《第51回日本白内障学会原著》あたらしい眼科30(1):93.96,2013cモキシフロキサシン結膜下注射後の前房内薬剤濃度の変化松浦一貴*1寺坂祐樹*1井上幸次*2大村菜美*3後藤隆浩*3*1野島病院眼科*2鳥取大学医学部視覚病態学講座*3鳥取大学大学院医学系研究科生体高次機能学部門PharmacokineticsofSubconjunctivallyInjectedMoxifloxacinKazukiMatsuura1),YukiTerasaka1),YoshitsuguInoue2),NamiOhmura3)andTakahiroGotou3)1)DepartmentofOphthalmology,NojimaHospital,2)DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,3)DivisionofIntegrativeBioscience,TottoriUniversityGraduateSchoolofMedicalScience目的:白内障術後早期の薬剤投与が重要とされるが,早期点眼を徹底できる施設は限られている.そこで,手術終了時に抗菌薬の結膜下注射を行うことにより,早期より十分な薬剤濃度を安全に達成できる可能性があると考えた.本実験は,モキシフロキサシン(MFLX)の結膜下注射の有効時間の検討を目的とした.方法:白内障手術患者26人36眼にMFLX(原液または2倍希釈)0.2mlを手術1時間前(原液n=5,2倍希釈n=5),3時間前(原液n=6,2倍希釈n=5),5時間前(原液n=5,2倍希釈n=5),6時間前(原液n=5)に結膜下注射した.手術開始時に前房水0.1mlを採取し,高速液体クロマトグラフィーを行った.結果:腸球菌の最小発育阻止濃度:0.5μg/mlに対し,原液では1時間値3.07μg/ml,3時間値1.78μg/ml,5時間値0.53μg/ml,6時間値0.19μg/mlであった.2倍希釈液では3時間値0.54μg/ml,6時間値0.35μg/mlであった.結論:MFLX結膜下注射で約5時間程度は腸球菌に対して有効な抗菌薬濃度が保たれた.Purpose:Toreportthesafetyandeffectofmoxifloxacinsubconjunctivalinjectioninpreventingendophthalmitisaftercataractsurgery.Methods:Atvarioustimepointspresurgery,0.2mlofmoxifloxacin(stocksolutionor2-folddiluted)wassubconjunctivallyinjectedtopatientgroups(1,3,5,or6hpriortocataractsurgery;n=6in3h-stocksolution,5inothergroups).Aftersamplingof0.1mlaqueoushumor,high-performanceliquidchromatographywasconducted.Results:Theconcentrationsaftermoxifloxacinstocksolutioninjectionwere3.07μg/mlat1h,1.78μg/mlat3h,and0.53μg/mlat5h.Thisshowedthatalevelabovethe90%minimuminhibitoryconcentration(MIC90)forEnterococcusfaecalis(0.5μg/ml)canbemaintainedfor5h.Withthe2-folddilutedsolution,however,theconcentrationwas0.54μg/mlat3hand0.35μg/mlat5h.Conclusions:TheMIC90levelforE.faecaliswasmaintainedfor5haftersubconjunctivalinjectionofmoxifloxacinstocksolution.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)30(1):93.96,2013〕Keywords:結膜下注射,モキシフロキサシン,白内障手術,眼内炎,前房水.subconjunctivalinjection,moxifloxacin,cataractsurgery,endophthalmitis,anterioraqueoushumor.はじめに白内障をはじめとする眼手術後の感染予防のための抗菌薬投与法としてはおもに点眼が用いられるが,患者自身が点眼することが多くコンプライアンスによる影響を強く受けることがある.また,手術直後にすでに前房内に10.20%細菌を認めるとの報告もあり1,2),術後早期から有効な薬剤濃度を保つことが重要とされている.ウサギの眼内炎モデルにおいては,術直後もしくは数時間以内に点眼を開始した場合,菌の増殖が抑制され眼内炎所見の悪化を防ぐとの報告がある3).また,術翌日から点眼を開始した場合,当日から開始した場合に比べて眼内炎発症リスクがオッズ比13倍高まるという臨床報告もある4).しかし,白内障術後の抗菌薬は患者自身が点眼することが多く,マンパワーなどの面でも早期から全員に点眼を徹底できる施設は限られている.