《原著》あたらしい眼科32（3）：435.438，2015c緑内障眼における網膜外層厚と視野障害程度の関連性の検討杉浦晃祐＊1,2森和彦＊2吉川晴菜＊2丸山悠子＊2池田陽子＊2上野盛夫＊2小泉範子＊1,2木下茂＊2＊1同志社大学生命科学部医工学科，＊2京都府立医科大学眼科学教室RelationshipbetweenOuterRetinalLayerThicknessandVisualFieldDefectsonGlaucomatousEyesKosukeSugiura1,2）,KazuhikoMori2）,HarunaYoshikawa2）,YukoMaruyama2）,YokoIkeda2）,MorioUeno2）,NorikoKoizumi1,2）andShigeruKinoshita2）1）DepartmentofBiomedicalEngineering,DoshishaUniversityofLifeandMedicalSciences,DoshishaUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：視野障害程度に左右差のある中期および後期緑内障眼における黄斑部網膜内外層厚と視野障害程度との関連性を検討した．対象および方法：京都府立医科大学眼科緑内障外来にて経過観察中の緑内障症例のうち，Humphrey視野計による視野障害程度に左右差が存在し，黄斑疾患の合併例を除き，かつ両眼ともにニデック社製SD-OCT（RS3000Advance）を用いた黄斑部9×9mmの信頼性に足る黄斑マップ計測が可能であった中期および後期緑内障症例82例（男女比47：35，平均年齢66.8±11.7歳）．黄斑部10-2領域の網膜全層厚と網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚を計測し，これらの差分によって網膜外層（outerretinallayer：ORL）厚を計算した．左右眼のmeandeviation（MD）値の差とGCC厚，ORL厚の差との間の相関を検討した（Spearman順位相関係数）．結果：視野障害の大きいほうの眼のMD値平均は.18.9±6.26dB，僚眼は.7.98±7.94dBであった．左右眼のMD値の差と網膜全層厚，GCC層厚，ORL層厚の差との間にはいずれも有意な相関が認められた（r＝0.51［p＜0.01］，0.64［p＜0.01］，.0.34［p＜0.01］）．結論：MD値の悪化に伴い網膜内層および網膜全層は菲薄化を生じたが，その一方で網膜外層は厚くなっており，この乖離に関しては今後さらなる検討が必要である．Purpose：Toevaluatetherelationshipbetweenmacularretinalthicknessandvisualfielddefectsinintermediateandlate-stageglaucomapatientswhohavesomegapsintheextentofvisualfielddefectintheirrightandlefteyes.Subjects&methods：Recruitedforthisstudywere82late-stageglaucomapatients（female35,male47；meanage66.8±11.7yearsold）whowerebeingfollowedintheGlaucomaClinicofKyotoPrefecturalUniversityofMedicine,whosevisualfielddefectsshoweddifferentextentsinbotheyes,andfromwhomreliableimagesofmacularthicknessmapinSD-OCTmeasurements（RS-3000Advance,NidekCo.Ltd.,Gamagori,Japan）couldbeobtained.Wholeretinal（WR）thicknessandganglioncellcomplex（GCC）thicknesswereusedtocalculateouterretinallayer（ORL）thickness.Therelationshipbetweenthetwoeyes’differenceinvisualfielddefectmeandeviation（MD）andthethicknessofeachretinallayer（WR,GCC,ORL）wasinvestigatedusingSpearmancorrelationanalysis.Results：TherewasstatisticallysignificantcorrelationbetweenthedifferenceinMDvalueandthethicknessofeachretinallayer,WR,GCC,andORL（r＝0.51［p＜0.01］,0.64［p＜0.01］,and.0.34［p＜0.01］,respectively）.Conclusions：GlaucomatousdamageinthemacularareainfluencednotonlytheGCC,butalsoouterretinallayer.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：435.438,2015〕Keywords：光干渉断層計（OCT），緑内障，網膜外層（ORL），網膜神経節細胞複合体層（GCC），視野障害．opticalcoherencetomography（OCT）,glaucoma,outerretinallayer（ORL）,ganglioncellcomplex（GCC）,visualfielddefect.〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上る梶井町465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：KazuhikoMoriM.D.,Ph.D.,DeptofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Kawaramachi,Hirokoji,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（125）435 はじめに光干渉断層計（OCT）は光の干渉現象を応用して網膜断層像を描出する装置であり，本装置の登場によって網膜微細構造の評価が可能となった1）．また，黄斑部には網膜神経節細胞の50％が集中していることから，黄斑部OCT画像を用いた早期緑内障診断が試みられてきた．タイムドメインOCT（TD-OCT）の時代の黄斑部を用いた緑内障診断は乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnervefiberlayer：cpRNFL）には及ばないとされてきたが，スペクトラルドメインOCT（SD-OCT）の時代となり網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）をはじめとした網膜内層の詳細な測定が可能になり，黄斑部を用いた緑内障診断はcpRNFLと同等もしくは互いに相補的であるとされている2）．これまでGCC層厚と緑内障病期との関連性に関しては過去によく報告されている3）が，GCCよりも外層に位置する網膜外層厚と緑内障病期との関連については筆者らの知る限り統一した見解がない．緑内障眼の網膜外層における組織学的変化の有無に関しては古くから議論されており，正常眼と比較して差がないとする報告4）や視細胞の膨化が認められるとする報告5）などがある．正常眼では神経線維層厚のみならず網膜全層厚も加齢に伴って菲薄化することが知られている6）ことから，緑内障症例においても高齢者では網膜外層厚が菲薄化する可能性がある．このような網膜外層厚の菲薄化は，後期緑内障例における網膜神経節細胞の障害に伴う逆行性変性が網膜外層にも及んでいるのか，加齢に伴う菲薄化のみであるのかについては検討されていない．今回筆者らは，左右眼の進行程度に差がある緑内障眼において，SD-OCTを用いて測定した網膜全層厚，GCC厚から網膜外層（outerretinallayer：ORL）厚を計算し，自動視野計のmeandeviation（MD）値との関係ならびに両者の左右眼の差を検討した．I対象および方法対象は京都府立医科大学附属病院眼科緑内障外来にて経過観察中であり，左右眼の進行程度に差がある中期および後期緑内障患者82例164眼（男性47例94眼，女性35例70眼）である（表1）．病型は原発開放隅角緑内障（POAG）66眼，正常眼圧緑内障（NTG）48眼，続発緑内障（SG）30眼，原発閉塞隅角緑内障（PACG）8眼，非緑内障眼10眼である．対象症例におけるOCT施行前後3カ月以内に測定したHumphrey自動視野計（HumphreyFieldAnalyzer：HFA，中心30-2SITAstandard）のMD値は視野障害程度の強い眼では.18.9±6.26dB，僚眼では.7.98±7.94dBであった．なお黄斑疾患の合併症例は対象から除外した．OCT測定はニデック社製SD-OCT（RS-3000Advance）を用い，黄斑部9×9mmのSSI（signalstrengthindex：シグナル強度）7以上の黄斑マップ計測画像が得られたもののみを対象とした．網膜全層厚（内境界膜層.Bruch膜層），GCC厚は各OCT画像ごとに視覚10°以内に対応する領域であるThicknessmap10-2で得られた68点における網膜全層厚（Thickness1）とGCC厚（Thickness2）を平均化し，各症例各眼の黄斑部10-2領域の網膜全層厚とGCC厚の代表値とした．また，両者の差から網膜外層（outerretinallayer：ORL,内顆粒層.網膜色素上皮層）厚を求め，同様に平均化して代表値を計算した．OCT施行前後3カ月以内に施行したHFA中心30-2SITAstandardのMD値と網膜全層厚，GCC厚，ORL厚の相関関係を検討した（Spearman順位相関係数）．また，加齢に伴う影響や個体差による影響を除外するために視野障害程度の大きい眼と小さい眼のMD値の差（ΔMD値）を求め，それぞれの眼の網膜全層厚，GCC厚，ORL厚の差（Δ網膜全層，ΔGCC，ΔORL）との間の関係を同様にSpearman順位相関係数を用いて検討した．II結果1.MD値と網膜各層厚の関連性164眼全体におけるMD値と網膜全層厚，GCC厚，ORL厚との相関係数はr＝0.42［p＜0.01］，r＝0.58［p＜0.01］，r＝.0.16［p＜0.05］であった（図1a～c）．網膜全層とGCC厚は視野障害の重症化に伴い菲薄化したが，ORL厚のみはやや厚くなる傾向にあった．