あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科39（12）：1661.1675，2022cアジスロマイシン（アジマイシン点眼液1％）の細菌学的効果に関する特定使用成績調査山際智充坂本祐一郎末信敏秀千寿製薬株式会社Post-MarketingSurveillanceofAzithromycin（AZIMYCINOphthalmicSolution1％）forBacterialOcularInfectionTomomitsuYamagiwa,YuichiroSakamotoandToshihideSuenobuCSenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.C細菌性外眼部感染症に対するアジスロマイシン（アジマイシン点眼液C1％）の使用成績調査を実施した．安全性解析対象症例C500例，有効性解析対象症例C450例について安全性，有効性の検討を行った．副作用発現率はC3.80％（19/500）で，おもな副作用は，眼刺激（8件），眼瞼炎（3件），眼痛および眼の異物感（各C2件）であり，いずれも眼局所における事象であった．担当医師が，臨床経過などに基づき総合的に判断した全般改善度（有効性）により算出した有効率はC86.9％（391/450）であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であると評価された．CInCthisCstudy,CweCperformedCaCpost-marketingCdrug-useCresultCsurveyCofazithromycin（AZIMYCINCOphthal-micCSolution1％）inCpatientsCwithCbacterialCocularCinfection.CFive-hundredCpatientsCwereCevaluatedConCtheCsafetyCandC450CpatientsCwereCevaluatedConCtheCe.cacy.CTheCincidenceCrateCofCadverseCdrugCreactionsCwas3.80％（19/500）C.TheCadverseCeventsCincludedCeyeirritation（8incidents）C,blepharitis（3incidents）C,Ceyepain（2incidents）C,CandCfor-eignbodysensationintheeyes（2incidents）C,whichwereobservedatthedrugadministrationsite.Inthee.cacyevaluationCbasedConCclinicalC.ndings,CtheCe.cacyCrateCwas86.9％（391/450）C.COurC.ndingsCsuggestCthatCAZIMY-CINRCOphthalmicSolution1％isasafeande.ectivemedicationforthetreatmentofpatientsa.ictedwithbacteri-alocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（12）：1661.1675,C2022〕Keywords：アジスロマイシン，アジマイシン点眼液C1％，副作用，有効性，細菌学的効果．azithromycin,CAZI-MYCINRophthalmicsolution1％,adversedrugreaction,e.cacy,bacteriologicale.ect.はじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，抗菌薬の適正使用の観点から，患者背景や感染経路を考慮するとともに，特徴的な臨床所見から起炎菌を推定して，有効な抗菌薬を選択することが望まれる．しかし，国内の眼感染症に対する抗菌薬の使用実態は，初診時に起炎菌を同定できないため，経験則的に，強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有するフルオロキノロン系抗菌薬（オフロキサシン，ノルフロキサシン，ロメフロキサシン，レボフロキサシン，ガチフロキサシン，トスフロキサシンおよびモキシフロキサシン）が汎用されている．このようなフルオロキノロン系抗菌薬の眼感染症への応用は，1987年にオフロキサシン点眼液が承認されて以来，1989年にノルフロキサシン点眼液，1994年にロメフロキサシン点眼液，2000年にレボフロキサシン点眼液，2004年にガチフロキサシン点眼液，2006年にトスフロキサシン点眼液およびモキシフロキサシン点眼液と続き，さらには，2010年に従来のC3倍濃度のレボフロキサシン点眼液が承認されてきた．一方，フルオロキノロン系以外の抗菌薬は，1987年にセフェム系のセフメノキシム点眼用，2009年にグリコペプチド系のバンコマイシン眼軟膏の承認に止まり，フルオロキノロン系以外の選択肢はきわめて限定的である．眼科診療における抗菌薬のC9割以上をフルオロキノロン系が占〔別刷請求先〕山際智充：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社信頼性保証本部医薬情報企画部Reprintrequests：TomomitsuYamagiwa,MedicalInformationPlanningDepartment,Safety&QualityManagementDivision,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPANCめる1）なか，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantCStaphylococcusaureus：MRSA），コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativeCStaphylococci：CNS），淋菌，コリネバクテリウムの同系抗菌薬への耐性化が問題視されている2.5）．アジスロマイシン（AZM）は，ファイザー社が開発した15員環マクロライド系抗生物質であり，細菌のC70SリボゾームのC50Sサブユニットと結合し，細菌の蛋白合成を阻害することにより抗菌作用を示す．国内での点眼への応用は，2019年に結膜炎・眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫を適応症とする「アジマイシン点眼液C1％」（以下，本剤）として製造販売承認された．本剤は，製剤化技術（DuraSite）により薬剤滞留性が高められた製剤であり6），結膜炎に対しては最初のC2日間はC1日C2回，その後のC5日間はC1日C1回，眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫に対しては最初のC2日間はC1日C2回，その後の12日間はC1日C1回であり，他の抗菌薬に比べて点眼回数が少ない．