あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科41（1）：82.88，2024cブリモニジン関連角膜実質混濁の臨床経過～自験3症例からの考察篠崎友治＊1溝上志朗＊2細川寛子＊1田坂嘉孝＊1,3鳥飼治彦＊4白石敦＊2大橋裕一＊1＊1南松山病院眼科＊2愛媛大学大学院医学系研究科眼科学講座＊3愛媛大学大学院医学系研究科視機能再生学講座＊4とりかい眼科クリニックCClinicalCourseof3CasesofBrimonidine-RelatedCornealStromalOpacityTomoharuShinozaki1）,ShiroMizoue2）,HirokoHosokawa1）,YoshitakaTasaka1,3）,HaruhikoTorikai4）,AtsushiShiraishi2）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,Minami-MatsuyamaHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）4）TorikaiEyeClinicCDepartmentofOphthalmology&RegenerativeMedicine,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,C目的：ブリモニジン点眼液C0.1％（以下，BT）の長期使用により生じた角膜実質混濁のC3例について発症前段階からの進行経過を報告する．症例：1）81歳，女性．2015年両眼CBT開始．2018年に両眼の濾胞性結膜炎，2019年に両眼の周辺部角膜浸潤が出現．2020年には角膜新生血管を伴う角膜実質炎へ進展し角膜脂肪変性に至った．2）73歳，男性．2015年左眼，2019年両眼CBT開始．翌月に濾胞性結膜炎，2022年角膜新生血管を伴う角膜実質炎が両眼に発症した．3）88歳，女性．2018年両眼CBT開始．2020年に両眼の濾胞性結膜炎と周辺部角膜浸潤，2022年に周辺部角膜浸潤の中央への拡大とそれに向かう角膜新生血管の侵入を認めた．考按：3症例の臨床経過から本症は結膜充血や濾胞性結膜炎が生じる「結膜充血期」，周辺部角膜に輪状の浸潤が出現する「周辺部角膜浸潤期」，角膜浸潤に向かって新生血管が伸長し角膜脂肪変性に至る「角膜実質炎期」，の順に進行すると考えられた．CPurpose：ToCreportC3CcasesCofCcornealCstromalCopacityCcausedCbyCtopicalCbrimonidinetartrate（BT）.CCasereports：CaseC1,CanC81-year-oldCfemale,CwasCstartedConCtopicalCBTCtreatmentCinC2015,CandClaterCdiagnosedCwithCbilateralCfollicularCconjunctivitisCinC2018.CBilaterally,CperipheralCcornealCin.ltrationCdevelopedCinC2019CandCstromalCkeratitisCwithCneovascularizationCandfattyCdegenerationCdevelopedCin2020.CCaseC2,Ca73-year-oldCmale,CwasstartedontopicalBTinthelefteyein2015andbilaterallyin2019.Thefollowingmonth,bilateralfollicularconjunctivitisdeveloped,leadingtobilateralperipheralstromalkeratitiswithneovascularizationin2022.Case3,an88-year-oldfemale,wasstartedontopicalBTinbotheyesin2018.In2020,bilateralfollicularconjunctivitisandstromalkera-titiswithneovascularizationoccurred.Conclusion：Clinicalcourseassessmentofthecasesshowedthatafterlong-termCadministrationCofCtopicalCBT,CtheCdiseaseCprogressedCfromCconjunctivalChyperemiaCtoCperipheralCcornealCin.ltration,and.nallystromalkeratitis,oftenaccompaniedbyfattydegeneration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（1）：82.88,2024〕Keywords：ブリモニジン点眼，副作用，角膜実質混濁，角膜新生血管，結膜充血．brimonidineophthalmicsolu-tion,sidee.ects,cornealstromalopacity,cornealneovascularization,conjunctivalhyperemia.Cはじめに房水産生を抑制し，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出を交感神経Ca2受容体作動薬（以下，a2作動薬）であるブリ促進することにより眼圧を下降させる．緑内障診療ガイドラモニジン酒石酸塩点眼液C0.1％（以下，ブリモニジン）は，イン（第C5版）によれば，点眼治療の第一選択薬は，プロス〔別刷請求先〕篠崎友治：〒790-8534愛媛県松山市朝生田町C1-3-10南松山病院眼科Reprintrequests：TomoharuShinozaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,Minami-MatsuyamaHospital,1-3-10Asodamachi,Matuyama-shi,Ehime790-8534,JAPANC82（82）タノイドCFP受容体作動薬（以下，FP作動薬），交感神経Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）およびプロスタノイドCEP2受容体作動薬（以下，EP2作動薬）の三つであり，Ca2作動薬は炭酸脱水酵素阻害薬，Rhoキナーゼ阻害薬（以下，ROCK阻害薬）とともに第二選択薬に位置づけられている1）．他系統との合剤も開発されるなか，あるレセプトデータベースによればブリモニジンを含有する製剤は緑内障薬物治療患者の5名にC1名程度の割合で広く用いられている2）．長期間にわたって使用されることもあって，緑内障点眼薬には多様な副作用がみられる．なかでも，FP作動薬における眼瞼・虹彩色素沈着，上眼瞼溝深化，Cb遮断薬における気管支収縮，徐脈が知られており，その他，EP2作動薬では黄斑浮腫，ROCK阻害薬では結膜充血や眼瞼炎などが代表的なものとしてあげられる．ブリモニジンの副作用については結膜炎，眼瞼炎，点状角膜症などが主体とされるが，頻度こそ少ないものの，2017年のCMaruyamaらの報告を皮切りに，近年，長期投与に伴う炎症性の角膜実質混濁をきたす症例が増加している3.12）．その臨床所見は角膜ヘルペスなどでみられる角膜実質炎に酷似しており，進行例では血管新生を伴う扇状の角膜実質混濁を呈する．しかし，これまでの報告の大半は悪化後に大学病院や基幹病院などに紹介された症例であり，どのような経過で角膜病変が進行していくかについては不明な点も多かった．今回，筆者らは同様な角膜実質混濁のC3症例を診療する機会を得たが，そのなかで，前医での診療情報をもとに発症に至るまでの経過を詳細に把握することができた．ここでは，これまでの報告例の臨床プロフィールを比較供覧するとともに，ブリモジニンに起因する角膜混濁の進行様式について若干の考察を加えて報告する．CI症例［症例1］81歳，女性．既往歴に両眼白内障手術（2004年右眼，2006年左眼）があり，骨粗鬆症に対して内服治療中であった．2015年C10月に開放隅角緑内障と診断され両眼にラタノプロスト点眼を開始，2016年C2月から両眼にブリモニジンを追加した．2018年C12月より両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を認めるようになり（図1a），2019年C11月には両眼の角膜下方周辺部に角膜浸潤が出現（図1b），2020年C7月からは新生血管を伴う角膜実質炎へと進行した．この時点で，消炎のためにベタメタゾン点眼を開始すると結膜充血は軽減し，角膜新生血管の活動性も低下した．その後，眼圧が上昇しC2021年C2月にはラタノプロスト点眼をビマトプロスト点眼に切り替え，2021年C7月にリパスジル点眼を追加した．なお，角膜混濁は徐々に再燃増強し，治療に難渋したためC2022年C1月C14日，南松山病院（以下，当院）受診となった．初診時矯正視力は右眼光覚（＋），左眼（0.2），眼圧右眼20CmmHg，左眼C17CmmHg，両眼に著明な結膜充血と濾胞性結膜炎，および眼瞼炎がみられた．角膜下方を中心に瞳孔領にまで及ぶ半円形の濃厚な角膜浸潤と灰白色の沈着，輪部実質側からの新生血管侵入がほぼ対称性に両眼にみられた（図1c）．また，小型ながらこれに類似した角膜病変が上方に複数認められた．前眼部光干渉断層計では病変部に一致した輝度の高い混濁を角膜実質に認め，その部を中心に角膜厚が著明に増大していた（図1d）．生体共焦点顕微鏡では角膜実質混濁内に脂質と思われる針状結晶が観察された（図1e）．特徴的な両眼性の角膜病変とブリモニジンの長期投与歴から，ブリモニジンによる副作用の可能性が高いと診断した．なお，血液検査では，ヘルペスウイルス感染，結核，梅毒などを疑わせる所見は認めなかった．そこで，処方されていた緑内障点眼薬C3剤（ビマトプロスト点眼，リパスジル点眼，ブリモニジン）を中止し，アセタゾラミド内服とカルテオロール-ラタノプロスト配合剤およびベタメタゾン点眼を両眼に開始した．その後，結膜充血と眼瞼炎は速やかに軽快したものの，眼圧コントロールがむずかしくなったため，2022年C3.4月に両眼にトラべクレクトミーを施行し，その後眼圧は正常化した．角膜浸潤は徐々に混濁の周辺部から軽減したが，2023年C4月の段階においても病変の中央部に混濁が残存している（図1f）．［症例2］73歳，男性．正常眼圧緑内障の診断でブリモニジンとイソプロピルウノプロストン点眼を左眼にC4年間使用し，2019年C9月からは右眼にも追加投与した（図2a）．2019年C10月，両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を認めたが点眼をそのまま継続すると，2022年C6月に，右眼に軽微な新生血管の侵入を伴う周辺部角膜浸潤が，左眼に新生血管を伴う扇状の角膜混濁が出現した．ブリモニジンによる副作用を疑い，同薬を休止してフルオロメトロン点眼を開始したところ，翌月の診察で結膜充血は改善したが，角膜混濁は残存していたため（図2b），診断目的にてC2022年C9月当院を受診した．初診時矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.2），眼圧右眼C10mmHg，左眼C13CmmHg，すでに消炎傾向で，両眼の結膜充血は消退し，濾胞性結膜炎も認めなかった．角膜周辺部の病変は両眼ともに瘢痕化傾向にあったが，左眼の鼻下側，耳下側の一部の混濁にはまだ新生血管が侵入していた．初診時以降，両眼ともに緑内障点眼薬は休止し，角膜混濁に対しては角膜浸潤の治療ため左眼にフルオロメトロン点眼を継続している．