInstrumEng1202：205-213,199010）LavinskyD,CardillioJA,MeloLAJretal：RandomizedclinicaltrialevaluatingETDRSversusnormalorhighdensitymicropulsephotocoagulationfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci52：4314-4324,201111）DasA,McGuirePG,RangasamyS：Diabeticmacularedema：Pathophysiologyandnoveltherapeutictargets.Ophthalmology122：1375-1394,2015＊＊＊

《原著》あたらしい眼科34（5）：744.748，2017c千葉労災病院における糖尿病黄斑浮腫に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績高綱陽子＊1岡田恭子＊1大岩晶子＊1山本修一＊2＊1千葉労災病院眼科＊2千葉大学大学院医学研究院眼科学IntravitrealInjectionofAnti-VEGFDrugforDiabeticMacularEdemaYokoTakatsuna1）,KyokoOkada1）,ShokoOiwa1）andShuichiYamamoto2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）に対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績を検討する．対象および方法：千葉労災病院において2014年3.8月にDMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR換算）と中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）について，治療前，治療1，2，3，6，9，12カ月後に検討した．3カ月以上前のステロイドTenon.下注射，毛細血管瘤への直接凝固などのDMEに対する先行治療は含まれる．結果：17人18眼．平均年齢64.8歳．平均HbA1C6.8％．3カ月までに使用した抗VEGF薬はすべてラニブズマブであり，3カ月間のラニビズマブ注射回数は平均1.7回で，その後の12カ月まででは，アフリルベセプトも含まれるが，抗VEGF薬総注射回数は2.4回．期間中，抗VEGF薬以外の追加治療は，ステロイドTenon.下注射2眼，閾値下凝固3眼，局所レーザー5眼．治療前の視力（logMAR換算）は0.524で，治療1，2，6，9カ月後で，それぞれ0.428，0.425，0.386，0.381となり，有意に改善した（1，2，6カ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．3，12カ月後では有意差はなかった（3M：0.422，12M：0.424）．CRTは，治療前540.8μmで，治療1，2，3，9，12カ月後ではそれぞれ407.4，398.9，415.2，391.7，386.2μmとなり，有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カ月後ではp＜0.05）．6カ月後では有意差はなかった（6M：415.5μm）．結論：当院でのDMEに対する抗VEGF薬硝子体注射12カ月の治療成績は，総注射回数2.4回で，治療効果は12カ月にわたり維持できていた．Purpose：Toevaluatethee.cacyofintravitrealinjectionofanti-VEGFdrugfordiabeticmacularedema（DME）overaperiodof12months.Methods：FromMarch2014toAugust2014,18eyesof12patientswithDMEwhoreceived0.5mganti-VEGFdrug（ranibizumab）werefollowedupfor12months.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andopticalcoherencetomography-determinedcentralretinalthickness（CRT）wereevaluatedbeforeandat1,3,6,9and12months（M）afterthe.rstinjection.Results：Injectionincidenceaveraged1.7dur-ingthe.rstthreemonthsand2.4duringthe12months.BaselineBCVAandCRTwere0.52and544.8μm,respectively.Atmonths1,2,6and9,BCVAshowedsigni.cantdi.erence（1M：0.428,2M：0.425,6M：0.386,9M：0.381）,thoughmonths3and12didnotshowsigni.cantdi.erence（3M：0.422,12M：0.424μm）.Atmonths1,2,3,9and12,CRTshowedsigni.cantdi.erence（1M：407.4,2M：398.9,3M：415.2,9M：391.7,12M：386.2μm）.Atmonth6,CRTdidnotshowsigni.cantdi.erence（6M：415.5μm）.Conclusion：Anti-VEGFdrugise.ectiveforDMEduringa12-monthperiod,evenatupto2.4injections.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（5）：744.748,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，ラニビズマブ，アフリルベセプト，併用療法，光凝固．diabeticmacu-laredema,anti-VEGFdrugs,ranibizmab,a.ibercept,combinedtherapy,photocoagulation.〔別刷請求先〕高綱陽子：〒290-0003市原市辰巳台東2-16千葉労災病院眼科Reprintrequests：YokoTakatsuna,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ChibaRosaiHospital,2-16Tatsumidai-higashi,Ichihara,Chiba290-0003,JAPAN744（142）はじめにわが国における糖尿病患者数の動向は厚生労働省国民健康・栄養調査結果によれば，調査が始まった平成9年度の糖尿病が強く疑われる者の数は690万人であったのに対し，平成14年度では740万人，平成19年度では890万人，平成24年度では950万人となっている．また，糖尿病網膜症は，糖尿病罹病期間の延長とともに累積的に増加し，後天性視覚障害の主要な原因となってきた．最近の報告では，若い世代では，高齢者と比較し，重症な増殖網膜症の発症頻度が2倍近く高く，また，年齢別にまた進展と重症化の割合も，65歳以上の高齢者に比べ，40歳未満の若年者においてより高く，若年者では，重症化した網膜症患者が増えていることが示されている1）．また，網膜症の重症度が増すにつれ，黄斑浮腫合併の割合も増えるとされており，働く世代における糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）への対策が社会的にも非常に重要になっていると考えられる．これまでにレーザー治療，90年代からは硝子体手術，ステロイド治療などが行われてきたが，さまざまな問題点もあり，黄斑浮腫に対する治療は十分確立されたものとはいえないものであった．このようななかで，筆者らは，マイクロパルスレーザーに取り組んできた2）．マイクロパルスレーザーは，レーザー連続照射時間がきわめて短くなることにより，温度上昇が網膜色素上皮に限局し，側方にも広がらない特徴をもつもので，副作用の少ない低侵襲な治療として行ってきたが，12カ月の治療成績では，中心窩網膜厚の改善はできたが，視力は維持のみで，単独治療としては，まだ十分とはいえなかった2）．DMEの病態解明が進み，血管内皮増殖因子（vas-cularendotherialgrowthfactor：VEGF）が，DMEの硝子体中では高濃度に存在していることが解明された3）．加齢黄斑変性症の治療薬としてすでに認可されていたラニビズマブが，DMEにおいても大規模臨床試験でその有用性が示され4,5），わが国においても，2014年には，ラニブズマブ，ついで，アフリルベセプトと2種類の抗VEGF薬にDMEの適応が拡大された．抗VEGF薬は，これまでのレーザーや，ステロイド治療に比較して，即効性があり，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の改善のみならず，視力も改善できるなど，これまで以上の大変優れた治療効果が示されたが，年間7，8回以上もの繰り返し投与が必要とされ，頻回の外来受診と高額な薬剤費用が大きな負担になってくると思われる．このような背景のもとで，筆者らは，DMEに対する治療として，抗VEGF薬硝子体注射を行うようになり，1年間の治療成績を診療録より後ろ向きにまとめたので報告する．I対象および方法2014年3.8月に千葉労災病院にて，DMEと診断され，抗VEGF薬硝子体注射を施行された症例で，その後12カ月以上経過観察できた症例の視力（logMAR値），CRTについて，治療前および治療1，2，3，6，9，12カ月後について診療録より後ろ向きに検討した．これらの症例で，DMEに対する治療歴がまったくないものは3眼で，先行治療があるものも多く含まれている．3カ月以上前に施行された，毛細血管瘤（microaneurysm：MA）へのレーザー5眼，汎網膜光凝固4眼，白内障手術施行2眼，2年前にDMEに対して硝子体手術施行の1眼である．3カ月以内に何らかの治療を受けているものはすべて除外した．硝子体手術については6カ月以上の経過が空いていることとした．基本的な治療方針としては，ラニビズマブ硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）を行い，その後は2段階以上の視力の悪化または20％以上のCRTの増悪があった場合には，再燃と考え，IVRを繰り返す方針であるが，患者の同意が得られない場合には，必ずしもその限りではない．6カ月以降での再注射には，新しく発売されたアフリルベセプト使用も含まれる．また，経過中にMAの出現がみられた場合や，造影検査で，無血管野の残存があった場合にはレーザー追加すること，また，硝子体注射を希望しない場合の追加治療として，マイクロパルスレーザーや，ステロイドTenon.下注射もできることをあらかじめ説明した．統計処理は，Wilcoxon順位和検定による．II結果18人19眼が対象で，6カ月までは全例が経過観察できたが，2眼は6カ月経過後に網膜症の活動性が増し，硝子体出血発症などのため硝子体手術適応となり，16人17眼について検討した．平均年齢64.5歳，平均HbA1C6.8％であった．3カ月までの抗VEGF薬は，すべてラニビズマブが用いられ，IVRの3カ月間の回数は平均1.7回で，3カ月以降12カ月までの期間で追加投与した抗VEGF薬には，アフリルベセプトも含まれているが，12カ月間の抗VEGF薬総注射回数は2.4回であった．期間中の抗VEGF薬硝子体注射以外の追加治療は，ステロイドTenon.下注射2眼，閾値下凝固3眼，局所レーザー5眼であった．視力（logMAR換算）は治療前0.524より，1，2，3，6，9，12カ月後でそれぞれ，0.428，0.425，0.422，0.386，0.381，0.424となり，1，2，6，9カ月後で有意に改善した（1，2，6カ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．3，12カ月後では有意差はなかった（図1，表1）．CRTは，治療前540.8μmより，1，2，3，6，9，12カ月後では，それぞれ407.4，398.9，415.2，415.5，391.7，386.2μmとなり，1，2，3，9，12カ月後では有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カ月後では，0.7＊p＜0.05＊＊p＜0.01700＊p＜0.05,＊＊p＜0.010.6600＊500＊＊＊＊＊＊＊0.5視力（logMAR）中心窩網膜厚（μm）0.40.34003002001000.20.10Before1M2M3M6M9M12M0Before1M2M3M6M9M12M図1視力（logMAR）の経過図2中心窩網膜厚の経過投与前，1，2，3，6，9，12カ月後の視力．投与前中心窩網膜厚（CRT）は，治療前540.8μmで，1カ月後0.524，1カ月後0.428，2カ月後0.425，3カ月後0.422，407.4，2カ月後398.9，3カ月後415.2，9カ月後391.7，6カ月後0.386，9カ月後0.381，12カ月後0.424とな12カ月後386.2μmとなり，1，2，3，9，12カ月後では，り，術後1，2，6，9カ月では有意に改善した（1，2，6有意に改善した（1，2，12カ月後ではp＜0.01，3，9カカ月後ではp＜0.05，9カ月後ではp＜0.01）．月後ではp＜0.05）．6カ月後では，有意差はなかった．表1視力（logMAR）の経過before1M2M3M6M9M12M視力（logMAR）0.524±0.0740.428±0.0730.425±0.0760.422±0.0890.386±0.0600.381±0.0700.424±0.074p値0.0150.0300.1550.0200.0010.083表2中心窩網膜厚の経過before1M2M3M6M9M12M中心窩網膜厚（mm）540.8±29.9407.4±25.3398.9±30.9415.2±27.7415.5±34.8391.7±23.3386.2±29.8p値0.0040.0020.0110.0550.0120.008p＜0.05）．6カ月後では有意差はなかった（図2，表2）．代表的な症例を2例示す．〔症例1〕60歳，女性．3カ月以上前に，中心窩上方の毛細血管瘤へのレーザー施行歴はあるが，視力（0.6），CRT715μmで，漿液性.離を伴う黄斑浮腫が持続していた．IVRを1カ月ごとに2回行い，視力（0.7），CRT465μmとやや改善したが，3回目の注射は希望されなかったため，初回IVR施行から3カ月後にステロイドTenon.下注射を施行し，さらにその3カ月後に，まだ残存している毛細血管瘤へのレーザー光凝固を施行した．