一方,前房内投与5.7)は高い薬剤濃度を達成できるが,組織障害の懸念や誤投与の危険性8)が指摘されている.そこで,手術終了時に結膜下に抗菌薬を注射すれば,患者のコンプライアンスや施医療者の介助に頼らず,安全に術後早期より感染予防に〔別刷請求先〕松浦一貴:〒683-0854米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学講座Reprintrequests:KazukiMatsuura,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago683-0854,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY(93)93十分な薬剤濃度を長く保てる可能性があると考えられる.そこで,術直後に投与する抗菌薬として注目されているモキシフロキサシン結膜下注射の有効時間の検討を目的として本実験を行った.データの一部はすでに報告している9)が,今回さらに濃度設定を変更して検討を加えた.I方法対象は2011年6月.7月に野島病院にて,通常の超音波白内障手術を受けアクリルレンズを挿入された26人36眼である.本研究は鳥取大学倫理審査委員会の承認を得て施行された.書面によるインフォームド・コンセントを得た後,白内障手術の開始1時間前(原液n=5,2倍希釈n=5),3時間前(原液n=6,2倍希釈n=5),5時間前(原液n=5,2倍希釈n=5),6時間前(原液n=5)にベガモックスR0.5%点眼液(5,000μg/ml)(モキシフロキサシン原液)の原液もしくは2倍希釈の0.2ml結膜下注射を行った.手術の妨げとならないように下方の結膜に注射した.手術開始時に29ゲージ針を用いて経角膜的に前房水0.1mlを採取した.検体は凍結保存し,濃度測定は高速液体クロマトグラフィーを用いた.検体は凍結保存し,高速液体クロマトグラフィーにて励起波長(Ex:290nm),蛍光波長(Em:470nm)における蛍光強度を測定した.対数曲線を用い,腸球菌の90%最小発育阻止濃度(MIC90:0.5μg/ml)を上回る時点までを効果持続時間と考えた.II結果原液を使用した実験の1時間値.5時間値(0.53μg/ml)までは腸球菌のMIC90(0.5μg/ml)を超えていたが,6時間値0.19μg/mlでは下回っていた.5時間まではMIC90を維a.原液5持できると想定された(図1a).2倍希釈を使用した実験の1時間値.3時間値(0.53μg/ml)までは腸球菌のMIC90を超えていたが,5時間値0.35μg/mlでは下回っていた(図1b).III考察モキシフロキサシンは前房移行もよく,抗菌スペクトルも広いため,感染予防に対して現在選択可能な最も理想的な点眼液の一つといえる.福田ら10)は,ウサギ点眼でのモキシフロキサシンの前房内最高濃度が9.04μg/mlと高く,点眼後4時間以上にわたって有効濃度が保たれたことを示しているが,当然ながらこれは実験的環境下でのデータである.手術終了時のような浮腫,炎症,出血や流涙などが亢進している環境下では,1滴の点眼が十分に結膜.に留まり,実際に有効な前房内濃度を実験的環境下と同様に保てない可能性がある.さらに,白内障手術の対象となる患者は当然ながら高齢者が多く患者自身での点眼指導を徹底することはむずかしく,患者自身あるいは感染に対する知識の浅い医療従事者による早期点眼はかえって新たなリスクとなりかねない.近年,注目され始めているモキシフロキサシンをはじめとする抗菌薬の前房内注入は,術直後に十分な薬液濃度を確実に達成することができる.しかし,高濃度の薬液を注入する5.7)ことに抵抗を感じる術者が多く,わが国では一般的に普及するには至っていないのが現状である.なぜなら,網膜や角膜毒性および誤投与の可能性8)や無菌性の眼内炎ToxicAnteriorSegmentSyndrome(TASS)の発症リスクも懸念されているからである11).一方で,白内障術後の結膜下注射は古くから行われており,英国では77%12),米国では16%13)の術者が何らかの結b.2倍希釈5y=-1.60Ln(x)+3.19モキシフロキサシン濃度(μg/ml)y=-0.56Ln(x)+1.20腸球菌腸球菌MIC90MIC900001234560123456房水採取時間(h)房水採取時間(h)図1モキシフロキサシン濃度の時間経過原液では腸球菌のMIC90(0.5μg/ml)に対して5時間値は超えていた(a)が,6時間値は下回っていた.2倍希釈では5時間値で最小発育阻止濃度以下となった(b).44モキシフロキサシン濃度(μg/ml)33221194あたらしい眼科Vol.30,No.1,2013(94)膜下注射を行っている.筆者らは,手術終了時に結膜下に抗菌薬を注射すれば患者のコンプライアンスに頼らず術後早期の感染予防に十分な薬剤濃度を安全に長く保てる可能性があると考え,モキシフロキサシンでの手術終了時の1回の注射が,1)最低有効濃度を何時間保つことができるか,2)有効性,安全性の評価のため最高濃度がどの程度まで上昇するかを検討することを目的とした.1.有効時間の検討原液を用いた場合,約6時間まで腸球菌のMIC90を上回った(図1a).2倍希釈を用いた場合,3時間値までは腸球菌のMIC90を上回ったが,6時間では下回っていた(図1b).