あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（8）：1201.1204，2017c2週間で急激な視力低下をきたし両眼光覚に至った癌関連網膜症村上敬憲＊1難波広幸＊1冨田善彦＊2土谷順彦＊3大黒浩＊4山下英俊＊1＊1山形大学医学部眼科学講座＊2新潟大学泌尿器科学講座＊3山形大学泌尿器科学講座＊4札幌医科大学眼科学講座CCancer-associatedRetinopathywithRapidOnsetofSevereVisualLossin2WeeksTakanoriMurakami1）,HiroyukiNamba1）,YoshihikoTomita2）,NorihikoTsuchiya3）,HiroshiOhguro4）CHidetoshiYamashita1）and1）DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine,2）DepartmentofUrology,NiigataUniversityFacultyofMedicine,3）DepartmentofUrology,YamagataUniversityFacultyofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine癌関連網膜症（cancer-associatedretinopathy：CAR）は自身の網膜への自己抗体により種々の症状・所見を呈する．今回C2週間で急速に視力が低下し光覚に至ったCCARの症例を経験したので報告する．症例はC82歳，男性で両視力低下のため近医を受診．近医初診時の矯正視力は右眼C0.1，左眼C0.5であったが約C2週間で両光覚まで増悪したため，山形大学附属病院を紹介受診した．網膜電図（electroretinogram：ERG）で平坦な波形を認め，血清中の抗リカバリン抗体が陽性であったことからCCARと診断した．血液検査にて前立腺特異抗原（prostatespeci.cantigen：PSA）の上昇を認め，MRI上でも前立腺がんが疑われたが，患者に生検検査の希望なく，現在は近医泌尿器科にて経過観察となっている．短期間で所見に乏しく急速な視力低下をきたす場合はCCARの可能性を考慮し，全身検査を行う必要がある．InCcancer-associatedCretinopathy（CAR）C,CseveralCretinalClesionsCareCcausedCbyCantiretinalCautoantibodies.CThisCreportdescribesacaseofCARwithseverevisuallossoccurringrapidlywithin2weeks.An82-year-oldmalevis-itedanophthalmologicalclinicduetovisualloss.Hisdecimalbest-correctedvisualacuityat.rstvisitwas0.1righteyeCandC0.5CleftCeye.CHeCwasCreferredCtoCourChospitalCbecauseChisCvisualCacuityCdecreasedCtoClightCperceptionCinC2weeks.Sinceanelectroretinogram（ERG）revealedsigni.cantlydecreasedretinalfunctionandanti-recoverinanti-bodywasdetectedintheserum,thediseasewasdiagnosedasCAR.Elevatedprostate-speci.cantigenlevelsledtoCaCsuspicionCofCprostateCcancer.CHowever,CtheCpatientCrefusedCbiopsyCandCfollow-upCexamination.CSevereCvisualClossCcanCoccurCrapidlyCinCCAR.CHence,CitCisCnecessaryCtoCconsiderCCARCinCcasesCwithCrapidCdeteriorationCinCvisionCoverafewweeks.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C34（8）：1201.1204,C2017〕Keywords：癌関連網膜症，網膜電図，抗リカバリン抗体．cancer-associatedretinopathy,electroretinogram,an.ti-ricoverinantibody.Cはじめに癌関連網膜症（cancer-associatedCretinopathy：CAR）は自身の網膜を標的とする抗リカバリン抗体などの自己抗体により種々の症状・所見を呈する．自覚症状としては視力低下や視野障害，暗順応の低下など，検眼鏡的には網膜血管の狭細化や視神経萎縮，網脈絡膜萎縮などを認めることが多い1）．しかし，特異的所見が少なく網膜色素変性症とも類似した眼底所見を呈するため，鑑別に苦慮することも多い．短期間で急激な視力低下をきたす場合もあり，3日間で急速に手動弁にまで低下した症例報告があるが，その一方で視力低下がほとんどないままC11年経過した症例も報告されている2,3）．