正常眼圧緑内障については，眼圧上昇はなく，視野障害は進行していないため，点眼薬なしで慎重に経過観察している．2023年C4月の診察時も角膜混濁は残存している．f図1a～eは症例1の左眼，fは症例1の両眼a：点眼開始からC2年C10カ月後，結膜充血とともに角膜周辺部に微細な輪状の浸潤がみられる．Cb：3年C9カ月後，角膜下方周辺部に弧状の角膜浸潤が出現している．Cc：6年C3カ月後（当科初診時），結膜充血と眼瞼炎，脂質沈着を伴う濃厚な角膜浸潤が角膜下方全体に認められる．d：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致して音響反射を伴う輝度の高い角膜実質混濁があり，著明な角膜厚の増加（1594Cμm）が認められる．e：共焦点顕微鏡検査では脂質の沈着と考えられる針状結晶が多量に認められた．f：両眼に角膜混濁が残存している．図2症例2の左眼a：点眼開始C4年後，角膜周辺部に淡い混濁があり，小さな角膜浸潤が鼻下側に複数認められる（この時点ではブリモニジンによるものと認識されていない）．b：点眼開始後C7年，結膜充血と周辺部の角膜浸潤および角膜血管新生像を認める．透明帯は存在しない．ブリモニジンの中止，フルオロメトロン投与にて充血は消退しているが，角膜病変にはまだ活動性がみられる．Cc：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致して輝度の高い角膜実質混濁を認める．［症例3］88歳，女性．リモニジンとチモロール点眼に切り替えた．2010年C1月から落屑緑内障に対して両眼にビマトプロスその後のC2020年C6月から結膜充血が両眼に出現するようト点眼を開始．2018年C2月に両眼白内障手術を施行したが，になり，2020年C7月には両眼に周辺部角膜浸潤が認められ術後に眼圧が上昇しため，ビマトプロスト点眼を休止し，ブた（図3a）．そこで，ベタメタゾン点眼をC1カ月使用したと図3症例3の右眼a：点眼開始C2年C4カ月後，著明な結膜充血が認められ，濾胞性結膜炎と周辺部角膜浸潤がみられる．Cb：点眼開始後C4年C7カ月後，高度の結膜充血がみられ，表層性の角膜新生血管が伸長し，角膜下方を中心に角膜浸潤が拡大，進行している．透明帯は認められない．Cc：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致した輝度の高い角膜実質混濁があり，角膜厚の増大（963Cμm）を認める．ころ，濾胞性結膜炎は軽減したため，ブリモニジン投与を継続した．しかし，2022年C9月には顕著な結膜充血，濾胞性結膜炎を認めるようになり，角膜混濁が進行したため（図3b），ブリモニジンによる副作用を強く疑い，同薬を休止しフルオロメトロン点眼を開始するとともに診断目的にて当院紹介となった．初診時矯正視力は右眼（0.7），左眼（0.5Cp），眼圧右眼C17mmHg，左眼C25CmmHg，著明な結膜充血と濾胞性結膜炎があり，両眼の角膜下方には血管侵入を伴った角膜浸潤を認めた．角膜浸潤は下方を中心に右眼は鼻側，左眼は耳側にまで拡大し，点状表層角膜症も顕著であった．両眼にフルオロメトロン点眼をベタメタゾン点眼に変更し，落屑緑内障に対してはチモロール点眼を継続した．結膜充血はC2週間で軽減したが角膜新生血管と瘢痕化した角膜混濁はC2023年C4月の段階で残存している．CII考按ブリモニジンの上市から約C5年が経過したC2017年，Maruyamaら3）により特異な角膜実質混濁のC2例が報告された．いずれもブリモニジンの長期投与例で，角膜実質炎に該当する臨床所見が観察されたが，他に原因は同定されず，点眼の中止とステロイド点眼投与にて瘢痕治癒した．以後，筆者らが検索した限りにおいて，同様の症例が計18例，わが国を中心にC10施設から報告3.12）されている．表1に自験例C3例と合わせた全C21例の臨床像をまとめた．既報をもとにした臨床像の特徴としては，①長期間のブリモニジン投与歴があること，②周辺部から新生血管を伴う角膜浸潤が生じ，重症例では角膜脂肪変性に至ること，③発症前（または発症時）に顕著な結膜充血がみられること，④ブリモニジンの中止とステロイド点眼で角膜実質炎は消退するが病変部に角膜瘢痕が残存する，などが共通項としてあげられる．筆者らの角膜混濁C3症例の診断も，既報に準じて，①ブリモニジンによる長期投与歴があり，②結膜充血と角膜実質炎に酷似した病変がみられたこと，③血液検査，血清抗体検査，全身症状などからヘルペス，梅毒，結核などの原因が否定的であること，などに基づいて行った．緑内障という疾患の性格上，患者は両眼点眼を行っており，左右差こそあれ病変は両眼性に生じるのが一般的であるが，既報の症例のなかには，白内障術後にステロイドを点眼していた小島らのC1例10）を含めて片眼のみに発症している症例も散見される．角膜実質炎の診断に確定的な検査がない以上，このなかにヘルペスウイルス感染などによるものが含まれている可能性は完全には否定できないが，そのほとんどが両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を発症しており，発症の時間差を示すものと解釈される．ここで改めて認識しておきたいのが前駆所見としての結膜充血の重要性である．濾胞性結膜炎や眼瞼炎（ときにマイボーム腺機能異常とも表現される）については一部でこれを認めない症例もあるが，結膜充血は報告例のほぼすべてで観察されている．これは永山ら13）がいう点眼の副作用としての「ブリモニジンアレルギー」であり，診断基準は「ブリモニジン点眼下に進行性の結膜充血および眼瞼結膜濾胞や眼瞼発赤を生じ，中止によって症状の寛解が認められる」とされる．彼らの臨床研究によれば，その発症頻度はC1年でC15.7％，2年でC27.1％であり，製薬企業サイドからの副作用報告とほぼ同様な値を示しており，頻度の高い副作用として重要である．実際の臨床ではブリモニジンアレルギーが出現した時点で薬剤の投与中止を検討することになるが，やむをえない理由で結膜炎発症後も点眼が継続された場合には，角膜病変の生じるリスクが高まることが自験例の臨床経過からも推察できる．本報告で強調したいのは，自験C3症例についての臨床経過を詳細に解析できた点である．これは，前医の協力のもと，発症前に遡って診療録を確認することができたためであり，偶然ではあるが，3症例のステージがそれぞれ異なっていた表1ブリモニジンによる角膜実質混濁症例（自験3例と既報18例）年性使用発症結膜充血濾胞性角膜発症時矯正視力症例使用期間発症時併用点眼または眼瞼炎治療薬齢別眼眼結膜炎結膜炎新生血管右左ラタノプロスト自験例C1C81女両両4年＋＋＋＋光覚＋0.2ベタメタゾン点眼リパスジル右7年自験例C2C73男両両イソプロピルウノプロストン＋＋.＋1.2C1.2フルオロメトロン点眼左3年自験例C3C88女両両2年チモロール＋＋.＋0.7C0.5Cpフルオロメトロン点眼Maruyamaら3）C1C78女左左2年ラタノプロストチモロール＋＋＋＋記載なしC0.15フルオロメトロン点眼レボフロキサシン点眼ベタメタゾン内服C2C75女両両1年4カ月ラタノプロストドルゾラミドーチモロール不詳不詳＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Tsujinakaら4）ビマトプロスト3C74男両両1年6カ月ドルゾラミド-チモロール＋＋.＋0.7C0.5ベタメタゾン点眼依藤ら5）C4C5C6C627976女女男両両両右左左4年6年3年ブナゾシンブリンゾラミドーチモロールビマトプロストドルゾラミドヒアルロン酸＋＋＋..＋…＋＋＋0.7C1.01.2C1.20.9C0.3フルオロメトロン点眼アシクロビル眼軟膏Cフルオロメトロン点眼アシクロビル眼軟膏Cベタメタゾン点眼Manabeら6）C7C8C6575男女両両左左2年2年リパスジルブリンゾラミドビマトプロストドルゾラミド＋＋＋不詳＋＋＋＋1.0C1.0記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Cフルオロメトロン点眼中澤ら7）ラタノプロスト-チモロール9C80男両両不詳ブリモニジン-ブリンゾラミド＋不詳C.＋0.7C1.0フルオロメトロン点眼宮久保ら8）タフルプロスト10C73女両右4年ヒアルロン酸＋＋.＋0.1C1.0ベタメタゾン点眼岡橋ら9）ビマトプロスト11C69男両両5年ブリンゾラミドーチモロール＋..＋0.4CpC1.2ベタメタゾン点眼小島ら10）タフルプロスト12C78女両右2年チモロール＋不詳C.＋0.3C1.2ベタメタゾン点眼Chikamaら11）Cフルオロメトロン点眼13C69女両両3年トロボプロスト-チモロール＋.＋＋記載なし記載なしセフメノキシム点眼バラシクロビル内服クラリスロマイシン内服C14C60男両両4年10カ月ビマトプロストドルゾラミド-チモロール＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C15C61女両両8年5カ月トロボプロストチモロール＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C16C56男両両不明なし＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C17C71男両両6年ラタノプロストカルテオロール＋.＋不詳記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Moshirfarら12）C18C86女両両7年人工涙液不詳C..＋0.3C0.3ジフルプレドナート点眼こと，すなわち，初期の周辺部角膜浸潤と末期の角膜脂肪変性の症例に加えて，その中間の角膜浸潤が拡大する時期の症例から構成されていた点にも恵まれたといえる．要約すれば，まず結膜充血と濾胞性結膜炎が前駆病変として全例で発生しており（結膜充血期），この時期を越えて点眼が継続された結果，角膜輪部付近に斑状，ときに輪状を呈する上皮下浸潤が出現し，経過とともに角膜中央方向へ浸潤が増強した（周辺部角膜浸潤期）．この後もさらに点眼が継続された自験症例C1，3では，輪部角膜の深層から新生血管が伸長して扇状の角膜浸潤病変を形成し，角膜実質内への脂（86）図4ブリモニジンによる角膜混濁の臨床経過a：症例C1左眼．濾胞性結膜炎に加え周辺部にわずかな角膜浸潤が始まっている．Cb：症例C3の右眼．周辺部角膜浸潤，角膜新生血管を認める．Cc：症例C3右眼．角膜浸潤の亢進し角膜実質炎を発症．Cd：症例C1の右眼．角膜実質炎を発症し脂質の沈着．Ce：症例C2の左眼．結膜充血に伴い周辺部角膜浸潤が進行．f：症例C2左眼．ブリモニジンを休止し周辺部までで瘢痕化した角膜混濁．質漏出（角膜実質炎期）に至った（図4）．結論としては，「結膜充血期」「周辺部角膜浸潤期」，および「角膜実質炎期」の順に進展していくものと考えられる．ブリモニジンによる角膜混濁が生じる明確な機序は不明であるが，本点眼薬に含まれる何らかの成分が角膜内に浸透，蓄積し，角膜輪部の深部血管叢に作用して炎症性機転を惹起させることが推測される．最新のイオン化イメージング質量分析法を用いたCGroveらによる研究では，ブリモニジンは点眼後C15分で角膜全体に速やかに浸透し，前房，虹彩毛様体に高濃度で分布後，ぶどう膜強膜流出路から後眼部へと排出されることが示されており14），この薬剤移行のなかで前眼部組織に何らかの薬理作用を及ぼす可能性は十分に考えられる．加えて，緑内障点眼薬の角膜血管新生作用については，Schwartzら16）による興味深い研究がある．彼らはCbFGF（塩基性線維芽細胞成長因子）ペレットを埋込んだラット角膜に種々の緑内障点眼薬を投与し，ブリモニジン＞ラタノプロスト＞ドルゾラミド＞チモロールの順に強い血管新生作用を認めたという．