あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科28（12）：1773.1775，2011cvonHippel-Lindau（VHL）病における網膜血管腫発症の全国疫学調査結果松下恵理子＊1福島敦樹＊1石田晋＊2白木邦彦＊3米谷新＊4執印太郎＊5（「VHL病の病態調査と診断治療系確立の研究」班）＊1高知大学医学部眼科学講座＊2北海道大学大学院医学研究科眼科学分野＊3大阪市立大学大学院医学研究科視覚病態学＊4埼玉医科大学眼科学教室＊5高知大学医学部泌尿器科学講座EpidemiologicalInvestigationofRetinalAngiomaofvonHippel-LindauDiseaseinJapanErikoMatsushita1）,AtsukiFukushima1）,SusumuIshida2）,KunihikoShiraki3）,ShinYoneya4）andTaroShuin5）1）DepartmentofOphthalmology,KochiMedicalSchool,2）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,OsakaCityUniversity,GraduateSchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalUniversity,5）DepartmentofUrology,KochiMedicalSchool過去における欧米の文献では，vonHippel-Lindau（VHL）病に一定の割合で網膜血管腫が発症することが知られている．しかし，わが国では正確な疫学調査がされておらず，VHL病患者の網膜血管腫の頻度や病態は明らかではない．平成21年から23年にかけて，筆者らはVHL病に合併する網膜血管腫について，国内脳神経外科，眼科，泌尿器科，膵臓病内科の各専門医を対象に疫学調査を行った．その結果，VHL病患者の網膜血管腫の発症数は140名で，VHL病全患者の34％に合併していた．男女比は1：1で，発症年齢は5.68歳で，平均値28.5歳であった．患者分布は北海道，太平洋沿岸から瀬戸内海地域に帯状に多い傾向にあった．治療に関しては網膜光凝固術を施行されている症例が最も多く，ついで冷凍凝固術が施行されていた．抗vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）抗体硝子体注射など新たな治療に取り組む施設もあった．PreviousreportsdemonstratethatretinalangiomaisobservedinacertainpercentageofpatientswithvonHippel-Lindaudisease（VHL）patientsinEuropeandtheUnitedStates.However,becausenoepidemiologicalinvestigationhasyetbeenconductedinJapan,thefrequencyandconditionsofretinalangiomaremainobscureinJapan.From2009to2011,weconductedanepidemiologicalinvestigationusingquestionnairesforneurosurgeons,ophthalmologists,urologistsandphysiciansspecializedinpancreaticdiseases.Of409VHLpatients,140hadretinalangioma,afrequencyof34％．Theratiobetweenmalesandfemaleswas1；themean（range）ageatthediagnosiswas28.5（5.68）years.Geographically,distributionofpatientsislikelytobeinabelt-shapedpatternalongthecoastofHokkaido,fromthePacificOceantotheInlandSea.Mostofthepatientsreceivedlaserphotocoagulation.Newtherapeuticapproaches,suchasintravitrealinjectionofanti-vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）antibody,weretriedinsomeinstitutions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（12）：1773.1775,2011〕Keywords：フォン・ヒッペル・リンドウ病，網膜血管腫，疫学調査，治療．vonHippel-Lindaudisease,retinalangioma,epidemiologicalinvestigation,therapy.はじめにvonHippel-Lindau（VHL）病は，染色体3番短腕に原因遺伝子が存在する常染色体優性遺伝性疾患である．欧米では発症頻度は3万6千人に1人，または100万人に1家系の発症であるとされる．中枢神経系，内耳，網膜，副腎，腎臓，膵臓，精巣上体，子宮などの多数の臓器に腫瘍，.胞を発症するとされる．10歳未満という幼少児期から70歳までの長期間にわたって発症し1,2），治療は各臓器の合計で平均5回以上の手術に及ぶ患者も多い．