今回筆者らは，本剤の製造販売後における抗菌活性推移の把握，安全性および有効性の確認を目的に，計C2回の特定使用成績調査を計画し，その第C1回調査（以下，本調査）を2019年C9月.2021年C9月に実施し，製造販売後の使用実態下における成績を得たので報告する．なお，本調査は，GPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成C16年C12月C20日付厚生労働省令第171号）に従い実施した．CI対象および方法1.調査対象および目標症例数調査対象は，本調査に参加した医療施設において，本剤の使用経験がなく，適応症である細菌性外眼部感染症（結膜炎・眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫）に対して本剤が投与された症例とし，目標症例数はC500例とした．C2.調査方法および調査項目本調査は連続調査方式にて実施した．観察期間は，本剤投与開始日から投与終了時までとし，来院ごとに各所見（表1）の観察および細菌検査検体採取を実施し，electronicCdatacapture（EDC）にてデータを収集した．調査項目は，患者背景（性別，年齢，使用理由，発症日，合併症，既往歴，アレルギー歴），本剤の使用状況，併用薬，併用療法，臨床経過，有害事象，全般改善度，細菌学的効果とした．実施医療機関にて採取された細菌検査検体は，輸送用培地（カルチャースワブプラス）を用いて検査施設である一般財団法人阪大微生物病研究会に輸送した．検査施設では，検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するCAZMの最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）を測定した．3.安全性評価本剤との因果関係にかかわらず，観察期間中に発現した医学的に好ましくないすべての事象（徴候，症状または疾病）を有害事象とし，そのうち本剤との因果関係が否定できないものを副作用とし，安全性解析対象症例における副作用発現率および内容を評価した．有害事象の器官別大分類および基本語への分類は，ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/CJVer.24.1）に基づいた．器官別大分類および基本語ごとに副作用の発現症例数とその割合を集計した．副作用発現件数については，同一症例に同一基本語が複数回発現した場合にもC1件として取り扱い，その合計を集計した．C4.有効性評価有効性評価は，有効性解析対象症例における全般改善度および臨床症状とした．全般改善度は，本剤投与終了・中止時に担当医師が本剤投与開始後の臨床経過および初診時検出菌の消失状況などより総合的に判断し，「有効」「無効」「悪化」および「判定不能」のC3段階C4区分で評価した．このうち「無効」および「悪化」と判定された症例を無効例とし，「判定不能」を分母から除いた有効率を算出した．初診時検出菌別の有効率の算出については，初診時検出菌が複数菌種検出された場合は検出菌ごとにC1症例とし，同一症例に同一菌種が複数株検出された場合にもC1症例として取り扱った．臨床症状は，他覚的所見および自覚症状をスコア化（表1）し，本剤投与前後の合計スコアを比較した．C5.統計解析副作用発現率および有効率に影響を及ぼす要因を特定するため，Cc2検定（有意水準は両側C5％）を用いて評価対象症例全体および対象疾患ごとに各患者背景因子別のカテゴリー間で解析を実施し，副作用発現率および有効率を比較した．本剤投与前後の臨床症状の合計スコアの比較は，Wilcoxon符号付順位検定（有意水準は両側C5％）を用いて対象疾患ごとに実施した．統計解析ソフトウェアはCSAS（Ver.9.4）を用いた．なお，複数の対象疾患を併発している場合は，担当医師の判断により症状の重い疾患を対象とした．C6.細菌学的効果細菌学的効果は，細菌学的効果評価対象症例における初診時検出菌別の消失率を評価した．消失については，初診時に検出された菌種ごとに判定し，同一の菌種が検出されなかった時点で「消失」と判定した．C7.最小発育阻止濃度（MIC）抗菌活性評価対象症例における初診時検出菌のCAZMのMICをCClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）M1002018年版（28thEdition）7）に準じた微量液体希釈法にて測定した．ブドウ球菌属はオキサシリン（MPIPC）感受性にて細分類し，MPIPCのCMICがC2Cμg/ml以下の黄色ブドウ球菌をCmethicillin-susceptibleCStaphylococcusCaureusC表1所見・症状スコア対象疾患評価項目結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫判定基準（スコア）眼瞼を翻転すれば，円蓋部結膜に眼脂を認める＋（1）眼脂〇眼瞼を翻転すれば，眼瞼結膜に眼脂を認める＋＋（2）眼瞼を翻転しなくても，眼瞼縁または眼瞼皮膚に眼脂を認める＋＋＋（3）軽度または部分的な充血を認める＋（1）結膜充血〇〇中等度の充血を認める＋＋（2）高度の充血を認める＋＋＋（3）数本の睫毛根部に分泌物を認める＋（1）〇多数の睫毛根部に分泌物を認める＋＋（2）眼瞼縁の軽度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない＋（1）眼瞼縁充血・眼瞼発赤〇眼瞼縁の高度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない＋＋（2）眼瞼縁の潰瘍または眼瞼皮膚の発赤を認める＋＋＋（3）睫毛根部の分泌物分泌物により複数の睫毛が束になっている来院ごとに各所見を観察し，本剤投与前後の合計スコアを比較した．痛くて開瞼不可能痛いが開瞼可能少し痛い痛くて我慢できない痛むが我慢できる押すと痛むたえずゴロゴロして開瞼不可能ゴロゴロするが開瞼可能〇異物感自覚症状時々ゴロゴロする涙が頻繁にこぼれる涙で眼が潤む眼瞼結膜の充血と眼瞼皮膚全体の発赤を認める眼瞼結膜の充血と眼瞼皮膚の部分的な発赤を認める眼瞼結膜の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない全体的に腫脹を認め，開瞼不可能自然に認める眼瞼腫脹〇全体的に腫脹を認めるが開瞼可能部分的な腫脹を認める涙.部の腫脹〇涙.皮膚瘻を形成している発赤を伴った腫脹を認める腫脹を認める圧迫で多量認める〇涙点からの逆流分泌物他覚的所見圧迫で少量認める結膜充血・眼瞼発赤〇流涙〇〇涙が時々こぼれる〇〇〇〇疼痛〇眼痛〇C.±全疾患・全項目共通所見なし：（0），所見ほとんどなし：（0.5）．＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）図1症例構成図調査完了症例C500例に本剤未投与症例はなく，全例を安全性解析対象症例とした．（MSSA），4Cμg/ml以上のものをCMRSAとした．CII結果1.症例構成図1に症例構成図を示した．調査完了症例C500例の全例が安全性解析対象症例（結膜炎C281例，眼瞼炎C63例，涙.