12カ月後の視力（0.5），CRT249μmと改善が認められた．網膜全体の出血斑，白斑も減少している（図3）．〔症例2〕58歳，女性．3カ月以上前に，輪状行性白斑内の毛細血管瘤を凝固したが，視力（0.2），CRT653μmと黄斑浮腫が持続していた．IVRを1カ月ごとに3回行い，視力（0.4），CRT295μmと改善がみられた．6カ月後に再燃し，その後4回のアフリルベセプト硝子体内注射を行い，12カ月後の視力（0.5），CRT229μmと改善した．12カ月後の眼底では，抗VEGF薬投与前と比較し，眼底全体の硬性白斑や出血斑が著明に減少している（図4）．III考按これまでに，DMEに対するIVRについては，大規模臨床試験4,5）により，その高い臨床効果は示されており，現在のDME治療の第一選択の位置にあることは明らかなものとなっている．しかしながら，大規模臨床試験での総投与回数は1年間で，7，8回以上となっており，繰り返しの注射は，さまざまな新たな問題につながっている．高額な医療費の経済的な負担のほか，頻回の外来通院は，患者側，医療者側にも負担になる．また，繰り返し注射は眼内炎のリスクにつながるものであり，そのような因子を考慮すると，大規模臨床試験の示す頻回の注射回数をそのまま実際の日常診療には適応しにくい．DMEの患者の硝子体中のサイトカインを調べた研究では，DME患者では，非常に高濃度のVEGFが発現しているが，それ以外にも，IL-6ほか，炎症性サイトカインもあり6），ステロイド投与は，理論的にも治療法として有効であると考えられる．また，血管透過性が亢進し，漏出しているMAがあれば，直接的凝固により，浮腫が速やかに改善でき図3症例1（60歳，女性）左：眼底写真．上段：注射前，中段：6カ月後，下段：12カ月後．右：OCT所見．上段より，注射前，1カ月後，2カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後．3カ月以上前に，中心窩上方の毛細血管瘤へのレーザー施行歴はあるが，視力（0.6），中心窩網膜厚（CRT）715μm，漿液性.離を伴う黄斑浮腫が持続していた（写真上段）．ラニビズマブ硝子体注射を1カ月ごとに2回行い，視力（0.7），CRT465μmとやや改善した（右3段目）．3カ月後にステロイドTenon.下注射を施行し，さらに，残存する毛細血管瘤へのレーザーを6カ月後に施行した（眼底は左中段，OCTは右5段目）．12カ月後では視力（0.5），CRT249μmと改善した（右下段）．網膜全体の出血斑，白斑も減少している（左下段）．視力の表示は小数視力による．ることは，1985年から推奨されており7），今回の症例においても，経過中に浮腫の原因となっていると思われるMAが新たに出現した場合には，凝固を行った．筆者らは，これまでにDMEに対するマイクロパルスレーザー閾値下凝固に取り組んできたが，色素上皮を刺激することにより，色素上皮のポンプ機能を賦活化し，網膜内浮腫を改善させるのではないかという作用機序を支持してきたが，即効性にはやや欠けるが，12カ月にわたる持続した治療効果を示し2），今回も追加治療として行っている．また，Takamuraらは，1回の抗VEGF薬投与でも，無血管野へのレーザー光凝固の併用により浮腫の再燃を抑制でき，レーザー光凝固が内因性のVEGFを減少させると考察しており8），今回の筆者らの治療図4症例2（58歳，女性）左：眼底写真．上段：注射前，中段：2カ月後，下段：12カ月後．右：OCT所見．上段より，注射前，1カ月後，2カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後．3カ月以上前に，輪状行性白斑内の毛細血管瘤を凝固したが，視力（0.2），中心窩網膜厚（CRT）653μm，黄斑浮腫が持続していた（眼底左上段，OCT右上段）．ラニビズマブ硝子体注射1カ月ごとに3回行い，3カ月後には視力（0.4），CRT295μmと改善した（OCT右4段）が，6カ月後に再燃がったので，さらに4回のアフリルベセプト硝子体内注射を行った．12カ月後の視力（0.5），CRT229μmと改善した（眼底左下段，OCT右下段）．12カ月後の眼底（左下段）では，抗VEGF薬投与前と比較し，眼底全体の硬性白斑と出血斑が減少し，病期が改善している．視力の表示は小数視力による．においても，経過中に残存した無血管野が確認できた場合には，光凝固の追加を行うようにした．筆者らは，DMEの病態を考えると，このような異なる作用機序をもつ治療法を併用して対応することが重要ではないかと考えて治療に取り組んできたので，今回の治療成績は，純粋に抗VEGF薬のみの治療効果を検討したものではない．今回の対象でも，事前治療がまったくなかったものは3眼のみであり，残りの14眼はさまざまな事前治療があり，また，10眼についてレーザー，ステロイドなどの追加治療がなされている．したがって，1年間当たり平均2.4回の少ない注射回数にもかかわらず，有意な視力改善とCRTの改善がほぼ1年にわたり維持できたことは，併用療法も重要な役割を果たしたものと考えられる．また，12カ月後の眼底は，全体として，血管透過性亢進が改善し，浸出斑や出血斑が減少し，網膜症としての病期が軽快したと思われる症例も多く経験した．実際に，ラニビズマブ投与3年の治療成績では，病期を改善する効果もあると報告されている9）．とくに若年層では，重症網膜症が増えている1）ことを考えると，抗VEGF薬の網膜症の改善効果については，今後もDMEへの治療効果とともに，注目していきたいところである．この論文の6カ月までの経過は，第20回日本糖尿病眼学会総会にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KatoS,TakemoriM,KitanoSetal：Retinopathyinolderpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract58：187-192,20022）TakatsunaY,YamamotoS,NakamuraYetal：Long-termtherapeutice.cacyofthesubthresholdmicropulsediodelaserphotocoagulationfordiabeticmacularedema.JpnJOphthalmol55：365-369,20113）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-rialgrowthfactorinocular.uidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19944）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREStudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthal-mology118：615-625,20115）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchgroup：Longtermoutcomesofranibizum-abtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Oph-thalmology120：2013-2022,20136）FunatsuH,NomaH,MiuraTetal：Associationofvitre-ousin.ammatoryfactorswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology116：73-79,20097）EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.ArchOphthalmol103：1796-1806,19858）TakamuraY,TonomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,20149）IpMS,DomalpallyA,SunJKetal：Long-terme.ectsoftherapywithranibizumabondiabeticretinopathyseveri-tyandbaselineriskfactorsforworseningretinopathy.Ophthalmology122：367-374,2015＊＊＊

《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（3）：419.424，2017c糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体内注射後，腎症が悪化した1例善本三和子＊1高野秀樹＊2東原崇明＊2松元俊＊1＊1東京逓信病院眼科＊2東京逓信病院腎臓内科ACaseofDiabeticMacularEdemawithProgressiveRenalDysfunctionafterIntravitrealInjectionofRanibizumabMiwakoYoshimoto1）,HidekiTakano2）,TakaakiHigashihara2）andShunMatsumoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoTeishinHospital,2）DepartmentofNephrology,TokyoTeishinHospital糖尿病性腎症（以下，腎症）を合併した糖尿病黄斑浮腫（以下，DME）患者に対するラニビズマブ硝子体内注射（以下，IVR）治療経過中，腎機能障害が急速に進行した症例を経験したので報告する．症例は56歳，男性．下腿蜂窩織炎にて当院初診時，糖尿病が発見された（HbA1C12.2％，腎症＋）．眼科初診時，両眼視力（1.2），増殖前網膜症を認め，内科治療開始後より右眼DMEが発症，悪化し，右眼IVRを連続3回施行したが，反応不良であった．IVR前とIVR3回後で，血清クレアチニン値2.04→3.39mg/dl，尿中TP/CRE8.14→10.92g/gCr，尿糖（.）→（＋2）と3カ月間の腎機能障害の進行は急速かつ顕著であり，その後の積極的な内科治療にも抵抗して腎症はさらに悪化し続け，IVR開始11カ月後，透析導入となった．DMEに対する抗VEGF療法では，全身因子としての腎機能の変化に注意し，盲目的な連続投与は避ける必要がある．Acaseofdiabeticmacularedema（DME）withprogressiverenaldysfunctionafterrepeatedintravitrealinjec-tionofranibizumabisreported.A56-y.o.malewasadmittedtoourhospitalwithacutecellulitisofthelowerextremitiesanddiagnosedwithdiabetesmellitus（HbA1C12.2％,diabeticnephropathy＋）.Atinitialophthalmicexamination,correctedvisualacuityofbotheyeswas1.2,anddiabeticretinopathywaspreproliferativestage.Afterdiabetesmedicationwasinitiated,DMEofrighteyeoccurredandprogressed,andintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）wasrepeatedthreetimes,butresponseforIVRwaspoor.Dataforserumandurineanalysis（pre-→post-IVR）,serumcreatinine（2.04→3.39mg/dl）,urineTP/CRE（8.14→10.92g/gCr）andurinesugar（.→＋2）showedrapidrenaldysfunctionafterrepeatedIVR.Elevenmonthsafterthe.rstIVR,despiteintensivemedicaltreatmentagainstprogressiverenaldysfunction,dialysiswasinitiated.Itisnecessarytogivecareandattentiontorenalfunctioninanti-VEGFtherapyforDME,andtoavoidrepeatinginjectionsroutinely.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（3）：419.424,2017〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，ラニビズマブ硝子体内注射，抗VEGF抗体，糖尿病性腎症，腎生検．diabeticmacu-laredema,intravitrealranibizumabinjection,anti-VEGFantibody,diabeticnephropathy,renalbiopsy.はじめに抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor：血管内皮増殖因子）抗体硝子体内注射は，現在，糖尿病黄斑浮腫（dia-beticmacularedema：DME）治療の主流になりつつある．しかし，同効薬である抗癌剤ベバシズマブの全身的副作用には高血圧や蛋白尿などが多く報告1）されており，全身合併症を有する頻度の高い糖尿病患者では，他の疾患に比べてその全身的影響が懸念されている．今回，筆者らは，初診時より腎症を有するDME患者に対し，抗VEGF抗体であるラニビズマブ硝子体内注射（intravitrealinjectionofranibizum-ab：IVR）を連続3回施行したところ，反応は不良で，かつ3回連続投与後に，急速な腎機能障害の悪化・進行が判明し〔別刷請求先〕善本三和子：〒102-8798東京都千代田区富士見2-14-23東京逓信病院眼科Reprintrequests：MiwakoYoshimoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoTeishinHospital,2-14-23,Fujimi,Chiyoda-ku,Tokyo102-8798,JAPANた症例を経験したので報告する．I症例患者：56歳男性．主訴：下腿浮腫，発赤．現病歴：2014年3月中旬，左足関節部の傷と下腿の発赤腫脹を自覚し，同年3月18日当院皮膚科を受診．下腿蜂窩織炎を認め，全身検査の結果，HbA1C12.2％，尿糖4＋，尿蛋白3＋であり，糖尿病と診断（表1）され，抗菌薬全身投与とともに，強化インスリン療法，降圧薬の投与を開始，その後，3月24日糖尿病網膜症精査目的にて当科初診．