《第26回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科39（3）：354.357，2022c病因別血管新生緑内障に対する線維柱帯切除術の長期成績上杉康雄徳田直人山田雄介豊田泰大塚本彩香塚原千広佐瀬佳奈北岡康史高木均聖マリアンナ医科大学眼科学教室CLong-TermOutcomesofTrabeculectomyforEtiologicalNeovascularGlaucomaYasuoUesugi,NaotoTokuda,YusukeYamada,YasuhiroToyoda,AyakaTsukamoto,ChihiroTsukahara,KanaSase,YasushiKitaokaandHitoshiTakagiCDepartmentofOphthalmology,StMariannaUniversitySchoolofMedicineC目的：血管新生緑内障（NVG）に対する線維柱帯切除術の術後長期成績について原因別に検討する．対象および方法：NVGに対して線維柱帯切除術を施行し，術後C36カ月経過観察可能であったC35例C39眼を対象とした．NVGの原因別に手術成績について検討した．結果：NVGの原因は糖尿病網膜症C22例C26眼（DR群），網膜中心静脈閉塞症（CRVO）13例C13眼（CRVO群）であった．眼圧はCDR群では術前C36.6CmmHgが術後C36カ月でC12.4CmmHg，CRVO群ではC36.0mmHgがC13.0CmmHgと両群ともに有意に下降した．Kaplan-Meier法による累積生存率は術後C36カ月でDR群C73.1％，CRVO群C83.9％であった．術後合併症はCDR群で硝子体出血がC5例存在した．結論：NVGに対する線維柱帯切除術は長期的に有効な術式だが，DR症例では眼圧コントロールが良好であっても硝子体出血を生じる患者が存在する．CObjective：Toinvestigatethelong-termpostoperativeoutcomesoftrabeculectomyforetiologicallyneovascu-larglaucoma（NVG）.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved39eyesof35patientswhounderwenttrabecu-lectomyforNVGandwhowerefollowedupfor36-monthspostoperative.Results：ThecausesofNVGweredia-beticretinopathy（DR）in26eyesof22cases（DRgroup）andcentralretinalveinocclusion（CRVO）in13eyesof13cases（CRVOgroup）.IntheDRandCRVOgroups,themeanintraocularpressure（IOP）signi.cantlydecreasedfrom36.6CmmHgand36.0CmmHg,respectively,preoperative,to12.4CmmHgand13.0CmmHg,respectively,postopera-tive.At3-yearspostoperative,thecumulativesurvivalratesintheDRandCRVOgroupwere73.1％Cand83.9％,respectively.CPostoperativeCcomplicationsCincludedCvitreousChemorrhageCinC5CpatientsCDRCgroupCpatients.CConclu-sion：TrabeculectomyCforCNVGCwasCfoundCe.ectiveCoverCtheClong-termCperiodCpostCsurgery,Chowever,CvitreousChemorrhageoccurredinsomeDRpatientsdespitewell-controlledIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（3）：354.357,C2022〕Keywords：血管新生緑内障，線維柱帯切除術，糖尿病網膜症，網膜中心静脈閉塞症，続発緑内障．neovascularCglaucoma,trabeculectomy,diabeticretinopathy,centralretinalveinocclusion,secondaryglaucoma.Cはじめに血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）は糖尿病網膜症（diabeticretinopathy：DR）や網膜中心静脈閉塞症（centralCretinalCveinocclusion：CRVO）など網膜虚血性疾患が原因となり発症する続発緑内障である．低酸素誘導され硝子体中に分泌された血管内皮増殖因子（vascularendothe-lialgrowthfactor：VEGF）などの液性血管新生因子により隅角新生血管が形成され，房水流出抵抗が増加し眼圧上昇が生じる．治療法として線維柱帯切除術1），VEGF阻害薬投与2），緑内障チューブシャント手術3）などが行われ，その有効性が報告されている．線維柱帯切除術はCNVGに汎用される術式であるが，NVGの病因により術後経過が影響されるかについての検討は少ない．本研究ではCDRとCCRVOに続発したCNVGの術後経過を比較し，NVGに対する線維柱帯〔別刷請求先〕徳田直人：〒216-8511神奈川県川崎市宮前区菅生C2-16-1聖マリアンナ医科大学眼科学教室Reprintrequests：NaotoTokuda,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,StMariannaUniversitySchoolofMedicine,2-16-1Sugao,Miyamae-ku,Kawasaki-shi,Kanagawa216-8511,JAPANC354（92）0910-1810/22/\100/頁/JCOPY（92）C3540910-1810/22/\100/頁/JCOPY切除術の手術経過が病因により影響されるかについて検討した．CI対象および方法本研究は診療録による後ろ向き研究である．対象はC2011年C3月.2017年C5月のC7年間に当院でCNVGと診断され線維柱帯切除術を施行され，術後C36カ月経過観察可能であった連続症例C35例C39眼である．平均年齢C66.1C±12.3歳であった．NVG群の原因疾患がCDRであったC22例C26眼をCDR群，原因疾患がCCRVOであったC13例C13眼をCCRVO群とし，両群の術前後の眼圧推移と薬剤スコアの推移，術後合併症について比較検討した．薬剤スコアは，抗緑内障点眼薬C1成分1点，緑内障配合点眼薬C2点，炭酸脱水酵素阻害薬内服C2点とした．また，Kaplan-Meier法による生存分析も行った．死亡の定義は，術後眼圧がC2回連続してC21CmmHg以上またはC5CmmHg未満を記録した時点，緑内障再手術を施行した時点，光覚喪失となった時点とした．術後経過観察期間中に抗緑内障点眼薬の追加となった症例も存在するが，その時点では死亡として扱わず生存とした．NVGに対する濾過手術の選択基準としては，線維柱帯切除術を基本とし，硝子体出血による視力低下を併発している症例のみ硝子体手術を併用した緑内障チューブシャント手術を選択した．線維柱帯切除術は全例円蓋部基底結膜弁で行った．結膜弁作製後，浅層強膜弁を作製しC0.04％マイトマイシンCCを結膜下に塗布し（作用時間は症例によって調整）生理食塩水100Cmlで洗浄，その後深層強膜弁を作製しCSchlemm管を同定し，深層強膜弁を切除，続いて線維柱帯を切除し周辺虹彩切除を行い，浅層強膜弁を縫合（4.7本）し，結膜を縫合し手術終了とした．全例同一術者（N.T.）により施行した．なお，2014年C2月以降に施行した症例については術前にベバシズマブの硝子体内注射（intravitrealbevacizumab：IVB）を施行した．IVBについては適応外使用につき聖マリアンナ医科大学生命倫理委員会C2566号で承認を受け，患者への説明と同意のもと行われた．統計学的な検討は対応のあるCt検定，Mann-WhitneyCUtest，chi-squaretestを使用し，p＜0.05をもって有意差ありと判定した．CII結果表1に対象の背景について示す．年齢については，DR群はCCRVO群よりも有意に若かった（Mann-WhitneyCUCtestp＜0.01）．その他，術前眼圧，薬剤スコア，隅角所見（peripheralanteriorsynechia：PASindex），PASindex75％以上をCNVGの閉塞隅角期とした場合の割合，硝子体手術の既往，IVB実施のいずれにおいても両群間に有意差はなかった．図1にCDR群およびCCRVO群の術前後の眼圧推移を示す．眼圧は両群ともに術前と比較して有意に下降した（対応のあるCt検定p＜0.01）．図2にCDR群およびCCRVO群の術前後の薬剤スコアの推移を示す．薬剤スコアは両群ともに術前と比較して有意に下降した（対応のあるCt検定p＜0.01）．図3にCDR群およびCCRVO群のCKaplan-Meier生存分析による累積生存率を示す．術後C3年の累積生存率は，DR群でC73.1％，CRVO群でC83.9％であり両群間に有意な差は認められなかった（LoglankCtestCp＝0.43）．なお，術前IVB実施の有無で累積生存率を検討した結果，DR群についてはCIVB無群でC68.8％，IVB有群でC80.0％（Loglanktestp＝0.56），CRVO群についてはCIVB無群でC88.9％，IVB有群でC75.0％（LoglankCtestCp＝0.62）と有意な差は認められなかった．表2に術後合併症について示す．術後合併症は，硝子体出血がCDR群でC5眼（19.2％），水疱性角膜症がCCRVO群でC1眼（7.7％），眼球癆がCDR群でC1眼（3.8％）に認められた．硝子体出血を生じたCDR群のC5眼うちC3眼は硝子体手術を要した．術後C2段階以上の視力低下が生じた症例は，表1対象の背景DR群CRVO群22例26眼13例13眼p値年齢（歳）C61.2±12.2C76.0±4.0C0.0001＊術前矯正視力C0.36±0.5C0.30±0.4C0.27＊術前眼圧（mmHg）C37.4±10.9C36.4±5.7C0.84＊術前薬剤スコア（点）C4.5±0.6C4.6±0.5C0.46＊PASindex（％）C46.2±17.9C43.9±20.2C0.46＊閉塞隅角期（PASindex≧75％）（％）C11.5C15.4C0.87＊＊硝子体手術の既往（％）C19.2C23.1C0.89＊＊線維柱帯切除術前CIVB（％）C57.7C69.2C0.73＊＊PAS：peripheralanteriorsynechia,IVB：intravitrealbevacizumab.＊：Mann-Whitneytest，＊＊：chi-squaretest.（93）あたらしい眼科Vol.39，No.3，2022C355眼圧（mmHg）5040302010術前術後3カ月6カ月12カ月18カ月24カ月30カ月36カ月観察期間54321薬剤スコア（点）観察期間図2血管新生緑内障に対する線維柱帯切除術後の薬剤スコアの推移各群ともに術前と比較し術後有意な薬剤スコアの減少を示した．抗緑内障点眼薬1剤C1点，緑内障配合点眼薬C2点，炭酸脱水酵素阻害薬内服C2点．エラーバー：標準偏差．合併症表2術後合併症DR群CRVO群（n＝26）（n＝13）p値DR群0.673.1％Loglanktestp＝0.435眼0眼C0.09＊＊硝子体出血（19.2％）（0％）0眼1眼C0.15＊＊水疱性角膜症（0％）（7.7％）1眼0眼C0.47＊＊C061218243036眼球癆（3.8％）（0％）2段階以上の4眼3眼観察期間（カ月）視力低下（15.4％）（23.1％）C0.56＊＊累積生存率図3Kaplan.Meier生存分析PDR群で硝子体出血を生じたC5眼中C3眼は硝子体手術を要した．死亡定義：眼圧が2回連続して21mmHg以上または＊＊：chi-squaretest.4CmmHg未満を記録した時点，または緑内障再手術となった時点．（94）DR群でC4眼（15.4％），CRVO群でC3眼（23.1％）認められた．CIII考按本研究は経過観察期間C36カ月という比較的長期の経過を検討している．同様に長期経過観察を行っているCTakiharaらの報告1）では，1，2，5年後の手術成功率がそれぞれ62.6％，58.2％，51.7％であった．また，Higashideらの報告2）ではベバシズマブを併用し，平均経過観察期間C45カ月でC1，3，5年後の手術成功率がそれぞれC86.9％，74.0％，51.3％であった．本研究ではC3年後生存率がCDR群C73.1％CRVO群C83.9％でCHigashideらの報告に近い結果となった．これはDR群15眼（57.7％），CRVO群9眼（69.2％）にVEGF阻害薬を併用して隅角新生血管の活動性を低下させてから線維柱帯切除術を行っていることが要因と考えられた．また，当院では，線維柱帯切除術を狩野らの報告4）と同様に強膜二重弁を作製し深層強膜弁を切除する方法で行っているが，NVGについてはCSchlemm管同定後，深層強膜弁をさらに角膜側まで進めてから強角膜片切除を行うようにしている．この方法によりCPASが生じているCNVG症例に対しても術後に前房出血を生じることが少なくできるため，手術成績の向上に貢献した可能性があると考える．DR群とCCRVO群の背景を比較してみると，年齢はCDR群のほうがCCRVO群のよりも有意に若くなっていたが，これはCCRVOが動脈硬化を生じやすい高齢者に多いことが影響したものと考える．眼圧，薬剤スコア，PASindexについては両群で有意差を認めなかったことから，術前のCNVGの活動性に大差はなかったと考えられる．また，ベバシズマブ使用率にも差はなく，術後眼圧推移，術後薬剤スコア推移とも両群で同様の推移を示した．つまり原因疾患が異なっていても筆者らが行ったCNVGに対する線維柱帯切除術は眼圧下降効果，持続性ともに有効であったことが示唆される．一方術後合併症に関しては，DR群で硝子体出血が多くみられ，再手術症例，眼球癆に至った症例もみられた．DR群では房水流出にかかわる前眼部には十分な濾過効果が得られたにもかかわらず，硝子体出血を生じた理由としては，血糖コントロールの悪化が影響したと考える．線維柱帯切除術後に硝子体出血をきたした症例は，術後しばらくしてから血糖コントロールが再度悪化し，その後硝子体出血を発症している．DRに続発したCNVGでは術後も血糖管理が重要であることを再確認する結果となった．また，これはあくまで推測の域を出ないが，CRVOでは発症からCNVGに至る経過は短期間であり，眼底に血管増殖膜や硝子体出血などの重篤な変化が生じる前に緑内障手術となることが多い印象がある．それに対して，DR群ではCNVGに至る時点ですでに線維血管増殖や牽引性.離など眼底に重篤な病変を形成していることも多い．このような症例では緑内障術後，眼圧下降により眼底虚血はある程度改善されたとしても，術前から存在する不可逆性の眼底病変が術後血糖コントロール不良などを引き金に再燃する可能性が残っている．つまり，NVGに至るまでの背景の違いが術後合併症の差につながったとも考えられる．本研究は少数例の後ろ向き研究であり，より多数例での検討が必要である．また，DR群とCCRVO群に年齢に有意差があり，CRVO群のなかに眼虚血症候群の症例が存在していた可能性はあるが，眼底病因にかかわらずCNVGに対して線維柱帯切除術は有効であることが示唆された．近年ではVEGF阻害薬治療をCNVGの初期治療として行うことがVENERA/VEGA試験により有効であることが示され，単独治療でも眼圧コントロールができる症例が報告されている5,6）．本研究が行われた時期では，こうした比較的軽度な患者も手術対象となっていたと考えられる．また，DRやCRVOに関しては以前よりもCVEGF阻害薬で黄斑浮腫治療を行う場合が多くなり，NVGに至る病態は以前と異なってきている可能性がある．