使用されたブリモニジンがCAbbVie社製品という制約はあるが，この事実は，ブリモニジンが角膜新生血管の主因となっている可能性が高いことが考えられるとともに，多剤点眼による血管新生の可能性も示唆するデータでもある．角膜実質炎との臨床所見の類似性からみて，発症メカニズムには共通の基盤があると思われるが，機序の解明は今後の課題となる．ブリモニジンによる角膜混濁の報告は長らくの間，わが国だけに限られていて，海外からの報告は病態の異なる多発性角膜上皮下浸潤のC1例15）のみであった．その理由として当初，宮久保ら8）も指摘するように，国内製品（千寿製薬）とC2種類ある海外製品（AbbVie社：米国向けおよび欧州向け）との点眼組成の違いの可能性が考えられたが，国内製品のみに特異的な成分が見当たらないこと，また，最近市販されたブリモニジン配合点眼薬においても同様の角膜混濁例が報告されている7）ことなどから，点眼組成よりもブリモニジン自体の関与が強く疑われる．そのなかで最近，AbbVie社のブリモニジン点眼液により生じたと考えられる両眼性の角膜実質混濁のC1例が米国から初めて報告された12）．これによりブリモニジン主因説がさらに有力とはなったが，興味深いのは報告例の虹彩の色調が「褐色（ブラウン）」という点である．前述したCGroveらの報告14）でも，有色家兎の虹彩組織においてメラニン色素への取り込みを反映すると考えられる薬剤濃度の上昇が認められており，人種差と本症との関係について今後の検討が待たれるところである．現時点で，ブリモニジンとの併用薬について特定の関連は示されていないが，ブリモジニン非使用の多剤点眼患者の両眼に同様な角膜混濁が生じたとするCKasuyaらの報告17）があり，先のラット実験の結果も踏まえれば，ブリモニジン以外の緑内障点眼薬でも同様な病変を惹起する可能性は否定できない．炎症性の角膜実質混濁については，既報のように，ブリモニジンの中止とステロイド点眼で消炎することが可能であった．実際，自験例ではブリモニジンを点眼している場合でも一定の消炎が得られているほか，先に述べた小島ら10）の報告でもステロイド点眼中の眼には病変は発症していない．ただし，角膜中央部にまで病変が進展した場合には，治療への反応も比較的緩徐であり，最終的に角膜実質瘢痕が残存し視力予後は不良となる．ブリモニジンはわが国における緑内障診療に広く用いられており，重篤な副作用である角膜混濁の発生が今後増加する懸念もある．今回のC3症例の臨床経過を振り返ると，角膜混濁に至るまでの段階において，リスクの高い所見を察知し発症あるいは進展を阻止することが重要と考えられる．とくに，結膜充血が常態化した場合においては，ブリモニジンの投与はそこで断念し，他の降圧治療の選択へと舵を切るべきと思われる．本論文は角膜カンファランスC2023一般口演CBにて発表した内容です．謝辞：製品情報を提供いただいた千寿製薬株式会社末信敏秀様に厚くお礼申し上げます．利益相反：白石敦（カテゴリーF：参天製薬株式会社）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）日眼会誌126：85-177,C20222）2021年C10月.2022年C9月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社CJMDC3）MaruyamaY,IkedaY,YokoiNetal：Severecornealdis-ordersCdevelopedCafterCbrimonidineCtartrateCophthalmicCsolutionuse.CorneaC36：1567-1569,C20174）TsujinakaCA,CTakaiCY,CInoueCYCetal：ACcaseCofCbilateralCdeepstromalcornealopacityandvascularizationafteruseofCmultipleCantiglaucomaCmedicationsCincludingCbrimoni-dineCtartrateCophthalmicCsolution.CActaCOphthalmolC97：Ce948-e949,C20195）依藤彰記，細谷友雅，岡本真奈ほか：ブリモニジン点眼液使用経過中に発症した角膜実質炎のC3例．眼科C61：1527-1533,C20196）ManabeCY,CSawadaCA,CMochizukiK：CornealCsterileCin.ltrationCinducedCbyCtopicalCuseCofCocularChypotensiveCagent.EurJOphthalmolC30：NP23-NP25,C20207）中澤満，原藍子：緑内障治療中に強い角膜混濁を生じた症例．臨眼75：1282-1285,C20218）宮久保朋子，戸所大輔，秋山英雄：ブリモニジンによる角膜混濁が疑われたC1例．臨眼76：921-925,C20229）岡橋昌己，原雄将，山上聡：ブリモニジン酒石酸塩点眼による角膜実質混濁を認めたC1例．眼科C64：691-695,C202210）小島創太，岩瀬剛：ブリモニジン酒石酸塩点眼液使用中に角膜実質混濁が急速に進行したC1例．臨眼C76：1049-1053,C202211）ChikamaCT,CShinjiCK,CYokotaCCCetal：In.ammatoryCcellsCandlipiddepositsdetectedbyinvivoconfocalmicroscopyinbrimonidinetartrateophthalmicsolution-relatedcorne-aldisorders：ACcaseCseries.COculCImmunolCIn.ammC28：C1-6,C202212）MoshirfarM,ZiariM,PayneCJetal：BilaterallipidkeraC-topathyCinCtheCsettingCofCbrimonidineCtartrateCuse.CCaseCRepOphthalmolMedCVolume2023,ArticleID8115622,4pagesApr,202313）永山幹夫，永山順子，本池庸一ほか：ブリモニジン点眼によるアレルギー性結膜炎発症の頻度と傾向．臨眼C70：C1135-1140,C201614）GroveCKJ,CKansaraCV,CPrentissCMCetal：ApplicationCofCimagingmassspectrometrytoassessoculardrugtransit.SLASDiscovC22：1239-1245,C201715）PurgertRJ,MeghparaB,KolomeyerNN：CornealsubepiC-thelialCin.ltratesCassociatedCwithCbrimonidineCuse.CCanJOphthalmolC55：e172-e173,C202016）SchwartzCS,CGeorgeCJ,CBen-ShoshanCJCetal：DrugCmodi.cationCofCangiogenesisCinCaCratCcorneaCmodel.CInvestCOphthalmolVisSciC49：250-254,C200817）KasuyaCY,SanoI,MakinoSetal：CornealCopacityinducedbyCantiglaucomaCagentsCotherCthanCbrimonidineCtartrate.CCaseRepOphthalmolMedC2020,C4803651,C2020C＊＊＊

《原著》あたらしい眼科39（11）：1530.1533，2022cオミデネパグイソプロピル点眼液の有効性と安全性の12カ月成績力石洋平＊1,2新垣淑邦＊1古泉英貴＊1＊1琉球大学大学院医学研究科医学科専攻眼科学講座＊2浦添総合病院眼科CEvaluationoftheLong-TermSafetyandE.cacyofOmidenepagIsopropylOphthalmicSolutionYoheiChikaraishi1,2）,YoshikuniArakaki1）andHidekiKoizumi1）1）DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicine,UniversityoftheRyukyus,2）DepartmentofOphthalmology,UrasoeGeneralHospitalC目的：プロスタノイドCEP2受容体作動薬オミデネパグイソプロピル（OMDI）点眼液のC12カ月の有効性と安全性について検討した．方法：対象は緑内障および高眼圧症の患者のうちCOMDIを処方したC45眼．OMDIの新規処方例を新規群，追加投与例を追加群，他剤からCOMDIへの切替例を切替群とした．有効性はC12カ月以上経過観察が可能であったC33眼，安全性はC45眼すべてで検討した．結果：新規群の眼圧は投与前C17.4±3.5CmmHg，1カ月後C13.7±3.0mmHg，3カ月後C14.4±2.9mmHg，6カ月後C14.2±3.0mmHg，12カ月後C14.1±2.9CmmHgとすべての時点で有意な下降を認めた．追加群および切替群では有意な眼圧下降はなかった．全C45眼のうちC15眼（33％）で結膜充血がみられた．黄斑浮腫が出現した症例はなかった．結論：OMDI新規投与ではC12カ月間安定した眼圧下降が得られた．副作用としては充血の頻度が高かった．CPurpose：Toevaluatethelong-termsafetyande.cacyofomidenepagisopropyl（OMDI）eyedrops,aselec-tiveCEP2-receptorCagonist.CMethods：ThisCstudyCinvolvedC45CeyesCwithCglaucomaCorCocularChypertensionCtreatedCwithCOMDICeyeCdropsCthatCwereCdividedCinto1）.rstCadministrationCgroup,2）additionalCgroup,Cand3）switchingCgroup.Safetywasexaminedinall45eyes,ande.cacywasevaluatedin33eyesthatcouldbefollowedupfor12monthsCorCmore.CIntraocularpressure（IOP）measurementsCwereCobtainedCatCbaselineCandCatC1-,C3-,C6-,CandC12-monthsposttreatmentinitiation.Results：Fromatbaselinetoat1-,3-,6-,and12-monthsposttreatmentini-tiation,IOPinthe.rstadministrationgroupsigni.cantlydecreasedfrom17.4±3.5CmmHgto13.7±3.0CmmHg,14.4C±2.9CmmHg,C14.2±3.0CmmHg,CandC14.1±2.9CmmHg,Crespectively（p＜0.01）.CInC15patients（33％）,CconjunctivalChyperemiawasthemostcommonadverseevent,however,itdisappearedovertimeinmanycasesdespitecontin-uedadministration.Conclusion：OMDIophthalmicsolutionwasfoundtobesafeande.ective,andprovidedlong-termstableIOPreductionin.rst-administrationcases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（11）：1530.1533,C2022〕Keywords：オミデネパグイソプロピル，結膜充血．