既往歴：1998年頃，肥満（体重113kg，BMI34.11kg/m2），尿糖指摘．その後自己流の運動療法で体重が20kg減少し，放置．家族歴：糖尿病：弟，高血圧：母．初診時眼科所見：視力は，RV＝0.15（1.2×sph.2.25D（cyl.0.5DAx90°），LV＝0.1（1.2×sph.2.25D（cyl.0.5DAx90°），眼圧：両眼18mmHg，前眼部所見：角膜・前房異常なし．軽度の白内障あり．虹彩・隅角異常なし．眼底所見：両眼ともに多数の網膜出血と軟性白斑が散在し，初診時黄斑部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）所見では，右眼黄斑浮腫なし，左眼にはわずかな漿液性網膜.離（serousretinaldetachment：SRD）と中心窩上方に軽度の網膜膨化を認めた（図1）．経過：3月25日，フルオレセイン蛍光眼底造影（.uoresceinangiography：FA）では，両眼の中間周辺部網膜に無灌流域（nonperfusionarea：NPA）を認め，とくに右眼の鼻側網膜で広く，また右眼黄斑部には造影後期に毛細血管瘤からの蛍光漏出および貯留を認めた．3月31日，右眼の視力低下（矯正0.8）を訴え，OCTでは.胞様黄斑浮腫と網膜の膨化所見を認めたため，トリアムシノロンTenon.下注射（sub-Tenon’striamcinoloneacetonideinjection：STTA）を施行し，その後，右眼黄斑局所凝固およびNPAに対する病巣凝固を開始し，4月30日には右眼DMEは消失した．初診から3カ月後には，HbA1Cは6.7％に低下し，それ以後は，テネリグリプチン（選択的DPP-4阻害薬：テネリアR20mg1錠/日）内服治療の下，HbA1Cは5.7.6.2％と良好なコントロール状態が続いた．初診から3カ月後のFAの結果，左眼のNPAに対する病巣凝固を施行し（両眼ともにDMEの再燃なし），初診から9カ月後（2014年12月）のFAでは，右眼でさらにNPAが拡大し，左眼では網膜新生血管を認め，OCTでは右眼にわずかなSRDと網膜膨化が再燃していたため，先に右眼STTAを施行後，DMEが軽減したため，網膜光凝固を追加，さらに左眼にも網膜光凝固を追加した．2015年1月7日受診時，右眼のDMEの網膜膨化所見が悪化（図2a）していたため，同年2月6日より右眼IVRを開始したところ，反応不良であったため，その後3月13日，4月24日と連続3回IVRを施行した．しかし，中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）は改善せず（図2b.d），同時期に腎機能障害の急速な進行が発覚したた表1初診時全身検査結果血液検査所見WBC（×103μl）15.6×103RBC（×106μl）4.39×106Hb（g/dl）13.5Ht（％）38.4Plt（×103μl）283×103CRP（mg/dl）19.11Na/K/Cl（mEq/l）136.7/5.0/99.3GOT/GPT（IU/l）26/18TP/Alb（g/dl）5.9/2.1BUN/CRE（mg/dl）26.6/1.79BS（mg/dl）朝食後5h504HbA1C（％）12.2eGFR32.3（ml/分/1.73m2）尿所見尿糖/尿蛋白4+/3+尿ケトン体─蛋白質定量（mg/dl）569TP/CRE（g/gCr）6.13NAG（U/l）34.3b2ミクログロブリン（ng/ml）52370身体所見身長182cmBMI26.4体重91.35kg血圧180/95異常値を○○（斜体と下線）で示す．eGFRは推算糸球体濾過量（基準値：90以上），TP/CREは1日尿蛋白量（正常：0.15未満），NAG（N-アセチル-b-D-グルコサミダーゼ正常：7以下），b2ミクログロブリン（正常：230以下）はともに尿細管障害の指標．本症例はeGFRおよび尿TP/CREより，糖尿病腎症3期（顕性腎症期）と診断された．図1初診時眼底写真とOCT2014年3月24日眼科初診時の眼底写真（右眼：a，左眼：d），および黄斑部水平断（右眼：b，左眼：e）および垂直断（右眼：c，左眼：f）OCT撮影画像を示す．眼底検査では両眼ともに多数の網膜出血と軟性白斑を認めた．OCTでは，右眼には明らかな黄斑浮腫はなく，左眼にわずかな漿液性網膜.離と中心窩上方の軽度の網膜膨化所見を認めた．め，本症例の黄斑浮腫には全身性因子の関与が強い可能性も考えられたため，その後のIVRを中止し経過観察とした．腎機能データは，当院初診時より顕性腎症期（糖尿病腎症）であったが，内科治療開始後約9カ月間は，血1表期）（3清クレアチニン値が1.3.1.7mg/dlを維持したまま経過していた．しかし，右眼DMEが再燃したため，IVRを開始し（同時期の血清クレアチニン値2.04mg/dl），連続3回施行したところ，3回目のIVRの1週間後の4月30日腎臓内科受診時，血清クレアチニン値が3.23mg/dlと急激に上昇していたため，当院腎臓内科に即日入院となった．IVR前後の右眼CRTの変化と腎機能データの推移を図3に示す．IVR後の腎臓内科入院約1カ月間，安静と飲水励行および減塩食による食事療法，降圧薬や脂質異常症治療薬の内服にて全身浮腫は改善しいったん退院したが，退院後早期に全身性浮腫が再度悪化し，7月21日腎臓内科に再入院となり，急激な腎機能障害の進行の精査目的に8月3日腎生検を施行した．病理組織学的検査（図4）では，糸球体には，慢性経過の糖尿病性腎症の病理所見で，糖尿病性結節性硬化の初期病変と考えられる細胞浸潤を伴った活動性の高いメサンギウム融解像を認めたことや，比較的新しい内皮障害が示唆される細動脈硝子化や尿細管の滲出病変が散見されたことなどから，最近になって比較的急速に進展した糖尿病性腎症の所見2）と考えられ，臨床経過を考慮すると，IVRの全身的影響の一部である可能性も考えられた．その後は，複数回の入院治療を含む積極的な内科治療にも抵抗して腎機能障害は進行し，2015年10月シャント造設，2016年1月透析導入となった．IVR後の右眼DMEは，腎臓内科入院後徐々にCRTが減少し，入院後3カ月でほぼ浮腫は消失し，その後は全身浮腫が悪化してもCRTは約250μm程度のまま，浮腫は再燃せずに経過した．なお，左眼のDMEは上記経過中出現していない．II考察DMEは，眼局所因子と全身因子が複雑にかかわり合って発症3）し，また患者個々に病態が異なることから，その治療法は大変複雑である．また，そのためかDMEに対する抗VEGF抗体単回投与の反応は，他の加齢黄斑変性や網膜静脈閉塞症に比して緩やかであり，繰り返し使用を余儀なくされることも多く4），さらに治療法の選択を困難にしていると＊：CRT図2IVR前後の右眼黄斑部OCT所見（上段：水平断下段：垂直断）2015年1月7日（a），DMEが再発していたため，2月6日（b）に初回IVR，3月13日（c）に第2回IVR，4月24日（d）に第3回のIVRを施行したが，CRTは増加した．思われる．抗VEGF抗体硝子体内注射の全身的副作用としては，DME患者では狭心症・心筋梗塞，高血圧症などが少数例報告されてはいる5）ものの，大規模スタディでは，対象群と抗VEGF抗体治療群を比較しても全身的副作用の発現に有意差はない6）とされている．しかし，これらの大規模スタディの対象患者の患者背景は，比較的全身状態の良好な患者に限定されていることに注意する必要がある．抗VEGF抗体硝子体内注射後の血中VEGF濃度の推移をみた報告7）では，硝子体内注射後，血中VEGF濃度が上昇し，かつ腎障害のある患者では，そのクリアランスが低下していることや，抗VEGF抗体硝子体内注射後の腎臓組織には抗VEGF抗体が存在し，さらにVEGF活性が低下していることが報告8）されており，抗VEGF抗体硝子体内注射が腎組織に対して影響を与える可能性も考えられる．また，過去には，抗VEGF抗体の硝子体内注射後に，腎機能障害が進行した症例が報告9,10）がされており，とくに糖尿病性腎症があるDME患者において抗VEGF抗体硝子体内注射を繰り返し施行する際には，腎機能の推移に注意する必要があると考える．さらに，腎機能に対する注意は，副作用という観点だけではなく，腎機能障害が進行しつつある症例では，全身因子としてのDME悪化要因が加わることで，抗VEGF抗体注射に対する反応も不良となるため，その誤った評価により，不必要な注射を繰り返すことを避けるためにも重要であると考えられる．抗VEGF抗体である，ベバシズマブは，以前より大腸癌などの抗癌剤として全身投与が行われている薬剤であり，その全身投与時の副作用として高血圧や蛋白尿が高率に報告されており1），症例の腎生検の組織学的検討を行った報告11.16）がなされている．それらによると，腎臓組織におけるVEGFの役割は，いまだ不明な点も多いが，VEGFはおもにpodo-cyteや尿細管上皮から産生され14），糸球体毛細血管の内皮700中心窩600網膜厚500CRT400（μm）3002003.525尿NAG（Ul）尿TP/CRE（g/gCr）3201400012000血清Cr（mg/dl）尿b2MG（ng/dl）2.51510000280001060001.54000200005100.52014/10/92014/11/92014/12/92015/1/92015/2/92015/3/92015/4/92015/5/9図3IVR前後の中心窩網膜厚（CRT）と腎機能データの変化上段には中心窩網膜厚（CRT）の変化とIVR施行日を示す．下段グラフは左軸に血清クレアチニン値（実線・，□の中に実測値），尿NAG（細点線・▲），尿TP/CRE（長点線・●），右軸にb2ミクログロブリン（実線・■）を示した．グラフ右下の棒グラフは尿糖を示し，IVR開始後出現し増加した．図4腎生検（病理所見）a：糸球体．糖尿病性腎症に矛盾しない結節性病変を多数認める．b：aの拡大写真．細胞浸潤を伴うメサンギウム細胞誘融解（.）を認め，結節性病変形成の初期病変と考えられた．c：尿細管の滲出病変，尿細管間質萎縮と線維化．d：血管の光顕像（PAM染色）．内皮障害を示唆する細小動脈の硝子化．細胞のfenestration形成にかかわることにより，糸球体の構造や機能を維持する役割11）や，毛細血管障害が生じた場合の修復の役割も担うこと16）が報告されている．したがって，VEGFを阻害することにより，腎臓の毛細血管の成長が阻害されることにより毛細血管障害が起こり，さらにその修復過程も阻害されることにより，腎臓組織内の毛細血管障害やthromboticmicroangiopathy（TMA）などが引き起こされることが推測されている．本症例の腎機能障害の進行経過は，通常の糖尿病腎症を否定するものではないが，IVR開始後の進行速度が，非常に急速でかつ内科的治療に抵抗性であったこと，またHbA1C5.6％と血糖コントロール良好であるにもかかわらず，IVR開始後に尿糖が陽性になり，その後増加していったことは，通常の糖尿病腎症の進行経過中にはみられない点として着目した．通常の糖尿病性腎症の進行速度は，さまざまな要因によって修飾されるため，一定速度であるとは限らないが，過去の報告17）によると，血清クレアチニン値2.0mg/dlから透析導入に至るまでの期間は糖尿病腎不全症例36例の検討では平均2年4カ月と報告されており，本症例では経過は，約1年であり，比較的早い経過で腎不全に進行した症例と考えられた．さらに腎生検では糖尿病腎症に矛盾しない所見に加えて，この病期の糖尿病腎症患者ではみることが少ない，初期病変が散見されたことは，それまで存在していた糖尿病性腎症がIVRによりさらに後押しされたように進行した可能性も考えられたが，因果関係は不明である．DMEに対する抗VEGF抗体硝子体内注射は大変有用な治療法である．しかし，DME患者では糖尿病腎症を合併していることが多く，繰り返し治療を行う場合には進行性の腎機能障害があるかどうか，治療開始後，腎機能データに著しい変動はないか，という点に注意する必要があると思われた．とくに腎症を有し，DME治療開始時期に血清クレアチニン値が上昇傾向にある患者では，腎臓内科主治医と連絡をとりあいながら治療法を決定することが望ましいと考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ZhuX,WuS,DahutWLetal：Risksofproteinuriaandhypertensionwithbevacizumab,anantibodyagainstvas-cularendothelialgrowthfactor：systemicreviewandmeta-analysis.AmJKidneyDis49：186-193,20072）齋藤弥章，木田寛，吉村光弘ほか：糖尿病性腎症におけるMesangiolysisについて．日腎誌26：367-375,19843）BresnickGH：Diabeticmaculopathy.Acriticalreviewhighlightingdi.usemacularedema.Ophthalmology90：1301-1317,19834）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal：Long-termoutcomesofranibizumabondiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20135）医薬品インタビューホーム：眼科用VEGF阻害剤（ヒト化VEGFモノクローナル抗体Fab断片）ルセンティス硝子体内注射10mg/mlVIII安全性（使用上の注意等）に関する項目．VIII-8副作用．p56-58,2015年3月改訂（改訂第11版）6）LangGE,BertaA,EldemBMetal：Two-yearsafetyande.cacyofranibizumab0.5mgindiabeticmacularedema：interimanalysisoftheRESTOREeztensionstudy：Oph-thalmology120：2004-2012,20137）医薬品インタビューホーム：眼科用VEGF阻害剤（ヒト化VEGFモノクローナル抗体Fab断片）ルセンティス硝子体内注射10mg/ml.VII．薬物動態に関する項目．