VEGF阻害治療のみでコントロールできない重篤な患者においても，病因によって術後経過に差異がないかなど今後の検討を要する点である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）TakiharaY,InataniM,FukushimaMetal：Trabeculecto-myCwithCmitomycinCCCforCneovascularglaucoma：prog-nosticfactorsforsurgicalfailure.AmJOphthalmolC147：C912-918,C20092）HigashideCT,COhkuboCS,CSugiyamaK：Long-termCout-comesandprognosticfactorsoftrabeculectomyfollowingintraocularCbevacizumabCinjectionCforCneovascularCglauco-ma.PLoSOneC10：e0135766,C20153）ParkCUC,CParkCKH,CKimCDMCetal：AhmedCglaucomaCvalveCimplantationCforCneovascularCglaucomaCafterCvitrec-tomyCforCproliferativeCdiabeticCretinopathy.CJCGlaucomaC20：433-438,C20114）狩野廉，桑山泰明，水谷泰之：強膜トンネル併用円蓋部基底トラベクレクトミーの術後成績．日眼会誌C109：C75-82,C20055）InataniCM,CHigashideCT,CMatsushitaCKCetal：IntravitrealCa.iberceptCinCJapaneseCpatientsCwithCneovascularCglauco-ma：TheVEGArandomizedclinicaltrial.AdvTher38：C1116-1129,C20216）InataniM,HigashideT,MatsushitaKetal：E.cacyandsafetyCofCintravitrealCa.iberceptCinjectionCinCJapaneseCpatientsCwithCneovascularglaucoma：OutcomesCfromCtheCVENERAstudy.AdvTherC38：1106-1115,C2021（95）あたらしい眼科Vol.39，No.3，2022C357
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病因別血管新生緑内障に対する線維柱帯切除術の長期成績
2022年3月31日 木曜日発症後10年でコーツ病を疑う眼底所見を呈した網膜中心静脈閉塞症の1例
2019年10月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科36（10）：1321.1325，2019c発症後10年でコーツ病を疑う眼底所見を呈した網膜中心静脈閉塞症の1例神田慶介＊1張野正誉＊2呉文蓮＊3中井慶＊4＊1関西ろうさい病院眼科＊2はりの眼科＊3住友病院眼科＊4淀川キリスト教病院眼科CACaseofCentralRetinalVeinOcclusionPresentingFundusAppearancelikeCoats’Disease,10YearsafterOnsetKeisukeKanda1）,SeiyoHarino2）,BunrenGo3）andKeiNakai4）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital,2）HarinoEyeClinic,3）CHospital,4）DepartmentofOphthalmology,YodogawaChristianHospitalCDepartmentofOphthalmology,Sumitomo背景：網膜中心静脈閉塞症を発症しC10年以上経過後に，周辺部にのみコーツ病のように多量の硬性白斑が出現したC1例を報告する．症例：44歳，女性．1995年に右眼の網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を発症し，薬物療法，硝子体手術により加療された．その後黄斑浮腫の再燃もなく視力良好であったが，10年以上経過後に周辺部から硬性白斑が増加し，成人型コーツ病のように多発連続した形態を示した．しかし，レーザー光凝固により改善した．結論：網膜中心静脈閉塞症は，急性期を過ぎ，いったん寛解したと考えられても，硬性白斑を伴う滲出性の病変が出現することもある．それにより成人型コーツ病との鑑別が困難となる場合がある．CBackground：WereportacaseofdeterioratedCRVOinwhichmultiplehardexudatesresemblingCoats’dis-easeCincreasedConlyCperipherally,C10CyearsCafterC.rstConsetCofCCRVO.CCase：WeCreportCtheCcaseCofCaC44-year-oldCfemalewhodevelopedmacularedemawithCRVOinherlefteyein1995,andwastreatedwithinfusiontherapy,oralCtreatmentCandCvitrectomy.CVisualCacuityCwasCmaintainedCatC20/20CwithoutCtheCrecurrenceCofCmacularCedema.CHowever,CmoreCthanC10CyearsCafterC.rstConset,ChardCexudatesCincreasedConlyCinCtheCperipheralCretina,CandCpro-gressed,CeventuallyCdemonstratingCadult-onsetCCoats’Cdisease-likeC.ndings.CTherapeuticCphotocoagulationCwasCe.ective.Conclusion：AfterCRVOisresolvedintheposteriorpolelesion,anexudativelesionwithhardexudatesmaydevelop.Di.erentiationfromadult-onsetCoats’diseasemaytherebybecomedi.cult.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（10）：1321.1325,C2019〕Keywords：網膜中心静脈閉塞症，硬性白斑，コーツ病，網膜周辺部，無灌流領域．centralretinalveinocclusion（CRVO）,hardexudates,Coats’disease,peripheralretina,non-perfusionarea（NPA）C.Cはじめに網膜中心静脈閉塞症（centralCretinalCveinocclusion：CRVO）は，黄斑浮腫や血管新生がおもな治療の対象である．後者は，無灌流領域（non-perfusionarea：NPA）の広さにより，10乳頭径以上は虚血型，それ以下は非虚血型と診断され治療されている1）．筆者らは，CRVOの後極の病変がいったん寛解後C10年以上たって周辺部から硬性白斑が増加しコーツ病を疑う眼底所見を呈したCCRVOのC1例を経験したので，周辺部の網膜血管変化とその臨床経過を中心に報告する．周辺部の血管異常やCNPAを，長期にわたり観察した報告はまれである．CI症例症例はC44歳，女性．10日ほど前からの右眼の視力低下を主訴にC1995年C7月に淀川キリスト教病院眼科（以下，当科）を受診した．右眼の矯正視力はC0.7であり，黄斑浮腫および眼底全象限に火炎状出血としみ状出血を認めた（図1）．両眼とも白内障はごく軽度であった．既往症として高血圧があった．〔別刷請求先〕神田慶介：〒660-8511兵庫県尼崎市稲葉荘C3-1-69関西ろうさい病院眼科Reprintrequests：KeisukeKanda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital,3-1-69Inabasou,Amagasaki,Hyogo660-8511,JAPANC図11995年7月，初診時の右眼眼底写真眼底全象限に火炎状出血としみ状出血を認めた．矯正視力は0.7．図21996年8月，硝子体手術後の右眼眼底写真網膜出血はかなり減少したが，乳頭上にCCRVOが原因と考えられるシャント血管がループを形成していた．矯正視力はC0.3．図32003年12月，右眼FA写真赤道部より周辺を中心に毛細血管瘤の多発と，約C2乳頭径の無灌流領域，黄斑部に蛍光色素の漏出を認めた．矯正視力はC1.2．画像は残っていないが，同年C8月のフルオレセイン蛍光眼底造影（.uoresceinangiography：FA）により，NPAはみられず，非虚血型CCRVOと診断した．ウロキナーゼC12万単位と低分子デキストランC250Cmlの点滴をC5日間行い，以降ワーファリン内服による抗凝固療法をC5カ月間行った．その後，右眼の視力は徐々に低下し，1996年C1月にはC0.2（矯正不能）となった．同月，黄斑浮腫に対して硝子体手術を施行し後部硝子体.離の作製を行った．術後の眼底を図2に示す．網膜出血はかなり減少したが，乳頭上にCCRVOが原因と考えられるシャント血管がループを形成していた．徐々に視力は改善しC2002年には矯正視力C1.0となった．2003年頃より眼底C11時方向の赤道より周辺に硬性白斑が出現し，FAでは耳上側に軽度のCNPAと網膜毛細血管瘤の多図42009年4月，右眼眼底写真周辺部の硬性白斑は軽度の増加を認めるのみである．矯正視力は1.0．発，毛細血管の透過性亢進を認めた（図3）．その後，視力も良好であったためか通院中断された．2007年C2月，右眼の視力低下を主訴に当科を再診した．右矯正視力はC0.5であり，中等度の核性白内障を認めた．白内障による視力低下と考え，同年C3月に右眼白内障手術を行った．術後の右眼矯正視力はC0.9であった．その後半年ごとに再診し，2009年C10月時点で右眼矯正視力C1.0であり安定していると考え不調時再診を指示した．硬性白斑はわずかに増加を認める程度であった（図4）．2015年C3月，右眼視力低下を訴え再診した．右眼の矯正視力はC0.6であった．右眼の後発白内障を認めたためCYAGレーザーによる後.切開術を施行した．眼底は網膜周辺部の9.1時に硬性白斑の範囲が拡大し，成人型コーツ病のよう図52015年5月，右眼眼底写真と光干渉断層計（OCT）写真硬性白斑が多発し，連続性を示していた．一部，網膜毛細血管腫様の変化を認めた（C.）．OCTで黄斑部の形態は異常を認めなかった．矯正視力はC1.0．図72016年1月，光凝固後1カ月の右眼眼底写真硬性白斑の範囲はほぼ変わっていなかった．に多発連続した形態を示した．一部に網膜毛細血管腫様の変化もみられた（図5）．2015年C12月，視力は保たれていたが，今後の中心窩への影響を危惧し毛細血管障害部およびCNPAに散発的に光凝固を行い，網膜毛細血管腫様変化をきたした部位に直接光凝固を行った（図6,7）．条件はC200μm，0.2秒，120発であった（使用レンズはMainsterCPRPC165Lens，波長は532nm）．その後，周辺部の硬性白斑はゆっくりと減少を認め，1年以上の経過後でも視力は良好に保持されている（図8）．図62015年5月，右眼のFA写真とOCT写真FAで網膜新生血管の存在は明らかでなかった．黄斑部に軽度蛍光漏出を認めたが，OCTでは黄斑浮腫を認めなかった．周辺部に約C15乳頭径のCNPAを認めたが，後極部に虚血性変化は認めなかった．後に破線部分に光凝固を施行した．矯正視力はC1.0．図82017年2月の眼底写真光凝固からC1年以上経過し，硬性白斑は減少し，沈着の範囲も縮小していた．矯正視力はC1.0．CII考按本症例はCCRVO発症後C10年以上たってから，周辺部に網膜血管腫様の変化と，成人型コーツ病を疑う多発連続する硬性白斑を認めたものである．周辺部の毛細血管の軽微な透過性亢進が持続し，硬性白斑が増加したものと考えた．本症例では急性期を過ぎ，後極の血管が正常化しても，周辺部の血管の変化が長期に残存していた．本症例では通常のCRVOと経過が異なったのか，もしくは通常の症例では周辺のために気がつかれなかった経過が本症例で認識されたものと考えられる．周辺部のCNPAの広さは，2003年（図3）の時点でいったん安定していたのか，その後に徐々に拡大したのか，FA検査を最周辺部まで繰り返し撮影することが困難であったこともあり，明確ではない．最終的に周辺部のCNPAがC10乳頭径以上（図6）となり，定義上虚血型に移行していたといえる．周辺部に約C15乳頭径のCNPAを認めるが，後極部に虚血性変化は認めなかった．すなわち本症例では，後極部の眼底出血の増加や網膜静脈の再度の拡張を認めず，周辺部にのみ循環障害を残したものと考えられる．既報では網膜静脈分枝閉塞症（branchCretinalCveinCocclu-sion：BRVO）から成人型コーツ病様の変化をたどったものがある2,3）．しかし，これらの報告では初診時より成人型コーツ病様の滲出性変化が起こっている点，初期から虚血型のBRVOである点，血管交差部に近接した部位や後極がおもな病変部位である点で，本症例とは異なる．近年，光干渉断層計の進歩，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialCgrowthfactor：VEGF）薬の普及によりCCRVOの病態の理解が格段に進んだ．また，広角眼底撮影の開発により，周辺部CNPAに関する議論が注目を集めるようになっていきている．それらによると，通常のCCRVOでは，眼底のCNPAが広いほど黄斑浮腫が増悪し，視力低下とも相関すると報告されている4.6）．本症例ではCNPAの拡大後も黄斑浮腫の増悪はなく視力低下も認めなかった．また，その他の報告では後極部のCNPAと灌流領域との境界ではCFAで蛍光漏出を認めることが多いが，周辺部ではCNPAと灌流領域の境界では漏出はごくわずかであるとされている4）．しかし，周辺部の血管異常からきわめて緩徐に硬性白斑が広範囲に増加した報告はない．本症例のようなケースの存在にも留意すべきである．1996年に黄斑浮腫に対する硝子体手術を行った．合併症なく通常の型どおり手術を終了しており，手術により網膜血管の異常に影響を与えたとは考えにくい．本症例では，透過性の亢進した異常血管を光凝固で閉塞，瘢痕化させる目的のため，および色素上皮層から脈絡膜への滲出液の吸収を期待して，散発的にレーザー加療を行った．網膜毛細血管腫様変化以外の直接光凝固は行わず，虚血網膜すなわちCNPAを中心に行った．NPAから産生されるCVEGFを減少させ，異常血管からの漏出を軽減させる目的で行った．時間は要したが，硬性白斑はゆっくり減少した．その治療根拠は成人型コーツ病の周辺部に対するレーザー加療に準じたものとした．硬性白斑が減少したことから，レーザー光凝固の効果があったと考えられた．本症例のように初期からの経過が追えた場合は，大量の硬性白斑はCCRVOの変化に伴う周辺部の滲出性変化であると診断することができる．しかし仮に，初診時にすでにCCRVOの後極の変化が落ち着いており，周辺部の変化のみが目立つ場合，診断に苦慮するかもしれない．鑑別は成人型コーツ病やイールズ病などがあげられる．成人型コーツ病7）との鑑別はむずかしい．本症例のように乳頭に血管ループを形成するなど過去のCCRVO発症を疑う所見があれば，CRVOの長期変化によるものと診断できる．成人型コーツ病は，周辺部の滲出性変化に起因する病態が主体で，乳頭に血管ループを形成することはない．イールズ病はおもに両眼性で，周辺部から後極に向けて進行する網膜血管の強い閉塞所見が主体となる疾患である8）．本症例ではC2009年の眼底写真（図4）でわずかな硬性白斑を認めているが，2015年の受診時では同部位を含む広範囲で硬性白斑の拡大を認めた．