眼内濃度が上がりすぎることを恐れて2倍以上に希釈したり,あるいはステロイド薬や他の抗菌薬との混注をする術者もいるようだが,濃度の観点からは原液での注射が理想的であると考えられる.2.薬効,安全性の評価(最高濃度)原液の1時間値の平均濃度は3.07μg/mlであり,最高値でも4.40μg/mlであった(図1a).報告によって若干の差はあるものの,頻回の点眼でも得られる前房濃度はおおよそ2μg/mlになるといわれており14),筆者らの結膜下注射での濃度は頻回点眼よりやや高濃度であったといえる.結膜下注射は,あくまで眼球外への投与であるため実際の前房内への吸収には個人差,条件による差があると思われ,1時間値では約1.3μg/mlから約4.4μg/mlとばらつきがあった(図1a).近年,キノロンに対する耐性化が進んでおり,MIC90が32μg/mlに達するコアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CNS)も報告されている15).前房内投与ではこのような高度耐性菌においても著しく高い薬液濃度を実現できるため,かなりの起因菌をカバーすることができる.しかし,前房内注入には希釈時,取り分け時,注入時の量や濃度の間違いや汚染の可能性を懸念する術者も多く16),まだ一般化するには至っていない.一方,結膜下注射は原液をそのまま注入するため希釈などの間違いや汚染のリスクが少ないと考えられる.結膜下注射は抗菌力,眼内炎予防の観点からすれば多少薬効では劣るものの,安全に相応の効果を期待でき,かつ誰でも容易に行える選択肢であると考える.結膜下注射に用いる薬剤としては,ゲンタマイシン,セフロキシムの有効性17,18)およびその薬剤動態19,20)の報告があり,わが国でもゲンタマイシンが一般的に用いられているようである.しかし,重要な眼内炎の起因菌である腸球菌に対してゲンタマイシンは感受性が低く,セフロキシムは感受性をもっていない.また,ゲンタマイシンには組織障害21),セフロキシムにはアナフィラキシー22)の報告もある.これらのことより,幅広い抗菌スペクトルをもち,重篤な合併症の報告されていないモキシフロキサシンは,結膜下注射に適し(95)た薬剤と考えられる.手術終了時にモキシフロキサシンを結膜下注射すれば,術者自身によって確実に術後早期の前房内薬液濃度を保ち,感染リスクを軽減することができる.しかし,高度耐性菌などへの効果を期待する場合には,安全性の問題などを考慮したうえで前房内投与も検討する必要があると考える.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)JohnT,SimsM,HoffmanC:Intraocularbacterialcontaminationduringsutureless,smallincision,single-portphacoemulsification.JCataractSurg26:1786-1792,20002)TervoT,LjungbergP,KautiainenTetal:Prospectiveevaluationofexternalocularmicrobialgrowthandaqueoushumorcontaminationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg25:65-71,19993)WadaT,KozaiS,TajikaTetal:Prophylaticefficacyofophthalmicquinolonesinexperimentalendophthalmitisinrabbits.JOculPharmacolTher24:278-289,20084)WallinT,ParkerJ,JinYetal:Cohortstudyof27casesofendophthalmitisatasingleinstitution.JCataractRefractSurg31:735-741,20055)RamonCG,EspirituCR,CaparasVLetal:Safetyofprophylacticintracameralmoxifloxacin0.5%ophthalmicsolutionincataractpatients.JCataractRefractSurg33:63-68,20076)EndophalmitisSurgeryGroup,EuropeanSocietyofCataract&RefractiveSurgeons:Prophylaxisofpostoperativeendophalmitisfollowingcataractsurgery:ResultoftheESCRSmulticenterstudyandidentificationofriskfactors.JCataractRefractSurg33:978-988,20077)KimSY,ParkYH,LeeYC:Comparisonoftheeffectofintracameralmoxifloxacinandcefazolinonrabbitcornealendotherialcells.ClinExperimentOphthalmol36:367370,20088)LockingtonD,FlowersH,YoungDetal:Assessingtheaccuracyofintracameralantibioticpreparationforuseincataractsurgery.JCataractSurg36:286-289,20109)MatsuuraK:Pharmacokineticsofsubconjunctivalinjectionofmoxifloxacininhumans.GraefesArchOphthalmol:Epubaheadofprint,201210)福田正道,佐々木洋,大橋裕一:モキシフロキサシン点眼薬の家兎眼内移行動態─房水内最高濃度(AQCmax)の測定─.