p47-51，2015年3月改訂（改訂第11版）8）TschlakowA,ChristnerS,JulienSetal：E.ectsofasin-gleintravitrealinjectionofa.iberceptandranibizumabonglomeruliofmonkeys.PLoSOne21：e113701,20149）PelleG,ShwekeN,DuongVanHuyenJPetal：Systemicandkidneytoxicityofintraocularadministrationofvascu-larendothelialgrowthfactorinhibitors.AmJKidneyDis57：756-759,201110）GeorgalasI,PapaconstantinouD,PapadopoulosKetal：Renalinjuryfollowingintravitrealanti-VEGFadministra-tionindiabeticpatientswithproliferativediabeticretinop-athyandchronickidneydisease-Apossiblesidee.ect?CurrentDrugSafety9：156-158,201411）EreminaV,Je.ersonJA,KowalewskaJetal：VEGFInhi-bitionandRenalThromboticMicroangiopathy.NEnglJMed358：112-1136,200812）SugimotoH,HamanoY,CharytanDetal：Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor（VEGF）byanti-VEGFantibodiesandsolubleVEGFreceptor1（sFlt-1）inducesproteinuria.JBiolChem278：12605-12608,200313）GeorgeBA,ZhouXJ,TotoR：Nephroticsyndromeafterbevacizumab：casereportandliteraturereview.AmJKidneyDis49：E23-E29,200714）FrangieC,LefaucheurC,MedioniJetal：Renalthrom-boticmicroangiopathycausedbyanti-VEGF-antibodytreatmentformetastaticrenal-cellcarcinoma.LancetOncol8：177-178,200715）RonconeD,SatoskarA,NadasdyTet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《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34（2）：259.263，2017c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6カ月治療成績村松大弐＊1若林美宏＊1上田俊一郎＊2馬詰和比古＊1八木浩倫＊1木村圭介＊1川上摂子＊1飯森さやか＊1根本怜＊1阿川毅＊1塚原林太郎＊2三浦雅博＊2後藤浩＊1＊1東京医科大学眼科学分野＊2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan：6Months’OutcomeDaisukeMuramatsu1）,YoshihiroWakabayashi1）,ShunichiroUeda2）,KazuhikoUmazume1）,HiromichiYagi1）,KeisukeKimura1）,SetsukoKawakami1）,SayakaIimori1）,ReiNemoto2）,TsuyoshiAgawa1）,RintaroTsukahara2）,MasahiroMiura2）andHiroshiGoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,IbarakiMedicalCenter,TokyoMedicalUniversity目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：DMEにIVRを行い，6カ月以上観察が可能であった78眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，3，6カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：観察期間は平均9.9カ月であった．治療前視力の平均logMAR値は0.4で，治療1カ月で0.32と改善傾向を示し，3，6カ月後および最終受診時には，それぞれ0.29，0.26，0.27と有意な改善を示した（p＜0.05）．治療前の網膜厚は488μmで，治療1，3，6カ月後，および最終受診時には388，404，392，372μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.05）．最終観察時までのIVR回数は平均2.9回であり，経過中に光凝固は22眼（28％）に，トリアムシノロンTenon.下注射は9眼（12％）に併用された．視力が改善（logMAR0.2以上）した症例の割合は全体の36％であり，74％の症例は最終時に小数視力0.5以上となった．結論：IVRはDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが，再発も多く，複数回の投与と追加治療を要する．Purpose：Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdia-beticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,78eyesof63patientswithDMEreceived0.5mgIVR.Caseswerefollowedupfor6monthsorlonger.Bestcorrectedvisualacuity（BCVA；logMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainmeasurements.Results：Meanfollowupperiodwas9.9months.BaselineBCVAandCRTwere0.4and488μm,respectively.At1month,BCVAhadimprovedto0.32andCRThadsigni.cantlydecreasedto388μmcomparedtobaseline（p＜0.01）.At6monthsand.nalvisit,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.26（p＜0.05）and0.27（p＜0.05）,respectively；CRThaddecreasedto392μm（p＜0.01）and372μm（p＜0.01）,respectively.AverageIVRincidencewas2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin74％ofpatients.Conclusion：Intravitrealinjectionofranibizumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（2）：259.263,2017〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,dia-beticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.〔別刷請求先〕村松大弐：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANはじめに糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子の一つであり，病態には血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．わが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％と高率であり，糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであるため，その制御はきわめて重要である．DMEに対する治療は，近年では抗VEGF療法が治療の主体となりつつある3.5）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブはDMEの治療にも適応が拡大され，大規模研究であるRISE&RIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された6）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより，光凝固への優位性も証明された7）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であることに加え，薬剤の投与についても臨床研究のため多数の注射が行われており，日本人をはじめとするアジア人における実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，日本人患者に対して行われた治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年12月に，東京医科大学病院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizum-ab：IVR）で治療を行い，6カ月以上の観察が可能であった日本人症例73例78眼（男性50例，女性23例）である．治療時の年齢は43.83歳，平均（±標準偏差）は66.4±9.9歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomogra-phy：OCT）による浮腫のタイプ8）は網膜膨化型が50眼（64％），.胞様浮腫が35眼（45％），漿液性網膜.離が22眼（28％）であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．治療歴として，ベバシズマブからの切り替え症例が23眼あった．また，初回抗VEGF抗体治療眼は55眼（71％）であり，これらのうち20眼はまったくの無治療，35眼（45％）は光凝固やトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射（sub-Tenoninjectionoftriamcinoronacetonide：STTA）による治療歴があった．治療プロトコールとして，IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意されなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はSTTAを施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた18眼に対しては，IVRの後，1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行い，残りの60眼はIVR単独で治療を開始して，適宜追加治療を行った．これら60眼のうち23眼においては，眼所見が安定するまで1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，3，6カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および光干渉断層計3D-OCT2000（トプコン）もしくはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditech）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全78眼の平均観察期間は9.9±2.4カ月（6.14カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは488.1±131.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では388.0±130.1μmと減少していた．CRTは3カ月の時点で404.1±145.9μm，6カ月では392.1±117.3μm，最終来院時では372.8±120.1μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定Bonferroni補正）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.39±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.32±0.25，IVR後3カ月では0.29±0.50と有意に上昇した．その後6カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.26±0.54，0.27±0.22であり，IVR後3，6カ月，および最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定Bonferroni補正）（図2）．全症例の治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は17眼（22％），不変例は60眼（77％），悪化例は1眼（1％），3カ月の時点で改善例は23眼（29％），不変例は51眼（65％），悪化例は4眼（5％），6カ月の時点で改善例は25眼（32％），不変例は48眼（62％），悪化例は5眼（6％），最終来院時には改善例は28眼（36％），不変例は46眼（59％），悪化例は4眼（5％）であり，経時的に視力改善例が増加していた（表1）．全症例のうち，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は41眼（53％）存在したが，IVR後1カ月では50眼（64％）3カ月で51眼（65％），6カ月で51眼（65％），最終来院時，で58眼（74％）と，これら視力良好例においても経時的に視力改善例の占める割合が増加していた（表2）．520IVR（n＝0）0.22500PC（n＝12）0.24STTA（n＝1）0.26480IVR（n＝32）0.28††＊†400†中心網膜厚（μm）0.3460PC（n＝5）logMAR0.324400.34PC（n＝2）4200.360.380.4†380360340治療前1カ月3カ月6カ月最終図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少し，その後も3，6カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．PC：光凝固，IVR：ラニビズマブ硝子体注射，STTA：トリアムシノロンアセトニドテノン.