今回，2週間の経過で急速に両眼の視力が低下し，光覚に至ったCCARの症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕村上敬憲：〒990-9585山形市飯田西C2-2-2山形大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TakanoriMurakami,DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine,YamagataCity,Yamagata990-9585,JAPANI症例患者：82歳，男性．主訴：両眼視力低下．既往歴：特記事項なし．現病歴：2012年C11月下旬より両眼の視力低下を自覚し近医眼科を受診．矯正視力は右眼C0.1，左眼C0.5であったが前眼部や眼内に明らかな異常所見は認めなかった．12月上旬再診時に両眼光覚まで増悪し，山形大学附属病院（以下，当院）へ紹介となった．初診時所見：視力は右眼が光覚（＋）（矯正不能），左眼は光覚（C.）（矯正不能）で眼圧は右眼C17mmHg，左眼C15mmHgであった．前眼部には両眼にCEmery-Little分類でGradeIIIの核白内障を認めたが炎症所見は認めず，眼底にも明らかな異常所見を認めなかった（図1）．対光反応は両眼とも遅鈍であり，相対的入力瞳孔反射異常は陰性．中心フリッ図1初診時眼底写真両眼底に明らかな異常所見を認めない．図2初診時フルオレセイン蛍光眼底造影写真右は腕網膜循環時間の遅延を認める．左は視神経乳頭の過蛍光を認める．図3初診時OCT両眼ともCellipsoidzoneが不明瞭となっている．カー値は両眼ともにC0CHz，動的量的視野検査でも両眼とも反応は検出されなかった．フルオレセイン蛍光眼底造影検査（.uoresceinCangiography：FA）では右眼では腕網膜循環時間の遅延を認め，左眼では視神経乳頭で過蛍光を認めた（図2）．頭部磁気共鳴画像（magneticCresonanceCimaging：MRI）では明らかな異常所見を認めなかった．光干渉断層計（opti-calCcoherenceCtomograpy：OCT）では両眼ともにCellipsoidzoneが消失していた（図3）．網膜電図（electroretinogram：ERG）では暗順応CERG（桿体応答，フラッシュCERG），明順応CERG（錐体応答，フリッカーCERG）ともに平坦な波形を認めた．経過：鑑別診断として網膜色素変性症，CAR，ビタミンA欠乏症などが考えられたが，入院直後にノロウイルス感染による胃腸炎を認めたため，ステロイドパルスを施行せずビタミン製剤の内服のみで経過観察となった．血液検査で抗リカバリン抗体が陽性であったためCCARと診断し全身検索を行ったところ，血液生化学検査で前立腺特異抗原（pros-tateCspeci.cCantigen：PSA）がC33.817Cng/ml（基準値≦4.0ng/ml）と上昇を認めた．骨盤部単純CMRIでも前立腺左葉の浸潤発育を認めたため前立腺癌が疑われた．当院泌尿器科へ紹介し，確定診断のための前立腺生検を提案したが，本人が拒否したため臨床的前立腺癌として経過観察されていた．PSAは徐々に上昇がみられていたが後に近医泌尿器科へ紹介となった．眼科も通院を拒否し無治療で経過観察終了となった．CII考按本症例ではC2週間で両眼の急激な視力低下，視野狭窄をきたし，ERGの波形平坦化やCOCTでのCellipsoidCzoneの不明瞭化もみられている．FAでは腕網膜循環時間の遅延や視神経乳頭の過蛍光を認めているものの，検眼的に前眼部や眼底に明らかな異常所見は認めなかった．急激な視力低下や視野狭窄をきたす疾患として網膜動脈閉塞症や硝子体出血が考えられるが，眼底やCFA所見からは否定的であった．ERGの波形平坦化がみられる疾患としては網膜色素変性症が鑑別にあがったが，色素沈着も認めておらず視野狭窄の進行も緩徐であり，今回の経過からは否定的，またCellipsoidzoneが不明瞭化する疾患としては急性帯状潜在性網膜外層症（acutezonalCoccultCouterCretinopathy：AZOOR）が考えられたが，視野の部分欠損を示す疾患であり，本症例の動的量的視野検査でまったく反応が検出されないものとは異なる．このような経過から鑑別疾患としてCARの可能性を考え，血中抗体検査を施行したところ抗リカバリン抗体陽性であったことからCCARの診断となった．また，同時期に腫瘍性病変の検索として造影CMRIを施行したところ，前立腺癌の可能性が考えられた．CARはC1976年にCSawyerらが初めてC3例の報告をしており1），網膜視細胞の特異的抗原が異所性に癌細胞に発生し，自己免疫機序によって網膜障害が生じる疾患である2）．抗原としてはリカバリン，heat-shock-proteinC70などが報告されている3）．また，血液中に抗リカバリン抗体が陰性であっても，肺小細胞癌の腫瘍細胞上にリカバリンの異所性発現を示した報告がある4）．原因となる癌としては肺，消化器系，婦人科系の癌が多く，Yamaguchiらの報告ではCCAR57例のうちで肺癌はC43例，そのうち肺小細胞癌はC37例という結果が報告されている5）．また，肺小細胞がんや広範囲で遠隔転移が存在している症例で急速な視力低下が生じるという報告がある6,7）．本症例では臨床的に前立腺癌が疑われたが，生検未施行であるため詳細は不明となっている．