omidenepagisopropyl（OMDI）．はじめに緑内障は日本における中途失明原因の第一位であり，視神経障害および視野障害は進行性・非可逆的である．しかし自覚症状は初期や中期では少ないため，早期発見および早期治療が重要である．緑内障治療の目的は視神経障害，視野障害の進行を抑制することであり，唯一確実な治療方法は眼圧を下降させることである．眼圧下降の手段として点眼や内服，レーザー治療，手術治療などがあげられる．点眼においては現在では数多くの薬剤が登場しているが，第一選択は点眼回数の少なさや眼圧下降効果などからプロスタグランジン（prostagrandin：PG）関連薬とされている1）．この状況のなか，新たな作用機序を有するプロスタノイド〔別刷請求先〕力石洋平：〒903-0215沖縄県中頭郡西原町字上原C207琉球大学大学院医学研究科医学科専攻眼科学講座Reprintrequests：YoheiChikaraishi,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicine,UniversityoftheRyukyus,207Uehara,Nishihara-cho,Nakagami-gun,Okinawa903-0215,JAPANC1530（90）EP2受容体作動薬であるC0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（以下，OMDI）がC2018年C9月に承認され，同C11月に発売となった．第CII/III相臨床試験であるCAYAME試験ではラタノプロストに対する非劣性の眼圧下降効果を有し，高い安全性も報告された2）．その後実臨床でのCOMDIの有効性，安全性を検討した研究で，短期成績は良好であるとの報告がなされている3.7）．また，PG関連薬からの切り替えにより従来問題であったCPG関連薬の副作用である眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，上眼瞼溝深化（deepeningoftheuppereyelidsulcus：DUES）などのCPG関連眼窩周囲症（prosta-glandin-associatedCperiorbitalsyndrome：PAPS）が改善したという報告もなされている8,9）．しかし，OMDIの有効性および安全性についてC12カ月成績の報告はほとんどない6）．今回，OMDIを投与しC12カ月以上観察できた症例の有効性および安全性を検討したので報告する．CI対象および方法本研究は後ろ向き研究である．対象は琉球大学病院および浦添総合病院に通院中の緑内障および高眼圧症の患者のうちOMDIを処方した患者C45例C45眼を対象とした．OMDI単剤の新規処方を新規群，もともと抗緑内障薬を使用している状況でのCOMDI単剤の追加処方を追加群，PG関連薬からOMDIへの切替症例を切替群とした．切替群に関しては単剤からの切替症例とし，多剤からのCOMDIへの変更，もしくはCOMDI以外に同時に点眼を変更した患者は除外した．OMDI片眼投与例はその投与眼を，両眼投与の場合は右眼を対象とした．有効性に関してはC12カ月以上経過観察が可能であったC33例C33眼とし，安全性の検討ではC45例C45眼すべてで評価した．黄斑浮腫に関しては光干渉断層計（opti-calCcoherencetomography：OCT）を用いて評価できたC33例C33眼とした．対象は全症例有水晶体眼とした．活動性のある網膜硝子体疾患およびぶどう膜炎など，黄斑浮腫の原因となりうる疾患をもつ患者は除外した．眼圧はCOMDI投与前，投与C1カ月後，3カ月後，6カ月後，12カ月後で測定し表1有効性検討33眼の内訳た．OMDI投与前と投与後の眼圧はCBonferroni法を用いた対応のあるCt検定で比較した．統計学的有意水準はC5％とした．本研究はヘルシンキ宣言および人を対象とする医学系研究倫理指針に従い実施し，倫理委員会による承認を得た．CII結果有効性の検討を行ったC33例C33眼の背景を表1に示す．33眼のうち新規群はC19眼，追加群はC5眼，切替群はC9眼であった．緑内障病型は正常眼圧緑内障が新規群，追加群，切替群の順にC11眼，4眼，3眼，原発開放隅角緑内障はC6眼，1眼，1眼，高眼圧症は新規群でC2眼，切替群でC1眼，原発閉塞隅角緑内障は切替群でC1眼であった．追加群C5眼のOMDI追加前点眼は持続型カルテオロール塩酸塩C3眼，ブリモニジン酒石酸塩C1眼，ブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合薬C1眼であった．切替群C9眼において切替前の点眼はラタノプロストC3眼，トラボプロストC5眼，タフルプロストC1眼であった．各群の眼圧の経過を示す．新規群では投与前C17.4C±3.5mmHg，1カ月後C13.7C±3.0CmmHg，3カ月後C14.4C±2.9mmHg，6カ月後C14.2C±3.0CmmHg，12カ月後C14.1C±2.9mmHgとすべての時点で有意な下降を認め（p＜0.01），眼圧の平均下降率はC18.2％であった（図1）．新規群でC21CmmHg以上であったのはC3眼であった．追加群では，投与前C15.8C±3.0mmHg，1カ月後C13.0C±1.2mmHg，3カ月後C12.4C±1.5mmHg，6カ月後C14.2C±3.2CmmHg，12カ月後C14.6C±2.8mmHgであり平均眼圧下降率はC13.1％であったが，有意差はなかった（p＝0.2，0.1，1，1）（図2）．切替群では投与前C14.4±2.7CmmHg，1カ月後C14.4C±2.9CmmHg，3カ月後C13.9C±3.2mmHg，6カ月後C13.2C±3.2mmHg，12カ月後C13.7C±2.1CmmHg，平均眼圧下降率はC4.6％であり，すべての時点で投与前と比較して有意差はなかった（p＝1，1，0.3，1）（図3）．安全性の検討を行った全C45眼の副作用の内訳および経過を表2に示す．副作用発現時期は投与後C1カ月.3カ月が多C25新規群追加群切替群Cn＝19Cn＝5n＝9C年齢（歳）C55.9±9.6C61.2±6.9C62.1±14.2男/女（人）C7/12C2/3C3/6投与前眼圧（mmHg）C17.4±3.5C15.8±3.0C14.4±2.7眼圧（mmHg）2015105病型（n）C0正常眼圧緑内障（眼）C11C4C3高眼圧症（眼）C2C0C1図1新規群19眼における眼圧の変化（平均値±標準偏差）原発開放隅角緑内障（眼）C6C1C4投与前と比較してすべての時期で有意な眼圧下降を認めた原発閉塞隅角緑内障（眼）C0C0C1（＊：p＜0.01，対応のある検定，Bon.eroni法で補正）．投与前1M3M6M12M2015眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）1050投与前1M3M6M12M0投与前1M3M6M12M図2追加群5眼における眼圧の変化（平均値±標準偏差）投与前と比較してすべての時期で有意な眼圧下降はみられなかった（対応のある検定，Bon.eroni法で補正）．C図3切替群9眼における眼圧の変化（平均値±標準偏差）投与前と比較してすべての時期で有意な眼圧下降はみられなかった（対応のある検定，Bon.eroni法で補正）．C表2安全性検討45眼（黄斑浮腫は33眼）の内訳および副作用の割合とその経過新規群追加群切替群全体発現時期n＝25Cn＝7Cn＝13Cn＝451カ月3カ月6カ月12カ月経過C結膜充血8（32％）3（43％）4（31％）15（33％）C14C1C0C0＊消退C10，中止C1，変化なしC4霧視1（4％）0（0％）1（3％）2（4％）C1C1C0C0消退1，中止C1羞明2（8％）0（0％）0（0％）2（4％）C1C1C0C0消退1，中止C1刺激感1（4％）0（0％）1（3％）2（4％）C2C0C0C0＊消退1，中止C1虹彩炎1（4％）0（0％）0（0％）1（2％）C1C0C0C0中止黄斑浮腫0（0％）0（0％）0（0％）0（0％）C0C0C0C0＊は同一症例く，6カ月，12カ月での発現はなかった．もっとも多かった副作用は結膜充血でありC15眼（33％）にみられた．投与継続したC14眼のうち経過とともにC10眼は消退し，4眼は変化なかった．羞明C1眼，霧視C1眼，虹彩炎C1眼は単独での出現であったが，それ以外は結膜充血に併発しており，副作用の出現によりCOMDI投与中止したC4症例（重複除く）は中止後すみやかに改善した．OCTを施行したC33眼のうち，黄斑浮腫が出現した症例はなかった．全症例で歪視の訴えはなかった．また，PAPSがみられた症例はなかった．45眼のうちC12カ月経過を追えなかったC12眼の内訳は，OMDIによる副作用により中止C4眼，眼圧下降不十分C2眼，受診中断C2眼，詳細不明C4眼であった．CIII考按第CIII相臨床試験であるCRENGE試験によると，OMDI投与後C52週の眼圧に関しては，ベースライン眼圧がC16CmmHg以上C22CmmHg未満の群でC3.7C±0.3CmmHg，22CmmHg以上34CmmHg以下の群でC5.6C±0.5CmmHgの下降が得られたとしている10）．また金森らは新規群C62眼で投与前C17.1CmmHgに対し投与後C6カ月でC13.9CmmHg，経過が追えたC14眼では投与後C12カ月でC14.3CmmHgと有意な下降を示したと報告している6）．本研究ではC12カ月経過が追えた新規群C19眼で投与前C17.4CmmHgに対し投与C12カ月後でC14.1CmmHgと同様に良好な眼圧下降が得られており，OMDI投与により短期だけでなく，長期に安定した眼圧下降を示した．追加群に関しては金森らの報告ではC7眼で投与前眼圧がC15.9CmmHgに対し，6カ月後でC14.1CmmHg，12カ月後でC14.3CmmHgと有意な下降があったとしている6）．本研究では追加群C5眼で投与前眼圧がC15.8mmHgに対して投与C1カ月後で13.0CmmHg，3カ月後でC12.4CmmHg，6カ月後でC14.2mmHg，12カ月後でC14.6CmmHgであり，平均眼圧下降率は13.1％であったものの，眼圧に有意差が出なかったのは症例数が少ないことおよび眼圧値にばらつきがあったためと考えられた．今後症例数を増やしての検討が必要である．切替群9眼での切替前後で眼圧に有意差がなかったことに関しては，切替前の点眼がラタノプロストC3眼，トラボプロストC5眼，タフルプロストC1眼とすべてCPG関連薬からの切替であった．AYAME試験においてCOMDIのラタノプロストに対する非劣性が示されており2），本研究の結果は臨床試験と同様の結果であると考える．また第CIII相臨床試験であるCFUJI試験では，ラタノプロスト導入中の眼圧下降率がベース眼圧のC25％以下であり，かつ導入終了時の眼圧下降率がベース眼圧のC15％以下の治療抵抗例に対して，OMDI投与後C4週でC2.99CmmHgの眼圧下降を認めたとされる11），PG関連薬からの切替例やCPG関連薬以外の点眼からの切替例に関しても，今後症例数を増やし，長期観察期間での検討が必要である．本研究でもっとも多かった副作用は結膜充血（33％）であった．とくに追加群でC43％と高値であり，既存の緑内障治療薬との相乗効果で充血が強まった可能性が考えられる．第III相臨床試験であるCRENGE試験のなかでもっとも頻度が高かった副作用は結膜充血であり，そのうちCOMDI単剤では全体のC18.8％であり，OMDIとC0.5％チモロールとの併用群では結膜充血の頻度はC45％であったと報告している10）．筆者らの研究結果はこれと矛盾しない．