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月17眼（22％）60眼（77％）1眼（1％）3カ月23眼（29％）51眼（65％）4眼（5％）6カ月25眼（32％）48眼（62％）5眼（6％）最終28眼（36％）46眼（59％）4眼（5％）表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力あり40眼98％（39眼）0.5以上なし38眼50％（19眼）p＜0.01あり34眼82％（28眼）.胞様浮腫なし44眼68％（30眼）p＝0.24あり22眼73％（16眼）漿液性.離なし56眼75％（42眼）p＝0.99あり48眼71％（34眼）網膜膨化なし30眼80％（24眼）p＝0.52c2検定経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は41眼（53％）であった．このうち，初回注射後1カ月の時点での完全消失は20眼（26％）であり，6カ月以内に完全消失した例は32眼（41％）であった．最終来院時まで浮腫の完全消失が持続した症例は4眼（5％）のみであった．浮腫消失が持続した例における個別の背景として，1例は白内障手術に起因して発生した急性期の浮腫であり，2回のIVRで寛快した．もう1例は光凝固直後に発生した急性期浮腫に対し，20.420.44治療前1カ月3カ月6カ月最終図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．3，6カ月，最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05，†p＜0.01．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上の割合治療前41眼（53％）1カ月50眼（64％）3カ月51眼（65％）6カ月51眼（65％）最終58眼（74％）回のIVRを施行して寛快しており，さらに別の1例は血管瘤への直接光凝固の併用例であった．経過観察中には浮腫の再発を63眼（81％）で認めた．注射後から浮腫再発までの期間の平均値は10.4±8.8週であったが，その幅は4.48週とさまざまであり，再発までの中央値は8週であった．注射を施行しても無反応だった症例が5眼（6％）に存在した．初回治療後6カ月までの平均IVR回数は2.2±2.3回（1.6回），最終観察時までのIVR回数は2.9±1.8回（1.8回）であった．また，光凝固を追加した症例は22眼（28％），STTAを追加した症例は9眼（12％）存在した．今回の症例には，光凝固やSTTAを併用した群と，IVR単独で治療した群が存在したが，IVRの回数について両群について比較すると，初回治療後6カ月までの平均IVR回数は併用療法群では1.9±1.1回であり，IVR単独群では2.4回±1.2回であり，最終観察時までのIVR回数は併用療法群では2.3±1.3回であり，IVR単独群では3.2回±1.9回であり，最終観察時において有意な差を認めた（p＜0.05，pairedt-検定）．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定で解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連因子であったが，術前の浮腫タイプなどとは関連性がなかった（表3）．III考按無作為二重盲検試験であるRISE&RIDEstudyにより，糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが6），この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要したうえで12文字の視力改善が得られていた．その後に行われた光凝固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善に留まった光凝固との比較において優位性が報告された7）．今回は，23％（18眼）の症例ではIVR後1.2週のちに毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．29％（23眼）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行うPRNで治療を行い，47％（37眼）の症例では1回の注射の後にPRNとし，6カ月間で平均2.2回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）の文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISE&RIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数にもかかわらずRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として，観察期間が短いことが大きな理由の一つと考えられる．したがって今後，治療期間の延長とともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射回数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることがあげられる．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，targetedretinalphotoco-agulation（TRP）とも称される9）部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．また近年では，眼底に凝固斑が出現しない，より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており10），今後はこういった新しい低侵襲光凝固をラニビズマブと併用することにより，黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない．もう一つの理由として，適宜トリアムシノロンアセトニドのテノン.下注射を併用していることも関係している可能性が考えられる．糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず，炎症が関与することが報告されている11.15）．また，糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射によって抑制可能とする報告もあるので16），本研究におけるステロイドの併用がVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制していた可能性もある．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISE&RIDEstudyにおいては偽注射群も研究開始後2年目からIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても前報と同様に治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化し，視細胞に障害が出現して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高いのかもしれない．また今回の検討では，約8週間で8割以上の症例が再発をきたしていたので，今後IVRを行う際には，厳密なチェックならびに追加治療が必要であると考えられ，それが不可能な場合には早急に光凝固やトリアムシノロンテノン.下注射などの代替治療が必要であると考えられる．以上，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言い難い．また，糖尿病網膜症にはさまざまな全身的な要因も絡むため，今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdi.usediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20134）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20135）村松大弐，三浦雅博，岩﨑琢也ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績．あたらしい眼科33：111-114,20166）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal；RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,20137）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal；RESTOREstudygroup：TheRESTOREstudy：ranibi-zumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,20118）OtaniT,KishiS,MaruyamaY：Patternsofdiabeticmac-ularedemawithopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol127：688-693,19999）TakamuraY,TomomatsuT,MatsumuraTetal：Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55：4741-4746,201410）稲垣圭司，伊勢田歩美，大越貴志子：糖尿病黄斑浮腫に対する直接凝固併用マイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績の検討．日眼会誌116：568-574,201211）WakabayashiY,UsuiY,OkunukiYetal：Increasesofvitreousmonocytechemotacticprotein1andinterleukin8levelsinpatientswithconcurrenthypertensionanddia-beticretinopathy.Retina31：1951-1957,201112）WakabayashiY,KimuraK,MuramatsuDetal：Axiallengthasafactorassociatedwithvisualoutcomeaftervitrectomyfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci54：6834-6840,201313）MuramatsuD,WakabayashiY,UsuiYetal：CorrelationofcomplementfragmentC5awithin.ammatorycytokinesinthevitreousofpatientswithproliferativediabeticreti-nopathy.GraefesArchClinExpOphthalmol251：15-17,201314）FunatsuH,YamashitaH,NomaHetal：Aqueoushumorlevelsofcytokinesarerelatedtovitreouslevelsandpro-gressionofdiabeticretinopathyindiabeticpatients.Grae-fesArchClinExpOphthalmol243：3-8,200515）AdamisAP,MillerJW,BernalMTetal：Increasedvas-cularendothelialgrowthfactorlevelsinthevitreousofeyeswithproliferativediabeticretinopathy.AmJOph-thalmol118：445-450,199416）ShimuraM,YasudaK,ShionoT：Posteriorsub-Tenon’scapsuleinjectionoftriamcinoloneacetonidepreventspan-retinalphotocoagulation-inducedvisualdysfunctioninpatientswithseverediabeticretinopathyandgoodvision.Ophthalmology113：381-387,2006＊＊＊

《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（2）：295.299，2016c糖尿病黄斑浮腫におけるベバシズマブ反応不良例のラニビズマブへのスイッチ療法の検討平野隆雄鳥山佑一松田順繁時光元温京本敏行千葉大村田敏規信州大学医学部眼科学教室EvaluationofResponsetoTherapySwitchfromBevacizumabtoRanibizumabinDiabeticMacularEdemaTakaoHirano,YuichiToriyama,YorishigeMatsuda,MotoharuTokimitsu,ToshiyukiKyoumoto,DaiChibaandToshinoriMurataDepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine目的：ベバシズマブ硝子体内投与（intravitrealbevacizumab：IVB）反応不良の糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）症例においてラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumb：IVR）へのスイッチ療法の効果を検討する．対象および方法：対象はDMEに対しIVB施行されるも反応不良のためIVRへスイッチした7例7眼．最終IVBと初回IVRにおいて投与前と投与1カ月後の中心窩網膜厚，最高矯正視力（logMAR）について検討した．結果：最終IVBの中心窩網膜厚は投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後が484.0±99.7μmと有意差は認められなかった．初回IVRの中心窩網膜厚は投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）．最高矯正視力は最終IVB，初回IVRともに投与前，投与1カ月後で有意差は認められなかった．結論：IVB反応不良のDMEではIVRへのスイッチ療法が有効な症例があることが示唆された．