炎C48例，麦粒腫C108例）であった．安全性解析対象症例から本剤の過量投与症例および有効性判定不能症例を除外した結果，有効性解析対象症例はC450例（結膜炎C249例，眼瞼炎54例，涙.炎C43例，麦粒腫C104例），安全性解析対象症例から初診時検出菌陰性症例，本剤の過量投与症例および本剤投与終了翌々日以降に検体採取された症例を除いた細菌学的効果評価対象症例はC451例（結膜炎C246例，眼瞼炎C58例，涙.炎C45例，麦粒腫C102例）であった．調査完了症例から初診時検出菌陰性症例を除いた抗菌活性評価対象症例はC484例（結膜炎C271例，眼瞼炎C61例，涙.炎C46例，麦粒腫C106例）であった．C2.患者背景安全性解析対象症例の患者背景因子別の内訳を表2に示した．年齢分布は，65歳以上C75歳未満C96例，75歳以上C80歳未満C64例，80歳以上C139例であり，65歳以上の高齢者がC59.8％（299/500）を占め，全体の平均年齢はC62.1C±23.78であった．対象疾患は，結膜炎がもっとも多く全体のC56.2％を占め，ついで麦粒腫がC21.6％であった．表2患者背景因子別症例数患者背景因子内訳対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫性別男C184C108C18C13C45女C316C173C45C35C63妊娠なしC316C173C45C35C63ありC0C0C0C0C0年齢7歳未満C12C6C0C1C57歳以上C15歳未満C22C6C1C0C1515歳以上C65歳未満C167C81C15C9C6265歳以上C75歳未満C96C64C9C9C1475歳以上C80歳未満C64C35C13C11C580歳以上C139C89C25C18C7平均年齢C62.1±23.78C65.7±21.58C70.0±20.20C73.1±16.08C43.3±24.01罹病期間3日未満C162C86C9C12C553日以上C8日未満C123C75C8C7C338日以上C15日未満C42C30C3C1C815日以上C36C19C6C7C4不明C137C71C37C21C8合併症なしC182C96C11C13C62ありC243C142C48C27C26不明C75C43C4C8C20眼疾患なしC306C168C21C29C88ありC194C113C42C19C20肝疾患なしC381C213C54C34C80ありC0C0C0C0C0不明C119C68C9C14C28腎疾患なしC375C210C52C34C79ありC6C2C2C0C2不明C119C69C9C14C27その他の疾患なしC253C136C32C18C67ありC118C67C20C17C14不明C129C78C11C13C27既往歴なしC292C153C40C28C71ありC128C75C17C11C25不明C80C53C6C9C12眼疾患なしC310C160C44C29C77ありC110C68C13C10C19その他の疾患なしC397C218C52C38C89ありC23C10C5C1C7アレルギー歴なしC357C197C49C32C79ありC73C42C10C4C17不明C70C42C4C12C12投与期間3日未満C0C0C0C0C03日以上C8日未満C291C264C5C4C188日以上C15日未満C205C17C57C43C8815日以上C4C0C1C1C2前治療薬なしC314C182C21C26C85ありC186C99C42C22C23併用薬なしC237C141C21C29C46ありC263C140C42C19C62併用療法なしC444C274C61C28C81ありC56C7C2C20C27対象疾患の内訳は，結膜炎がC56.2％，麦粒腫がC21.6％であった．年齢は，65歳以上がC59.8％を占め，全体の平均年齢はC62.1C±23.78歳であった．（97）あたらしい眼科Vol.39，No.12，2022C1665表3副作用発現率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫安全性解析対象症例数C500C281C63C48C108副作用の発現症例数C19C13C3C1C2副作用の発現症例率3.80％4.63％4.76％2.08％1.85％眼障害18（C3.60％）12（C4.27％）3（4C.76％）1（2C.08％）2（1C.85％）眼刺激8（1C.60％）6（2C.14％）1（1C.59％）C01（0C.93％）眼瞼炎3（0C.60％）2（0C.71％）1（1C.59％）C0C0眼痛2（0C.40％）2（0C.71％）C0C0C0眼の異物感2（0C.40％）1（0C.36％）C01（2C.08％）C0結膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0アレルギー性結膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0角膜浮腫1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0点状角膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0霧視1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0眼瞼紅斑1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0眼瞼浮腫1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0結膜充血1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0眼そう痒症1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0麦粒腫1（0C.20％）C0C0C01（0C.93％）一般・全身障害および投与部位の状態1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0投与部位不快感1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0副作用名はCICH国際医療用語集日本語版（MedDRA/JVer.24.1）に基づき器官別大分類（SOC）ごとに分類し，基本語（PT）で記載した．3.安全性1）副作用発現状況安全性解析対象症例における副作用発現率を表3に示した．すなわち，19例（26件）に副作用が発現したことから，副作用発現症例率はC3.80％であった．また，2例以上に認められた副作用は「眼刺激」8例C8件（結膜炎C6例C6件，眼瞼炎1例1件，麦粒腫1例1件），「眼瞼炎」3例3件（結膜炎2例2件，眼瞼炎1例1件），「眼痛」2例2件（結膜炎2例2件）および「眼の異物感」2例C2件（結膜炎C1例C1件，涙.炎C1例C1件）であり，いずれも使用上の注意から予測できる非重篤な副作用であった．このほか，重篤な副作用は認められなかった．