その結果，多くの後遺症を残すためqualityoflife（QOL）の悪い難治性疾患とされる．〔別刷請求先〕福島敦樹：〒783-8505南国市岡豊町小蓮高知大学医学部眼科学講座Reprintrequests：AtsukiFukushima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KochiMedicalSchool,Kohasu,Oko-cho,Nankoku7838505,JAPAN0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（111）1773欧米では過去にVHL病の詳細な病態調査が行われている3,4）が，わが国では大規模な病態調査はまったくなされていなかった．特に網膜病変は幼児期から発症するため，早期からの経過観察が必要とされるが，調査結果に基づく診療のガイドラインとなるものはわが国には存在しなかった．今回，筆者らは平成21年から23年にかけて厚生労働省難治疾患克服研究事業研究奨励疾患の一つとして，全国の脳神経外科，眼科，泌尿器科，膵臓病の専門医を対象に疫学調査を行うことにより，日本におけるVHL病網膜血管腫の現状を把握したので報告する．I研究対象および方法平成21年から23年にかけて厚生労働省難治疾患克服研究事業研究奨励疾患としてVHL病に合併する網膜血管腫について，国内の脳神経外科（1,141名），眼科（1,149名），泌尿器科（1,200名），膵臓病内科（1,055名）の各専門医を対象に疫学調査を行った．全国の専門医に対して，VHL病の診断治療経験の有無を調査した．VHL病患者を診療していると回答のあった医師に対して，調査項目を提示してアンケート調査を行った．網膜血管腫についての調査項目は性別，発症年齢，現在の居住県，治療法と，視力障害と視野障害の有無，死亡情報などであった．治療法と治療回数に関するアンケートでは，各患者について，10回分の治療を報告していただき，その何回目にどの治療を行ったかを記載してもらった．これらの疫学調査は高知大学医学部の倫理委員会審査で許可を得て匿名調査で行った．回収された結果から，わが国の網膜血管腫の実態を把握することにより経過観察，診断・治療指針のアルゴリズムを作成した．II結果（人）診断治療の経験があった各科専門医師より回答されたVHL病網膜血管腫の発症数は140名で，VHL病全患者409名の34％に合併していた．男性：女性は70：70で性差はなかった．発症年齢は5.68歳で発症年齢の平均値28.5歳，中央値28歳であった．発症年齢は小児から高齢者まで幅広いが，15歳から35歳までの若年発症が多かった（図1）．患者の分布は，北海道，太平洋沿岸から瀬戸内海地域にかけて帯状に広がって分布する傾向がみられた（図2）．死亡例については，VHL全体と網膜血管腫で明らかな差はなかった．2.治療内容についての調査結果治療についてはレーザー治療が最も多く行われていた．レーザー治療についで冷凍凝固術が施行されていた．抗vascularendothelialgrowthfactor（VEGF）抗体硝子体注射，光線力学的療法あるいは硝子体手術が施行された症例もあった10名以上6名以上9名以下3名以上5名以下3名未満北海道13東京10神奈川12静岡7愛知6大阪7兵庫11岡山10福岡6宮城8図2地域分布1.発症病態の調査結果アンケートの回収率は全体で約50％であった．VHL病の（人）706260504030201712121101020304050607080網膜光凝固術網膜冷凍凝固術眼球摘出抗体硝子体注射その他1回目2回目3回目4回目5回目6回目7回目8回目9回目10回目年齢（歳）図1発症年齢分布図3治療法と治療回数1774あたらしい眼科Vol.28，No.12，2011（112）025751212100010表1VHL病網膜血管腫診療ガイドラインの要約1）可能であれば新生児より経過観察を開始する．2）眼底検査により診断するが，蛍光眼底造影検査などの補助検査も重要である．3）治療の基本は網膜光凝固であり合併症に対して手術を行う．傍視神経乳頭型では網膜光凝固が不可能な場合もある．その場合には抗VEGF抗体硝子体注射や光線力学的療法を考慮する．（図3）．3.経過観察，診断・治療指針のアルゴリズム発症病態の調査結果と治療内容についての調査結果に基づき，VHL病患者の早期経過観察による診断と治療の指針とアルゴリズムを作成した5）．その要約を表1に示す．III考察平成21年から23年にかけて厚生労働省難治疾患克服研究事業研究奨励疾患としてVHL病に合併する網膜血管腫について，国内の脳神経外科，眼科，泌尿器科，膵臓病内科の各専門医を対象に疫学調査を行った．今回の調査結果から，わが国のVHL病における網膜血管腫の合併率は34％であることが判明した．白色人種での調査結果による海外の既報では40.70％とされている4,6）．VHL病の各病態の発症頻度についての報告は白色人種のみでなされており，黄色人種では網膜血管腫の発症頻度の報告は初めてである．今回の結果は，白色人種と比較し，日本人では網膜血管腫の発症頻度はやや低かった．しかし，性差はなく，青壮年期に発症する傾向については，海外の既報と同様の結果であった4,6）．分布に関し，アンケート調査では「現在の居住県」を尋ねており，必ずしも発症県ではないことにも注意を払う必要がある．また，人口の多い地域により多くの患者が分布する傾向にあり，人口当たりに換算し，地域差を検討する必要もあると考えられた．VHL病の網膜血管腫に対する治療として，VHL病以外の血管腫でも第一選択である網膜光凝固術が最も行われていた．