2.MD値の差と網膜各層厚の差の関連性左右眼のMD値の差（ΔMD値）と網膜全層厚の差（Δ網膜全層）との相関関係はr＝0.50［p＜0.01］であり（図2a），ΔMD値とΔGCCはr＝0.62［p＜0.01］（図2b），ΔMD値とΔORLはr＝.0.34［p＜0.01］（図2c）と，いずれも有意な表1患者背景視野障害程度年齢眼圧屈折（等価球面度数）眼軸長SSIMD値網膜全層厚GCC厚ORL厚弱い眼強い眼66.8±11.713.8±2.9（8.23）13.7±4.4（4.27）.1.8±3.7（.15.5.5）.1.8±3.2（.12.3.5）24.7±2.0（20.30）24.7±2.1（20.30）8.10±1.17（6.10）7.88±1.24（6.10）.8.0±7.9.18.9±6.3288±21（234.345）82.7±17.1（49.119）206±12（157.232）279±25（218.365）71.3±16.1（47.132）207±15（154.244）436あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（126） cba400350300250200150100500400350300250200150100500400350300250200150100500－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505MD値（dB）MD値（dB）MD値（dB）網膜全層厚（μm）GCC厚（μm）ORL厚（μm）r＝0.58p＜0.01y＝0.9017x＋295.85r＝0.42p＜0.01y＝1.079x＋91.564r＝－0.16p＜0.05y＝－0.1773x＋204.28cba400350300250200150100500400350300250200150100500400350300250200150100500－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505－35－30－25－20－15－10－505MD値（dB）MD値（dB）MD値（dB）網膜全層厚（μm）GCC厚（μm）ORL厚（μm）r＝0.58p＜0.01y＝0.9017x＋295.85r＝0.42p＜0.01y＝1.079x＋91.564r＝－0.16p＜0.05y＝－0.1773x＋204.28図1MD値と網膜各層厚との関係Meandeviation（MD）値と網膜各層厚（網膜全層（a），網膜神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）（b），網膜外層（outerretinallayer：ORL）厚（c）））との関係を示す．視野障害の重症化に伴い網膜全層厚，GCC厚は菲薄化し，MD値とORL厚は相関係数が低かった．a70503010－10－30－50－70－35－30－25－20－15－10－505MD値（dB）Δ網膜全層厚（μm）Δy＝1.0573x＋0.9768r＝0.51p＜0.01by＝1.2991x＋2.2725r＝0.64p＜0.01ΔGCC厚（μm）70503010－10c70503010－10－30－50－70－35－30－25－20－15－10－505網膜外層厚（μm）ΔMD値（dB）Δr＝－0.34p＜0.01y＝－0.2419x＋1.2958－30－50ΔMD値（dB）－70－35－30－25－20－15－10－505図2左右のMD値差と網膜各層厚差の関係左右のMD値の差と網膜各層厚（網膜全層（a），GCC（b），ORL（c））の差との関係を示す．各層厚の差は視野障害程度の大きいほうから小さいほうの眼の厚さを引くことによって算出した．MD値の差も同様に視野障害程度の大きいほうから小さいほうを引くことによって算出した．年齢要因を削除した場合，視野障害の重症化に伴い網膜全層厚，GCC厚は菲薄化し，ORL厚はやや厚くなった．相関がみられた．また，ΔMD値とΔ網膜全層，ΔGCCの関係は正の相関であったのに対し，ΔMD値とΔORLは負の相関であった．III考按Tanら7）は緑内障眼においてGCC厚の菲薄化が他の網膜各層に比べて顕著であることを示し，GCC厚が緑内障診断において重要であることを示している．また，自動視野検査では5（dB）の視野障害の進行に伴って20％の網膜神経節細胞が減少することが報告されている8）．以上の報告のように緑内障の生体眼において網膜内層についてなされた研究は数多く存在するが，網膜外層についてなされた研究は少ない．そこで今回，筆者らは網膜内層のみならず網膜外層にも注目してOCTによる生体での検討を行った．なお，本検討においてOCTではThicknessMap10-2である一方，MD値はHFAの30-2を用いて解析を行っている．本来ならばMD値も10-2の値を用いるべきではあるが，サンプル数が非常に限定されてしまうため，30-2の値を用いて解析を行った．OCTは光学的な干渉現象を応用しており，網膜各々の部位からの反射光を画像に変換しているため，包埋，固定，染色という過程を経る従来の組織的学的手法で得られた所見とは必ずしも一致すると限らない．しかしながら，生体眼を経時的に追跡可能である点がOCTの大きなメリットであり，本研究においても多数例の生体眼を対象として検討を行った．まず最初にMD値と網膜各層厚との関係について検討を行ったところ，MD値と網膜全層厚およびGCC厚はともに正の相関を示した（r＝0.42と0.58）．過去の報告においても視野障害程度とGCC厚が有意に相関し，視野障害の進行に伴ってGCC厚が菲薄化することが報告されている9.12）が，今回も同様の結果が得られた．これは緑内障に起因した網膜神経節細胞の死滅によるものと考えられる．しかしながら，MD値とORL厚は有意であったが，相関係数は低かった（r＝.0.16）．正常者では約120万本ある網膜神経線維は加齢とともに年々減少していくことが報告されている13）．加齢に伴う網膜（127）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015437 各層の菲薄化の影響は左右両眼ともに同様に作用すると考えられるため，視野障害程度に左右差のある症例を対象として左右の差を検討すれば，年齢要因を除去した状態で視野障害が網膜各層厚に及ぼす影響が調べられると考えた．