このように始めは微小な周辺部の変化であっても，長期の変化で強い滲出性変化を伴うことがある．網膜静脈閉塞症では定期的に最周辺部の変化を経過観察することが望ましい．成人型コーツ病と診断されたもののなかに網膜静脈閉塞症に続発するものがあるかもしれない．近年，超広角走査レーザー検眼鏡を用いることで従来の眼底カメラよりも網膜周辺部の観察が容易となった．BRVOにおいて比較的高率に静脈閉塞の存在しない網膜周辺部に網膜血管外漏出がみられたという報告9）もあるが，本症例のように広範囲な滲出性変化を認めたものはまだ報告されていない．しかし，今後この方法を駆使することにより，多数例での経過観察が容易になり，最周辺の血管異常の病態解析が進歩することが期待される．本症例から，CRVOは急性期を過ぎていったん寛解したと考えられても長期の観察が必要であり，注意深い周辺部の観察で異常血管や硬性白斑などがみられた場合は，適宜CFAを施行して病態を解析することが重要である．文献1）CentralVeinOcclusionStudyGroup：Naturalhistoryandclinicalmanagementofcentralretinalveinocclusion.ArchOphthalmolC111：1087-1095,C19932）LuckieAP,HamiltonAM：AdultCoats’diseaseinbranchretinalCveinCocclusion.CAustCNCZCJCOphthalmolC22：203-206,C19943）ScimecaG,MagargalLE,AugsburgerJJ：Chronicexuda-tiveischemicsuperiortemporal-branchretinal-veinobstruc-tionCsimulatingCCoats’Cdisease.CAnnCOphthalmolC18：118-120,C19864）SpaideRF：PeripheralCareasCofCnonperfusionCinCtreatedCcentralCretinalCveinCocclusionCasCimagedCbyCwide-.eldC.uoresceinangiography.RetinaC31：829-837,C20115）SingerM,TanCS,BellDetal：AreaofperipheralretinalnonperfusionCandCtreatmentCresponseCinCbranchCandCcen-tralretinalveinocclusion.RetinaC34：1736-1742,C20146）JaniPD,VeronicaKJ,MauriceL：In.uenceofperipheral8）MohammedCK,CBaraziCR,CMurphyP：EalesCdisease.In：CischemiaCinCtheCdevelopmentCofCmacularCedema.CInvestCRetina,4thed.ElesvierMosby,Philadelphia,p1479-1482,OphthalmolVisSciC53：908,C2012C20067）SmithenLM,BrownGC,BruckerAJetal：Coats’disease9）鈴木識裕，太田聡，島田郁子ほか：網膜静脈閉塞症におCdiagnosedCinCadulthood.COphthalmologyC112：1072-1078,ける超広角蛍光眼底造影の有用性．眼臨紀C6：650-653,C2005C2013＊＊＊
網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対するラニビズマブおよびアフリベルセプト硝子体内投与の効果
2019年6月30日 日曜日《原著》あたらしい眼科36（6）：821.825，2019c網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対するラニビズマブおよびアフリベルセプト硝子体内投与の効果小池直子＊1尾辻剛＊1前田敦史＊1西村哲哉＊1髙橋寛二＊2＊1関西医科大学総合医療センター眼科＊2関西医科大学眼科学教室CComparativeE.cacyofIntravitrealRanibizumabandA.iberceptforCentralRetinalVeinOcclusionwithMacularEdemaNaokoKoike1）,TsuyoshiOtsuji1）,AtsushiMaeda1）,TetsuyaNishimura1）andKanjiTakahashi2）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityC網膜中心静脈閉塞症（CRVO）に伴う黄斑浮腫に対して，ラニビズマブ硝子体内投与（IVR）とアフリベルセプト硝子体内投与（IVA）を施行し，12カ月以上経過を追えたC38例C39眼（IVR群C17眼，IVA群C21眼）について，その効果に差があるかを後ろ向きに検討した．12カ月後のClogMAR視力は，IVR群では投与前C0.99からC0.79に，IVA群でも0.69からC0.49と両群とも有意に改善し，両群間で視力変化率には有意差はなかった．12カ月後の中心窩網膜厚はCIVR群では投与前C670.5CμmからC334.5Cμmに有意に減少し，IVA群でもC830.7CμmからC389.0Cμmに有意に減少し，両群間で有意差はなかった．12カ月までの平均投与回数はCIVR群C3.7回に対しCIVA群C2.9回と有意差はなかった．12カ月後に浮腫が消失していたものはCIVR群でC7眼（58.8％），IVA群でC16眼（76.2％）と両群間で有意差はなかった．両群とも投与後C12カ月の時点で視力と浮腫が改善し，その効果において両群間に有意差はみられなかった．CWecomparedthee.cacyofintravitrealranibizumab（IVR）anda.ibercept（IVA）formacularedemasecond-arytocentralretinalveinocclusion（CRVO）C.Thisretrospectivestudyinvolved38eyesof39patientswithmacu-larCedemaCassociatedCwithCRVO；allCwereCfollowedCupCforCmoreCthanC12months.CSeventeenCeyesCreceivedCIVRCand21eyesreceivedIVA.LogMARbestcorrectedvisualacuiby（BCVA）improvedfrom0.99to0.79inpatientstreatedCwithCIVRCandCfromC0.69toC0.49inCpatientsCtreatedCwithCIVA.CCentralCretinalthickness（CRT）decreasedCfrom670.5Cμmto334.5CμminIVRgroupandfrom830.7Cμmto389.0CμminIVAgroup.Therewasnosigni.cantdi.erenceCbetweenCtheCtwoCgroupsCinCchangeCofCBCVACandCCRT.CTheCnumberCofCinjectionsCaveragedC3.7inCIVRCgroupand2.9inIVAgroup.At12months,therewere7eyes（58.8％）withoutmacularedemainIVRgroupand16eyes（76.2％）inIVAgroup.BothIVRandIVAweree.ectiveformacularedemasecondarytoCRVOupto12months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（6）：821.825,C2019〕Keywords：網膜中心静脈閉塞症，黄斑浮腫，VEGF，ラニビズマブ，アフリベルセプト．centralretinalveinoc-clusion,macularedema,vascularendotherialgrowthfactor,ranibizumab,a.ibercept.Cはじめに網膜中心静脈閉塞症（centralCretinalCveinocclusion：CRVO）に伴う黄斑浮腫に対する治療としては，これまでに網膜光凝固，ステロイド投与，硝子体手術が行われてきた．CRVOに対する光凝固治療としては，CVOStudyGroupによって格子状光凝固が視力向上に関しては無効と報告された1）．また，硝子体手術に関しては大規模臨床研究によって効果が証明されておらず，ステロイド注射に関してはある程度の視力改善が報告されたが，高頻度で発生した合併症が問題となった2）．このようにCCRVOに伴う黄斑浮腫に対しては満足できる治療法が存在しなかったのが実情であったが，現在では抗血管内皮増殖因子（vascularCendothelialCgrowthC〔別刷請求先〕小池直子：〒570-8607大阪府守口市文園町C10-15関西医科大学総合医療センター眼科Reprintrequests：NaokoKoike,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityMedicalCenter,10-15Fumizono-cho,Moriguchi,Osaka570-8607,JAPANCfactor：VEGF）薬の硝子体内投与が治療の第一選択として広く行われるようになっている3）．ラニビズマブは抗CVEGF抗体の一種で，ヒト化モノクローナル抗体のCFab断片であり，CRVOに伴う黄斑浮腫に対する効果としては，大規模研究であるCCRUISEstudyによって，偽注射に対してラニビズマブ治療の優位性が証明された3,4）．わが国でもC2013年に初めてCCRVOに対するラニビズマブによる抗CVEGF療法が承認され，広く使用されるようになった．その後アフリベルセプトがCCRVOに対して使用可能となった．アフリベルセプトは，ヒト免疫グロブリン（Ig）G1のCFcドメインにヒトCVEGF受容体C1およびC2の細胞外ドメインを結合した遺伝子組み換え融合糖蛋白質であり，VEGF-Aと優れた親和性を有する5）だけでなく，その他のCVEGFファミリーであるCVEGF-B，胎盤成長因子（pla-centagrowthfactor：PlGF）とも結合することができるといった特徴がある．このアフリベルセプトもCCRVOに対する大規模臨床研究によりその有効性が示されている6,7）．しかし，このラニビズマブとアフリベルセプトのCCRVOに伴う黄斑浮腫に対する効果の直接比較を行った報告は少ない．今回筆者らはCCRVOに伴う黄斑浮腫に対して，ラニビズマブの硝子体内投与（intravitrealranibizumab：IVR），あるいはアフリベルセプトの硝子体内投与（intravitreala.iber-cept：IVA）を施行し，その効果について検討した．本研究に関しては関西医科大学総合医療センター研究倫理審査委員会の承認のもと行った．CI対象および方法1.対象対象は，平成C26年C3月.平成C29年C3月に関西医科大学総合医療センター眼科にてCCRVOに伴う黄斑浮腫に対してIVRまたはCIVAを施行し，12カ月以上経過を追えたC38例39眼（IVR群18眼，IVA群21眼）である．他の抗VEGF薬の投与歴のあるものや経過中に他の治療を行ったものは除外した．治療前のCIVR群とCIVA群のそれぞれの患者の背景として，男女比，年齢，発症から初回投与までの期間，投与前視力，投与前の中心窩網膜厚（centralCretinalthickness：CRT），虚血型の割合，浮腫のタイプを調査した．虚血型の定義はフルオレセイン蛍光眼底造影のパノラマ撮影にて無灌流領域が10乳頭面積以上確認されたものとした．浮腫のタイプについては光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）で.胞様黄斑浮腫（cystoidCmacularedema：CME），スポンジ状，漿液性網膜.離（serousCretinaldetachment：SRD）に分類し，同一症例で所見が複数存在する場合はそれぞれのタイプに重複してC1例ずつカウントした．2.方法ラニビズマブ（0.5Cmg）硝子体内投与（IVR）もしくはアフリベルセプト（2Cmg）硝子体内投与（IVA）を行い，これらの症例の投与前と投与C3,C6,C9,12カ月後の視力，OCTで測定したの変化，12カ月までの投与回数，OCTでみたC12カ月後の浮腫の消失について後ろ向きに検討した．CRTはCRTVue-100R（Optovue社）を用いて測定した．薬剤の選択はC2013年C11月までは全例CIVRで，2013年C12月以降は全身状態に問題のない症例は原則としてCIVAを行った．投与方法はCIVRまたはCIVAの初回投与後のC2回目以降は必要時投与（prorenata：PRN）で行った．PRNの再投与基準は，OCTで黄斑浮腫を認めた場合としたが，残存浮腫があってもCCRTがC1/3以下に減少するなど明らかに浮腫の減少がみられる場合は次回診察までの経過観察とした．視力低下や出血の増加のみでは再投与の基準とはしなかった．また，虚血型の症例については網膜出血がある程度減少した時期に血管アーケード外に汎網膜光凝固を行った．統計学的解析にはCIBMCSPSSstatistics（IBM社）を使用した．治療前後の視力の比較はCWilcoxonの符号付順位和検定を，CRTの値は正規分布していたためその比較には対応のあるCt検定を，両群間の視力改善，CRTの減少率および投与回数の比較にはCMann-WhitneyのCU検定を，浮腫の消失の比較にはCc2検定を用い，p＜0.05を統計学的に有意とした．視力に関する検討では，小数視力をClogMAR（logarith-micCminimumCangleCofresolution）視力に換算し，logMARでC0.3以上の変化を有意とした．CII結果男女比，年齢，発症から初回投与までの期間，投与前視力，投与前のCCRT，虚血型の割合，浮腫のタイプで両群間に有意差はみられなかった（表1）．対象となった全例の平均ClogMAR視力は，投与前はC0.83，3カ月後はC0.66，6カ月後はC0.62，9カ月後はC0.63，12カ月後はC0.63であった．図1のグラフに示すようにCIVR群，IVA群の平均ClogMAR視力はそれぞれ投与前C0.99，0.69で，3カ月後はC0.88，0.49，6カ月後はC0.74，0.52，9カ月後は0.75，0.54，12カ月後はC0.79，0.49であった．投与前と比べてCIVR群，IVA群ともにC3,C6,C9,12カ月で有意に改善した（p＜0.05：WilcoxonCsigned-ranktest）．IVR群でCIVA群に比べ投与前視力が悪かったが両群間で有意差はなかった（表1）．また，投与前からC12カ月後における視力変化には両群間で有意差はなかった（p＝0.59：Mann-WhitneyCUtest）．12カ月後における視力変化は，IVR群では改善C6眼（35.3％），不変C10眼（58.8％），悪化C1眼（5.9％）であり，IVA群では改善C9眼（42.9％），不変C9眼（42.9％），悪化C3眼（14.3表1投与前の患者背景IVR群（18眼）IVA群（21眼）男：女6：1110：11Cp＝0.33（Fisher’sexactprobabilitytest）平均年齢70.4（52.86）歳73.8（58.92）歳Cp＝0.27（Student’sttest）発症から初回治療までの期間6.5カ月3.8カ月Cp＝0.21（Mann-WhitneyUtest）虚血型5眼3眼p＝0.23（Fisher’sexactprobabilitytest）治療前ClogMAR視力C0.99C0.69Cp＝0.09（Mann-WhitneyUtest）中心窩網膜厚C648.5C670.6Cp＝0.81（Student’sttest）CMEC15C20浮腫のタイプ（重複あり）スポンジ状C9C11Cp＝0.98（chi-squareforindependencetest）CSRD8C11Cすべての項目において両群間に有意差なし．