あたらしい眼科23:1353-1357,200611)MamalisN,EdeihauserHF,DawsonDGetal:Toxicanteriorsegmentsyndrome.JCataractRefractSurg32:324-333,200612)Gordon-BennettP,KarasA,FlanaganDetal:AsurveyofmeasuresusedforthepreventionofpostoperativeendophthalmitisaftercataractsurgeryintheUnitedKingdom.Eye15:620-627,200813)ChangDF,Braga-MeleR,MamalisNetalfortheASCRSあたらしい眼科Vol.30,No.1,201395CataractClinicalCommittee:Prophylaxisofpostoperativeendophthalmitisaftercataractsurgery.Resultsofthe2007ASCRSmembersurvey.JCataractRefractSurg33:1801-1805,200714)HariprasadSM,BlinderKJ,ShahGKetal:Penetrationpharmacokineticsoftopicallyadministered0.5%moxifloxacinophthalmicsolutioninhumanaqueousandvitreous.ArchOphthalmol123:39-44,200515)MillerD,FlynnPM,ScottIUetal:Invitrofluoroquinoloneresistanceinstaphylococcalendophthalmitisisolates.ArchOphthalmol124:479-483,200616)DelyferMN,RougierMB,LeoniSetal:Oculartoxicityafterintracameralinjectionofveryhighdosesofcefuroximeduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg37:271-278,201117)MontanPG,KoranyiG,SetterquistHEetal:Endophthalmitisaftercataractsurgery:riskfactorsrelatingtotechniqueandeventsoftheoperationandpatienthistory:aretrospectivecase-controlstudy.Ophthalmology105:2171-2177,199818)LehmannOJ,RobertsCJ,IkramKetal:Associationbetweennonadministrationofsubconjunctivalcefuroximeandpostoperativeendophthalmitis.JCataractRefractSurg23:889-893,199719)JainMR,GoyalM,JainV:Ocularpenetrationofsubconjunctivallyinjectedgentamicin,sisomicinandcephaloridine.JpnJOphthalmol32:392-400,198820)JenkinsCD,TuftSJ,SheraidahGetal:Comparativeintraocularpenetrationoftopicalandinjectedcefuroxime.BrJOphthalmol80:685-688,199621)JenkinsCD,McDonnellPJ,SpaltonDJ:Randomisedsingleblindtrialtocomparethetoxicityofsubconjunctivalgentamicinandcefuroximeincataractsurgery.BrJOphthalmol74:734-738,199022)VilladaJR,VicenteU,JavaloyJetal:Severeanaphylacticreactionafterintracameralantibioticadministrationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg31:620621,2005***96あたらしい眼科Vol.30,No.1,2013(96)