その結果，今回のデータでは左右眼のMD値の差分（ΔMD）と網膜各層厚の差分（Δ網膜全層，ΔGCC，ΔORL）の相関係数をみると，ΔMDとΔ網膜全層，ΔGCC，およびΔORLとの相関係数は差分をとっていないものに比べて，いずれも強い相関を示した（r＝0.51，0.64，.0.34）．すなわち加齢による影響を除去することにより，緑内障に伴う網膜各層の菲薄化の影響のみを抽出できたためにより高い相関を得ることができたと考えられる．ただし，今回は緑内障病期別に差分を検討することができなかったため，同じMD値の差分であっても中期と末期では網膜各層に及ぼす影響が異なる可能性も示唆される．この点に関してはさらに症例数を増やして検討を行う必要があると考えられた．網膜外層に関しては，正常眼と緑内障眼を比較したところ緑内障眼のほうが網膜外層が厚いという報告がなされている14）．本研究ではΔMDとΔORLは弱い負の相関を示した（r＝.0.34）が，この結果は視野障害の進行に伴いORL厚が不変もしくはやや厚くなる傾向にあることを示している．緑内障の進行に伴って網膜外層厚が厚くなる傾向を示した原因として，過去の組織学的研究で得られた結果と合わせて推測すると，視細胞の浮腫をきたしている可能性5）や網膜外層に含まれるグリア細胞が反応した可能性15）などが考えられた．今回の検討からMD値の悪化に伴い，網膜内層および網膜全層は菲薄化を生じた．その一方で網膜外層は厚くなっており，この乖離に関しては今後さらなる検討が必要である．本稿の要旨は第24回日本緑内障学会（2013）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HuangD,SwasonEA,LinCPetal：Opticalcoherencetomography.Science254：1178-1181,19912）AkashiA,KanamoriA,NakamuraMetal：TheabilityofmacularparametersandcircumpapillaryretinalnervefiverlayerbythreeSD-OCTinstrumentstodiagnosehighlymyopicglaucoma.InvestOphthalmolVisSci54：6025-6032,20133）SevimMS,ButtanriB,AcarBTetal：Abilityoffourierdomainopticalcoherencetomographytodetectretinalganglioncellcomplexatrophyinglaucomapatients.JGlaucoma22：542-549,20134）KendellKR,QuigleyHA,KerriganLAetal：Primaryopen-angleglaucomaisnotassociatedwithphotoreceptorloss.InvestOphthalmolVisSci36：200-205,19955）NorkTM,VerHoeveJN,PoulsenGLetal：Swellingandlossofphotoreceptorsinchronichumanandexperimentalglaucomas.ArchOphthalmol118：235-245,20006）AlamoutiB,FunkJ：RetinalthicknessdecreaseswithageanOCTstudy.BrJOphthalmology87：899-901,20077）TanO,LiG,LuATetal：Mappingofmacularsubstructureswithopticalcoherencetomographyforglaucomadiagnosis.Ophthalmology115：949-956,20088）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453454,19869）片井麻貴，今野伸介，前田祥恵ほか：光干渉断層計OCT3000による網膜神経線維層厚と緑内障性視野障害の関係．あたらしい眼科21：1707-1709,200410）伊藤梓，横山悠，浅野俊文ほか：緑内障眼における黄斑部網膜神経節複合体とHumphrey視野検査30-2中心8点との相関．臨眼66：1319-1323,201211）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：スペクトラルドメインOCTによる網膜神経線維層厚と黄斑部網膜内層厚の視野障害との相関．あたらしい眼科26：997-1001,200912）佐々木勇二，難波幸子，井上卓鑑ほか：光干渉断層計による緑内障症例の網膜神経節複合体厚計測．八鹿病誌18：31-35,200913）BalazsiAG,RootmanJ,DranceSMetal：Theeffectofageonthenervefiberpopulationonthehumanopticnerve.AmJOphthalmol97：760-766,198414）IshikawaH,SteinDM,WollsteinGetal：Macularsegmentationwithopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci46：2012-2017,200515）WangX,TaySS,NgYK：Anelectronmicroscopicstudyofneuronaldegenerationandglialdellreactionintheretinaofglaucomatousrats.HistolHistopathol17：10431052,2002＊＊＊438あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（128）