CME：.胞様黄斑浮腫，SRD：漿液性網膜.離．1.8表212カ月後における視力変化0.8IVR群とCIVA群の間に有意差なし（＊p＝0.93：Mann-Whitney1.6改善不変悪化1.4IVR6眼（35.3％）10眼（58.8％）C1.2IVA9眼（42.9％）9眼（42.9％）1眼（5.9％）3眼（14.3％）＊n.s.ClogMAR視力1logMARでC0.3以上の変化を有意とした．Utest）．0.60.40.21,0009000800－0.2700600500400CRT（μm）図1視力変化投与前と比べてCIVR群，IVA群ともにC3,6,9,12カ月で有意に改善した（＊p＜0.05：WilcoxonCsigned-ranktest）．12カ月での視力改善は両群間に有意差なし（p＝0.52：Mann-WhitneyUtest）．300200％）であった（表2）．視力悪化したC4眼のうちC12カ月後のC100n.s.時点で浮腫が残存していたものはC2眼であった．CRTに関しては，投与前はC660.7Cμm，3カ月後はC331.1μm，6カ月後はC266.1Cμm，9カ月後はC343.2Cμm，12カ月後はC308.5Cμmで，IVR群，IVA群の平均CCRTはそれぞれ投与前C670.6μm，648.5μmで，3カ月後はC360.6μm，294.6μm，6カ月後はC260.3Cμm，273.3Cμm，9カ月後はC342.3Cμm，344.3Cμm，12カ月後はC327.3Cμm，285.2Cμmと両群ともC3,6,9,12カ月後のCCRTは有意に減少（p＜0.01：pairedttest）したが，両群間に有意差はなかった（p＝0.92：Mann-Whit-neyUTest）（図2）．12カ月までの平均投与回数は，IVR群で平均C3.7回，IVA群では平均C2.9回と有意差はなかった（p＝0.06：Mann-Whit-neyCUtest）（図3）．12カ月後に浮腫が消失していたものは，IVR群ではC17眼中C10眼（58.8％），IVA群ではC21眼中C16眼（76.2％）と有意差はなかった（p＝0.21：Fisher’sexactprob-abilitytest）（表3）．浮腫のタイプ別での浮腫消失を図4に示す．IVR群ではすべての浮腫のタイプで有意差はなかっ0投与前図2中心窩網膜厚（CRT）の変化投与前と比べてCIVR群，IVA群ともにC3,6,9,12カ月で有意に改善した（＊p＜0.01：pairedttest）．12カ月でのCCRTの減少率は両群間に有意差なし（p＝0.92：Mann-WhitneyUtest）．た（p＝0.58：chi-squareforindependencetest）．IVA群においても浮腫のタイプにかかわりなく浮腫が消失した（p＝0.98：chi-squareCforCindependencetest）．すべての浮腫のタイプで両群間で消失率に有意差はなかった（FisherC’sCexactprobabilitytest）．CIII考按今回筆者らはCCRVOに伴う黄斑浮腫に対するラニビズマブとアフリベルセプトの効果について検討した．IVRおよびIVAはいずれもCCRVOの黄斑浮腫に対し，投与後C12カ月の時点で浮腫を軽減させる効果があった．浮腫消失率はCIVR表312カ月後における浮腫の消失消失残存8IVR10眼（58.8％）7眼（41.2％）＊n.s.7IVA16眼（76.2％）5眼（23.8％）C65＊p＝0.21（Fisher’sexactprobabilitytest）C43p＝0.28p＝0.37p＝0.142100眼数図312カ月までの投与回数IVR群で平均C3.7回，IVA群では平均C2.9回と有意差なし（p＝0.06：Mann-WhitneyUtest）．群ではC58.8％に対し，IVA群ではC76.2％と有意差はなく，平均投与回数は，IVR群で平均C3.7回，IVA群では平均C2.9回と有意差はなかった．また，視力変化やCCRTの変化には両群間で有意差はなかった．既報においても，LoteryらはCRVOにおいてC1年間の平均投与回数を比べると，IVRは4.4回，IVAはC4.7回で有意差はなかったと報告している8）．また，ChatziralliらはCCRVOに対するCIVRとCIVA（導入期3回＋必要時投与）ではC18カ月の時点で視力，CRTの変化ともに有意差はなく，浮腫消失率にも差はなかった（IVR群：50％，IVA群：42.9％）としている9）．また，SaishinらはC6カ月の前向き検討でCCRVOに対するCIVRあるいはCIVAを隔月投与したところ，視力，CRTの変化ともに有意差はなく，前房水CVEGF濃度では投与開始C2カ月後で両群とも有意に減少したが，IVA群ではC11眼中C8眼が測定限界値以下まで減少したとしている10）．今回のCCRVOの黄斑浮腫に対する後ろ向き検討のC1年間の結果において，既報と同様に視力変化やCCRTの変化，浮腫消失率，投与回数においてCIVA群とCIVR群の間に有意差はなかった．ただし，対象症例数が少なく検討項目のなかには統計学的処理においてCp値が小さいものがあるので，今後症例数が増加すれば再検討が必要であり，前向き検討も必要である．視力がClogMARでC0.3以上悪化したC4眼については，治療開始までの期間や虚血の有無など，治療前での共通した特徴はなく，治療前の予測は困難と思われた．また，このC4眼のうちC12カ月後の時点で浮腫が残存していたものはC2眼であり，一方でC10眼は浮腫が残存していても視力が維持改善できた．CRVOにおいては浮腫の残存は視力低下のおもな原因ではないのかもしれない．CRVOに伴う黄斑浮腫に対する抗CVEGF薬の投与方法については，筆者らの報告のように初回投与後のCPRNや，導入C3回投与後にCPRNといった方法が行われており，確立さ200CMEスポンジ状SRD図4浮腫のタイプ別消失率IVR群（p＝0.58：chi-squareCforCindependencetest），IVA群（p＝0.98：chi-squareCforCindependencetest）ともに浮腫のタイプにかかわりなく浮腫が消失した．すべての浮腫のタイプで両群間で消失率に有意差はなかった（Fisher’sexactprobabilitytest）．れた治療プロトコールは存在しないが，できるだけ少ない治療回数で効果が得られるのであれば患者の経済的負担や全身的副作用の点からも望ましいと思われる．視力良好例では，滲出型加齢黄斑変性と同様に厳格な基準でのCPRNが重要であるが，投与前視力が不良のCCRVOでは浮腫の完全消失に持ち込むのは非常に困難な症例がある．一方，前述のようにCRVOにおいて浮腫の残存は視力低下のおもな原因ではないのであれば，このような難症例において浮腫の完全消失にこだわらなくてよいのかもしれない．すなわち抗CVEGF薬を繰り返し投与しても浮腫が残存するような症例では，いったん視力改善が頭打ちになった後の維持期の投与は，視力低下を再投与条件とした必要時投与で十分なのかもしれない．この研究は過去の診療録を調べることによる実臨床での後ろ向き研究で症例数も限られており，今後長期にわたる観察とさらなる検討が必要である．文献1）TheCCentralCVeinCOcclusionCStudyGroup：EvaluationCofCgridCpatternCphotocoagulationCforCmacularCedemaCinCcen-tralCveinCocclusion.CMCreport.COphthalmologyC102：1425-1433,C19952）IpCMS,CScottCIU,CVanVeldhuisenCPCCetal：ACrandomizedCtrialCcomparingCtheCe.cacyCandCsafetyCofCintravitrealCtri-amcinolonewithobservationtotreatvisionlossassociatedwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinocclusion：theStandardCarevsCoricosteroidforRetinal消失率（％）8060401回2回3回4回5回6回7回VeinOcclusion（SCORE）studyreport5.ArchOphthalmolC127：1101-1114,C20093）CampochiaroCPA,CBrownCDM,CAwhCCCCetal：SustainedCbene.tsCfromCranibizumabCforCmacularCedemaCfollowingCcentralCretinalCveinocclusion：twelve-monthCoutcomesCofCaphase3study.OphthalmologyC118：2041-2049,C20114）BrownDM,CampochiaroPA,SinghRPetal：Ranibizum-abformacularedemafollowingcentralretinalveinocclu-sion：six-monthCprimaryCendCpointCresultsCofCaCphaseC3study.OphthalmologyC117：1124-1133,C20105）HolashCJ,CDavisCS,CPapadopoulosCNCetal：VEGF-trap：aCVEGFCblockerCwithCpotentCantitumorCe.ects.CProcCNatlCAcadSciUSAC99：11393-11398,C20026）HolzCFG,CRoiderCJ,COguraCYCetal：VEGFCTrap-EyeCforCmacularCoedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinCocclu-sion：6-monthCresultsCofCtheCphaseCIIICGALILEOCstudy.CBrJOphthalmolC97：278-284,C20137）BoyerCD,CHeierCJ,CBrownCDMCetal：VascularCendothelialCgrowthfactorTrap-EyeformacularedemasecondarytocentralCretinalCveinocclusion：six-monthCresultsCofCtheCphaseC3COPERNICUSCstudy.COphthalmologyC119：1024-1032,C20128）LoteryAJ,RegnierS：Patternsofranibizumabanda.iber-cepttreatmentofcentralretinalveinocclusioninroutineclinicalpracticeintheUSA.EyeC29：380-387,C20159）ChatziralliI,TheodossiadisG,MoschosMMetal：Ranibi-zumabCversusCa.iberceptCforCmacularCedemaCdueCtoCcen-tralCretinalCveinocclusion：18-monthCresultsCinCreal-lifeCdata.GraefesArchClinExpOphthalmolC255：1093-1100,C201710）SaishinY,ItoY,FujikawaMetal：Comparisonbetweenranibizumabanda.iberceptformacularedemaassociatedwithcentralretinalveinocclusion.JpnJOphthalmolC61：C67-73,C2017C＊＊＊
網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon囊下投与によるWP-0508ST（マキュエイド®眼注用40mg）の第III相試験
2018年10月31日 水曜日《原著》あたらしい眼科35（10）：1418.1426，2018c網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を対象としたTenon.下投与によるWP-0508ST（マキュエイドR眼注用40.mg）の第III相試験小椋祐一郎＊1飯田知弘＊2伊藤雅起＊3志村雅彦＊4＊1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学＊2東京女子医科大学眼科学教室＊3わかもと製薬株式会社臨床開発部＊4東京医科大学八王子医療センター眼科Phase3ClinicalTrialofSub-Tenon’sInjectionofWP-0508ST（MaQaidROphthalmicInjection40mg）forMacularEdemainRetinalVeinOcclusionYuichiroOgura1）,TomohiroIida2）,MasakiIto3）andMasahikoShimura4）1）DepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversitySchoolofMedicine,3）ClinicalDevelopmentDepartment,WakamotoPharmaceuticalCo.,LTD.,4）DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversityHachiojiMedicalCenterC網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫患者C50人を対象に，WP-0508STの有効性および安全性を検討するため多施設共同非遮蔽非対照試験を実施した．WP-0508ST20CmgをCTenon.下に単回投与し，投与後C12週とスクリーニング時の中心窩平均網膜厚の変化量を比較した結果，平均値は.150.0Cμm，95％信頼区間は.200.9..99.1Cμmであった．本治験において，あらかじめ有効性の基準として設定したC95％信頼区間上限の.100Cμmとの差はC1Cμm以内であり，平均値では十分な改善効果が認められ，中心窩平均網膜厚ではスクリーニング時と比較し有意な減少が示された．投与後12カ月までのおもな副作用は，眼圧上昇（14.0％），結膜充血（12.0％），結膜浮腫（10.0％），血中コルチゾール減少（10.0％）および血中トリグリセリド増加（8.0％）であり，水晶体混濁の発現率はC4.0％であった．いずれも軽度または中等度であり，外科的処置は行われなかった．以上より，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫患者におけるCWP-0508STの有効性および安全性が確認された．