2）患者背景要因別副作用発現状況安全性解析対象症例を対象とし，対象疾患別，性別，年齢別，罹病期間別，合併症，既往歴，アレルギー歴，前治療薬，併用薬，1日平均投与量および併用療法の有無別にて副作用発現率を比較した（表4）．合併症，合併症（眼疾患），合併症（その他の疾患），既往歴，既往歴（眼疾患），前治療薬の有無別およびC1日平均投与量別で有意差が認められた．合併症，合併症（眼疾患），合併症（その他の疾患），既往歴，既往歴（眼疾患）および前治療薬の有無別では，いずれも「あり」群は「なし」群に比べ発現率が有意に高かった．1日平均投与量別では「2滴以上C3滴未満」群は「2滴未満」群に比べ発現率が有意に高かった．累積症例数を母数とした投与期間別および総投与量別では，投与期間が長くなる，または投与量が多くなると副作用発現率が上昇するという傾向は認められなかった．C4.有効性1）有効率有効性解析対象症例の対象疾患別の有効率を表5に示した．すなわち，全例での有効率はC86.9％であり，対象疾患別の有効率は，結膜炎C88.0％，眼瞼炎C75.9％，涙.炎C79.1％および麦粒腫C93.3％であった．2）患者背景要因別有効率有効性解析対象症例を対象とし，患者背景要因別に有効率を比較した（表5）．その結果，合併症（眼疾患）の有無別で有意差が認められ，合併症（眼疾患）「あり」群は「なし」群に比べ有効率が有意に低かったが，「あり」群においても82.7％の有効率であった．3）初診時検出菌別の有効率有効性解析対象症例の初診時検出菌別の有効率を表6に示した．ブドウ球菌属でC87.5％，レンサ球菌属でC92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属でC95.1％，アクネ菌表4患者背景因子別副作用発現率患者背景因子症例数副作用発現症例数副作用発現症例率（％）検定対象疾患結膜炎C281C13C4.63Cp＝0.5334眼瞼炎C63C3C4.76涙.炎C48C1C2.08麦粒腫C108C2C1.85性別男C184C4C2.17p＝0.1467女C316C15C4.75C妊娠なしC316C15C4.75検定不可ありC0C─C─年齢7歳未満C12C0C0.00Cp＝0.56807歳以上C15歳未満C22C0C0.0015歳以上C65歳未満C167C4C2.4065歳以上C75歳未満C96C4C4.1775歳以上C80歳未満C64C3C4.6980歳以上C139C8C5.76罹病期間3日未満C162C6C3.70Cp＝0.19913日以上C8日未満C123C3C2.448日以上C15日未満C42C0C0.0015日以上C36C3C8.33不明C137C7C5.11合併症なしC182C3C1.65Cp＝0.0219＊ありC243C15C6.17不明C75C1C1.33眼疾患なしC306C6C1.96Cp＝0.0069＊ありC194C13C6.70肝疾患なしC381C17C4.46検定不可ありC0C─C─不明C119C2C1.68腎疾患なしC375C16C4.27Cp＝0.6052ありC6C0C0.00不明C119C3C2.52その他の疾患なしC253C6C2.37Cp＝0.0167＊ありC118C9C7.63不明C129C4C3.10既往歴なしC292C9C3.08Cp＝0.0318＊ありC128C10C7.81不明C80C0C0.00眼疾患なしC310C10C3.23Cp＝0.0317＊ありC110C9C8.18その他の疾患なしC397C17C4.28Cp＝0.3221ありC23C2C8.70アレルギー歴なしC357C15C4.20Cp＝0.9714ありC73C3C4.11不明C70C1C1.43投与期間3日未満C500C9C1.80累積集計のため3日以上C8日未満C500C8C1.60検定不可8日以上C15日未満C209C2C0.9615日以上C4C0C0.001日平均投与量2滴未満C337C7C2.08Cp＝0.0111＊2滴以上C3滴未満C159C12C7.553滴以上C4C0C0.00総投与量9滴未満C500C10C2.00累積集計のため9滴以上C19滴未満C432C8C1.85検定不可19滴以上C33滴未満C54C1C1.8533滴以上C0C─C─前治療薬なしC314C7C2.23Cp＝0.0170＊ありC186C12C6.45併用薬なしC237C7C2.95p＝0.3474ありC263C12C4.56C併用療法なしC444C16C3.60Cp＝0.5178ありC563C5.36C対象疾患別の副作用発現率に有意な差は認められなかったが，複数の因子で有意な差が認められた．表5患者背景因子別有効率患者背景因子症例数有効例無効例判定不能有効率（％）検定対象疾患対象疾患全体C結膜炎C眼瞼炎C涙.炎C麦粒腫C450C249C54C43C104C391C219C41C34C97C59C30C13C9C7C28C14C8C4C2C86.9C88.0C75.979.193.3─p＝0.0075＊性別男C女C169C281C143C248C26C33C6C22C84.6C88.3p＝0.2678妊娠なしCありC281C0C248C─C33C─C22C0C88.3─検定不可年齢7歳未満C7歳以上C15歳未満C15歳以上C65歳未満C65歳以上C75歳未満C75歳以上C80歳未満C80歳以上C11C22C156C85C52C124C10C21C138C73C42C107C1C1C18C12C10C17C0C0C8C6C8C6C90.9C95.588.585.980.886.3p＝0.5881罹病期間3日未満C3日以上C8日未満C8日以上C15日未満C15日以上C不明C148C113C39C30C120C134C100C37C26C94C14C13C2C4C26C6C7C1C4C10C90.5C88.594.986.778.3p＝0.6300合併症なしCありC不明C172C208C70C151C176C64C21C32C6C5C19C4C87.8C84.691.4p＝0.3738眼疾患なしCありC282C168C252C139C30C29C12C16C89.4C82.7p＝0.0441＊肝疾患なしCありC不明C342C0C108C295C─C96C47C─C12C20C0C8C86.3─88.9検定不可腎疾患なしCありC不明C337C5C108C290C5C96C47C0C12C20C0C8C86.1C100.088.9p＝0.3686その他の疾患なしCありC不明C238C98C114C206C83C102C32C15C12C8C7C13C86.6C84.789.5p＝0.6549既往歴なしCありC不明C267C109C74C228C97C66C39C12C8C14C10C4C85.4C89.089.2p＝0.3553眼疾患なしCありC283C93C241C84C42C9C16C8C85.2C90.3p＝0.2071その他の疾患なしCありC356C20C310C15C46C5C22C2C87.1C75.0p＝0.1248投与期間3日未満C3日以上C8日未満C8日以上C15日未満C15日以上C0C274C176C0C─C242C149C─C─C32C27C─C0C15C13C0C─C88.384.7─p＝0.26141日平均投与量（評価対象眼あたり）1滴未満C1滴以上C2滴未満C2滴以上C0C450C0C─C391C─C─C59C─C0C28C0C─86.9─検定不可総投与量（評価対象眼あたり）5滴未満C5滴以上C10滴未満C10滴以上C17滴未満C17滴以上C0C274C176C0C─C242C149C─C─C32C27C─C0C15C13C0C─C88.384.7─p＝0.2614前治療薬なしCありC287C163C254C137C33C26C16C12C88.5C84.0p＝0.1786併用薬なしCありC209C241C177C214C32C27C19C9C84.7C88.8p＝0.1979併用療法なしCありC396C54C345C46C51C8C27C1C87.1C85.2p＝0.6925合併症（眼疾患）の有無で有効率に有意な差が認められた．