Purpose：Toevaluatetheefficacyofswitchingtoranibizumabtherapyfollowingbevacizumabtreatmentfailureineyeswithdiabeticmaculaedema（DME）.Methods：Weenrolled7eyesof7patientswithDMEwhoreceivedranibizumabinjectionsfollowingbevacizumabtreatmentfailure.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andcentralretinalthickness（CRT）accordingtospectral-domainOCTwereevaluatedbeforeandat1monthafterthelastbevacizumabinjectionandthefirstranibizumabinjection,respectively.Results：MeanCRTshowednosignificantchangeat1monthafterthelastbevacizumabtreatment（before：476.1±119.2；after：484.0±99.7μm）,buthaddecreasedsignificantly（p＝0.0156）at1monthafterthefirstranibizumabtreatment（before：520.1±82.1μm；after：343.3±96.8μm）.BCVAdidnotdiffersignificantlybetweenbeforeand1monthafterthelastbevacizumabandthefirstranibizumabtreatment.Conclusions：RanibizumabtherapywaseffectiveinreducingCRTineyesthathadfailedbevacizumabtherapy.Theresultssuggestthatswitchingbetweenanti-vascularendothelialgrowthfactordrugsmaybeusefulineyeswithDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（2）：295.299,2016〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，スイッチ療法，ベバシズマブ，ラニビズマブ．diabeticmacularedema,antiVEGFdrug,switchingtherapy,bevacizumab,ranibizumab.はじめに従来，糖尿病黄斑浮腫（diabeticmaculaedema：DME）はレーザー網膜光凝固，薬物療法，硝子体手術によって治療されてきたが，実臨床の場では治療困難な症例も散見された．そのような状況のなか，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が糖尿病網膜症の硝子体内で濃度が上昇することが報告され，DMEの病因としても重要な役割を果たすことが明らかとなり1）．その後，多くの大規模臨床研究において抗VEGF薬のDMEに対する良好な治療成績が報告されている2.4）．わが国ではDME治療〔別刷請求先〕平野隆雄：〒390-8621長野県松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TakaoHirano,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,3-1-1Asahi,Matsumoto,Nagano390-8621,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（135）295における抗VEGF薬としてベバシズマブ（アバスチンR）が適用外使用ながら用いられていたが，ラニビズマブ（ルセンティスR），アフリベルセプト（アイリーアR）がそれぞれ平成26年2月と11月にDMEまで適用拡大され，DME治療における抗VEGF薬の選択肢は広がりつつある．DMEに先駆けて抗VEGF薬が認可された加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）では，近年，抗VEGF薬に対する反応不良例として，投与開始時から薬剤に反応しないnon-responder（無反応）5），治療開始当初は良好な効果がみられるが投与を繰り返すうちに効果が減弱するtachyphylaxis・tolerence（耐性）6）が報告されている．このような抗VEGF薬反応不良のAMD症例に対しては，抗VEGF薬を他の種類に変更するスイッチ療法の良好な成績が報告されている7）．今回，筆者らは，ベバシズマブ硝子体内投与（intravitrealbevacizumab：IVB）反応不良のDME症例においてラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumb：IVR）へのスイッチ療法の効果を検討したので報告する．I対象および方法2013年6月.2014年8月に信州大学附属病院でDMEに対し3回以上IVB施行するも反応不良のため，抗VEGF薬をラニビズマブへスイッチした症例で既報に準じ8），下記の選択基準を満たし除外基準を含まない患者を対象とした．選択基準：①20歳以上の2型糖尿病患者，②スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）による中心窩を中心とした直径1mmの網膜厚の平均である中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）が初回IVB治療前に350μm以上，③IVBを3回以上施行するも反応不良のためIVRへスイッチ．反応不良とはIVB後1カ月で.胞様黄斑浮腫や漿液性網膜.離を伴い，CRTがIVB初回治療前よりも20％以上の改善を認めない，もしくはCRTが350μm以上と定義した．除外基準：①本研究前の局所的もしくは全身的な抗VEGF療法の既往，②3カ月以内の何らかの網膜光凝固術・局所ステロイド治療の既往，③AMD・硝子体黄斑牽引・黄斑上膜・眼内炎症などDME以外に黄斑に影響を与える疾患の既往，④6カ月以内の白内障手術歴・時期を伴わない硝子体手術歴．⑤重症心疾患，脳血管障害，血液疾患，悪性腫瘍などの重篤疾患の既往．IVBはベバシズマブとして1回当たり1.25mgを0.05mlに調整し，4.6週ごとにCRTが350μm以上で投与するいわゆるPRN（ProReNata）投与で行った．最終IVBと初回IVRにおいて投与前と投与1カ月後のCRT，最高矯正視力（bestcorrectedvisualacuity：BCVA）について検討した．SD-OCTはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditec）を用い296あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016た．統計処理はGraphPadPrismRversion6（GraphPadSoftware）を用い，Wilcoxon符号順位和検定によるノンパラメトリック検定を行い危険率5％（p＜0.05）をもって有意差ありとした．なお，本研究は信州大学附属病院倫理委員会の承認を得て行った（臨床研究No.2256）II結果症例内訳は男性4例4眼，女性3例3眼，年齢60±11（平均±標準偏差）歳であった．IVB前のDME治療歴は網膜局所光凝固術が3.3±1.4回，局所ステロイド治療が2.0±1.1回であった．初回IVB前のCRTは566.1±93.8μmで投与1カ月後464.0±56.5μmと有意な減少を認めた（p＝0.0481）（図1a）．IVBによる治療期間中，治療前と比較してCRTは最高で平均161.3±86.8（53-300）μmの減少を認め，全症例においてCRTの改善では一定の治療効果がみられた．その後，IVB反応不良のためIVRへスイッチする直前の最終IVBのCRTは投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後484.0±99.7μmで有意差は認められなかった（p＝0.8125）（図1b）．初回IVRのCRTは投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）（図1c）．BCVA（logMAR）は初回IVBで統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.40±0.20,投与1カ月後0.32±0.14と改善傾向を認めた（p＝0.1875）（図2a）．最終IVBのBCVAは投与前0.35±0.31，投与1カ月後0.38±0.29と改善傾向なくむしろ悪化傾向を認めた（p＝0.5000）（図2b）．初回IVRでは統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.37±0.24,投与1カ月後0.30±0.21と改善傾向を認めた（p＝0.5625）（図2c）．なお，IVRへスイッチする前のIVB回数は平均で7.4±2.3回であった．また，最終IVBから初回IVRまでの平均期間は1.50±0.65（1.2.5）カ月であった．代表症例の経過を図3に示す．71歳，男性．2002年に糖尿病を指摘されるも放置．2009年より内服にて糖尿病治療を開始．2010年に右眼）汎網膜光凝固施行．その後，右眼）DME認めたため2012年当科初診．網膜局所光凝固術を5回，局所ステロイド治療を3回施行も浮腫の軽減認めなかったため，患者の同意を得たうえで2013年，初回IVBを施行．初回IVB前はCRT629μm,BCVA（少数）0.3であったが，投与1カ月後にはCRTが507μmと減少を認め，BCVA（少数）0.5まで改善を認めた（図3a,b）．その後，IVB6回行われるも徐々に治療効果が減弱し，最終IVB前はCRT637μm,BCVA（少数）0.4で，投与1カ月後にはCRT609μm,BCVA（少数）0.4と反応不良となった（図3c,d）．患者希望もあり，いったんIVBを中止．最終IVBより3カ月後に初回IVR施行したところCRTは628μmから285μmと減少を認め，BCVA（少数）も0.2から0.5へ改善を認めた（136）a：初回IVBb：最終IVBc：初回IVR800800800中心窩網膜厚（μm）＊2002002000投与前投与1カ月後0投与前投与1カ月後0＊投与前投与1カ月後中心窩網膜厚μm）図1初回IVB，最終IVB，初回IVR投与前後の中心窩網膜厚の変化a：初回IVBのCRTは投与前が566.1±93.8μm，投与1カ月後464.0±56.5μmと有意な改善を認めた（p＝0.0481）．b：最終IVBのCRTは投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後484.0±99.7μmで有意差は認められなかった（p＝0.8125）．c：初回IVRのCRTは投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）．a：初回IVBb：最終IVBc：初回IVR中心窩網膜厚（μm）6006006004004004001.0最高矯正視力（logMAR）最高矯正視力（logMAR）0.00.20.40.80.61.0最高矯正視力（logMAR）1.00.80.60.40.20.00.80.60.40.20.0投与前投与1カ月後投与前投与1カ月後投与前投与1カ月後図2初回IVB，最終IVB，初回IVR投与前後の最高矯正視力（logMAR）の変化a：初回IVBのBCVA（logMAR）は統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.40±0.20,投与1カ月後0.32±0.14と改善傾向を認めた（p＝0.1875）．b：最終IVBのBCVA（logMAR）は投与前0.35±0.31，投与1カ月後0.38±0.29と改善傾向なく，むしろ悪化傾向を認めた（p＝0.5000）．c：初回IVRのBCVA（logMAR）は統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.37±0.24,投与1カ月後0.30±0.21と改善傾向を認めた（p＝0.5625）．（図3e,f）．DMEの症状が安定したため，初回IVRから9対する良好な治療成績が報告されている2.4）．わが国ではカ月後に白内障手術を施行．計6回IVR施行し，初回IVR2014年2月にラニビズマブ（ルセンティスR）がDMEまでから12カ月後の最終受診時にはCRT261μm,BCVA（少数）保険適用が拡大される以前は，DME治療で保険適用のある1.2と良好な治療効果が得られており，今後もDMEの悪化抗VEGF薬が存在しなかったため，各施設の倫理委員会のを認めるようならIVRを施行する予定である（図3g）．承認を得たうえで，ベバシズマブ（アバスチンR）が適用外III考按使用ながら用いられていた．過去の大規模臨床研究の結果と同様に，実臨床の場でもDMEに対して良好な治療効果を示VEGFが眼内の血管新生や血管透過性亢進に深くかかわすことが多いIVBであったが，一方で治療抵抗性や治療効っていることが1994年に報告され1），その後登場した抗果の減弱といった問題も報告されるようになった9）．本研究VEGF薬については多くの大規模臨床研究においてDMEにでも7眼すべてにおいて初回IVB後1カ月の平均CRTは有（137）あたらしい眼科Vol.33，No.2，20162971.21a629cd637631e628b511537609520526507456424f337332285266246262240297g261CRT（μm）BCVA（少数）白内障手術0.80.60.40.20002M4M6M8M10M12M14M16M18M20M1M3M5M7M9M11M13M15M17M19Mabcdefg図3代表症例の経過グラフの左縦軸はCRT（μm），右縦軸はBCVA（少数），横軸は初回IVBからの経過日数（月）を表す．.はIVBを△はIVRを表す．a：初回IVB投与前，CRT629μm,BCVA（少数）0.4．b：初回IVB投与後1カ月，CRT507μm,BCVA（少数）0.5．c：最終IVB投与前，CRT637μm,BCVA（少数）．d：最終IVB投与後1カ月，CRT609μm,BCVA（少数）0.4．e：初回IVR投与前，CRT628μm,BCVA（少数）0.2．f：初回IVR投与後1カ月，CRT285μm,BCVA（少数）0.5．g：最終受診時，CRT261μm,BCVA（少数）1.2.298あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016（138）意に減少を認めたが，平均7.4回のIVB後，CRTは有意な減少を認めず反応不良となった．