CARの臨床的所見としては進行性の視力低下，視野狭窄，網膜中心動脈の狭細化，夜盲，網膜電図の平坦化などがある2）．過去の報告として眼底に明らかな異常は認めないもののCOCTで網膜外層の菲薄化を認めたこと，ERGで振幅の低下を認めたことからCCARを疑い診断に至ったという報告があり8），本症例もほぼ同様の臨床像がみられている．CARは眼症状から癌の発見につながりうるため，早期発見により眼のみならず生存率延長にも寄与する可能性がある．本症例のように短期間で急速な視力低下を認めているにもかかわらず検眼的に異常を認めない場合，CARの可能性を検討し，必要に応じて全身検査を施行する必要があると思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）SawyerRA,SelhorstJB,ZimmermanLEetal：BlindnesscausedCbyCphotoreceptorCdegenerationCasCaCremoteCe.ectCofcancer.AmJOphthalmolC81：606-613,C19762）大黒浩，山崎仁志：癌関連網膜症の分子病態と新しい治療法．医学のあゆみ201：193-195,C20023）OhguroCH,CYumikoCY,CIkuyoCOCetCal：ClinicalCandCimmu-nologicalCaspectsCofCcancer.associatedCretinopathy.CAmJOphthalmolC137：1117-1119,C20044）新屋智之，笠原寿郎，藤村正樹ほか：悪性腫瘍随伴網膜症（Cancer-associatedCretinopathy：CAR）を合併した肺小細胞癌の一例．肺癌C46：741-746,C20065）AkiraCY,CTamiCF,COsamuCHCetCal：ACsmallCcellClungCcan-cerCwithCcancer-associatedCretinopathy：detectionCofCtheCprimarysiteinthelung15monthsafterresectionofmet-astaticCmediastinalClymphadenopathy.CJpnCJCLungCCancerC44：43-48,C20046）KornguthCSE,CKleinCR,CAppenCRCetCal：OccurrenceCofCanti-retinalCganglionCcellCantibodiesCinCpatientsCwithCsmallCcellCcarcinomaofthelung.CancerC50：1289-1293,C19827）GuyCJ,CAptsiauriCN：TreatmentCofCparaneoplasticCvisualClossCwithCintravenousCimmunoglobulin.CReportCofC3Ccases.CArchOphthalmolC117：471-477,C19998）上野真治：腫瘍関連網膜症．あたらしい眼科C33：971-979,C2016＊＊＊

《原著》あたらしい眼科30（3）：409.413，2013c皮膚電極を用いた網膜電図で確定診断を得た杆体一色覚の1症例松永美絵＊1貝田智子＊1花谷淳子＊2中村ヤス子＊2宮田和典＊1＊1宮田眼科病院＊2鹿児島宮田眼科ACaseofRodMonochromatismDiagnosedbyElectroretinogramUsingSkinElectrodesMieMatsunaga1）,TomokoKaida1）,JunkoHanaya2）,YasukoNakamura2）andKazunoriMiyata1）1）MiyataEyeHospital,2）KagoshimaMiyataEyeClinic目的：皮膚電極を用いた網膜電図（electroretinogram：ERG）が幼児の杆体一色覚の診断に有用であった症例を報告する．症例：3歳，女児．生後3カ月頃眼振を認め，精査目的にて当院受診．初診時，眼振や遠視を認めたが他に異常所見はみられなかった．1歳3カ月時には昼盲がみられ，3歳時では両眼開放下にて矯正視力は0.2であった．原因不明の弱視のため視覚誘発反応測定装置LE-4000（TOMEY）を用いて皮膚電極ERGを行った．結果：皮膚電極ERGでは杆体応答のみ得られ，錐体応答は消失していた．患児は低視力，眼振，羞明を認めることと皮膚電極ERGの結果から杆体一色覚と診断した．結論：角膜電極が使用困難な幼児に対し，皮膚電極ERGは早期に網膜機能を評価し診断に至ることが可能であった．Wereportacaseinwhichelectroretinogram（ERG）usingskinelectrodeswasusefulfordiagnosisrodmonochromatismofchildhood.Thepatient,a-3-year-oldfemaleinwhomnystagmuswasdiagnosedataround3monthsofage,wasreferredtoourhospitalforathoroughexamination.Weconfirmednystagmusandhypermetropia,butatthetimeofthefirstmedicalexamination,nootherabnormalfindingswereobserved.Dayblindnesswassometimesseenfor1yearoldthreemonths；atage3,correctedvisualacuitywas0.2inbotheyes.Foramblyopiaofunknowncause,weperformedskinelectrodeERGusinganLE-4000（TOMEY）.ResponsecouldonlybeobtainedinrodERG；coneresponsehaddisappeared.ThepatientwasdiagnosedwithrodmonochromatismbasedontheERGresults,lowvision,nystagmusandphotophobia.Forcornealelectrodeusingadifficultchild,skinelectrodeERGcanleadtoearlydiagnosistoevaluatetheretinalfunctionwaspossible.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（3）：409.413,2013〕Keywords：皮膚電極，角膜電極，幼児期，網膜電図，杆体一色覚．skinelectrodes,cornealelectrode,babyhood,electroretinogram,rodmonochromatism.はじめに日常診療において，先天網膜疾患が疑われる幼児症例にしばしば遭遇する．そのなかでも杆体一色覚は，常染色体劣性遺伝の先天性網膜疾患であり，0.1.0.2程度の低視力で，眼振，羞明，昼盲がみられ1），眼底は正常であることが多い2）．色覚検査が可能な年齢になれば，臨床所見でも診断をつけやすいが，確定診断には網膜電図（electroretinogram：ERG）が必須である．しかし，ERGを記録する際に，現在臨床に最も広く使用されているのは光一体型コンタクトレンズ電極（以下，CL電極）である3,4）．これは角膜に直接接触するため，幼少児では検査が困難であり，全身麻酔下や鎮静下での検査も余儀なくされてきた．これに対し，皮膚電極を用いたERG5.7）（以下，皮膚電極ERG）は幼少児でも使用しやすいが，CL電極を用いたERGと比べると振幅は小さくノイズの影響も受けやすいため8,9），臨床に積極的には用いられなかった．視覚誘発反応測定装置LE-4000（TOMEY）は，これらの問題点を改良し，より安定したERGを記録することが可能である10）．今回筆者らはこのLE-4000を用いた皮膚電極ERGが，幼児期の杆体一色覚の確定診断に有用であった1例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕松永美絵：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：MieMatsunaga,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo-city,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（123）409I症例患者：3歳，女児．主訴：眼振，羞明．現病歴：生後3カ月頃より眼振を認め近医受診，精査目的にて宮田眼科病院（以下，当院）紹介受診となった．既往歴：特記すべき事項なし．家族歴：特記すべき事項なし（近親婚はなし）．経過：初診時，嫌悪反射はなく，追従運動は可能，眼位は正位，潜伏眼振および左右注視方向性眼振を認めた．シクロペントラート塩酸塩（サイプレジンR）調節麻痺下にて両眼＋6Dの遠視を認めた．前眼部，中間透光体，眼底には異常所見はみられなかった．1歳3カ月時，戸外にて強い羞明がみられるようになり，視力はPL（preferentiallooking）法にて両眼開放下（Bbs）＝0.05であった．眼鏡を装着できる年齢になったため屈折矯正を行い両眼＋3Dブルーレンズを処方した．その後も定期的な屈折矯正を行うが，3歳時，視力右眼は森実式dotcardにてBbs＝0.05（0.2×＋3D）であった．眼底やOCTでは特記すべき所見はみられなかった（図1，2）．そこで，原因不明の視力障害のため皮膚電極ERGにて精査を行った．皮膚電極ERGの測定にはLE-4000を用い，トロピカミド・フェニレフリン点眼液（ミドリンPR）で散瞳し，明室で仰臥位にて電極糊とテープを用い，額に不関電極，耳に接地電極，両眼の下眼瞼から7mmの場所に関電極となる皮膚電極を固定した（図3a）．装着後20分の暗順応を行い，眼鏡型刺激装置を装用し（図3b），刺激強度0.01cd･s/m2（刺激光輝度80cd/m2，発光時間0.12msec），刺激頻度2秒間隔，加算回数16回の条件でrodERGを測定した．つぎに，刺激強度50cd･s/m2（刺激光輝度100,000cd/m2，発光時間0.5msec），加算回数8回の条件で，brightflashERGを測定した．その後10分の明順応をさせて刺激強度3cd･s/m2（刺激光輝度6,000cd/m2，発光時間0.5msec），背景光輝度25cd/m2，加算回数32回の条件で，coneERGを測定した．最後に刺激強度3cd･s/m2（刺激光輝度6,000cd/左眼図1症例の眼底写真明らかな異常は認められない．右眼左眼図2症例のOCT写真明らかな異常は認められない．410あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（124）＋＋図3皮膚電極ERGの実際a：額に不関電極，耳に接地電極，下眼瞼から7mm位置に皮膚電極を固定する．b：暗順応後に眼鏡型の光刺激装置を着用する．RodConeBrightflashERG15μV10μV25ms10msFlickerERG25μV10μV10ms10ms図4正常小児の皮膚電極ERG従来の角膜電極によるERGと類似しているが，振幅は約1/4である．m2，発光時間0.5msec），背景光輝度25cd/m2，刺激頻度律動様小波が減弱していた．ConeERG，flickerERGは反30Hz，加算回数50回の条件で，flickerERGを測定した．応がほとんど検出されなかった（図5）．色覚検査は幼児のたなお，参考として当院での正常小児の皮膚電極ERGを図4め理解できず検査不可能であったが，羞明，眼振も認め，女に示す．児であることから杆体一色覚と診断した．II結果III考察RodERGは正常範囲内であった．BrightflashERGでは小児期から青年期にかけて発症することの多い遺伝性網膜（125）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013411RodCone15μV10μV25ms10msBrightflashERGFlickerERG25μV10μV10ms10ms図5症例の皮膚電極ERGRod,brightflashERGは正常範囲だが，cone,flickerERGは消失している．疾患は，ERGが診断に有用なことが多い11）．遺伝性網膜疾患の一つである杆体一色覚は，眼底が正常で蛍光眼底造影検査や光干渉断層計でも明らかな異常所見をみられないことが多い2）．しかし，Goldmann視野検査では，周辺視野は正常だが中心暗点が検出されたり12），パネルD-15を用いた色覚検査で，scotopic軸に一致した異常パターンがみられることもある2）．また，NagelアノマロスコープⅠ型検査では，極端に急嵯な傾きを示す2）が，幼少児ではこれらの自覚的検査は困難で，症状もあいまいなことが多い．そのため，ERGは客観的な網膜機能検査として期待される役割は大きく，診断の有力な決め手となる．網膜色素変性症，先天停在性夜盲，杆体一色覚，先天網膜分離症などの遺伝性網膜疾患はERGにて確定診断が可能である．また，視神経疾患，詐病，心因性視力障害と網膜疾患との鑑別にも有用である．しかし，ERGの記録には角膜に直接接触させるCL電極が一般的で，6歳以上の比較的聞き分けの良い小児以外では検査の協力を得るのは困難であり，また感染の危険性が懸念される角結膜疾患患者では用いることは不可能である．今回筆者らは，角膜に接触させない皮膚電極を用いることで，幼少児に与えるストレスを減らすことができた．また，従来課題となっていた皮膚電極ERGで得られる振幅の低さやノイズの多さは，光刺激を行った眼のERGから刺激を行っていない眼のERGを差し引き，それを412あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013加算平均することで解決され10），従来のCL電極を用いたERGに見劣りしない，安定した波形を得ることができた．さらにCL電極では，暗室で電極の取り付けを行うため，幼少児に不安や恐怖を与えていたが，皮膚電極では明室での取り付けが可能であり，不安や恐怖を軽減することができた．また，光刺激についても，CL電極では強制的に開瞼させていたが，皮膚電極では白色発光ダイオードが内蔵された眼鏡型刺激装置を装着させるだけである．そのため，幼少児や角結膜疾患患者にも負担が少なく使用しやすいと思われる．すでに筆者らは，正常成人において，LE-4000における皮膚電極とCL電極を用いたbrightflashERGは互いに類似していることを報告してきた10）が，rodERG，coneERG，flickerERGにおいてはまだ明らかではない．幸いにも今回の症例では，皮膚電極ERGの所見も杆体応答のみ得られ，錐体応答の消失をみる杆体一色覚の特徴と一致し，臨床的にも幼少時よりの低視力，眼振，羞明を認める女児であることから，杆体一色覚の確定診断に至った．今後，皮膚電極ERGを用いた他の先天性網膜疾患の鑑別のためにも，brightflash以外のERG所見の皮膚とCL電極による結果の整合性について検証が必要である．杆体一色覚との鑑別にS錐体一色覚があるが，両者とも臨床症状，所見，ERGは類似している．診断方法としてパネルD-15や遺伝形式が重要（126）であり，青錐体一色覚では，tritan軸に直行するパターンがみられたり，X染色体劣性遺伝のため患児は男児である13）．今回の症例では患者が幼児であるため色覚検査は不可能であったが，女児であることから青錐体一色覚は否定した．年齢的に検査が可能になれば色覚検査や，角膜電極を用いた色刺激ERG13,14）を用いて青色光刺激で反応が残っているかどうかも確認していく予定である．今回筆者らは角膜電極を使用できない幼児に対し，皮膚電極を用いることで早期に確定診断に至ることができた．すでに小児に皮膚電極ERGを記録した報告15）や皮膚電極ERGを用いて小児の網膜ジストロフィをタイプ別に診断できる可能性が報告されており16），患者に負担の少ない皮膚電極は，より簡便に，定性的に視機能を評価する検査として臨床的に有用であると考える．