表6初診時検出菌別有効率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫初診時検出菌検出有効率検出有効率検出有効率検出有効率検出有効率症例数（％）症例数（％）症例数（％）症例数（％）症例数（％）グラム陽性菌C429C87.2C233C88.4C52C76.9C42C78.6C102C93.1ブドウ球菌属C335C87.5C192C87.5C41C78.0C29C79.3C73C95.9CStaphylococcusepidermidisC186C92.5C110C93.6C25C84.0C14C85.7C37C97.3CStaphylococcusaureus（MSSA）C110C86.4C57C86.0C14C64.3C8C87.5C31C96.8CStaphylococcusaureus（MRSA）C29C62.1C17C52.9C3C66.7C3C66.7C6C83.3その他ブドウ球菌属C59C89.8C38C94.7C5C80.0C6C50.0C10C100.0レンサ球菌属C28C92.9C14C92.9C6C100.0C7C85.7C1C100.0肺炎球菌C2C100.0C2C100.0C0C─C0C─C0C─その他レンサ球菌属C26C92.3C12C91.7C6C100.0C7C85.7C1C100.0CCorynebacteriumCsp.C162C95.1C89C96.6C19C94.7C17C82.4C37C97.3CCutibacteriumacnesC142C88.0C73C91.8C17C82.4C14C78.6C38C86.8その他グラム陽性菌C50C94.0C26C100.0C5C60.0C9C88.9C10C100.0グラム陰性菌C85C89.4C59C89.8C8C87.5C14C85.7C4C100.0CHaemophilusin.uenzaeC13C84.6C10C80.0C0C─C2C100.0C1C100.0その他グラム陰性菌C72C90.3C49C91.8C8C87.5C12C83.3C3C100.0Cutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．初診時検出菌別の有効率はブドウ球菌属C87.5％，レンサ球菌属C92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属C95.1％，アクネ菌C88.0％，インフルエンザ菌C84.6％であった．表7症状スコア合計の推移対象疾患症状スコア合計投与開始時C3±1日C7±1日C14±2日最終観察時検定平均値±SDC3.93±1.755C0.81±1.162C1.02±1.315C─C0.96±1.315p＜0.0001＊結膜炎症例数C243C32C170C─C243スコア比C─C0.21C0.26C─C0.24C眼瞼炎平均値±SDC症例数Cスコア比C5.09±2.387C54C─C4.00±2.828C2C0.79C1.93±1.657C20C0.38C1.82±1.710C31C0.36C2.27±2.341540.45p＜C0.0001＊涙.炎平均値±SDC症例数Cスコア比C4.15±2.581C43C─C3.50±0.000C2C0.84C2.05±2.087C22C0.49C1.26±0.903C21C0.30C1.67±1.683430.40p＜C0.0001＊麦粒腫平均値±SDC症例数Cスコア比C4.99±2.875C101C─C1.33±1.277C29C0.27C1.20±1.870C32C0.24C0.63±0.815C23C0.13C0.93±1.3061010.19p＜C0.0001＊いずれの疾患においても最終観察時のスコアは本剤投与開始時と比較して有意に低下していた．SD：標準偏差．でC88.0％，インフルエンザ菌でC84.6％であった．MRSAの有効率はC62.1％と他の菌種と比較して低い傾向にあった．4）臨床症状スコア有効性解析対象症例の対象疾患別の他覚的所見および自覚症状の合計スコアの推移を表7に示した．いずれの疾患においても最終観察時のスコアは本剤投与開始時と比較して有意に低下していた．C5.細菌学的効果表8に示したとおり，細菌学的効果評価対象症例における初診時分離菌株数はC922株であり，グラム陽性菌および陰性菌の割合は，それぞれC89.4％およびC10.6％であった．菌種別の分布は，ブドウ球菌属C44.6％，レンサ球菌属C3.0％，肺炎球菌C0.2％，コリネバクテリウム属C20.2％，アクネ菌15.9％およびインフルエンザ菌C1.4％がおもな構成員であった．対象疾患別では，結膜炎および眼瞼炎の菌種の構成比は近似していたが，涙.炎ではブドウ球菌属の割合が低くグラム陰性菌の割合が高く，麦粒腫ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が高くレンサ球菌属およびグラム陰性菌の割合が表8初診時検出菌別消失率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫初診時検出菌検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）全菌株C922C─C75.1C531C─C76.3C114C─C60.5C101C─C76.2C176C─C80.1Cグラム陽性菌C824C89.4C73.7C463C87.2C74.3C105C92.1C59.0C84C83.2C76.2C172C97.7C79.7Cブドウ球菌属C411C44.6C75.9C236C44.4C74.6C53C46.5C64.2C34C33.7C79.4C88C50.0C85.2StaphylococcusepidermidisC205C22.2C81.0C123C23.2C81.3C26C22.8C73.1C16C15.8C81.3C40C22.7C85.0Staphylococcusaureus（MSSA）C107C11.6C64.5C55C10.4C61.8C14C12.3C35.7C8C7.9C75.0C30C17.0C80.0Staphylococcusaureus（MRSA）C28C3.0C39.3C16C3.0C25.0C3C2.6C33.3C3C3.0C33.3C6C3.