CWeCconductedCaCmulticenter,Cnon-masked,CuncontrolledCstudyConC50CRetinalCVeinOcclusion（RVO）patientsCwithmacularedematoinvestigatethee.cacyandsafetyofWP-0508ST（MaQaidRCOphthalmicInjection40mg）.Afterasinglesub-Tenon’sinjectionofWP-0508ST,wecomparedtheamountofchangeinmeancentralmacularthicknessbetweentimeofscreeningand12weekslater.Theresultsrevealedameanvalueof.150.0Cμmanda95％con.denceinterval（CI）of.200.9Cto.99.1Cμm,indicatingthatthedi.erenceinthe95％CIwaswithin1CμmoftheCmaximum95％CCICpreviouslyCsetCasCtheCcriteriaCfore.cacy（.100Cμm）.CInCaddition,CtheCmeanCvalueCdemon-stratedsu.cientimprovement,andthemeancentralmacularthicknessshowedsigni.cantdecreasefromthetimeofCscreening.CTheCmajorCadverseCe.ectsCobservedCupCtoC12CmonthsCpost-administrationCwereCintraocularCpressureincrease（14.0％）,conjunctivalChyperemia（12.0％）,chemosis（10.0％）,CdecreasedCbloodcortisol（10.0％）andCincreasedbloodtriglycerides（8.0％）.Theincidenceoflensopacitywas4.0％.Allcasesweremildtomoderate,sosurgicalCtreatmentCwasCnotCperformed.CTheCaboveCresultsCindicateCthatCWP-0508STCisCe.ectiveCandCsafeCinCRVOCpatientswithmacularedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（10）：1418.1426,C2018〕Key.words：網膜静脈閉塞症，網膜静脈分枝閉塞症，網膜中心静脈閉塞症，黄斑浮腫，有効性，安全性，トリアムシノロンアセトニド，Tenon.下投与，WP-0508ST．retinalveinocclusion,branchretinalveinocclusion,centralretinalveinocclusion,macularedema,e.cacy,safety,triamcinoloneacetonide,sub-Tenoninjection,WP-0508ST.C〔別刷請求先〕小椋祐一郎：〒467-8601愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：YuichiroOgura,M.D.,Ph.D.,CDepartmentofOphthalmology&VisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya,Aichi467-8601,JAPANC1418（106）はじめに網膜静脈閉塞症（retinalCveinocclusion：RVO）は，高血圧，糖尿病，高脂血症などが危険因子となり，血栓の形成により網膜静脈が閉塞し，網膜に出血，浮腫，毛細血管閉塞などの病態を引き起こす．RVOは網膜中心静脈閉塞症（cen-tralCretinalCveinocclusion：CRVO）と網膜静脈分枝閉塞症（branchCretinalCveinocclusion：BRVO）とに分類される．網膜浮腫が黄斑部に及ぶと黄斑浮腫となり，視力障害の原因となる．黄斑浮腫が遷延すると，慢性的かつ不可逆的な視力障害に至る．RVOによる黄斑浮腫は，糖尿病黄斑浮腫（dia-beticmacularedema：DME）についで頻度が高く，有病率はC40歳以上の成人のC2.1％であることが報告されている1）．RVOの黄斑浮腫の治療には，格子状網膜レーザー光凝固術および硝子体手術が行われてきたが，2001年にCJonasら2）がトリアムシノロンアセトニド（triamcinoloneacetonide：TA）を硝子体内に注射することで，DMEに対する有効性を報告して以来CTAが使用されるようになった．その後，2002年にはCGreenbergら3）がCCRVOに伴う黄斑浮腫に，2004年にはCChenら4）がCBRVOに伴う黄斑浮腫にCTAの硝子体内投与による有効性を報告している．硝子体内投与は低頻度ながらも眼内炎が報告されているため5），国内では感染のリスクを軽減し低侵襲なTAのTenon.下投与（sub-Tenontriamcinoloneacetonideinjection：STTA）が臨床上多用されている．抗CVEGF薬は，特異的にCVEGFを阻害するため浮腫に対する治療効果が大きいが，頻回投与が必要とされていることから，患者への負担軽減および経済性のため，補助的治療としてCSTTAが選択されることもある．TAを有効成分とし無菌的に充.された粉末注射剤であるマキュエイドR（WP-0508）は，硝子体内手術時の可視化を目的に，2010年に手術補助剤として承認され，2012年には硝子体投与によるCDME治療の効能・効果が追加承認されている．さらにC2017年C3月には，Tenon.下投与によるDME，ぶどう膜炎およびCRVOに伴う黄斑浮腫の軽減に対する効能・効果が追加承認された．今回筆者らは，RVOに伴う黄斑浮腫の効能・効果承認のために実施された，多施設共同非遮蔽非対照試験の結果を報告する．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬機法，薬事法施行規則，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」および治験計画書を遵守し実施した．I対象および方法1..実施医療機関および治験責任医師本治験は，2014年C12月.2016年C6月に，表1に示した全国C13医療機関において実施された．治験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．C2..対象表2に示したCRVOの分類基準6）に従い，BRVO（半側RVOを含む）およびCCRVOに伴う黄斑浮腫と診断された患者を対象とした．ただし，虚血型のCCRVOは被験者に対する安全性を考慮し，本試験からは除外した．表3にはおもな選択および除外基準を示した．なお開始前に，すべての被験者に対し本治験の内容を十分に説明し，自由意思による治験参加の同意書を得た．C3..試.験.方.法a..治験デザイン本治験は，多施設共同非遮蔽非対照試験とし，単群で実施した（第CIII相試験）．Cb..治験薬・投与方法1バイアル中にCTA40Cmgを含有するCWP-0508STに生理食塩液をC1Cml加え，懸濁液C0.5Cml（TA20Cmg）を対象眼のCTenon.下に単回投与した．方法は以下の手順に従った．抗菌薬および麻酔薬を点眼後，耳側下方の角膜輪部より後方を結膜小切開し，切開創から挿入した鈍針を強膜壁に沿っ表.1治験実施医療機関一覧治験実施医療機関名治験責任医師名＊桑園むねやす眼科竹田宗泰順天堂大学医学部附属浦安病院海老原伸行日本大学病院服部隆幸東京医科大学八王子医療センター野間英孝，安田佳奈子聖路加国際病院大越貴志子独立行政法人国立病院機構東京医療センター野田徹名古屋市立大学病院吉田宗徳名古屋大学医学部附属病院安田俊介大阪市立大学医学部附属病院河野剛也医療法人社団研英会林眼科病院林研医療法人出田会出田眼科病院川崎勉鹿児島大学医学部・歯学部附属病院坂本泰二鹿児島市立病院上村昭典＊治験期間中の治験責任医師をすべて記載した（順不同）．表.2網脈静脈閉塞症の分類基準網膜静脈分岐閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞をC1象限以下に認める半側網膜静脈閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞はC1象限を超え，4象限未満に認める網膜中心静脈閉塞症網膜出血または顕微鏡下で観察される網膜静脈閉塞はC4象限すべてに認める表.3おもな選択および除外基準選択基準（1）年齢が満C20歳以上（2）スクリーニング検査来院前C52週間以内に，対象眼がCBRVOまたはCCRVOに伴う黄斑浮腫と診断された者（3）対象眼の最高矯正視力（ETDRS）が，35文字からC80文字（小数視力換算でC0.1以上C0.8以下）である者（4）対象眼の中心窩平均網膜厚が，光干渉断層計［スペクトラルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）］による測定でC300Cμm以上である者（5）対象眼の眼圧がC21CmmHg以下である者（6）自由意思による治験参加の同意を本人から文書で取得できる者除外基準（1）緑内障，虚血性CCRVO＊，糖尿病網膜症，ぶどう膜炎，加齢黄斑変性症，偽（無）水晶体眼性.胞様黄斑浮腫，重度の黄斑上膜，中心性漿液性網脈絡膜症，虹彩ルベオーシス，強度近視の症状を対象眼に有する（2）いずれかの眼に活動性の眼内炎または非活動性のトキソプラズマ症が認められる（3）血清クレアチニンがC2.0Cmg/dl以上（4）治験薬投与前C52週以内に，対象眼に薬剤の硝子体内投与を実施（5）対象眼に薬剤の硝子体内投与を治験薬投与前C52週以内に実施（6）対象眼に副腎皮質ステロイド薬のCTenon.下または球後への投与を，治験薬投与前C24週以内に実施（7）対象眼にレーザー治療または内眼手術を，治験薬投与前C12週以内に実施（8）副腎皮質ステロイド薬，経口炭酸脱水酵素阻害薬，ワルファリンおよびヘパリンの投与を，治験薬投与前C4週以内に実施（9）妊婦または授乳婦（10）その他，治験責任医師または治験分担医師が不適と判断＊蛍光眼底造影による無灌流領域がC10乳頭面積以上．て押し進め，後部CTenon.に懸濁液を投与した．投与後は抗菌薬にて感染予防処置を行った．C4..検査・観察項目検査・観察スケジュールを表4に示した．スクリーニング時に蛍光眼底造影検査を行い，黄斑浮腫の有無および無灌流領域の面積を判断した．中心窩平均網膜厚は，各実施医療機関で光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）を用いて対象眼の測定を行い，東京女子医科大学に設置されたCOCT判定会において専門家による判定を行った．観察項目はCETDRS（EarlyTreatmentCDiabeticRetinopathyStudy）チャートを用いた最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査とした．治験薬投与後C12週を観察期間とし，この間は被験者の利益性から必要となる場合を除き，本治験の評価に影響を及ぼす併用治療（レーザー治療，内眼手術，高圧酸素療法，星状神経節ブロック，透析治療）は禁止とした．さらに，治験薬投与後12カ月まで追跡調査を実施した．C5..評価項目および方法a..有効性主要評価項目は，スクリーニング時と比較した投与後C12週（最終評価時）の中心窩平均網膜厚の変化量とし，各評価時期の中心窩平均網膜厚および最高矯正視力の推移と変化量を副次評価項目とした．12週以内に中止または脱落した場合は，もっとも遅くに測定されたデータを最終評価時データとして採用した．中心窩平均網膜厚の変化量は，以下の既報を参考に基準を定めた．1）RVOに対する非投与（Sham）群における中心窩平均網膜厚の変化量の平均値は.85Cμm，95％信頼区間は.101.43.C.68.57μm7），2）RVOにおける抗VEGF薬投与による黄斑浮腫改善の定義として，50Cμm以上の網膜厚の減少を設定した8,9）．これらを指標にC.100μmを臨床的に改善効果が示された基準として設定し，本治験で得られた変化量のC95％信頼区間上限値がC.100Cμm以下であれば，WP-0508STの有効性が確認されたものとした．Cb..安全性治験薬投与後C12カ月までに発現した有害事象のうち，WP-0508STとの因果関係が否定できないものを副作用とし，最高矯正視力，眼圧，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，血圧・脈拍数および臨床検査の各項目について安全性を評価した．C6..解.析.方.法a..解析対象集団有効性は，最大の解析集団（FullAnalysisSet：FAS）とし，治験実施計画書に適合した解析対象集団（PerCProtocolSet：PPS）についても検討した．安全性は投与が実施され表.4検査・観察スケジュール観察項目スクリーニング時観察期間追跡調査投与日翌日1週4週8週12週中止時6，9，1C2カ月同意取得C●患者背景C●症例登録C●治験薬投与C●眼科検査光干渉断層計測定C●C●C●C●C●C●C●最高矯正視力C●C●C●C●C●C●C●眼圧C●C●C●C●C●C●C●C●細隙灯顕微鏡検査C●C●C●C●C●C●C●C●眼底検査C●C●C●C●C●C●C●眼底撮影C●C●C●蛍光眼底造影検査C●血圧・脈拍数C●C●C●C●臨床検査C●C●C●C●C●診察・問診C●C●C●C●C●C●C●妊娠検査C●併用薬・併用療法の検査C●C●C●C●C●C●C●C●有害事象C●Cたすべての被験者から得られたデータを対象とした．Cb..解.析.方.法中心窩平均網膜厚は，各評価時期および最終評価時おけるスクリーニング時からの変化量について要約統計量を算出し，対応あるCt検定を実施した．検定は両側検定で行い有意水準はC5％とした．最高矯正視力についても中心窩平均網膜厚と同様の解析で実施した．主要評価項目は，最終評価時の中心窩平均網膜厚の変化量についてC95％信頼区間を算出した．CII試.験.成.績1..被験者の内訳被験者の内訳を図1に示した．本治験の参加に同意し，スクリーニング検査を実施した被験者はC56例であり，50例が登録され全例で投与が実施された．このうち，8例が治験薬投与後C12週以内に中止・脱落し，42例がC12週間の観察期間を完了した．中止・脱落となった理由は，有害事象が発現し，治験責任医師または治験分担医師が中止すべきと判断したためがC7例（眼圧上昇，視力悪化などにより併用禁止薬および併用禁止治療が必要と判断），治験開始後に被験者が同意を撤回したためがC1例であった．12週間の観察期を完了したC42例のうち，2例が同意撤回により投与後C12週で本治験を終了した．その後C1例（治験薬投与後C7カ月で治験責任医師の判断で治験終了）を除くC39例がC12カ月までの安全性追跡調査を終了した．解析対象集団CFASの被験者背景を表5に示した．被験者のCRVO罹病期間は平均C2.22カ月であり，病型の内訳はBRVOがC45例，CRVOはC5例であった．C2..有効性投与が実施された被験者C50例のうち，FAS不採用例は認められなかった．1例でスクリーニング検査からC12カ月の追跡調査期間を通じて最高矯正視力検査の測定手順の逸脱があったため，最高矯正視力の有効性解析では当該C1例をPPS不採用とした．したがって，有効性解析対象集団のFASはC50例，PPSはC50例（最高矯正視力の解析ではCPPSはC49例）となった．Ca..主要評価項目に関する結果本治験の主要な解析対象集団CFASにおける，最終評価時の中心窩平均網膜厚を表6に示した．中心窩平均網膜厚の変化量の平均値（95％信頼区間下限.上限）はC.150.0Cμm（.200.9.C.99.1Cμm）であり，信頼区間の上限と設定したC.100Cμmとの差はC1Cμm以内であった．中心窩平均網膜厚はスクリーニング時と比較した対応あるCt検定で有意な減少が認められた（p＜0.001）．なおCPPSはCFASと同一の結果であった．また，病型別での中心窩平均網膜厚の変化量を表7に示した．BRVOがC.152.6μm（C.209.2.C.96.1μm），CRVO8例2例1例投与後12カ月追跡調査終了例数39例性別男C29（58.0）女C21（42.0）登録被験者数治験薬被験者数投与12週観察期間終了例数項目50例50例42例投与12週内中止・脱落例数投与12週時終了例数投与7カ月終了例数図.1被験者の内訳表.5被験者背景（FAS）解析対象被験者数C50C年齢（歳）平均値±標準偏差C64.7±8.0最小.最大47.77RVO罹病期間（カ月）平均値±標準偏差C2.22±2.41最小.最大0.133カ月未満C40（C80.0）3カ月以上C6カ月未満C6（C12.0）6カ月以上C4（8C.0）病型網膜静脈分枝閉塞症C45（90.0）網膜中心静脈閉塞症C5（10.0）中心窩平均網膜厚（μm）平均値±標準偏差C575.3±176.5最小.