今後症例数を増やし，異なる疾患や病態の進行状態，正常小児においても皮膚電極ERGはCL電極と同様の記録が可能か比較検討することにより皮膚電極ERGの有効性を立証する必要がある．また，皮膚電極ERGを用いた遺伝性網膜疾患の早期診断は，現在有効な治療はないものの，視力予後を知ることにより，患者やその家族の迷いや不安をより少ないものへと導き，将来設計を立てる一助になると考えられる．今後，皮膚電極ERGは幼小児期の網膜機能評価および，遺伝性網膜疾患の診断に役立つことが期待される．文献1）KrillAE,DeutmanAF,FishmanM：Theconedegenerations.DocOphthalmol35：1-80,19732）HayashiT,KozakiK,KitaharaKetal：ClinicalheterogeneitybetweentwoJapanesesiblingswithcongenitalachromatopsia.VisNeurosci21：413-420,20043）田原恭治，楠部亭，北谷和章ほか：高輝度発光ダイオードを用いた光刺激装置．第1報フリッカーERG刺激装置の試作．眼紀38：1833-1839,19874）KondoM,PiaoCH,TanikawaAetal：Acontactlenselectrodewithbuilt-inhighintensitywhitelight-emittingdiodes.DocOphthalmol102：1-9,20015）中村善寿：皮膚からのERG記録法の検討．日眼会誌79：42-49,19756）安達恵美子，千葉弥幸：皮膚電極による臨床ERG.日眼会誌75：38-43,19717）TepasDI,ArmingtonJC：Electroretinogramfromnon-cornealelectrodes.InvestOphthalmol1：784-786,19628）KrissA：SkinERGs：theireffectivenessinpaediatricvisualassessment,confoundingfactors,andcomparisionwithERGsrecordedusingvarioustypesofcornealelectrode.IntJPsychophysiol16：137-146,19949）MormorMF,FultonAB,HolderGEetal：ISCEVStandardforfull-fieldclinicalelectroretinography.DocOphthalmol118：69-77,200910）貝田智子，松永美絵，花谷淳子ほか：サブトラクション法を用いた皮膚電極による網膜電図とLED内蔵コンタクトレンズ電極を用いた網膜電図の比較．日眼会誌117：5-11,201311）近藤峰生：弱視と間違えやすい網膜疾患．眼科44：717728,200212）Goto-OmotoS,HayashiT,GekkaTetal：CompoundheterozygousCNGA3mutations（R436W,L633p）inaJapanesepatientwithcongenitalachromatopsia.VisNeurosci23：395-402,200613）MiyakeY：Blueconemonochromacy.ElectrodiagnosisofRetinalDiseases,p138-140,Springer,Tokyo,200814）Ladekjaer-MikkelsenAS,RosenbergT,JorgensenAL：Anewmechanisminblueconemonochromatism.HumGenet98：403-408,199615）BradshawK,HansenR,FultonA：ComparisonofERGsrecordedwithskinandcorneal-contactelectrodesinnormalchildrenandadults.DocOphthalomol109：43-55,200416）MeredithSP,ReddyMA,AllenLE：Full-fieldERGresponsesrecordedwithskinelectrodesinpaediatricpatientswithretinaldystrophy.DocOphthalmol109：57-66,2004＊＊＊（127）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013413

《原著》あたらしい眼科29（6）：863.868，2012c円錐角膜に原因不明の網膜ジストロフィが合併した1例山添克弥横田怜二堀田順子堀田一樹亀田総合病院眼科ACaseofKeratoconuswithRetinalDystrophyKatsuyaYamazoe,ReijiYokota,JunkoHottaandKazukiHottaDepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter円錐角膜に網膜ジストロフィが合併した症例を経験した．症例は53歳，男性．30年前に円錐角膜を指摘された．2年前より両眼視力低下を自覚し，精査目的で当科紹介受診．細隙灯顕微鏡所見，角膜形状解析の結果より円錐角膜と診断した．両眼底には，後極に限局した境界不鮮明な網膜色素上皮萎縮がみられ，フルオレセイン蛍光眼底造影では後極病変に一致したwindowdefectを示した．