DMEに先駆けて抗VEGF薬が認可されたAMDでは，このような抗VEGF薬反応不良のAMD症例において，抗VEGF薬を他の種類に変更するスイッチ療法の良好な成績が報告されている7）．本研究でもIVB反応不良のDME症例7眼すべてにおいて初回IVRへスイッチすることにより1カ月後にCRTの有意な減少を認めた．IVB反応不良のDME症例においてIVRへのスイッチ療法が有効であることの詳細なメカニズムについては明らかになっていない．AMDでは抗VEGF薬治療中に効果が減弱し反応不良となる理由として，抗VEGF薬に対する中和抗体の産生，標的組織での脱感受性，標的組織でのVEGF産生亢進などが考えられている10）．同様の原因により本研究で対象としたDME症例においても，徐々にIVBに対して治療抵抗性となっていた可能性は高いと考えられる．また，KaiserらがIVB反応不良のAMD症例においてIVRへのスイッチ療法が有効な理由として，ラニビズマブがベバシズマブより分子量が小さく，VEGFへの親和性が高いためと考察しているように，Fc領域の有無といった両者の根本的な創薬デザインの相違も大きく影響していると考えられる11）．本研究は症例数が7症例と少なく，観察期間も短いため，今後，より多くの症例と長期間の観察が必要と思われる．また，ラニビズマブ反応不良症例において，ベバシズマブやアフリベルセプトなど他の抗VEGF薬へのスイッチ療法の効果についても検討する必要があると思われる．本研究では，ベバシズマブ反応不良となったDME症例において，ラニビズマブへのスイッチ療法が有効な症例があることが示唆された．DMEに対する抗VEGF療法において，反応不良例では一つの抗VEGF薬にこだわらず，抗VEGF薬を変更するスイッチ療法を選択肢の一つとして検討することは重要と考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19942）MichaelidesM,KainesA,HamiltonRDetal：Aprospectiverandomizedtrialofintravitrealbevacizumaborlasertherapyinthemanagementofdiabeticmacularedema（BOLTstudy）12-monthdata：report2.Ophthalmology117：1078-1086e1072,20103）NguyenQD,ShahSM,KhwajaAAetal：Two-yearoutcomesoftheranibizumabforedemaofthemAculaindiabetes（READ-2）study.Ophthalmology117：21462151,20104）DoDV,Schmidt-ErfurthU,GonzalezVHetal：TheDAVINCIStudy：phase2primaryresultsofVEGFTrap-Eyeinpatientswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology118：1819-1826,20115）OtsujiT,NagaiY,ShoKetal：Initialnon-responderstoranibizumabinthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration（AMD）.ClinOphthalmol7：1487-1490,20136）GasperiniJL,FawziAA,KhondkaryanAetal：Bevacizumabandranibizumabtachyphylaxisinthetreatmentofchoroidalneovascularisation.BrJOphthalmol96：14-20,20127）BakallB,FolkJC,BoldtHCetal：Aflibercepttherapyforexudativeage-relatedmaculardegenerationresistanttobevacizumabandranibizumab.AmJOphthalmol156：15-22e11,20138）HanhartJ,ChowersI：Evaluationoftheresponsetoranibizumabtherapyfollowingbevacizumabtreatmentfailureineyeswithdiabeticmacularedema.CaseRepOphthalmol6：44-50,20159）AielloLP,BeckRW,BresslerNMetal：Rationaleforthediabeticretinopathyclinicalresearchnetworktreatmentprotocolforcenter-involveddiabeticmacularedema.Ophthalmology118：e5-e14,201110）BinderS：Lossofreactivityinintravitrealanti-VEGFtherapy：tachyphylaxisortolerance?BrJOphthalmol96：1-2,201211）KaiserRS,GuptaOP,RegilloCDetal：Ranibizumabforeyespreviouslytreatedwithpegaptaniborbevacizumabwithoutclinicalresponse.OphthalmicSurgLasersImaging43：13-19,2012＊＊＊（139）あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016299

《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（1）：111.114，2016c糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績村松大弐＊1三浦雅博＊1岩崎琢也＊1阿川哲也＊1伊丹彩子＊1三橋良輔＊1後藤浩＊2＊1東京医科大学茨城医療センター＊2東京医科大学病院IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapanDaisukeMuramatsu1）,MasahiroMiura1）,TakuyaIwasaki1）,TetsuyaAgawa1）,AyakoItami1）,RyosukeMitsuhashi1）andHiroshiGoto2）1）TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,2）TokyoMedicalUniversityHospital目的：糖尿病黄斑浮腫（DME）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）の効果を検討する．対象および方法：2014年3.11月にDMEにIVRを行い，3カ月間以上観察が可能であった28例34眼を対象に，後ろ向きに調査した．初回IVR後1，2，3カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚，追加治療について検討した（抗VEGF抗体初回投与25眼，ベバシズマブ注射から切り替え9眼）．初回注射の後は毎月観察を行い，必要に応じて再治療を行った．結果：経過観察期間は平均7.6カ月であった．治療前の網膜厚は509.7μmで，治療1，2，3カ月後，および最終受診時には392.6，399.7，385.4，386.7μmと全期間で有意な改善を示した（p＜0.01）．治療前の完全矯正視力の平均logMAR値は0.45で，治療1，2，3カ月後はそれぞれ0.39，0.36，0.33であり，最終受診時には0.31と有意な改善を示した（p＜0.05）．3カ月までの平均IVR回数は1.8回，最終観察時までは2.9回であった．光凝固の追加は13眼，トリアムシノロンTenon.下注射の追加は9例であった．70％の症例は最終時に小数視力0.5以上となり，治療前と比較してlogMAR0.2以上の改善も38％で認められた．結論：IVRは短期的にはDMEの軽減に有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealinjectionofranibizumab（IVR）inJapanesepatientswithdiabeticmacularedema（DME）.Casesandmethods：Inthisretrospectivecaseseries,34eyesof28patientswithDMEwhoreceived0.5mgIVR（25anti-VEGFnaivecasesand9casesswitchingfrombevacizumab）werefollowedupfor3monthsorlonger.BestcMAR）andcentralretinalthickness（CRT）werethemainoutcomemeasures.Results：BaselineBCVAandCRTwere0.45and509.7μm,respectively.Atmonth1,BCVAhadimprovedto0.39andCRThadsignificantlydecreasedto392.6μmascomparedtobaseline（p＜0.01）.Atthefinalvisit,BCVAhadsignificantlyimprovedto0.31（p＜0.05）andCRThaddecreasedto386.7μm（p＜0.01）.ThenumberofIVRaveraged2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin70％ofpatients.Conclusion：IntravitrealinjectionofranibizumabisaneffectivetreatmentforDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：111.114,2016〕Keywords：ラニビズマブ，糖尿病黄斑浮腫，光凝固，トリアムシノロンアセトニド，抗VEGF．ranibizumab,diabeticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-vascularendothelialgrowthfactor.はじめにわが国における糖尿病網膜症の有病率は，久山町研究1）によると40歳以上の人口の15％，舟形町研究2）によると35歳以上の人口の14.6％であると報告されている．なかでも糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）は視力障害の主要因子の一つといえ，病態には眼内で増加する血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が関与していることが知られている．DMEに対する治療は，これまでは網膜光凝固3,4）が標準的治療とされ，その他にも硝子体手術5）やステロイド治療6）などが行われてきたが，VEGFを直接阻害する薬剤が使用可能となった近年では，抗VEGF療法が治療の主体となりつつある7,8）．抗VEGF抗体の一種であり，ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブは，当初は加齢黄〔別刷請求先〕村松大弐：〒300-0395茨城県稲敷郡阿見町中央3-20-1東京医大茨城医療センターReprintrequests：DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,TokyoMedicalUniversity,IbarakiMedicalCenter,3-20-1Chu-ou,Amimachi,Inashiki-gun,Ibaraki300-0395,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（111）111斑変性に対する治療薬として開発されたが，近年ではDMEにも適応が拡大され，大規模研究であるRISEandRIDEstudyによって，偽注射に対して治療の優位性が証明された9）．また，同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより光凝固への優位性も証明された10）．しかし，これらの研究の対象は約95％が白人やアフリカンアメリカン人種であり，日本人をはじめとするアジア人における反応性や効果についてはいまだに不明である．2014年2月から，わが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され，広く使用されるようになってきたことから，東京医大茨城医療センター眼科（以下，当院）における日本人患者への治療成績を報告する．I対象および方法対象は2014年3月.2014年11月の期間に，当院において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で，ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射（intravitrealinjectionofranibizumab：IVR）にて治療を行い，3カ月以上の観察が可能であった28例34眼（男性20例，女性8例）で，全例，日本人の症例であった．治療時の年齢分布は39.81歳で，平均年齢±標準偏差は65.9±9.0歳である．治療前の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による浮腫のタイプは，網膜膨化型が22眼，.胞様浮腫が14眼，漿液性網膜.離が12眼であり，これらの所見は同一症例で混合している場合もあった．過去の治療歴として，ベバシズマブからの切り替え例が9眼であり，初回抗VEGF抗体治療眼が25眼であり，このうちの9眼はまったくの無治療であり，16眼では光凝固やトリアムシノロンTenon.下注射での治療歴があった．本研究時の治療プロトコールとして，初回IVRの後に毎月観察を行い，その後は必要に応じて再治療を行った（prorenata：PRN）．再治療は，2段階以上の視力低下，もしくは20％以上の中心網膜厚（centralretinalthickness：CRT）の増加がみられ，患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った．浮腫の悪化があってもIVRに同意しなかった場合や，IVR後の浮腫改善が不十分な場合はトリアムシノロンTenon.下注射を施行している．