最大301.1047400Cμm未満C8（C16.0）400Cμm以上C500Cμm未満C11（C22.0）500Cμm以上C600Cμm未満C9（C18.0）600Cμm以上C22（C44.0）最高矯正視力（文字）平均値±標準偏差C67.1±9.5最小.最大41.80眼圧（mmHg）平均値±標準偏差C15.0±2.3最小.最大10.21被験者数（％）が.126.0Cμm（C.194.8.C.57.2Cμm）であった．Cb..副次評価項目に関する結果FASにおける中心窩平均網膜厚および変化量の推移を図2および表8に示した．各評価時期および最終評価時のスクリーニング時からの変化量は，投与後C1週より減少し，投与後のすべての観察期において有意な減少がみられた（いずれもp＜0.001）．また，FASにおける最高矯正視力および変化量の推移を図3および表9に示した．各評価時点におけるスクリーニング時からの中心窩平均網膜厚は，治験薬投与後4週から有意な文字数の改善がみられたが（4週でCp＝0.023，8週およびC12週でCp＝0.001），最終評価時は有意差が認められなかった．なおいずれもCPPSでもCFASと同一の結果であ表.6最終評価時における中心窩平均網膜厚（FAS）中心窩平均網膜厚中心窩平均網膜厚（μm）変化量（μm）被験者数C50C50平均値C±標準偏差C425.4±191.3C.150.0±179.1最小.最大184.0.C1018C.683.0.C31395％信頼区間（下限.上限）C─C.200.9.C.99.1対応あるCt検定p＜C0.001C─表.7最終評価時における病型別中心窩平均網膜厚の変化量平均値±標準偏差最小.最大95％信頼区間病型被験者数（下限.上限）（μm）（μm）（μm）網膜静脈分枝閉塞症C45C.152.6±188.1C.683.0.313.0C.209.2.C.96.1網膜中心静脈閉塞症C5C.126.0±55.4C.197.0.C.69.0C.194.8.C.57.2C中心窩平均網膜厚（μm）8007006005004003002001000スクリーニング時図.2中心窩平均網膜厚の推移（FAS）平均値C±標準偏差．＊＊＊：p＜0.001対応あるCt検定．表.8中心窩平均網膜厚変化量の推移（FAS）1週後4週後8週後12週後最終評価時評価時期評価時期1週後4週後8週後12週後最終評価時被験者数C5046C44C42C50C平均値C±標準偏差（μm）C.84.0±114.1C.124.3±116.4C.167.9±155.0C.192.1±155.5C.150.0±179.1Cった．C3..安全性a..副作用治験薬投与後C12カ月までにC5％以上発現した副作用は，眼圧上昇，結膜充血，結膜浮腫，血中コルチゾール減少および血中トリグリセリド上昇であった（表10）．なお重篤な副作用は認められなかった．治験薬投与後C12週以内に，スクリーニング時に認められた現病の悪化によりC8例が中止に至り，その内訳は，RVOの悪化C4例，一過性の視力低下C3例，黄斑浮腫の悪化C1例であった．これらはいずれも投与対象眼に発現し，程度は軽度から中程度の悪化とされ，治験薬との因果関係は「関係なし」と判定された．Cb..眼圧上昇および水晶体混濁投与対象眼での眼圧上昇はC7例（14.0％）に認められ，その内訳は治験薬投与後C12週までにC5例（10.0％），12週以降12カ月後までにC2例（4.0％）であった．これらC7例の眼圧上昇はC24CmmHg未満がC1例（2％），24CmmHg以上C30CmmHg未満がC5例（10.0％），30CmmHg以上がC1例（2.0％）であった．治験薬投与後C12週までにみられたC5例については，いずれも眼圧下降点眼薬の使用により，転帰は軽快または消失となった．12週以降C12カ月後までのC2例は，被験者への連最高矯正視力（文字）1009080706050403020100スクリーニング時1週後4週後8週後12週後最終評価時評価時期図.3最高矯正視力の推移（FAS）平均値C±標準偏差．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01対応あるCt検定．表.9最高矯正視力変化量の推移（FAS）評価時期1週後4週後8週後12週後最終評価時被験者数C50474442C50C平均値±標準偏差（文字）C1.7±8.1C2.3±6.8C3.9±7.1C4.6±8.1C2.6±9.8C表.10副作用一覧副作用名発現数（％）CMedDRA/Jver.18.150例眼結膜浮腫眼脂水晶体混濁点状角膜炎硝子体.離硝子体浮遊物結膜充血前房内細胞眼圧上昇5例（1C0.0％）1例（2C.0％）2例（4C.0％）2例（4C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）6例（1C2.0％）1例（2C.0％）7例（1C4.0％）眼以外アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例（2C.0％）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1例（2C.0％）血中コルチゾール減少血中ブドウ糖増加血圧上昇血中トリグリセリド増加血中尿素減少血中尿素増加尿中ブドウ糖陽性白血球数減少好中球百分率増加単球百分率増加リンパ球百分率減少筋骨格痛体位性めまい頭痛5例（1C0.0％）2例（4C.0％）2例（4C.0％）4例（8C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）1例（2C.0％）2例（4C.0％）絡がとれなかったことおよび治験薬投与C12カ月時に眼圧上昇がみられたことから，転帰は不変と判定した．なお，WP-0508ST投与から眼圧上昇が発現されるまでの期間は，平均C100.1日（最小C29日，最大C357日）であり，持続した期間は平均C157日（最小C28日，最大C315日）であった．水晶体混濁はC2例（4％）で発現し，治験薬投与後C57日目およびC169日後にそれぞれC1例が認められ，細隙灯顕微鏡検査による水晶体混濁では，投与後C12カ月の時点でいずれもC1段階の進展であった（WHO分類）．なおすべてにおいて外科的処置は行われなかった．CIII考察RVOは網膜内に分枝した静脈が閉塞するCBRVOと，視神経内で静脈が閉塞するCCRVOとに大別されるが，いずれも黄斑浮腫に起因して視力障害を引き起こす．黄斑浮腫の悪化にはCIL-6やCVEGFなどの炎症性サイトカインが関与するため10），これらを抑制するCTAは有効であることが報告されている11,12）．黄斑浮腫は自然治癒する場合も認められるが，慢性化することも多く症例により予後には大きな違いがある．本治験における罹病期間の平均はC2.22カ月であるが，症状の悪化に伴い投与後C12週以内に中止となったC7例の罹病期間は平均0.86カ月であった．これらの患者は，VEGFや炎症性サイトカインが急激に産生され悪化したと推察された．そのため中止例により信頼区間幅が拡大し，最終評価時におけるC95％信頼区間上限があらかじめ設定した基準に及ばなかったと考えられた．しかし，その差異はC1Cμm以内とわずかであり，（112）投与後C12週における中心窩平均網膜厚はC.192.1Cμmの減少を示し，変化量のC95％信頼区間はC.240.5.C.143.6Cμmと信頼区間上限は.100Cμmを超える改善が示された．また，早期の時点（投与後C1週目）に中止となったC2例を除外した最終評価時の平均値は.163.4Cμm，信頼区間上限はC.114.8μmであり，投与後すべての観察期で中心窩平均網膜厚に有意差が認められたことからも，本治験におけるCWP-0508STの有効性は示されたと判断した．病型別の部分集団におけるそれぞれの中心窩平均網膜厚の変化量を既報と比較すると，TAの硝子体内投与による中心窩平均網膜厚の変化量は，BRVOではC.142Cμm11）およびCRVOではC.196Cμm12）に対し，本治験ではCBRVOはC.152.6μmおよびCCRVOではC.126.0Cμmと，CRVOでは報告された数値よりも改善効果が低かった．この背景には，CRVOの被験者数はわずかC5例であったため，例数不足により十分に評価されなかったことに起因していると考えられた．TAの局所投与は硝子体内やCTenon.下に行われるが，STTAのほうが効果はやや劣る可能性が報告されている13）．STTAは投与されたCTAが強膜や短後毛様動脈を介して脈絡膜に移行するが，硝子体内投与は，TAが病変部である網膜に直接接触するためCSTTAよりも即効性に優れていると考えられる．しかし，本治験において最終評価時の中心窩平均網膜厚の変化量が.150Cμmであったこと，また投与後C12週の結果と比較しても，BRVOではCTAの硝子体内投与の報告11）と同程度であった．そのため，Tenon.下投与においても黄斑浮腫の改善効果は硝子体内投与と同等であることが期待される．硝子体内投与は，Tenon.下投与と比べると眼内炎のリスクが懸念され，またCTAによる眼圧上昇や水晶体混濁の副作用を軽減するためにも，日本ではCTenon.下投与が選択されることが多い．TAの硝子体内投与における眼圧上昇はC33.50％，白内障はC59.83％で発現する報告例があり14,15），またCWP-0508の硝子体内投与16）で報告された眼圧上昇（25.6.27.3％），白内障（15.2.23.5％）と比較しても本治験では半分程度の発現率であった．したがってCWP-0508STのCSTTAによるCRVOに伴う黄斑浮腫の改善は，副作用の軽減を目的とする意味においても十分有用であると考えられる．また，硝子体内投与に比べCSTTAは，外来などで比較的に簡易的に行えるメリットもある．しかし，ステロイドに対し過敏に反応して眼圧が上昇するステロイドレスポンダーが存在し，その頻度は原発開放隅角緑内障およびその血縁者，若年者，高度近視患者，糖尿病患者に多いことが報告されているため17），TAの投与には十分な配慮が必要となる．黄斑浮腫の治療に用いられる抗CVEGF薬は，浮腫を抑制する効果は高いものの，1.2カ月ごとに投与を繰り返す必要がある．一方CTAは抗CVEGF薬と比べ，即効性に劣るが持続期間は約C3カ月と長く，頻回投与が避けられる特徴がある．そこで抗炎症作用を有するCTAと抗CVEGF薬の併用による有効性が検討され，Choら18）はベバシズマブの硝子体内注射とCSTTAを組み合わせることによる中心窩平均網膜厚の改善効果を，またCMoonら19）はCSTTAにより抗CVEGF薬の投与間隔の延長が可能であることを報告している．これらの結果は，抗CVEGF薬による治療が必要とされながらも，長期的な継続使用が困難な患者にとっては一助となるものであろう．したがって，WP-0508STのCSTTAは，RVOに伴う黄斑浮腫治療法の選択肢の拡大に寄与するものである．利益相反：小椋祐一郎，飯田知弘，志村雅彦（カテゴリーCC：わかもと製薬㈱）文献1）YasudaM,KiyoharaY,ArakawaSetal：PrevalenceandsystemicriskfactorsforretinalveinocclusioninageneralJapanesepopulation：theHisayamaStudy.InvestOphthal-molVisSciC51：3205-3209,C20102）JonasCJB,CSofkerA：IntraocularCinjectionCofCcrystallineCcortisoneCasCadjunctiveCtreatmentCofCdiabeticCmacularCedema.AmJOphthalmolC132：425-427,C20013）GreenbergCPB,CMartidisCA,CRogersCAHCetal：IntravitrealCtriamcinoloneacetonideformacularedemaduetocentralretinalveinocclusion.BrJOphthalmolC86：247-248,C20024）ChenCSD,CLochheadCJ,CPatelCCKCetal：IntravitrealCtriam-cinoloneCacetonideCforCischaemicCmacularCoedemaCcausedCbyCbranchCretinalCvainCocclusion.CBrCJCOphthalmolC88：C154-155,C20045）MoshfeghiCDM,CKaiserCPK,CScottCIUCetal：AcuteCendo-phthalmitisCfollowingCintravitrealCtriamcinoloneCacetonideCinjection.AMJOphthalmolC136：791-796,C20036）TheCSCORECStudyCInvestigatorCGroup.CSCORECStudyCReport2：InterobserverCagreementCbetweenCinvestigatorCandCreadingCcenterCclassi.cationCofCretinalCveinCocclusionCtype.OphthalmologyC116：756-761,C20097）OZURDEXCGENEVACStudyGroup：Randomized,Csham-controlledCtrialCofCdexamethasoneCintravitrealCimplantCinCpatientswithmacularedemaduetoretinalveinocclusion.OphthalmologyC117：1134-1146,C20108）KreutzerCTC,CAlgeCCS,CWolfCAHCetal：IntravitrealCbeva-cizumabCforCtheCtreatmentCofCmacularCoedemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinCocclusion.CBrCJCOphthalmolC92：C351-355,C20089）PriglingerSG1,WolfAH,KreutzerTCetal：IntravitrealbevacizumabCinjectionsCforCtreatmentCofCcentralCretinalCveinocclusion：six-monthCresultsCofCaCprospectiveCtrial.CRetinaC27：1004-1012,C200710）坂本泰二：黄斑浮腫に対する局所ステロイド薬治療．あたらしい眼科27：1333-1337,C201011）TheCSCORECStudyCResearchGroup：ACrandomizedCtrialCcomparingthee.cacyandsafetyofintravitrealtriamcin-oloneCwithCstandardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCbranchCretinalCveinCocclusion.ArchOphthalmolC127：1115-1128,C200912）TheCSCORECStudyCResearchGroup：ACrandomizedCtrialCcomparingthee.cacyandsafetyofintravitrealtriamcin-oloneCwithCstandardCcareCtoCtreatCvisionClossCassociatedCwithCmacularCedemaCsecondaryCtoCcentralCretinalCveinCocclusion.ArchOphthalmolC127：1101-1114,C200913）CardilloJA,MeloLA,CostaRAetal：Comparisonofintra-vitrealCversusCposteriorCsub-Tenon’sCcapsuleCinjectionCofCtriamcinoloneacetonidefordi.usediabeticmacularedema.OphthalmologyC112：1557-1563,C200514）DiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchNetwork：Ran-domizedCtrialCevaluatingCranibizumabCplusCpromptCorCdeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordia-beticCmacularCedema.COphthalmologyC117：1064-1077,201015）DiabeticCRetinopathyCClinicalCResearchNetwork：Three-yearfollowupofarandomizedtrialcomparingfocal/gridphotocoagulationandintravitrealtriamcinolonefordiabet-icmacularedema.ArchOphthalmolC127：245-251,C200916）小椋祐一郎，坂本泰二，吉村長久ほか：糖尿病黄斑浮腫を対象としたCWP-0508（マキュエイドCR硝子体内投与）の第II/III相試験．あたらしい眼科31：138-146,C201417）RazeghinejadCMR,CKatzLJ：Steroid-inducedCiatrogenicCglaucoma.OphthalmicRes47：66-80,C201218）ChoCA,CChoiCKS,CRheeCMRCetal：CombinedCtherapyCofCintravitrealbevacizumabandposteriorsubtenontriamcin-oloneinjectioninmacularedemawithbranchretinalveinocclusion.JKoreanOphthalmolSocC53：276-282,C201219）MoonJ,KimM,SagongM：Combinationtherapyofintra-vitrealCbevacizumabCwithCsingleCsimultaneousCposteriorCsubtenonCtriamcinoloneCacetonideCforCmacularCedemaCdueCtobranchretinalveinocclusion.EyeC30：1084-1090,C2016＊＊＊