全視野刺激網膜電図で錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下，brightflashでa波の保たれた陰性型を示した．多局所網膜電図では中心部で高度の感度低下を示した．遺伝子検査は施行していないが，原因不明の網膜ジストロフィと診断した．円錐角膜では網膜変性疾患の合併を考慮する必要がある．角膜移植適応例で，術前に眼底評価がむずかしい症例では，網膜電図を施行し，網膜変性疾患の有無を評価しておく必要がある．Wereportacaseofkeratoconuswithretinaldystrophy.Thepatient,a53-year-oldmale,wasreferredtouswithcomplaintofblurredvisioninbotheyes.Hewasdiagnosedaskeratoconus,whichhadbeenpointedout30yearsearlier,byslit-lampbiomicroscopeexaminationandcornealtopography.Botheyesshowedatrophyoftheretinalpigmentepitheliumattheposteriorpole,withcorrespondingwindowdefectonfluoresceinangiography.Full-fieldelectroretinography（ERG）discloseddiminishedrodandconeresponse.MultifocalERGshowedamplitudedecreaseinthecentralarea.Althoughgenetictestingwasnotperformed,wediagnosedatypicalretinaldystrophy.Thiscasesuggeststhatretinaldystrophymaybepresentinkeratoconus.Incaseswhichkeratoplastyisplanned,particularlyiffundusassessmentisdifficult,ERGshouldbeperformedpreoperatively.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：863.868,2012〕Keywords：円錐角膜，網膜ジストロフィ，網膜電図．keratoconus,retinaldystrophy,electroretinogram.はじめに円錐角膜は角膜菲薄化とそれに伴う前方偏位を特徴とする非炎症性角膜拡張症で，さまざまな関連疾患が知られている1）．アトピー性皮膚炎やDown症候群，Marfan症候群などの全身疾患や，春季カタルや無虹彩症，網膜変性疾患などの眼疾患がみられる1）．円錐角膜に合併した網膜変性疾患の報告として網膜色素変性症は散見される2,3）が，黄斑ジストロフィの報告は非常に少なく，筆者らの渉猟する限り錐体ジストロフィ4,5），錐体杆体ジストロフィ6）の3症例のみである．今回筆者らは円錐角膜患者に原因不明の網膜ジストロフィを合併した症例を経験したので報告する．I症例患者：53歳，男性．主訴：両眼視力低下．現病歴：30年前に某大学付属病院で円錐角膜の診断を受け，4年間通院したが，その後自己中断していた．2年前より両眼視力低下を自覚して近医を受診し，眼底異常を指摘されたが詳細は不明．2006年9月当院膠原病内科より視力低下自覚の精査目的で眼科紹介受診した．既往歴：肺癌（腺癌），慢性関節リウマチ（クロロキン使用歴はない）．家族歴：特記事項なし（近親婚なし）．初診時所見：視力は右眼（0.09×.2.0D（cyl.3.0DAx〔別刷請求先〕山添克弥：〒296-8602鴨川市東町929亀田総合病院眼科Reprintrequests：KatsuyaYamazoe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter,929Higashi-cho,Kamogawa-shi296-8602,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（141）86330°），左眼（0.03×cyl.8.0DAx180°）．眼圧は右眼11mmHg，左眼8mmHg．両眼角膜の実質深部の線条，左眼角膜中央部の突出，菲薄化がみられた（図1）．中間透光体には異常はみられなかった．眼底は両眼とも黄斑部からやや耳側にかけて4乳頭径大円形の黄色に色調変化した網膜色素上皮萎縮がみられた（図2）．周辺部に色素沈着や血管狭細化などの明らかな異常はみられなかった．フルオレセイン蛍光眼底造影（fluoresceinangiography：FA）では，後極病変に一右眼左眼図1前眼部写真両眼角膜の実質深部の線条，左眼角膜中央部の突出，菲薄化がみられた．図2眼底写真（左：右眼，右：左眼）両眼黄斑部からやや耳側にかけて4乳頭径大円形の粗.な色調変化した網膜色素上皮萎縮がみられた．864あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（142）致したwindowdefectを示した（図3）．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部網膜に網膜色素上皮層および神経網膜層の菲薄化がみられた（図4）．