4C83.3その他ブドウ球菌属C71C7.7C93.0C42C7.9C90.5C10C8.8C90.0C7C6.9C100.0C12C6.8C100.0Cレンサ球菌属C28C3.0C92.9C14C2.6C100.0C6C5.3C66.7C7C6.9C100.0C1C0.6C100.0肺炎球菌C2C0.2100.0C2C0.4100.0C0C0.0C─C0C0.0C─C0C0.0C─その他レンサ球菌属C26C2.8C92.3C12C2.3C100.0C6C5.3C66.7C7C6.9C100.0C1C0.6C100.0CCorynebacteriumCsp.C186C20.2C79.6C108C20.3C78.7C21C18.4C66.7C20C19.8C80.0C37C21.0C89.2CutibacteriumacnesC147C15.9C53.1C78C14.7C59.0C19C16.7C26.3C14C13.9C57.1C36C20.5C52.8その他グラム陽性菌C52C5.6C82.7C27C5.1C85.2C6C5.3C83.3C9C8.9C66.7C10C5.7C90.0Cグラム陰性菌C98C10.6C86.7C68C12.8C89.7C9C7.9C77.8C17C16.8C76.5C4C2.3C100.0CHaemophilusin.uenzaeC13C1.4C100.0C10C1.9C100.0C0C0.0C─C2C2.0C100.0C1C0.6C100.0その他グラム陰性菌C85C9.2C84.7C58C10.9C87.9C9C7.9C77.8C15C14.9C73.3C3C1.7C100.0CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．結膜炎および眼瞼炎の菌種の構成比は近似していたが，涙.炎ではブドウ球菌属の割合が低くグラム陰性菌の割合が高く，麦粒腫ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が高くレンサ球菌属およびグラム陰性菌の割合が低かった．表9年代別初診時検出菌15歳未満15歳以上C65歳未満65歳以上C75歳未満75歳以上C80歳未満80歳以上初診時検出菌検出割合検出割合検出割合検出割合検出割合検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）全菌株C54C─284─186─108─290─Cグラム陽性菌C49C90.7C266C93.7C168C90.3C93C86.1C248Cブドウ球菌属C29C53.7C138C48.6C84C45.2C48C44.4C112C38.6StaphylococcusepidermidisC7C13.0C78C27.5C46C24.7C22C20.4C52C17.9Staphylococcusaureus（MSSA）C14C25.9C30C10.6C17C9.1C12C11.1C34C11.7Staphylococcusaureus（MRSA）C4C7.4C6C2.1C7C3.8C5C4.6C6C2.1その他ブドウ球菌属C4C7.4C24C8.5C14C7.5C9C8.3C20C6.9Cレンサ球菌属C2C3.7C4C1.4C4C2.2C4C3.7C14C4.8肺炎球菌C0C0.0C00.0C10.5C00.0C10.3その他レンサ球菌属C2C3.7C4C1.4C3C1.6C4C3.7C13C4.5CCorynebacteriumCsp.C9C16.7C44C15.5C43C23.1C17C15.7C73C25.2CutibacteriumacnesC6C11.1C70C24.6C30C16.1C17C15.7C24C8.3その他グラム陽性菌C3C5.6C10C3.5C7C3.8C7C6.5C25C8.6Cグラム陰性菌C5C9.3C18C6.3C18C9.7C15C13.9C42CHaemophilusin.uenzaeC2C3.7C4C1.4C4C2.2C2C1.9C1C0.3その他グラム陰性菌C3C5.6C14C4.9C14C7.5C13C12.0C41C14.1CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．加齢に伴いグラム陽性菌の割合が低下し，とくにC80歳以上ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が低かったが，コリネバクテリウム属の割合は高かった．表10初診時検出菌の最小発育阻止濃度MIC（μg/ml）初診時検出菌C≦0.06C0.13C0.25C0.5C1C2C4C8C16C32C64C128＞128合計最小最大CMIC50CMIC90C全菌株C47C135C110C145C118C34C32C15C23C38C28C61C213C999C≦0.06＞128C1＞128グラム陽性菌C47C134C107C132C110C27C23C8C13C20C20C44C208C893C≦0.06＞128C1＞128ブドウ球菌属C0C0C34C103C98C13C5C1C1C10C10C27C135C437C0.25＞128C1＞128StaphylococcusepidermidisC0C0C20C67C30C1C1C1C1C8C10C22C56C217C0.25＞128C1＞128Staphylococcusaureus（MSSA）C0C0C0C4C54C8C3C0C0C0C0C3C40C112C0.5＞128C1＞128Staphylococcusaureus（MRSA）C0C0C0C1C2C1C0C0C0C0C0C0C27C31C0.5＞128＞128＞128その他ブドウ球菌属C0C0C14C31C12C3C1C0C0C2C0C2C12C77C0.25＞128C0.5＞128レンサ球菌属C8C6C0C5C4C4C2C0C0C0C0C0C332≦0.06＞128C0.54肺炎球菌C0C00001000000C122＞128C──その他レンサ球菌属C8C6C0C5C4C3C2C0C0C0C0C0C230≦0.06＞128C0.54CCorynebacteriumCsp.C22C39C19C14C3C6C7C2C11C9C10C16C46C204C≦0.06＞128C2＞128CutibacteriumacnesC15C85C45C4C0C1C0C0C0C1C0C1C8C160C≦0.06＞128C0.13C0.25その他グラム陽性菌C2C4C9C6C5C3C9C5C1C0C0C0C16C60≦0.06＞128C4＞128グラム陰性菌C0C1C3C13C8C7C9C7C10C18C8C17C51060.13＞128C16C128CHaemophilusin.uenzaeC0C1C1C8C3C0C0C0C0C0C0C0C0C130.13C1C0.5C1その他グラム陰性菌C0C0C2C5C5C7C9C7C10C18C8C17C5C930.25＞128C32C128CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．MIC90は，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．