網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体内投与の短期成績
2009年4月30日 木曜日———————————————————————-Page1（133）5650910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（4）：565568，2009cはじめに網膜中心静脈閉塞症（CRVO）に伴う黄斑浮腫は，視力低下の原因となる合併症である1）．これまで，黄斑浮腫に対する治療として格子状網膜光凝固が試みられているが，黄斑浮腫に対しては有効であったが視力の改善は得られなかった2）．トリアムシノロンアセトニド（TA）Tenon下注射または硝子体内注射3,4）も行われてきたが，効果は一時的であり，副作用として眼圧上昇や白内障進行などがみられた．さらに放射状視神経切開術が有効であったとする報告57）もあるが，硝子体手術はリスクも少なくなく，硝子体術者のいる一〔別刷請求先〕新垣孝一郎：〒040-0053函館市末広町7-13江口眼科病院Reprintrequests：KoichiroArakaki,M.D.,EguchiEyeHospital,7-13Suehiro-cho,Hakodate-shi040-0053,JAPAN網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体内投与の短期成績新垣孝一郎＊1森文彦＊1昌原英隆＊1外山琢＊1田邉智子＊1森洋斉＊2江口まゆみ＊1江口秀一郎＊1＊1江口眼科病院＊2宮田眼科病院Short-TermEectofIntravitrealBevacizumabforMacularEdemainCentralRetinalVeinOcclusionKoichiroArakaki1）,FumihikoMori1）,HidetakaMasahara1）,TakuToyama1）,TomokoTanabe1）,YousaiMori2）,MayumiEguchi1）andShuichiroEguchi1）1）EguchiEyeHospital,2）MiyataEyeHospital目的：網膜中心静脈閉塞症（CRVO）に伴う黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体内単回投与の効果を検討した．対象および方法：CRVO発症後3カ月以内の男性3例，女性4例の7例7眼について，CRVOに伴った黄斑浮腫に対しベバシズマブ（1.25mg/0.05ml）を硝子体内に投与した．年齢は5587歳（平均68歳）．ベバシズマブ硝子体内投与前に，トリアムシノロンTenon下投与を施行されている症例はなかった．投与前後の矯正視力と中心窩網膜厚を測定した．結果：中心窩網膜厚は投与前（676±158μm）と比較し，投与1週間（338±73.6μm），1カ月後（437±184μm）で有意に減少した．logMAR視力は，投与前（0.74±0.40），投与後1週間（0.67±0.51），1カ月後（0.78±0.49）の3群間で有意差はみられなかった．結論：CRVOに伴う黄斑浮腫に対して，ベバシズマブ硝子体内投与は中心窩網膜厚を改善させたが，視力の改善は得られなかった．Westudiedtheeectofintravitrealbevacizumabinpatientswithmacularedemasecondarytocentralretinalveinocclusion（CRVO）.Subjectscomprised7patients（7eyes）withmacularedemainCRVOwhoreceivedintrav-itrealinjectionofbevacizumab（1.25mg）；thecriterionforstudyinclusionwasintravitrealinjectionofbevacizum-abwithinthreemonthsofCRVOonset.Subjectagesrangedfrom55to87years（average68years）.Wemeasuredcorrectedvisionandcentralmacularthickness.Centralmacularthicknesswasfoundtohavedecreasedfrom676±158μmatpre-injectionto338±73.6μmat1week,andto437±184μmat1month.MeanvisualacuitylogMARwasnotsignicantlydierentbetweenthethreegroups：0.74±0.40atpre-injection,0.67±0.51at1weekafterinjectionand0.78±0.49at1monthafter.Intravitrealbevacizumabtreatmentwaseectiveforthesecondarymac-ularedemainCRVO,butnotforvisualacuity.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（4）：565568,2009〕Keywords：ベバシズマブ，網膜中心静脈閉塞症，黄斑浮腫．bevacizumab,centralretinalveinocclusion,maculaedema.———————————————————————-Page2566あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（134）部の施設でしか行えない制限もある．これまでの報告からも，CRVOに伴った黄斑浮腫に対する治療方法はいまだに確立していない．網膜静脈閉塞症のような血管閉塞病変に伴う黄斑浮腫には，血管内皮増殖因子（VEGF）が関連していることが知られており8,9），近年そのモノクローナル抗体である抗VEGF抗体を硝子体内に投与する治療が報告されている1012）．わが国でも，CRVOに伴った黄斑浮腫に対して，抗VEGF抗体であるベバシズマブ（アバスチンR,Genentech,USA）を硝子体内投与した報告がある13,14）が，単回投与での詳細な経過を追っていない．今回筆者らは発症後3カ月以内のCRVOに伴う黄斑浮腫に対し，ベバシズマブ硝子体内単回投与の効果を検討した．I対象および方法発症後3カ月以内のCRVOに伴う黄斑浮腫に対して，TA投与歴のない男性3例，女性4例の7例7眼を対象とした．年齢は平均68歳（5587歳）である．CRVO発症からベバシズマブ投与までの期間は平均37日（789日）で，ベバシズマブ投与後1カ月経過観察を行った．眼底所見，フルオレセイン蛍光眼底検査からCRVOStudy15）の基準と照らし合わせて，5眼は虚血型，2眼は非虚血型であった（表1）．虚血型については，汎網膜光凝固を予定した．院内倫理委員会の承認後，十分な説明にて患者の同意を得てベバシズマブ1.25mg/0.05mlを硝子体内に投与した．ベバシズマブ投与前，投与後1週間，1カ月におけるlogMAR視力（小数視力を後にlogMAR換算した）と中心窩網膜厚を検討し，Wil-coxonの符合付順位検定にてp＜0.05を有意とした．中心窩網膜厚は光干渉断層計（ZEISS製：OCT3000もしくはCir-rusHD-OCT，以下OCT）を用いて測定した．II結果各症例の視力経過は図1に示すとおりであった．平均logMAR視力は投与前0.74±0.40に対して，投与後1週間，1カ月でそれぞれ0.67±0.51,0.78±0.49となり，3群間で有意差はみられなかった（図2）．平均中心窩網膜厚は投与前676±158μmに対して，投与後1週間，1カ月でそれぞれ338±73.6μm,437±184μmとなり，投与後1週間，1カ月で有意に減少した（図3）．全症例の中心網膜厚の経過を図4に示した．全症例ともベバシズマブ投与後1週間で網膜厚は減少した．しかし，1カ月後まで減少傾向が持続した症例は2例のみであり，その他の5例は少なくとも網膜厚の再燃がみられた（症例①と④のOCT所見：図5）．全例において，投与前よりも悪化する症例はみられなかった．今回の観察期表1各症例一覧症例年齢（歳）性別ベバシズマブ投与までの期間（日）虚血型/非虚血型全身疾患について①73女性73虚血型高血圧症②87女性89虚血型特記事項なし③78女性30虚血型高血圧症，糖尿病④60男性34虚血型高血圧症，糖尿病⑤61女性19虚血型特記事項なし⑥63男性7非虚血型高血圧症，糖尿病⑦55男性10非虚血型高血圧症：症例①：症例②：症例③：症例④：症例⑤：症例⑥：症例⑦投与前1週間後1カ月後00.20.40.60.811.21.41.6logMAR視力図1各症例の視力推移投与前後後平均±標準偏差0.74±0.400.67±0.510.78±0.49logMAR視力図2ベバシズマブ投与前後の平均視力推移———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009567（135）間では，ベバシズマブ投与に関連した眼内炎，眼圧上昇，網膜離，硝子体出血，水晶体損傷などの合併症はみられなかった．III考按今回の結果，CRVOに伴う黄斑浮腫に対してベバシズマブ硝子体内投与後1週間で黄斑浮腫は改善した．中心窩網膜厚は，投与前と比較し1週間後，1カ月後において有意に減少していたが，logMAR視力では，3群間に有意差はみられなかった．Ferraraらは，発症後3カ月以内のCRVOに伴う黄斑浮腫6眼に対して，初回治療としてベバシズマブ1.25mg/0.05ml硝子体内投与を行った経過を報告している10）．彼らの報告では，中心窩網膜厚はベバシズマブ投与1カ月後より有意に減少したが，視力の改善が得られたのは2カ月後からであった．最終結果は，6カ月の経過で中心窩網膜厚および視力の有意な改善を得ている．しかし，プロトコールでは1カ月ごとの診察を行い，網膜出血に伴う視力低下，黄斑浮腫の残存，再燃があればベバシズマブを再投与したため，最終観察期間7カ月から15カ月において，4回から10回の投与中心窩網膜厚（m）9008007006005004003002001000＊＊投与前1週間後1カ月後平均±標準偏差437±184338±73.6676±158図3ベバシズマブ投与前後の平均中心窩網膜厚推移＊Wilcoxonの符号付順位検定p<0.05．：症例①：症例②：症例③：症例④：症例⑤：症例⑥：症例⑦投与前1週間後1カ月後1,0009008007006005004003002001000中心窩網膜厚（m）図4各症例の中心窩網膜厚推移症例①症例④投与前後後図5症例①と④のOCT所見———————————————————————-Page4568あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（136）が必要であったとしている．Priglingerらの報告11）では，過去にTA投与や放射状視神経切開術，汎網膜光凝固術などを施行された症例も含む46眼に対して，ベバシズマブ1.25mg/0.05ml硝子体内投与を，初回投与と4週間後に再投与している．さらなる追加投与については，視力，黄斑浮腫の経過により個々で判断され，14眼が2回，20眼で3回，12眼で4回投与を行い，6カ月の経過で有意な中心窩網膜厚の減少と視力の改善を得ている．今回の結果では，ベバシズマブ単回投与では中心窩網膜厚の改善はあったが，視力の改善は得られなかった．また，1カ月という短期間において黄斑浮腫の再燃をきたす症例がみられた．視機能回復には，黄斑浮腫を消退させ持続させる必要があるため，CRVOに伴った黄斑浮腫に対する有効なベバシズマブ投与は，複数回必要であることが考えられる．しかし，ベバシズマブ硝子体内投与は適応外使用という問題もあり，角膜障害，水晶体損傷，網膜離，眼内炎などの眼合併症のほかに，血圧上昇や脳血管障害などの全身合併症の可能性も示唆されている16）．現状においては，それぞれの施設基準や倫理委員会などにおいて投与の判断がされており，どのような症例に有効なのか，どこまで続けていくか，いつ投与するかなどの問題がある．今後症例数を増やし投与時期や投与回数，長期予後なども含め検討していく必要がある．文献1）ChenJC,KleinML,WatzkeRCetal：Naturalcourseofperfusedcentralretinalveinocclusion.CanJOphthalmol30：21-24,19952）Evaluationofgridpatternphotocoagulationformacularedemaincentralveinocclusion.TheCentralVeinOcclu-sionStudyGroupMreport.Ophthalmology102：1425-1433,19953）KaracorluM,KaracorluSA,OsdemirHetal：Intravitrealtriamcinoloneacetonidefortreatmentofserousmaculardetachmentincentralretinalveinocclusion.Retina27：1026-1030,20074）JonasJB,AkkoyunI,KamppeterBetal：Intravitrealtri-amcinoloneacetonidefortreatmentofcentralretinalveinocclusion.EurJOphthalmol15：751-758,20055）築城英子，三島一晃，北岡隆：網膜中心静脈閉塞症に対する放射状視神経切開術の長期経過．眼紀57：755-758,20066）金子卓，石田政弘，竹内忍：網膜中心静脈閉塞症に対するradialopticneurotomyの成績．