また，AYAME試験ではCOMDIの結膜充血の頻度はC24.5％でありラタノプロストのC10.4％と比較してC2倍以上であり2），本研究でも切替群でC31％と高率に充血がみられており，すべてがCPG関連薬からの切替であったことから，OMDIはCPG関連薬よりも充血の頻度は多い可能性がある．MDI投与による結膜充血には新規，追加，切替にかかわらず十分注意が必要であると考えられる．とくに多剤併用の場合は，注意が必要である．ただし，本研究では追加群，切替群ともに症例数が少ないため，これらの副作用発現に関しては今後症例数を増やしての検討が必要である．臨床試験と同様に本研究でも発現率が高かった結膜充血であるが，本研究では結膜充血のあったC15眼のうち投与継続で経過とともに消退した症例がC10眼と半数以上を占めており，このことはCOMDIによる結膜充血は継続投与することにより改善する可能性があることを示唆している．黄斑浮腫（.胞様黄斑浮腫を含む）に関しては，RENGE試験ではC125眼のうちC16眼で認め，そのうちCOMDIによるものと考えられたものがC14眼（11.2％）であったとしている10）．そのすべてが眼内レンズ挿入眼であり，眼内レンズ挿入眼C29眼のうちC14眼（48.3％）と高率に発現すると報告している．また，特定使用成績調査中間集計結果12）によると，黄斑浮腫のみられたC1眼は有水晶体眼で黄斑上膜を合併しており，使用中止により改善したと報告している．本研究では活動性のある網膜硝子体疾患やぶどう膜炎など，黄斑浮腫の原因となりうる疾患を有する患者を除外していたため，OMDI投与後に黄斑浮腫がみられた症例はなかったと考えられる．今後，そのような患者に対しては，有水晶体眼であってもCOMDIを投与する際はCOCTによる黄斑部検査を定期的に行うべきである．今回，OMDI点眼液の有効性と安全性のC12カ月成績を検討した．新規投与では安定した眼圧下降が得られた．追加投与および切替投与では有意な眼圧下降は認めなかった．副作用としては充血の頻度が高いが，継続使用により改善する症例が多くあった．黄斑浮腫に関しては危険因子のある症例は注意が必要であり，投与後定期的な黄斑部の経過観察が必要であると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20182）AiharaCM,CLuCF,CKawataCHCetal：OmidenepagCisopropylCversusClatanoprostCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCocularhypertension：TheCphaseC3CAYAMECstudy.CAmJOphthalmolC220：53-63,C20203）柴田菜都子，井上賢治，國松志保ほか：オミデネパグ点眼薬の処方パターンと短期の眼圧下降効果と安全性．臨眼C74：1039-1044,C20204）宮平大輝，酒井寛，大橋和広ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対するオミデネパグイソプロピル単剤投与短期成績．あたらしい眼科C38：202-205,C20215）清水美穂，池田陽子，森和彦ほか：0.002％オミデネパグイソプロピル点眼液（エイベリス）の短期眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科C37：1008-1013,C20206）金森章泰，金森敬子，若林星太ほか：オミデネパグイソプロピル点眼液の効果と安全性の検討平均C10カ月成績．臨眼C75：767-774,C20217）InoueCK,CInoueCJ,CKunimatsu-SanukiCSCetal：Short-termCe.cacyCandCsafetyCofComidenepagCisopropylCinCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucoma.CClinCOphthalmolC14：C2943-2949,C20208）NakakuraS,TeraoE,FujisawaYetal：ChangesinprosC-taglandin-associatedCperiorbitalCsyndromeCafterCswitchCfromCconventionalCprostaglandinCF2alphaCtreatmentCtoComidenepagCisopropylCinC11CconsecutiveCpatients.CJCGlau-comaC29：326-328,C20209）OogiCS,CNakakuraCS,CTeraoCECetal：One-yearCfollow-upCstudyCofCchangesCinCprostaglandin-associatedCperiorbitalCsyndromeCafterCswitchCfromCconventionalCprostaglandinCF2alfatoomidenepagisopropyl.CureusC12：e10064,C202010）AiharaM,LuF,KawataHetal：Twelve-monthe.cacyandCsafetyCofComidenepagCisopropyl,CaCselectiveCEP2Cago-nist,CinCopen-angleCglaucomaCandCocularhypertension：CtheRENGEstudy.JpnJOphthalmolC65：810-819,C202111）AiharaM,RopoA,LuFetal：Intraocularpressure-low-eringe.ectofomidenepagisopropylinlatanoprostnon-/Clow-responderCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglauco-maCorCocularhypertension：theCFUJICstudy.CJpnCJCOph-thalmolC64：398-406,C202012）参天製薬株式会社：エイベリス点眼液C0.002％特定使用成績調査中間集計結果のお知らせ（2018年C11月.2020年C03月）．2021＊＊＊

《原著》あたらしい眼科29（12）：1693.1696，2012c正常眼圧緑内障におけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果中元兼二＊1,2里誠＊2小川俊平＊3安田典子＊4＊1日本医科大学眼科学教室＊2東京警察病院眼科＊3東京慈恵会医科大学眼科学教室＊4昭和大学医学部眼科学教室EffectsofBimatoproston24-HourVariationofIntraocularPressureinNormalTensionGlaucomaKenjiNakamoto1,2）,MakotoSato2）,ShumpeiOgawa3）andNorikoYasuda4）1）DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoJikeiUniversitySchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,ShowaUniversitySchoolofMedicineビマトプロストの正常眼圧緑内障（NTG）における眼圧日内変動に及ぼす効果について検討した．NTG14例14眼にビマトプロスト0.03％を8週間点眼し，治療前後の眼圧日内変動を比較した．眼圧は，同一医師がGoldmann圧平眼圧計にて座位で測定した．ビマトプロスト治療後，眼圧はすべての時刻で有意に下降した（p＜0.01）．1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．1日平均眼圧下降値は2.6±0.9mmHgであった（p＜0.0001）．眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．治療後の結膜充血は，14眼中11眼（79％）でgrade0（充血なし）または1（軽度）であった．ビマトプロストは，NTGにおいて24時間を通して眼圧を有意に下降させることから，NTGの治療に有用な薬剤である．Weevaluatedtheeffectsofbimatoproston24-hourvariationinintraocularpressure（IOP）inpatientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.In14patientswithNTGwhoweretreatedwithbimatoprost0.03％solutionfor≧8weeks,pretreatment24-hourIOPvariationswerecomparedwiththosemeasuredposttreatment.IOPdatawereobtainedinthesittingpositionbythesamephysician,usingaGoldmannapplanationtonometer.TheIOPdecreasedsignificantlyatalltimepoints（p＜0.01）；24-hourmeanIOP,maximumIOP,minimumIOPand24-hourIOPfluctuationweresignificantlyreducedaftertreatment（p＜0.01）.The24-hourmeanIOPreductionwas2.6±0.9mmHg（p＜0.0001）.Eyeswithnoormild（grade0or1）conjunctivalhyperemiaaftertreatmentcomprised79％（11of14eyes）.Bimatoprostsignificantlydecreases24-hourIOPinNTGpatientsandisthereforeusefulinthetreatmentofNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（12）：1693.1696,2012〕Keywords：ビマトプロスト，正常眼圧緑内障，眼圧日内変動，眼圧，結膜充血．bimatoprost,normaltensionglaucoma,24-hourIOPvariation,intraocularpressure,conjunctivalhyperemia.はじめにビマトプロストはプロスタマイド誘導体で1），ビマトプロスト0.03％はラタノプロスト0.005％と同等あるいはそれ以上の眼圧下降効果を有する可能性がある2,3）．ビマトプロスト0.03％は，高眼圧症，原発開放隅角緑内障4,5）および正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）5）において24時間有意に眼圧を下降させることが報告されているが，日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動への効果については明らかでない．そこで，今回日本人のNTGにおけるビマトプロストの眼圧日内変動に及ぼす効果を検討した．I対象および方法対象は，外来診察でNTGが疑われ，本試験の初回の眼圧〔別刷請求先〕中元兼二：〒113-8603東京都文京区千駄木1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests：KenjiNakamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（103）1693日内変動測定で診断が確定したNTG14例である．