肺炎球菌の検出はC10株未満であったため，MICC50およびCMICC90は算出はしなかった．低かった．一方，MRSAの分離頻度は，結膜炎C3.0％，眼瞼炎C2.6％，涙.炎C3.0％および麦粒腫C3.4％であり，同程度であった．初診時検出菌の消失率はC75.1％で，グラム陽性菌では73.7％，グラム陰性菌ではC86.7％であった．菌種別では，ブドウ球菌属C75.9％，レンサ球菌属C92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属C79.6％，アクネ菌C53.1％，インフルエンザ菌C100.0％であった．一方，MRSAの消失率はC39.3％であったことから，他の菌種と比較して低い傾向にあった．表9に示したとおり，年代別の初診時検出菌の分布は，加齢に伴いグラム陽性菌の割合が低下し，とくにC80歳以上ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が低かったが，コリネバクテリウム属の割合は高かった．一方，グラム陰性菌の割合は加齢により上昇していた．また，MRSAの検出割合は15歳未満でC7.4％であり，年代別でもっとも高かった．C6.初診時検出菌に対するAZMのMIC抗菌活性評価対象症例における初診時検出菌のうち，10株以上検出された菌種に対するCAZMのCMIC（最小値，最大値，MICC50，MICC90）は表10に示したとおりであった．すなわち，初診時に分離された全菌株（999株）に対するCMICC90は＞128μg/mlで，グラム陽性菌（893株）では＞128μg/ml，グラム陰性菌（106株）ではC128Cμg/mlであった．菌種別では，ブドウ球菌属＞128Cμg/ml，レンサ球菌属C4Cμg/ml，コリネバクテリウム属＞128Cμg/ml，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．CIII考察医療用医薬品の製造販売承認取得のための臨床試験（治験）は，症例数が限られ，組み入れられる症例の年齢，合併症，併用薬・併用療法などに制限が設けられている．このため，治験では得られないデータが存在することも事実である．そこで筆者らは，医薬品を使用する患者の条件を定めることのない製造販売後の使用実態下における安全性・有効性のデータを早期に収集し，医療現場に提供することは，医薬品の適正使用の観点から重要であると考え，医療機関の協力を得て本調査を実施した．その結果，副作用発現率はC3.80％であり，承認時までの試験成績（治験）における副作用発現症例率C10.06％（73/726）を上回ることはなかった8）．本調査で認められたおもな副作用は「眼刺激」1.60％（8件），「眼瞼炎」0.60％（3件），「眼痛」および「眼の異物感」0.40％（各C2件）であり，すべての副作用は使用上の注意から予測できる非重篤な事象であった．また，発現した副作用（26件）はすべて前眼部の事象であり，おもに受診時の問診により検知される事象〔眼刺激（8件），眼痛（2件），眼の異物感（2件），霧視，眼掻痒症および投与部位不快感（各C1件）〕が半数以上を占めていた．このうち，毎回の点眼後に一過性に発現していた霧視は本剤特性である懸濁性9）あるいは粘性によるものと考えられるが，その他の事象は対象疾患による炎症に加え，前眼部の合併症に起因することが示唆された．すなわち，一般に速やかに回復のみられる角膜上皮欠損が遷延化する理由としてドライアイなどがあげられている10）が，類似の症状を有するアレルギー性結膜炎，後天性涙道狭窄およびマイボーム腺機能不全などの涙液層を含めた眼表面の状態が健全でない合併例が存在したことから，眼刺激などが自覚されやすかったものと推察された．このほか，対象疾患別，本剤曝露量の増加に伴う副作用発現率の上昇は認められなかったことから，現状の用法・用量において，本剤の安全性に関する重要な懸念はないものと考えられた．本調査全例における有効率はC86.9％であり，対象疾患別では，結膜炎C88.0％，眼瞼炎C75.9％，涙.炎C79.1％，麦粒腫C93.3％であり，治験における有効率（結膜炎C84.5.85.6％，眼瞼炎C70.0％，涙.炎C50.0％，麦粒腫C90.0％）と大きく乖離するものではなかった8）．また，合併症（眼疾患）を有する患者において有効率が低かったが，おもな合併症（眼疾患）はドライアイ，白内障，緑内障，加齢黄斑変性であり，特定の合併症（眼疾患）が有効率に及ぼす影響は認められなかった．臨床所見合計スコアについては，結膜炎および麦粒腫では投与C3C±1日後，眼瞼炎および涙.炎では投与C7C±1日後に，ベースラインからC50％以上の低下を認めた．初診時検出菌の分布については，ブドウ球菌属およびコリネバクテリウム属をはじめとするグラム陽性菌の割合が89.4％であった．また，対象疾患別では，麦粒腫でのグラム陽性菌の割合がC97.7％ともっとも高かった一方で，涙.炎ではグラム陰性菌の割合がC16.8％でもっとも高かった．このような対象疾患別での初診時分離菌の特徴は，既報11）と同様であった．しかしながら，年齢別での分離菌の特徴として，小児期においてはインフルエンザ菌の分離頻度が高いことが知られている11,12）が，本調査におけるC15歳未満での分離頻度はC3.7％でありきわめて低かった．また，加齢に伴いコリネバクテリウム属の分離頻度が上昇する傾向については既報12）と同様であった．外眼部感染症の起炎菌として重要であるCMRSAの分離頻度は，結膜炎C3.0％，眼瞼炎C2.6％，涙.炎C3.0％および麦粒腫C3.4％であり，対象疾患別では同程度であった．一方，年齢別ではC15歳未満での分離頻度がC7.4％ともっとも高かった．全検出菌に占めるCMRSAの分離頻度はC3.0％であり既報（2％）13）と同程度であったが，年齢別においては高齢者（80歳以上）での分離頻度C2.1％に比して，若齢者での分離頻度が高かった原因については不明である．MRSA検出症例における有効率はC62.1％であり，他菌種よりも低い傾向にあり，MICが高値であったこと（MICC90：＞128Cμg/ml），消失率がC39.3％と低かったことに起因するものと推察された．レンサ球菌属の全症例に占める分離頻度はC3.0％であり，肺炎球菌に至ってはC0.2％であった．対象疾患別でのレンサ球菌属の分離頻度は，涙.炎でのC6.9％がもっとも高く既報11）と同様の傾向を示した．レンサ球菌属検出症例に対する有効率はC92.9％で良好であり，これは消失率がC92.9％と高かったことに裏付けられるものと推察された．コリネバクテリウム属の分離頻度はC20.2％であり，全分離株数のC1/5を占めた．コリネバクテリウム属については，起炎性に関する議論の余地が残されるが他菌種と同様に評価した結果，有効率はC95.1％で良好であった．一方，MICC90が＞128Cμg/mlであったことから低感受性株の存在は明らかであるものの，79.6％が消失し，臨床所見の改善が認められたことにより良好な有効率が得られたものと推察された．インフルエンザ菌の分離頻度はC1.4％で概して低かった．