臨眼58：923-926,20047）ArevaloJF,GarciaRA,WuLetal：Pan-AmericanCol-laborativeRetinaStudyGroup.Radialopticneurotomyforcentralretinalveinocclusion：resultsofthePan-Ameri-canCollaborativeRetinaStudyGroup（PACORES）.Retina28：1044-1052,20088）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothe-lialgrowthfactorinocularuidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19949）Pe’erJ,FolbergR,ItinAetal：Vascularendothelialgrowthfactorupregulationinhumancentralretinalveinocclusion.Ophthalmology105：412-416,199810）FerraraDC,KoizumiH,SpaideRF：Earlybevacizumabtreatmentofcentralretinalveinocclusion.AmJOphthal-mol144：864-871,200711）PriglingerSG,WolfAH,KreutzerTCetal：Intravitrealbevacizumabinjectionsfortreatmentofcentralretinalveinocclusion：six-monthresultsofaprospectivetrial.Retina27：1004-1012,200712）HsuJ,KaiserRS,SivalingamAetal：Intravitrealbevaci-zumab（avastin）incentralretinalveinocclusion.Retina27：1013-1019,200713）元村憲文，三浦雅博，岩崎琢也：網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対するベバシズマブ硝子体内投与の短期成績．臨眼62：533-536,200814）梅基光良，山口泰孝，木村忠貴ほか：網膜静脈閉塞による遷延性類胞状黄斑浮腫に対する硝子体ベバシズマブ投与の短期効果．臨眼62：537-541,200815）Baselineandearlynaturalhistoryreport.TheCentralVeinOcclusionStudy.ArchOphthalmol111：1087-1095,199316）FungAE,RosenfeldPJ,ReichelE：TheInternationalIntravitrealBevacizumabSafetySurvey：usingtheinter-nettoassessdrugsafetyworldwide.BrJOphthalmol90：1344-1349,2006＊＊＊
インターフェロンとリバビリンの併用療法中に網膜中心静脈閉塞症を発症した1例
2008年11月30日 日曜日———————————————————————-Page11592あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（00）原著あたらしい眼科25（11）：15921594，2008cはじめにインターフェロン（IFN）はウイルス性肝炎や各種の腫瘍など多くの疾患の治療に利用されている．これはINFの抗ウイルス作用や抗腫瘍作用によるものである．しかし使用例が増えるにつれ種々の副作用が報告されており，全身的には発熱や倦怠感，食欲不振，白血球の減少，抑うつなどが報告されている1）．眼合併症としてはIFN網膜症があり，網膜表層の出血や軟性白斑の出現が特徴的である．このほか網膜中心静脈閉塞症（CRVO）の発症も報告されている2,3）．最近ではC型慢性肝炎に対してペグインターフェロンa-2b（PEGIFN）と抗ウイルス薬であるリバビリン（ribavirin）の併用療法が認可されたが，この併用療法を行った際の眼合併症としてCRVOの発症が報告されている3）．今回IFN・リバビリン併用療法中にCRVOを発症した症例で網膜無灌流域が8カ月後まで残存した症例を1例経験したので報告する．I症例60歳の男性が2005年10月初めから倦怠感，腰痛，食欲低下を訴え手稲渓仁会病院（以下，当院）消化器科を受診した．GOT（グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）95U/l，GPT（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）151U/l，gGTP（gグルタミル・トランスペプチダーゼ）485U/l，HBs（B型肝炎表面）抗原陰性，HCV（C型肝炎ウイルス）抗体陽性でC型肝炎と診断された．2006年1月中旬から当院消化器科でPEGIFN週1回10mg，リバビリン〔別刷請求先〕坂口貴鋭：〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究科病態制御学専攻感覚器病学講座眼科学分野Reprintrequests：TakatoshiSakaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine,Kita15-Nishi7,Kita-ku,Sapporo-shi,Hokkaido060-8638,JAPANインターフェロンとリバビリンの併用療法中に網膜中心静脈閉塞症を発症した1例坂口貴鋭＊1横井匡彦＊1勝田聡＊1高橋光生＊1佐藤克俊＊1北明大洲＊1加瀬学＊1大野重昭＊2＊1手稲渓仁会病院眼科＊2北海道大学大学院医学研究科病態制御学専攻感覚器病学講座眼科学分野ACaseofCentralRetinalVeinOcclusionduringInterferonandRivabirinTreatmentTakatoshiSakaguchi1）,MasahikoYokoi1）,SatoshiKatsuta1）,MitsuoTakahashi1）,KatsutoshiSato1）,HirokuniKitamei1）,ManabuKase1）andShigeakiOhno2）1）DepartmentofOphthalmology,TeinekeijinkaiHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicineインターフェロン・リバビリン併用療法中の60歳の男性に発症した網膜中心静脈閉塞症を経験した．フルオレセイン蛍光眼底造影で黄斑部付近の網膜動脈や毛細血管の灌流障害が疑われた．このため併用療法を中止した．8カ月後に視力や視野は改善しなかったが，網膜出血や黄斑浮腫，軟性白斑は消失した．一部に無灌流域が残存していた．Wereporta60-year-oldmalewithcentralretinalveinocclusion（CRVO）inhisrighteyeduringinterferon（IFN）andrivabirintreatment.Fluoresceinangiography（FA）revealedthatretinalarteriolesorcapillariesaroundthemaculawereocculuded.Thetreatmentwasthereforeimmediatelyterminated.Eightmonthslater,visualacu-ityandvisualeldwerenotimproved,butretinalhemorrhage,macularedemaandwhitepatcheshaddisappeared,exceptforsomeoccludedvessels.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15921594,2008〕Keywords：インターフェロン，リバビリン，網膜中心静脈閉塞症．interferon,rivabirin,centralretinalveinocclusion.1592（122）0910-1810/08/\100/頁/JCLS———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081593（123）800mg/日投与によるIFN・リバビリン併用療法を開始した．治療開始時の検査ではGOT115U/l，GPT172U/l，gGTP356U/l，白血球数5,630/μl，赤血球数526×104/μl，血小板数13.7×104/μlであり，糖尿病，高血圧，腎疾患はみられなかった．治療開始2週後に突然右眼に視蒙感が生じ，その約1週間後に眼科を初診した．視力は右眼0.01（矯正不能），左眼1.2（矯正不能）で，眼圧は右眼7.9mmHg，左眼13.8mmHgであった．白内障がみられたほかは前眼部，中間透光体には特記すべき異常はみられなかった．眼底検査では右眼に網膜静脈の拡張と蛇行，火炎状や点状，しみ状の網膜出血がみられた（図1a）．乳頭周囲には多数の軟性白斑があったほか，黄斑周囲および乳頭黄斑束を含む領域の網膜が淡く白濁，腫脹していた．このほか両眼の視神経乳頭で陥凹が拡大〔C/D（陥凹乳頭比）＝0.8〕し篩板孔が観察された．蛍光眼底造影検査（FA）では腕網膜循環時間が28秒と延長しており，網膜静脈に灌流遅延がみられ造影後期には色素漏出があった．視神経乳頭周囲にみられた軟性白斑に一致して造影剤の流入遅延があったほか，淡く白濁していた黄斑部周囲には限局的な無灌流領域と流入遅延領域が混在していた（図2a,b）．光干渉断層計（OCT）では右眼の中心窩網膜厚は333μmと肥厚し漿液性網膜離があったほか，黄斑部周囲に高輝度反射の領域がみられた（図3a）．静的視野検査では左眼の下方に弓状暗点がみられ，右眼は中心10°以内と下方領域の感度低下が著明であった（図4）．右眼は相対性瞳孔求心路障害（RAPD）が陽性であった．白血球数は2,630/μl，赤血球数は480×104/μl，血小板数は6.2×104/μl，HCV核酸量は発症前後の2週間に4,500KIU/mlから2,300KIU/mlへと低下していた．以上より右眼のCRVOと両眼の正常眼圧緑内図1初診時および8カ月後の右眼眼底a：初診時．網膜血管の拡張蛇行，軟性白斑，火炎状網膜出血がみられ，黄斑部周囲の網膜に淡い白濁がみられる．視神経陥凹拡大（C/D＝0.8）もみられた．b：8カ月後．網膜血管の拡張蛇行，軟性白斑，網膜出血は消失したが，nerveberbundledefect様の色調がある．abacbd2初診時および8カ月後の右眼FAa,b：初診時のFA．流入遅延，無灌流領域がみられる．網膜血管透過性亢進もみられた．a：50秒後，b：10分後．c,d：8カ月後のFA．黄斑部周囲は低蛍光であり，限局的な無灌流領域がある．c：50秒後，d：9分後．ab3初診時および3カ月後の右眼黄斑部OCT所見a：初診時．中心窩網膜厚は333μmであり，網膜内層に高輝度反射がある．b：3カ月後．中心窩網膜厚は136μmである．図4初診時の静的視野検査所見右眼は中心10°以内と下方の感度低下，左眼は下方の弓状暗点がみられる．左眼右眼———————————————————————-Page31594あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（124）障（NTG）と診断した．CRVOの発生はIFN・リバビリン併用療法の副作用の可能性が疑われたので同療法を中止のうえ，NTGに対し眼圧下降薬を両眼に開始し経過を観察した．3カ月後の眼底検査では網膜血管の拡張蛇行，軟性白斑，出血などが減少し，OCTでは中心窩網膜厚が136μmと改善していた（図3b）．初診から8カ月後には右眼視力は0.04（矯正不能）と少し改善し，眼底所見では網膜血管の拡張蛇行，軟性白斑，出血などは消失していた．しかし視神経乳頭の耳下側にはnerveberbundledefect（NFLD）様の色調がみられた（図1b）．FAでは右腕網膜循環時間はまだ延長していた．右黄斑部周囲は低蛍光であり，限局的に無灌流域がみられた（図2c,d）．静的視野は，初診時に比較して右眼の上方の感度は改善していたが，下方に著明な感度低下が残っていた．右眼のRAPDは陽性のままであった．II考按今回筆者らはIFN・リバビリン併用療法中に比較的重症なCRVOを発症した症例を経験した．今回の症例はCRVO発症前から両眼にNTGがあったと考えられた．緑内障はCRVO発生の危険因子という報告もあることから4），緑内障がCRVO発症に関与した可能性はある．しかし本症例ではIFN・リバビリン併用療法開始後に発症したことから，同併用療法がCRVOを発症した誘因の一つであったことが推測される．本症例では初診時のFAで無灌流領域が10乳頭径以内であったため非虚血型CRVOと考えられる5）．しかし黄斑部周囲にみられた淡い白濁領域には，FAで流入遅延と無灌流領域が混在しており，OCTでも高輝度反射がみられて中心窩網膜厚が肥厚していたこと，9カ月後のFAでも黄斑周囲は低蛍光であったことから，中心窩毛細血管床閉塞があったことが推測された．IFN網膜症の発症機序としては，血小板減少や貧血6），遊出した肝炎ウイルスに対する免疫反応の結果形成された免疫複合体の血管壁への沈着7），IFNによる血管攣縮もしくは白血球塞栓の形成8）などがあげられており，網膜動脈や毛細血管の閉塞病変もひき起こす可能性が高いと考えられる．発症時の血液検査をみると赤血球数480×104/μl，血小板数は6.2×104/μlと低下していたが，この値からは貧血や血小板減少を本例の病態を惹起した原因として積極的に支持することはできない．発症時にHCV核酸量の急激な減少がみられた点は免疫複合体の沈着の可能性を推測させるが，その後の経過中に眼底所見が改善を呈していた時期にも一過性のHCV核酸量の減少がみられたことから発症の原因としては考えにくい．さらに発症時に白血球数の低下がみられ併用療法中止後には5,000/μl以上へと改善していたことから，IFNが白血球に影響を及ぼしていたと推測され，白血球塞栓の形成が今回の症例の原因である可能性が高いと考えられた．しかしながら，本例では単に網膜中心静脈閉塞のみが起こったのではなく，IFN・リバビリン併用療法の結果，末梢の網膜動脈や毛細血管の灌流障害も発生していたことから，複数の病因が関与してひき起こされたと推測された．このために8カ月後に眼底所見は改善したが，視力や視野は改善しなかったものと考えられた．現在IFN・リバビリン併用療法はC型慢性肝炎の患者に広く行われているが，過去の報告ではIFN単独投与に比べ網膜症発症のリスクが高い可能性が示唆されている．IFN網膜症の発症機序は諸説さまざまであり，今後も検討が必要である．IFN・リバビリン併用療法時には事前の眼科受診は重要と考えられた．本併用療法はときに重症の合併症を生じ視力予後不良となる症例があるため，事前に患者によく説明のうえ，インフォームド・コンセントを得る必要があることが示唆された．文献1）三宅和彦：インターフェロン療法─副作用とその対策．肝胆膵43：915-922,20012）中島理幾，大木隆太郎，米谷新ほか：C型慢性肝炎のインターフェロン治療に合併する網膜症とその背景因子．臨眼58：1445-1448,20043）井口俊太郎，鈴木聡志，谷口重雄ほか：新しいリバビリンとシクロスポリン併用インターフェロン療法とインターフェロン網膜症．眼臨98：851-853,20045）野崎実穂，小椋祐一郎：網膜中心静脈閉塞症の治療戦略：放射状視神経切開術（2）─視力予後からの評価．あたらしい眼科22：37-43,20014）大沼郁子：網膜静脈分枝閉塞症・網膜中心静脈閉塞症の疫学─危険因子などを中心に．あたらしい眼科22：9-11,20056）池辺徹，中塚和夫，後藤正雄ほか：インターフェロン投与中に視力障害をきたした1例．眼紀41：2291-2296,19907）宮本和久，須田秩史，本倉雅信ほか：インターフェロンa投与中にみられた網膜血管障害の検討．あたらしい眼科10：497-500,19938）中柄千明，梅津秀夫，柳川俊博ほか：インターフェロン網膜症と免疫複合体．あたらしい眼科18：817-820,2001＊＊＊