内訳は18＊：p＜0.01：無治療男性3例・女性11例，年齢56.0±12.8（平均値±標準偏差）（39.77）歳である．NTGの診断基準は，眼圧日内変動を含16＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：p＜0.001＊＊＊：p＜0.0001Mean±SE：治療8週後めた無治療時の眼圧がいずれも21mmHg以下であること，正常開放隅角であること，緑内障性視神経乳頭変化と対応する緑内障性視野変化があること，視神経乳頭の緑内障様変化をきたしうる他の疾患がないこととした．除外基準は，心・呼吸器系の疾患を有するもの，内眼部手術を受けたもの，重眼圧（mmHg）141210篤な角膜疾患・ぶどう膜炎の既往があるもの，視野がHumphrey自動視野計中心プログラム30-2のmeandeviationが.15dB未満のもの，眼圧に影響を与えうる薬剤を服用中のものである．なお，本試験は東京警察病院治験倫理審査委員会において承認されており，試験開始前に，患者に本試験の内容について十分に説明し文書で同意を得た．方法は，薬物治療開始前に緑内障治療薬使用中の症例は4週間以上の休薬期間をおき，入院で24時間眼圧を測定した．つぎに，ビマトプロスト0.03％点眼液（ルミガンR，千寿製薬）を1日1回夜（20.24時），両眼へ1滴点眼後5分以上涙.圧迫および眼瞼を閉瞼させた．ビマトプロスト単独治療8週後，再度入院で眼圧日内変動を測定した．治療後の入院では日常と同時刻にビマトプロストを点眼させ，点眼した時刻を申告させた．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で治療前後8101316192213測定時刻（時）図1ビマトプロスト治療前後の眼圧日内変動（n＝14）眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた．1日平均眼圧最高眼圧最低眼圧25p＜0.0001p＜0.0001p＜0.000120眼圧（mmHg）1510とも10，13，16，19，22，1，3および7時に同一医師が座位で測定し，各測定時刻の眼圧，1日平均眼圧（全測定時刻の眼圧の平均），最高眼圧，最低眼圧，眼圧変動幅（最高眼圧.最低眼圧）について治療前後を比較した．また，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を，10時眼圧測定前に細隙灯顕微鏡検査で同一医師がgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価した．解析には，乱数表により無作為に1例1眼を採用した．統計解析にはpairedt-testを用い，有意水準p＜0.05（両側検定）で検定した．II結果眼圧日内変動実施時期は，治療前2009年11月.2010年2月，治療後2010年1月.4月で，ビマトプロスト治療期間は平均59±3.6（平均値±標準偏差）（56.63）日であった．経過中，全例重篤な副作用はなく，中止・脱落したものはな50治療前後前後前後図2治療前後の1日平均眼圧，最高眼圧，最低眼圧（n＝14）1日平均眼圧，最高眼圧および最低眼圧も治療後有意に下降した（p＜0.0001）．p＜0.01n＝146眼圧（mmHg）420かった．治療前後眼圧日内変動を治療前後で比較すると，眼圧はすべての時刻で有意に下降していた（図1）．1日平均眼圧の平均値は，治療前（平均値±標準偏差）14.4±2.3mmHg，治療後11.8±2.0mmHgで，治療後2.6±0.9mmHg有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．最高眼圧の平均値は治療前16.6±2.8mmHg，治療後13.5±2.2mmHg，1694あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012図3治療前後の眼圧変動幅眼圧変動幅も治療後有意に縮小した（p＜0.01）．最低眼圧の平均値は治療前12.2±2.4mmHg，治療後10.2±2.1mmHgで，いずれも治療後有意に下降していた（p＜0.0001，図2）．眼圧変動幅も治療前4.4±1.3mmHg，治療（104）10時眼圧下降率表1結膜充血の程度（n＝14）n＝14Graden（％）302（14）19（64）223（21）30（0）細隙灯顕微鏡検査でgrade0（充血なし），1（軽度），2（中等度），3（重度）の4段階に分けて評価．治療後の結膜充血は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった．1－0100≦10203040506010時眼圧下降率（％）1日平均眼圧下降率そこで，今回，筆者らはNTG患者にビマトプロストを8症例数（眼症例数（眼）64201日平均眼圧下降率（％）－100≦102030405060週以上点眼し，眼圧日内変動に及ぼす効果について検討したところ，眼圧は，24時間すべての測定時刻で有意に下降し，10時眼圧下降率21.1±10.7％で，1日平均眼圧下降率は18.2±5.5％であった．これは，以前筆者らが同様の方法で測定したラタノプロストの1日平均眼圧下降率14.5±11％あるいはゲル基剤チモロール0.5％の9.0±10.1％より良好である可能性が示唆された9）．本報の結果を，同じくNTGを対象としたQuarantaらの報告6）と比較すると，10時眼圧下降値は，前者で3.5mmHg，後者で3.4mmHgであり，ほぼ同等の結果であった．一方，図410時眼圧下降率および1日平均眼圧下降率の分布10時眼圧下降率が30％以上であったものは3眼（21％），20％以上は8眼（57％）で，1日平均眼圧下降率が20％以上であったものは5眼（36％）であった．後3.2±0.9mmHgで，治療後有意に縮小していた（p＜0.01，図3）．10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった（図4）．治療後の結膜充血の程度は，grade0.1が11眼（79％）で，重篤なものはなかった（表1）．III考按NTGはわが国の緑内障で最も多い病型で7），眼圧下降治療が唯一エビデンスのある確実な治療法である8）．治療の中心は薬物治療であるが，アドヒアランスも考慮すると，少ない点眼回数で24時間強力な眼圧下降効果を有する薬剤が緑内障治療薬として有利であることはいうまでもない．ビマトプロストは内因性の生理活性物質であるプロスタマイドF2aに類似の構造および作用を有するプロスタマイドF2a誘導体である1）．24時間眼圧日内変動への影響については，原発開放隅角緑内障，高眼圧症4,5）およびNTG6）において終日有意な眼圧下降を有することが報告されているが，報告数は少なくわが国においてはまだ報告はない．（105）22時眼圧下降値は，前者は2.2mmHg，後者は1.8mmHgであり，本報のほうがわずかに大きい値であった．これは，無治療時眼圧，点眼時刻，人種などの違いによる影響が考えられる．また，今回の結果では，10時眼圧下降率が30％以上であったのは3眼（21％），20％以上は8眼（57％），1日平均眼圧下降率が20％以上は5眼（36％）であった．本報と同じくNTGを対象とした田邉らの報告11）によると，ビマトプロストの眼圧下降率の内訳は，治療3カ月後で眼圧下降率30％以上が全症例の18.5％，20％以上が37％であり，本報の結果のほうがいずれの眼圧下降率においても大きいという結果であった．これは，無治療時眼圧が田邉らの報告では14.9±2.6mmHgであったのに対して，本報の10時眼圧は16.1±2.5mmHgと高値であったことがおもな原因と考えられる．田邉らの報告における高眼圧群（無治療眼圧＞15mmHg，17.3±1.1mmHg）では，30％以上が33.3％，20％以上が50％で，今回の結果と類似していた．また，眼圧測定時刻が異なることも結果の違いに影響している可能性がある．プロスタグランジン関連薬で高頻度にみられる眼局所副作用は結膜充血であり3,10），アドヒアランスへの影響が懸念される10）．そこで，今回，ビマトプロスト単独治療8週後の結膜充血の程度を細隙灯顕微鏡検査で評価したが，約8割の症例がgrade0.1と軽い結膜充血に留まり，また，重篤例，中止・脱落例もなかった．ビマトプロストの強力な眼圧下降あたらしい眼科Vol.29，No.12，20121695効果も併せて考慮すると，ビマトプロストはNTGにおける第一選択薬としても十分に使用可能な薬剤といえる．ただし，本試験は14例と少人数での評価であり，多数例を評価した井上らの報告12）によると，点眼1カ月後で結膜充血による中止例が7％にみられている．また，ビマトプロストは，結膜充血や上眼瞼溝深化などの眼局所副作用が他のプロスタグランジン関連薬より強い可能性が指摘されている3,13）．そのため，本試験は，特に副作用に関して十分な説明を行い，同意を得て行われた．実際の臨床の場においても，ビマトプロスト使用にあたっては特に副作用について十分な説明をしておく必要があると考える．文献1）WoodwardDF,KraussAHP,ChenJetal：Thepharmacologyofbimatoprost（Lumigan）.SurvOphthalmol45（Suppl4）：S337-345,20012）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20103）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20084）YildirimN,SahinA,GultekinS：Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostoncircadianvariationofintraocularpressureinpatientswithopen-angleglaucoma.JGlaucoma17：36-39,20085）OrzalesiN,RossettiL,BottoliAetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncircadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,20066）QuarantaL,PizzolanteT,RivaIetal：Twenty-four-hourintraocularpressureandbloodpressurelevelswithbimatoprostversuslatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.BrJOphthalmol92：1227-1231,20087）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20048）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19989）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,200410）HonrubiaF,Garcia-SanchezJ,PoloVetal：Conjunctivalhyperaemiawiththeuseoflatanoprostversusotherprostaglandinanaloguesinpatientswithocularhypertensionorglaucoma：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.BrJOphthalmol93：316-321,200911）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201212）井上賢治，長島佐知子，塩川美菜子ほか：ビマトプロスト点眼薬の球結膜充血．眼臨紀4：1159-1163,201113）AiharaM,ShiratoS,SakataR：Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55：600-604,2011＊＊＊1696あたらしい眼科Vol.29，No.12，2012（106）