今回の調査の結果，抗VEGF療法や光線力学的療法など新たな治療に取り組む施設もあった．網膜血管腫の組織学検討からVEGFをはじめとする種々の血管増殖因子が網膜血管腫の発生に関与する可能性が示唆されている7）．欧米では，傍視神経乳頭型に対し抗VEGF抗体硝子体注射を含む抗VEGF療法8,9）や光線力学的療法10）を試み，一定の効果が得られた報告がある．今回の調査では治療法選択に関する詳細な情報は得られていないが，黄斑部に影響を与えている網膜血管腫に施行されたと考えられる．今後の詳細な調査と多施設での検討が期待される．筆者らが昨年作成した網膜血管腫の診療アルゴリズムでも傍視神経乳頭型の網膜血管腫で網膜光凝固術が不可能な症例には抗VEGF抗体硝子体注射や光線力学的療法を考慮するとした5）．今回の調査結果により，本アルゴリズムの妥当性が示され，今後のVHL診療に役立つものと考えられた．死亡例にVHL病全体と網膜血管腫で特に差がなかったことから，網膜血管腫の合併の有無が生命予後に与える影響は少ないと考えられた．しかし，本調査で得られた範囲では23名の患者で片眼もしくは両眼が失明していたことから，視力障害，視野障害という観点からQOLは著しく障害されていると考えられる．今回の調査結果から，5歳で診断された症例がいることが判明した．アルゴリズムにも記載しているように5），家族歴がある場合は可能であれば新生児より眼底検査を行うことにより早期発見・早期治療が可能となり，視力・視野障害の進行予防に役立つと考えられる．文献1）LonserRR,GlennGM,WaltherMetal：vonHippel-Lindaudisease.Lancet361：2059-2067,20032）MaherER,HartmutHP,NeumannS：vonHippel-Lindaudisease：clinicalandscientificreview.EurJHumGenet19：617-623,20113）MaddockJR,MoranA,MaherERetal：AgeneticregistryforvonHippel-Lindaudisease.JMedGenet33：120127,19964）MaherER,YatesJR,HarriesRetal：ClinicalfeaturesandnaturalhistoryofvonHippel-Lindaudisease.QJMed283：1151-1163,19905）執印太郎：厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業フォン・ヒッペルリンドウ病の病態調査と診断治療系確立の研究．平成22年度総括・分担研究報告書150：135-136,20116）RichardS,ChauveauD,ChretienYetal：RenallesionsandpheochromocytomainvonHippel-Lindaudisease.AdvNephrolNeckerHosp23：1-27,19947）ChanCC,CollinsAB,ChewEY：MolecularpathologyofeyeswithvonHippel-Lindau（VHL）disease：areview.Retina27：1-7,20078）AielloLP,GeorgeDJ,CahillMTetal：RapidanddurablerecoveryofvisualfunctioninapatientwithvonHippel-Lindausyndromeaftersystemictherapywithvascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitorsu5416.Ophthalmology109：1745-1751,20029）DahrSS,CusickM,Rodriguez-ColemanHetal：Intravitrealanti-vascularendothelialgrowthfactortherapywithpegaptanibforadvancedvonHippel-Lindaudiseaseoftheretina.Retina27：150-158,200710）SachdevaR,DadgostarH,KaiserPKetal：Verteporfinphotodynamictherapyofsixeyeswithretinalcapillaryhaemangioma.ActaOphthalmol88：334-340,2010（113）あたらしい眼科Vol.28，No.12，20111775

———————————————————————-Page1（137）4190910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（3）：419422，2009cはじめに網膜血管腫には，vonHippleが報告した先天性（vonHip-pel-Lindau病1））と，Shieldsらが報告した片眼性，孤立性，非家族性の後天性のもの2）がある．本疾患は，通常進行が緩除で，比較的予後良好とされているが，合併症として，黄斑上膜や滲出性網膜離が起きると視力低下をきたすことがある35）．今回筆者らは，孤立性の網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管を伴い，さらに，滲出性網膜離を合併したため硝子体手術に至った症例を経験したので報告する．I症例患者：30歳，女性．主訴：左眼の視力低下．既往歴，家族歴：特記すべきことなし．現病歴：平成15年8月に約1週間前から左眼の視力低下を自覚し，徐々に悪化するため当院を受診した．