CMIC90はC1μg/ml，消失率はC100％であったが，有効率は84.6％であった．アクネ菌の全症例に占める分離頻度はC15.9％であり，対象疾患別では麦粒腫でC20.5％ともっとも高く，また年齢別ではC15歳以上C65歳未満でC24.6％ともっとも高く，80歳以上でC8.3％ともっとも低かった．また，MICC90はC0.25Cμg/mlであり，全菌種のなかでもっとも高い感受性を示したものの消失率はC53.1％であった．とくに，眼瞼炎での消失率は26.3％であり，対象疾患中，もっとも低かった．一方で，アクネ菌検出症例の全体での有効率はC88.0％で良好であった．初診時検出菌に対するCAZMの抗菌活性（MICC90）は，ブドウ球菌属＞128Cμg/ml，レンサ球菌属C4Cμg/ml，コリネバクテリウム属＞128Cμg/ml，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．概して良好な成績とは言い難いが，アクネ菌に対する活性は優秀であった．以上のように，各検出菌に対するCAZMの抗菌活性，本剤投与後の初診時検出菌の消失率，臨床所見スコア推移などを指標とした総合的な有効性評価結果については，一部の考察において，各調査項目の因果が十分に検討できなかった．すなわち，ウサギの黄色ブドウ球菌感染モデルに対する本剤C1日C2回投与は，病原菌に対するCMICがC20倍異なるガチフロキサシンのC0.3％点眼液C1日C3回投与と同程度の感染症状抑制効果が示されており7），また，細菌によるバイオフィルムやエラスターゼ，プロテアーゼなどの毒性物質の産生抑制によって，細菌の病原性を低下させる14,15）ことが知られている．さらに，AZMの組織移行性は非感染部位に比べ感染部位で高い16,17）．本調査においても，このようなCAZMの特徴が，臨床評価に影響した可能性は否定できない．以上の結果より，アジマイシン点眼液C1％は外眼部感染症治療に有用であり，フルオロキノロン系抗菌剤に依存した外眼部感染症治療に伴う耐性菌の出現や菌交代現象18）の抑制，少ない点眼回数によるアドヒアランスの向上など，眼感染症治療に貢献できる新たな選択肢の一つとなりうる薬剤であると考えられた．謝辞：本調査の実施に際し，貴重なデータをご提供いただきました医療機関ならびに調査担当医師の先生方に深謝いたします．利益相反：：山際智充，坂本祐一郎，末信敏秀（カテゴリーE：千寿製薬）文献1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ（医療用医薬品情報検索）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/CiyakuSearch/2）MillerCD,CFlynnCPM,CScottCIUCetal：InCvitroC.uoroqui-noloneCresistanceCinCstaphylococcalCendophthalmitisCiso-lates.ArchOphthalmolC124：479-483,C20063）中川尚：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p382-383，文光堂，20094）鈴木崇：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p408-409，文光堂，20095）江口洋：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p412-413，文光堂，20096）UtineCA：Updateandcriticalappraisaloftheuseoftop-icalCazithromycinCophthalmic1％（AzaSiteCR）solutionCinCtheCtreatmentCofCocularCinfections.CClinCOphthalmolC5：C801-809,C20117）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute：Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；twenty-sixthCinformationalCsupplement,CCLSICdocumentCM100-S28,CClinicalCandCLaboratoryCStandardsCInstitute,CWayne.PA,20188）千寿製薬株式会社：アジマイシン点眼液CR1％医薬品インタビューフォーム（第C7版）9）大鳥聡：眼科プラクティス23眼科薬物治療CACtoCZ,p596-598，文光堂，200810）近間泰一郎，西田輝夫：角膜疾患の細胞生物学（木下茂編），眼科CNewInsight，第C5巻，p35-42，メジカルビュー社，199511）末信敏秀，川口えり子，星最智：ガチフロ点眼液C0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査．あたらしい眼科C31：1674-1682,C201412）加茂純子，村松志保，赤澤博美ほか：感受性からみた年代別眼科領域抗菌薬選択C2018．あたらしい眼科C37：484-489,C202013）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関するC5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,C201114）TatedaCK,CComteCR,CPechereCJCCetal：AzithromycinCinhibitsquorumsensinginpseudomonasaeruginosa.Anti-microbAgentsChemotherC45：1930-1933,C200115）SwattonCJE,CDavenportCPW,CMaundersCEACetal：Imapct17）横山秀一，三浦和美，武藤秀弥ほか：Azithromycinの感染CofCazithromycinConCtheCquorumCsensing-controlledCpro-組織への移行─オートラジオグラフィーによる検討─．日CteomeCofCpseudomonasCaeruginosa.CPLoSCOneC11：化療会誌C43：122-126,C1995Ce0147698,C201618）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細16）RetsemaCJA,CBergeronCJM,CGirardCDCetal：Preferential菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科C24：CconcentrationCofCazithromycinCinCanCinfectedCmouseCthighC647-654,C2007Cmodel.JAntimicrobChemotherC31：5-16,C1993＊＊＊