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（107）563《原著》あたらしい眼科28（4）：563.567，2011cはじめに現在，緑内障の第一選択薬であるプロスタグランジン（PG）関連薬は，強力な眼圧下降効果を示し，かつ全身副作用が少ない1）．しかし，結膜充血，虹彩・眼瞼色素沈着，睫毛異常などのPG関連薬特有の眼局所副作用2）が懸念される．トラボプロスト点眼薬は，PG関連薬の一つであり，眼圧下降効果に密接に関連していると考えられるFP受容体に選択的なフルアゴニストである3）．日本で承認されたトラボプラスト点眼薬は，ベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAC）を含まず，防腐剤としてsofZiaTMを含有し〔別刷請求先〕比嘉利沙子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN塩化ベンザルコニウム非含有トラボプロスト点眼薬の球結膜充血比嘉利沙子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1菅原道孝＊1増本美枝子＊1若倉雅登＊1相原一＊2富田剛司＊3＊1井上眼科病院＊2東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学＊3東邦大学医学部眼科学第二講座ConjunctivalHyperemiaafterTreatmentwithBAC-FreeTravoprostOphthalmicSolutionRisakoHiga1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MichitakaSugahara1）,MiekoMasumoto1）,MasatoWakakura1）,MakotoAihara2）andGojiTomita3）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine2008年4月から2009年2月に，井上眼科病院でベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAC）非含有トラボプラスト点眼薬を新規処方した正常眼圧緑内障患者60例60眼を対象とした．BAC非含有トラボプロスト点眼薬による結膜充血について調査した．BAC非含有トラボプロスト点眼薬は，1日1回点眼し，点眼開始前と点眼1カ月後に撮影した耳側球結膜のスリット写真より，結膜充血の発現率と程度を評価した．結膜充血の程度は，独自に作成した基準写真の6段階グレード分類で，変化なし18例（30％），1段階変化31例（51％），2段階変化10例（17％），3段階変化1例（2％）であり，2段階以上の顕著な充血増強は全体の19％であった．自記式質問調査による自覚的評価では，2週間まで29例（49％）が結膜充血を自覚したが，最終的には19例（32％）が持続して自覚した．6段階評価によるBAC非含有トラボプロスト点眼薬の結膜充血増強は42例（70％）に認めたが，増強例の74％は1段階の軽微な変化であり，点眼継続に支障をきたすことはなかった．Thisstudyinvolved60eyesof60Japanesenormal-tensionglaucomapatientstreatedwithtravoprostwithoutbenzalkoniumchloride（BAC）atInouyeEyeHospitalbetweenApril2008andFebruary2009.Theconjunctivalhyperemiaofeachpatientwasgradedandassessedfromphotographsofthetemporalconjunctivatakenbothbeforeandat1monthaftertreatment.Findingsshowedconjunctivalhyperemiainvariousdegreesofchangebetweenpre-andpost-treatment.Hyperemiawithnochangewasseenin18cases（30％）,onedegreeofchangein31cases（51％）,twodegreesofchangein10cases（17％）andthreedegreesofchangein1case（2％）.Patients’self-assessmentfoundconjunctivalhyperemiain29cases（49％）.Althoughconjunctivalhyperemiaincreasewasfoundin42cases（70％）,mostofsuchincreasesweremild；nocasesrequireddiscontinuationoftreatmentbytravoprostwithoutBAC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：563.567,2011〕Keywords：トラボプロスト点眼薬，副作用，結膜充血，正常眼圧緑内障，プロスタグランジン関連薬．travoprost,adversereaction,conjunctivalhyperemia,normal-tensionglaucoma,prostaglandinanalogs.564あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（108）ている．結膜充血は，トラボプロスト点眼薬の最も頻度の高い眼局所副作用であり4～10），アドヒアランスを左右する要素である．しかし，これまで，日本人を対象としたBAC非含有トラボプロスト点眼薬の結膜充血の発現率や程度については，十分な検証は行われていない．そこで，筆者らは眼局所作用のなかでも結膜充血に着眼し，BAC非含有トラボプロスト点眼薬による結膜充血の客観的評価を試みた．I対象および方法2008年4月から2009年2月に，井上眼科病院でBAC非含有トラボプロスト点眼薬（トラバタンズR0.004％点眼液，日本アルコン）を新規に処方した正常眼圧緑内障患者60例60眼（男性23例，女性37例）を対象とした．年齢（平均値±標準偏差値）は55.1±13.2歳（28～83歳），観察期間は31.8±5.8日（22～48日）であった．正常眼圧緑内障の診断基準は，①日内変動を含む複数回の眼圧測定で眼圧が21mmHg以下であり，②視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障に特有な形態的特徴（視神経乳頭辺縁部の菲薄化，網膜神経線維層欠損）を有し，③それに対応する視野異常が高い信頼性と再現性をもって検出され，④視野異常の原因となりうる他の眼疾患や先天異常がなく，⑤さらに隅角鏡検査で両眼正常開放隅角を示すものとした．両眼点眼例では，右眼を解析眼とした．緑内障患者60名に，BAC非含有トラボプロスト点眼薬を，1日1回，夕方以降就寝前の同一時間帯に点眼し，1カ月後の来院まで継続使用することを指示した．他覚的評価は写真判定とし，点眼開始前に140万画素CCD（KD-140C，興和）を搭載したフォトスリットランプ（SC-1200，興和）で，耳側球結膜を一定照度，30°方向からのスリット照明下で撮影した．1カ月後は，点眼開始前の写真と比較をせずに条件のみを統一し撮影した．写真撮影は，熟練した写真撮影技師3名が行った．写真判定に際しては，点眼前後のペア写真を提示して行った．その際，点眼した事実が認識されるため点眼後の充血スコアが高く評価されるというバイアスがかかることが十分考えられる．そのため，意図的に未点眼群の1カ月おいて撮影した写真2枚をコントロールとして緑内障患者群の点眼前後の写真に混在させることで，点眼の有無にかかわらず充血スコアを正当に評価できるよう努めた．そのためのコントロール群は，井上眼科病院職員よりコンタクトレンズ未使用，点眼薬未使用，眼疾患および眼合併症の可能性のある全身疾患の既往がないことを条件に有志を募り，屈折異常以外に器質的眼疾患がないことが確認された5名5眼（男性2例，女性3例）とした．年齢は40.1±15.1歳（24～64歳），右眼を解析眼とした．結膜充血スコア分類および判定方法結膜充血を評価するために独自に6段階のグレード分類基準写真を作成した（図1）．眼疾患を有しない健常人ボランティア30名に対し，BAC非含有トラボプロスト点眼薬を1回点眼することにより惹起される耳側結膜充血をスリットランプにより撮影した．耳側30°方向からの撮影を，9時点眼充血なしグレード1グレード2グレード3グレード4グレード5グレード0図1結膜充血のグレード分類独自に作成した6段階のグレード分類を基準写真として用いた．（109）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011565直前，および点眼後1，2，3，6，12時間にわたり6回撮影し，最も充血が顕著であった症例を基準として採用し，充血スコア0から5までの6段階にスコア化した．この基準写真を元に，写真判定は，該当患者を診察したことのない3名の眼科専門医が個別に行った．判定医には，画像ファイリングシステム（VK-2，興和）より印刷した写真に，症例別に点眼前後のみを表記したペア写真で提示した．さらに判定には，未点眼のコントロール群の1カ月おいて撮影したペア写真をランダムに混入させた．結膜充血の程度は，基準写真を用いたグレード分類によるスコア差（1カ月後.点眼前）が，判定医2名が一致した評価を採用し，一致しなかった場合，第3の判定医の判断により評価を決定した．自記式質問調査方法点眼開始から1カ月後の再来院時に，アドヒアランスに問題がなかったことを問診で確認のうえ，検査員より自記式質問調査表（表1）を患者に配布した．問1の設問に対しては，1時間単位で記載し，問2から4の設問に対しては，回答肢より選択した結果を自己記入後，診察前に検査員が回収した．判定医間のスコア値はKruskal-Wallis検定およびk係数，点眼前と1カ月後のスコア値はWilcoxon符号付順位検定を用い，統計学的解析を行った．有意水準をp＜0.05とした．本臨床研究は，井上眼科病院倫理審査委員会で承認後，文書による同意を得て実施した．II結果緑内障患者60名に1カ月間BAC非含有トラボプロスト点眼薬を点眼したところ，副作用や未来院による脱落症例はなかった．1.他覚的評価緑内障患者60名に対する判定医3名の合計充血スコア値は，点眼前は57，51，51（スコア平均値53），点眼1カ月後は合計103，121，105（スコア平均値110）であり，判定医間に有意差を認めなかった（Kruskal-Wallis検定p＝0.57，0.21）．k係数は，点眼前0.51，点眼1カ月後0.51であった．点眼前と1カ月後のスコア値は，それぞれ有意差を認めた（p＜0.0001，Wilcoxon符号付順位検定）．結膜充血の程度は，基準写真のグレード分類で変化なし18例（30％），1段階変化31例（51％），2段階変化10例（17％），3段階変化1例（2％）であった．変化のあった42例中31例（74％）は，基準写真を用いたグレード分類で，1段階変化と軽微な変化であった（図2）．