初診時所見：視力は右眼1.0（n.c.），左眼0.1（0.3×sph1.0D）で，眼圧は右眼14mmHg，左眼15mmHgであった．両眼とも前眼部，中間透光体は清明であった．左眼眼底には，黄斑部浮腫を認め，耳上側血管は著しい蛇行と拡張を認め，耳上側周辺部に橙赤色に一部白色が混在した1から2乳頭径大の球状の腫瘤が認められた（図1a）．インドシアニングリーン蛍光眼底撮影において，腫瘤は強い過蛍光を示し，血管腫への導入出血管を認めた（図1b）．右眼眼底には異常は認められなかった．経過：頭部computedtomography（CT），magneticreso-nanceimaging（MRI）検査では異常なく，後天性網膜血管腫と診断した．その後，約6カ月間来院されず放置され，再診時には左眼視力0.04（n.c.）まで低下していた．左眼前眼部，中間透光体は異常なく，眼底所見としては，黄斑部には〔別刷請求先〕櫻井寿也：〒550-0024大阪市西区境川1-1-39多根記念眼科病院Reprintrequests：ToshiyaSakurai,M.D.,TaneMemorialEyeHospital,1-1-39Sakaigawa,Nishi-ku,Osaka550-0024,JAPAN網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管を伴った1例櫻井寿也前野貴俊木下太賀山田知之田野良太郎福岡佐知子竹中久張國中真野富也多根記念眼科病院ACaseofSubmacularChoroidalNeovasucularizationwithRetinalHemangiomaToshiyaSakurai,TakatoshiMaeno,TaigaKinoshita,TomoyukiYamada,RyotaroTano,SachikoFukuoka,HisashiTakenaka,KokuchuChoandTomiyaManoTaneMemorialEyeHospital後天性網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管を伴い，さらに，滲出性網膜離を合併したため硝子体手術に至った症例を経験したので報告する．30歳，女性が後天性網膜血管腫に黄斑下脈絡膜新生血管のために視力障害を生じた．硝子体手術を施行し腫瘍に対し光凝固術を行った．術後合併症もなく，黄斑下脈絡膜新生血管の消退を認め，今回の網膜血管腫に対する硝子体手術は有効な治療法と考えられた．Wereportontheecacyofvitrectomyinaneyewithsubmacularchoroidalneovascularizationandserousretinaldetachmentwithacquiredretinalhemangioma.Thepatient,a30-year-oldfemale,experiencedvisualdistur-bancebecauseofsubmacularchoroidalneovascularizationwithacquiredretinalhemangioma.Sheunderwentvit-rectomyandintraoperativephotocoagulationtreatmentofthetumor.Aftersurgery,thechoroidalneovasculariza-tiondisappeared,withoutcomplications.Vitrectomyisconsideredeectiveforretinalhemangioma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：419422,2009〕Keywords：脈絡膜新生血管，硝子体手術，網膜血管腫．choroidalneovasculalization,vitrectomy,retinalhemangioma.———————————————————————-Page2420あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（138）黄斑下に脈絡膜新生血管と考えられる隆起性変化と漿液性黄斑部網膜離を認めた．初診時に認められた網膜血管腫の大きさおよび導入出血管の太さ，蛇行も著明な変化はなかった．さらに下方の網膜は6時方向を中心にほぼ半周にわたり滲出性網膜離を広範囲に認めた．インドシアニングリーン蛍光眼底撮影にて初期より黄斑部に過蛍光を示し，さらに光干渉断層計の所見から，この過蛍光部分の隆起は脈絡膜新生血管と考えた（図2）．網膜血管腫に対し光凝固を開始，条件は色素レーザー黄色（577nm），スポットサイズ200400μm，照射時間0.4秒，パワー200300mWで導入血管と腫瘤に直接凝固を試みるも，最終的には患者の協力が得られず十分な凝固は施行できなかった．その後再診時から8カ月ab図1初診時所見a：初診時眼底写真，b：初診時インドシアニングリーン蛍光眼底撮影（血管腫部分）．acb図2再診時所見a：術前眼底写真，b：術前インドシアニングリーン蛍光眼底撮影，c：術前光干渉断層像．矢印：脈絡膜新生血管．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009421（139）後に眼内からの光凝固を希望され硝子体切除術を施行した．II硝子体手術所見通常の3ポート（20ゲージ）法にてcorevitrectomyを行った．後部硝子体は未離であったのでトリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）を用いて黄斑部より周辺に向かって人工的後部硝子体離を作製した．