全症例のうち，蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた10眼に対しては，IVRの後1.2週の時点で計画的に光凝固（汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固）を行う併用療法を行い，残りの24眼はIVR単独で治療を開始し，適宜追加治療を行った．これら24眼のうち18眼においては，眼所見が安定するまで当初の1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し，その後はPRNとした．検討項目は，IVR後，1，2，3カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力，および3D-OCT2000（トプコン）を用いて計測したCRTで，そのほかにも再発率，治療方法ならびに投与回数，投与時期112あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016について診療録を基に後ろ向きに調査した．II結果全34眼の平均観察期間は7.6±2.5カ月（3.12カ月）であった．全症例における治療前の平均CRTは509.7±157.3μmであったのに対し，IVR後1カ月の時点では392.6±158.8μmと減少していた．CRTは2カ月の時点で399.7±163.8μm，3カ月では385.4±158.0μm，最終来院時では386.7±147.3μmと，全期間を通じ，治療前と比較して有意な改善を示した（p＜0.01，t-検定）（図1）．全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.45±0.28であった．視力はIVR後1カ月で0.39±0.28へ上昇し，IVR後2，3カ月，最終来院の時点で，それぞれ0.36±0.30，033.±0.29，0.31±0.29であり，最終来院時において有意な改善を示した（p＜0.05，t-検定）（図2）．全症例を，治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると，IVR後1カ月の時点で改善例は8眼（24％）不変例は26眼（76％），悪化例は0眼（0％）であり，3カ月(，)の時点で改善例は12眼（35％），不変例は21眼（62％），悪化例は1眼（3％），最終来院時には改善例は13眼（28％）不変例は20眼（59％），悪化例は1眼（3％）であり，経時的(，)に視力改善例が増加していた（表1）．全症例において，治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は13眼（38％）存在したが，IVR後1カ月では18眼（53％），2カ月で20眼（59％），3カ月で22眼（65％），最終来院時で24眼（70％）と，これら視力良好例の占める割合も増加していた（表2）．経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は14眼（41％）であった．このうち，初回注射の1カ月の時点での完全消失は5眼であり，3カ月以内に完全消失した例は10眼であった．最終来院時まで完全消失が持続した症例は3眼のみであった．経過観察中には浮腫の再発を繰り返す症例がみられ，初回治療後3カ月までの平均IVR回数は1.8±0.9回，最終観察時までのIVR回数は2.9±1.9回（1.7回）であった．また，光凝固を追加した症例は13眼（38％），トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を追加した症例は9例（26％）存在し，光凝固やTenon.下注射併用例での平均IVR回数は2.6±1.9回であり，IVRのみで追加治療した例での平均IVR回数3.3±1.8回よりも少なかった．また，1回注射の後に浮腫の再発を認めなかった例が3例存在したが，いずれも網膜血管瘤への光凝固を併用した症例であった．最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定にて解析すると，術前視力が0.5以上あることが有意な関連性があった．しかし，併用療法の有無や，術前の浮腫のタイプなどは関連性がなかった（表3）．（112）治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434＝3434343434図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す．注射1カ月で網膜厚は大きく減少しその後も2，3カ月，最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している．†p＜0.01．経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す．IVR：ラニビズマブ硝子体注射，PC：光凝固，TA：トリアムシノロンTenon.下注射．表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月8眼24％26眼76％0眼0％3カ月12眼35％21眼62％1眼3％最終13眼38％20眼59％1眼3％表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力0.5以上ありなし24眼10眼100％（24眼）0％（10眼）p＜0.01併用療法ありなし19眼15眼74％（14眼）67％（10眼）p＝0.94漿液性.離ありなし12眼22眼75％（9眼）68％（15眼）p＝0.98c2検定III考按DMEに対するラニビズマブ治療の有効性を証明した大規模研究として，RISEandRIDEstudyがあげられる．この研究では対象を無作為に偽注射群とラニビズマブ治療群に割り当てし，治療開始から24カ月において，偽注射群ではETDRS視力で2.5文字の改善にとどまっていたが，ラニビズマブ治療群では12.0文字の改善と，ラニビズマブ治療の優位性が報告された9）．しかし，この研究における治療プロトコールでは，当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており，多数の注射を要していた．その後に行われた光凝（113）340360380400420440460480500520540560††††IVRn＝16PCn＝0TAn＝3IVRn＝12PCn＝0TAn＝1IVRn＝0PCn＝10TAn＝1中心網膜厚（μm）0.50.450.40.350.30.25p＝0.4＊p＝0.04p＝0.08p＝0.2logMAR治療前1カ月2カ月3カ月最終n＝3434343434図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す．注射1カ月で視力は上昇し，その後も経時的に向上している．最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している．＊p＜0.05．表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上が占める割合治療前13眼（38％）1カ月18眼（53％）2カ月20眼（59％）3カ月22眼（65％）最終24眼（70％）固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては，当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い，それ以降は1カ月ごとの観察を通じて，必要に応じた再治療を行っている．そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており，0.9文字の改善にとどまった光凝固への優位性が報告された10）．当院における今回の治療方法では，29％（n＝10）の症例ではIVR後1.2週で毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した．53％（n＝18）の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い，その後は毎月観察を行って再発，悪化時に再投与を行う方法（PRN）で治療を行い，18％（n＝6）の症例では1回の注射の後にPRNとし，3カ月間で平均1.8回，最終来院時までに2.9回の注射を行った．治療成績については，ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し，視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた．視力のデータをlogMARさらにETDRSの文字数に換算すると，最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった．この改善度はRISEandRIDEstudyには及ばなかったが，RESTOREstudyの結果とは同等であった．本研究において，少ない注射回数でRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として観察期間が短いことが大きな理由の一つであり，今後，治療期間の延長とあたらしい眼科Vol.33，No.1，2016113ともに注射回数も増加していく可能性はある．少ない注射数であったもう一つの理由として，本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用，追加していることや，適宜トリアムシノロンアセトニドのTenon.下注射を併用していることも関係しているのかもしれない．RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが，ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り，1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し，光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった．しかし，この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず，詳細は不明である．米国における光凝固は，後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり，わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や，部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため，これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる．IVRを行う時期に関する一つの知見として，RISEandRIDEstudyにおいては偽注射群が研究開始後2年目からはIVRを施行されたが，初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる．本研究においても治療後の良好な視力に有意に関連する事象として，治療前の視力が良好であることが示された．これらを考え併せると，黄斑浮腫が遷延化して視力が低下する前，すなわち浮腫発生後，早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高い．以上より，日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが，本研究は後ろ向き研究であり，症例数も十分とは言えない．今後も長期にわたる経過観察と，治療データの蓄積が必要であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）安田美穂：世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20112）田邉祐資，川崎良，山下英俊：世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,20113）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchgroup：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyreportnumber1.ArchOphthalmol103：1796-1806,19854）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup：Earlyphotocoagulationfordiabeticretinopathy.ETDRSreportnumber9.Ophthalmology98：766-785,19915）KumagaiK,FurukawaM,OginoNetal：Long-termfollow-upofvitrectomyfordiffusenontractionaldiabeticmacularedema.Retina29：464-472,20096）JonasJB,SofkerA：Intraocularinjectionofcrystallinecortisoneasadjunctivetreatmentofdiabeticmacularedema.AmJOphthalmol132：425-427,20017）ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal：Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdiffusediabeticmacularedema.Retina33：740-747,20138）志村雅彦：糖尿病黄斑浮腫．眼科55：1525-1536,20139）BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal：RIDEandRISEResearchGroup：Long-termoutcomesofranibizumabtherapyfordiabeticmacularedema：the36monthresultsfromtwophaseIIItrials：RISEandRIDE.Ophthalmology120：2013-2022,201310）MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal：RESTOREStudyGroup：TheRESTOREstudy：ranibizumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118：615-625,2011＊＊＊114あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016（114）