程度分類については，判定医2名とも不一致な症例はなかった．コントロール症例の結膜充血の変化はなかった．2.自覚的評価点眼薬のアドヒアランスは全例良好で，自記式質問調査の回収率は100％であった．点眼時間は，20時前が10例（17％），20時以降22時前が13例（22％），22時以降24時前が33例（55％），24時以降が4例（6％）であった．表1自記式質問調査表問1：毎日，何時ごろに点眼をしましたか？問2：点眼をはじめてから，今までに充血が気になることはありましたか？①気になることはなかった②はじめは気になったが，今は気にならない③少し気になる④気になる⑤かなり気になる問3：問2の②を選択した方にお伺いします．充血が気になっていた期間は，どれくらいですか？①3日目まで②1週間目まで③2週間まで④1カ月まで問4：問2の③④⑤を選択した方にお伺いします．充血が気になった時間は，点眼後どれくらいですか？①約2時間②翌朝まで③それ以上点眼後の充血について10例（17％）10例（17％）気になる時間2時間まで2例翌朝まで10例それ以上7例気になっていた期間3日まで6例1週間まで2例2週間まで2例気にならない31例（51％）はじめだけ気になったかなり気になる4例（7％）気になる5例（8％）少し気になる図3結膜充血の自覚的評価変化なし30％（18例）1段階変化51％（31例）2段階変化17％（10例）3段階変化2％（1例）図2結膜充血の程度基準写真を用いたグレード分類を基に評価した．566あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（110）自記式質問調査では，結膜充血について，31例（51％）は「気にならない」と回答した（図3）．つぎに「はじめだけ気になった」症例が10例（17％）を占めたが，全例2週間までに気にならなくなった．したがって，期間終了時では41例（68％）が「気にならない」と評価した．一方，観察期間終了時点でも「気になる」症例は19例（32％）であった．内訳は図3のとおり，半数以上が「少し気になる」10例（全体の17％）であり，明らかに「気になる」症例は9例（15％）であった．結膜充血の自覚と他覚的評価の対応を表2に示す．自覚的に「気にならない」と回答した31例中6例は他覚的評価では基準写真によるグレード分類で2段階以上の変化であり，「気になる」，「かなり気になる」と回答した9例中5例は他覚的には変化なしであり，自覚と他覚的評価には解離があった（表2）．III考按本試験では，BAC非含有トラボプロスト点眼液により1カ月の連続点眼後70％の症例で充血が増強したが，そのうち74％（全体の51％）は1段階の軽微な増強であった．全体の19％で2段階以上の充血スコアの増強を認めた．自覚的には51％が充血を気にならないと評価したが，約半数は充血を気にしていることになった．本調査では，結膜充血を客観的に評価するため，①写真判定，②複数医師による同時判定，③基準スケールには画像採用，④患者背景は非公開，⑤判定には非点眼の正常眼を含むなどの工夫を行った．しかし，最終点眼から写真撮影時間が統一されていないことや，同一眼で異なった日時で評価の再現性を確認していないこと，など評価方法の課題が残ることは否めない．PG関連薬の副作用の大部分は充血である．特に，ラタノプロスト以降発売されたPG関連薬，トラボプロスト，ビマトプロスト，タフルプロストのほうが，充血が強いと報告されている11,12）．ところが，結膜表面に及ぼす副作用のメカニズムについては，これまで明らかにされていない．しかも点眼薬製剤では主剤と基剤の両面から副作用を考える必要がある．主剤であるPG関連薬はFP受容体刺激により眼圧下降効果を惹起する13）が，そのFP受容体に対する直接刺激が血管拡張を起こす可能性と，FP受容体刺激により内因性のPGが産生されることで二次的に血管拡張を起こす可能性がある14）．眼表面ではPG関連薬は基本的にプロドラッグであるはずであるが，プロドラッグのままのトラボプロストとその代謝されて活性型となったトラボプロスト酸型が，どの程度結膜血管に作用するかは，今後の検討を要する課題である．また，今回BAC非含有トラボプロスト点眼薬（トラバタンズR0.004％点眼液）を用いたが，他のPG関連薬についても，同判定方法で結膜充血の発現率を評価し比較検討する必要がある．一方，点眼薬は基剤としてさまざまな薬剤が混入されている．特に防腐剤であるBACは，易水溶性，室温での長期安定性，広域な抗菌性，強力な抗菌力を有することなどから，点眼薬に広く用いられているが，一方では，細胞毒性による角膜上皮障害やアレルギー反応など眼表面にさまざまな障害をひき起こすことが問題視されてきた15）．この主剤と基剤の面からみると，過去の文献ではBAC含有量が等しい0.0015％と0.004％のトラボプロスト点眼薬の結膜充血の発現率は38.0％と49.5％であった4）．Lewisら10）は，BAC含有とBAC非含有トラボプロスト点眼薬を比較し，結膜充血は9.0％と6.4％，角膜上皮障害は1.2％と0.3％にみられたことを報告している．安全性については，同等であったと結論付けているが，BAC非含有トラボプロスト点眼薬が結膜充血，角膜上皮障害ともに発現率が少ない傾向にあった．このことから，過去のBAC含有トラボプロスト点眼薬の結膜充血発現率は，主剤のトラボプロスト濃度依存性とともにBACの影響と捉えられることができる．トラボプロスト点眼薬の結膜充血発現率は6.3～58.0％と報告4～10）され（表3），対象（人種差，年齢）や研究デザイン（BAC含有の有無，判定方法）などの違いにより単純に比較することはできないが，本試験はBAC非含有トラボプロストにもかかわらず，70％で充血表3トラボプロスト点眼薬による結膜充血の発現率報告者報告年濃度（％）防腐剤（BAC）症例数（眼）発現率（％）Netland4）20010.0015＋20538.00.004＋20049.5Parrish5）20030.004＋13858.0Parmaksiz6）20060.004＋1838.9Chen7）20060.004＋3713.5Garcia-Feijoo8）20060.004＋326.3Konstas9）20070.004＋4038.0Lewis10）20070.004＋3399.00.004.3226.4表2結膜充血の自覚と他覚的評価の比較自覚的評価他覚的評価変化計なし1段階変化2段階変化3段階変化気にならない9165131はじめのみ280010少し気になる262010気になる40105かなり気になる11204計183110160他覚的評価は基準写真を用いたグレード分類からの変化を示す．（111）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011567スコアが増加した．しかし不変であった例も含めた全体の51％が1段階の変化であり，臨床的に問題となる変化ではないと考える．19％は2段階以上の変化であり，これは明らかな充血増強と捉えることができる．この充血スコア変化と過去の充血の出現率の直接の比較は困難であるが，少なくともBAC非含有トラボプロスト点眼薬であるため，純粋にトラボプロストの副作用として評価できよう．本試験での充血変化が高かった理由としては，基準となるグレード分類を6段階とかなり詳細なものを用いたため，微細な変化も捉えた結果と考えた．他覚的評価と自覚的評価が一致しなかったことについては，処方時に結膜充血を含む眼局所副作用について統一した説明を行ったが，説明を受けたため気にならなかった患者と逆に意識的に自己チェックした患者の個性が反映された結果と考えた．このような臨床試験への参加は患者の意識を過剰にさせる可能性があり，通常臨床投与の際はこの副作用頻度より少ない可能性もある．本試験では1カ月点眼であったが，長期投与での変化については今後の検討を要する．本試験中は，副作用による脱落はなかったが，臨床的には約半数が自覚的に充血を気にすることを考えると，トラボプロストに限らず，PG関連薬の共通の副作用である充血に対して，投与の際には十分留意させるとともに眼圧下降の重要性を指導することで脱落を防ぎ，アドヒアランスを保つことが重要である．本論文の要旨は，第113回日本眼科学会総会で報告した．文献1）WatsonP,StjernschantzJ,theLatanoprostStudyGroup：Asix-month,randomized,double-maskedstudycomparinglatanoprostwithtimololinopen-angleglaucomaandocularhypertension.Ophthalmology103：126-137,19962）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：ラタノプロスト使用患者の眼局所副作用．日眼会誌110：581-587,20063）HellbergMR,SalleeVL,McLaughlinMAetal：Preclinicalefficacyoftravoprost,apotentandselectiveFPprostaglandinreceptoragonist.JOclPharmcolTher17：421-432,20014）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20015）ParrishRK,PalmbergP,SheuWPetal：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：A12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,20036）ParmaksizS,YukselN,KarabasVLetal：Acomparisonoftravoprost,latanoprost,andthefixedcombinationofdorzolamideandtimololinpatientswithpseudoexfoliationglaucoma.EurJOphthalmol16：73-80,20067）ChenMJ,ChenYC,ChouCKetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprostandtravoprostonintraocularpressureinchronicangle-glaucoma.JOculPharmacolTher22：449-454,20068）Garcia-FeijooJ,delaCasaJM,CastilloAetal：CircatianIOP-loweringefficacyoftravoprost0.004％ophthalmicsolutioncomparedtolatanoprost0.005％.CurrMedResOpin22：1689-1697,20069）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Efficacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200710）LewisRA,KatzGL,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandefficacy.JGlaucoma16：98-103,200711）StewartWC,KolkerAE,StewartJAetal：Conjunctivalhyperemiainhealthysubjectsaftershort-termdosingwithlatanoprost,bimatoprost,andtravoprost.AmJOphth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