腫瘤と硝子体の癒着は硝子体カッターではずすことは可能であったが，少量の出血を認めた．周辺部硝子体は可能なかぎり切除した．腫瘤と導入血管に対しては眼内光凝固を用いて直接凝固した．眼内光凝固の条件は波長532nm，照射時間0.2秒，出力300mWにより照射数75発行った．術後視力は次第に回復し，術後6カ月に矯正視力は0.1に改善した．術前黄斑下に認めた，脈絡膜新生血管の退縮に伴い漿液性網膜離も消退した（図3）．III考察先天性の網膜血管腫で全身症状を伴わないものはvonHippel病，小脳などに血管腫を合併しているものはvonHippel-Lindau病とよばれている1）．後天性網膜血管腫は，Shieldsらによって家族歴がなく，片眼性，孤立性で，全身，中枢神経に異常がなく，多くは30歳以降に発症すると報告された2）．今回の症例についても眼底所見からは典型的な血管腫，および著明な流入流出血管の拡張を認めることから，先天性の可能性が非常に高いものの年齢，家族歴，全身中枢神経異常のないことから，完全に先天性と断定することはできない．今回の症例に関しては後天性網膜血管腫の可能性も考えられる．また，発症後5年経過した現時点においても小脳などのhemangioblastomaなども認められない．後天性網膜血管腫に合併する網膜病変としては，硬性白斑，網膜出血，硝子体出血，滲出性網膜離，網膜上膜，胞様黄斑浮腫などがある．これまで合併症に対する硝子体手術の多くは黄斑上膜であり，筆者らの知る限り，黄斑下脈絡膜新生血管を合併した症例の報告はない．脈絡膜新生血管の成因については不明な点も多いが，網膜血管腫などで血管の透過性が亢進していることが推測され，種々のサイトカインなどの細胞増殖を促進する物質が硝子体腔内へ放出されたためと考えられる7）．網膜血管腫の治療法としては現在光凝固が第一選択とされている．比較的予後良好とされる本疾患ではあるが，滲出性網膜離などの合併症を伴って予後不良となる可能性があることから併発症が起こる前に光凝固を開始すべきとの考えもある8）．今回の症例では，滲出性網膜離，黄斑下脈絡膜新生血管を生じ，最終的に硝子体手術に踏み切った．手術所見としては，後部硝子体離を人工的に起こす際にも血管腫からの出血が少量であったが，比較的安全に操作が行われた．また，腫瘤と流入血管を眼内光凝固することで瘢痕化が得られた．術後，黄斑下脈絡膜新生血管は，検眼鏡的に線維化を呈し，黄斑部周辺の漿液性網膜離も消失した．これは，術中の血管腫への光凝固による血管増殖因子などの物質の減少，さらに術中，硝子体可視化の目的で使用したトリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）の血管透過性亢進抑制作用および，抗炎症作用によるものと考えられる9）．網膜血管腫に対する治療は光凝固治療をできるだけ早期に行い，滲出性網膜離などの合併症が出現する前に血管腫の瘢痕形成を行う必要があり，合併症が出現し視力低下した場合には硝子図3術後6カ月所見a：術後6カ月の眼底写真，b：術後6カ月の光干渉断層像．ab———————————————————————-Page4422あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（140）体手術を考慮すべきである．今回，後天性網膜血管腫に合併した黄斑下脈絡膜新生血管に対する治療としては，硝子体手術が効果的ではあったが，今後は，腫瘍などの病的新生血管を伴う疾患の病態には血管内皮細胞増殖因子（vasucularendotherialgrowthfactor：VEGF）が深く関与すること10）からも，抗VEGF剤の使用や腫瘍に集積する特性をもった光感受性物質を用いた光線力学的療法11,12）も選択肢の一つとして期待される．本論文の要旨は第46回日本網膜硝子体学会総会にて発表した．文献1）vonHippelE：UebereinesehrselteneErkrankungderNetzhaut.vonGraefesArchOphthalmol59：93-106,19042）ShieldsJA,DeckerWL,SanbornGEetal：Presumedacquiredretinalhemangioma.Ophthalmology90：1292-1300,19833）ShieldsCL,ShieldsJA,BarretJetal：Vasoproliferativetumorsoftheocularfundus.Classicationandclinicalmanifestationsin103patients.ArchOphthalmol113：615-623,19954）今泉寛子，竹田宗泰，奥芝詩子ほか：硝子体手術を施行した後天性網膜血管腫の3例．眼臨88：1594-1597,19945）筑田真，高橋一則，橋本浩隆ほか：網膜血管腫による網膜・硝子体病変への硝子体手術．日眼会誌49：975-978,19956）飯田知子，南政宏，今村裕ほか：黄斑上膜を伴う網膜血管腫に硝子体手術を施行した1例．眼科手術16：545-548,20037）MachemerR,WilliamsJMSr：Pathogenesisandtherapyoftractionretinaldetachmentinvariousretinalvasculardiseases.AmJOphthalmol105：170-181,19888）戸張幾生：網膜血管腫の診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