角膜形状解析（TMS-4）で右眼は上耳側，左眼は中央よりやや下耳側に急峻な曲率部分を認め，Fourier解析で角膜中央の非球面性と非対称性の増加を認めた．Keratoconusscreeningsystemでは，KCI（keratoconusindex）は右眼58.2％，左眼92.2％，KSI（keratoconusseverityindex）は右眼50.2％，左眼76.1％であった（図5）．Goldmann視野検査で中心10.25°に病変部に一致した比較暗点を認めた．全01：0601：34図3蛍光眼底造影写真（左：右眼，右：左眼）後極病変に一致した範囲でwindowdefectによる過蛍光がみられた．図4OCT像（左：右眼，右：左眼）黄斑部網膜に軽度菲薄化がみられた．図5角膜形状解析（TMS-4）右眼（左）は上耳側に急峻な部分を認める．左眼（右）は中央よりやや下耳側に急峻な部分を認める．（143）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012865視野刺激網膜電図（electroretinogram：ERG）で錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下を示した．Blightflashでa波の保たれた陰性型を示し，長時間刺激ERGでoff反応は保たれていたが，on反応は極端に減弱していた（図6）．多局所ERGで全体に高度の感度低下を示した（図7）．色覚検査はパネルD-15を含め識別不能であった．以上から，円錐角膜SingleflashRodConeFlickerOn-Off図6全視野刺激ERG錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下を示すのみであった．Blightflashではa波の保たれた陰性型を示し，広範ではあるが網膜内層機能に限局した障害が疑われた．RL正常本症例に合併した網膜ジストロフィを疑った．II考察円錐角膜の診断は，細隙灯顕微鏡と角膜形状解析から行われる．典型例では，細隙灯顕微鏡検査では視軸よりやや下方を頂点とする角膜の円錐形の突出および角膜実質の菲薄化がみられ，角膜形状解析では局所の急峻化，非対称性を呈する1）．本症例の右眼はKeratoconusscreeningsystemでは典型的な円錐角膜形状を示していると言い難いが，左眼の細隙灯顕微鏡，角膜形状解析の所見から円錐角膜症例と診断した．また，円錐角膜は，思春期に発症することが多く，一般的には緩徐な進行で，30.40代までには進行が停止すると考えられている．本症例はすでに53歳であることから，数年前から進行した視力低下の原因が円錐角膜の進行に伴うものとは考えにくく，中間透光体や眼底疾患の関与を疑った．水晶体や硝子体に明らかな混濁はなかったが，検眼鏡的に黄斑部に限局した萎縮性病変（網膜色素上皮萎縮）がみられた．全視野刺激ERGでは錐体系および杆体系応答の軽度低下，多局所ERGでは周辺部の錐体機能は保たれていたものの黄斑部全体に広範な振幅低下がみられた．また，全視野刺激ERGで陰性型を示し，長時間刺激ERGでoff反応は保たれていたが，on反応は極端に減弱していたことから，広範な網膜内層障害が生じていると考えられた．錐体系および杆200nV080ms200nV080ms図7多局所ERG（左：右眼，右：左眼）全体に高度の感度低下を認めたが，最周辺部の一部は比較的振幅が保たれ，周辺部錐体機能の維持が確認できる．866あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（144）体系応答がある程度保たれ，骨小体様色素沈着や血管の狭細化，視神経乳頭の蒼白化といった網膜色素変性に特徴的な眼底所見もみられないことから，中心型を含む網膜色素変性症や錐体ジストロフィ，錐体杆体ジストロフィなどの定型的網膜変性疾患は否定的であった．また，比較的黄斑周囲に限局した疾患のうち中心性輪紋状脈絡膜萎縮は，多局所ERGで中心窩を避けた応答密度の低下を示し，病後期には後極部病変（特に脈絡膜萎縮）の境界が鮮明となることから7），本症例とは異なる．また，萎縮型加齢黄斑変性では，本症例のようにERGで陰性型を示すことはない．リウマチ関節炎に対して使用されることがあるクロロキンは体内蓄積に伴い網膜症を起こすことが知られている8）が，本症例では服用歴がない．肺癌の既往があり，癌関連網膜症も鑑別診断として考えられるが，夜盲や網膜色素変性様の眼底所見，極端に応答の低下したERG所見などはみられなかった．また，卵黄状黄斑ジストロフィやStargardt病，若年網膜分離症などの定型的黄斑ジストロフィは原因遺伝子がほぼ単一で，遺伝子検査が診断に有用である．本症例の遺伝子検査は施行していないが，これら定型的黄斑ジストロフィとは明らかに臨床像が異なる．他に，陰性型のERGを示す先天停在性夜盲，網膜血管閉塞性疾患とも明らかに臨床像が異なる．また，患者の希望で血縁者の検査協力も得られていないが問診上，高度視力低下のある親族はいない．若年性，両眼対称性の萎縮型黄斑変性で陰性型のERGを示し以上の疾患を除外できることより，遺伝的裏付けはないが，原因不明の網膜ジストロフィと推測した．円錐角膜に合併する網膜疾患として，網膜色素変性2,3）やLeber先天盲9），黄斑コロボーマ（黄斑形成不全，無形成）10）などが報告されている．円錐角膜に合併した黄斑ジストロフィとして，錐体ジストロフィ4,5），錐体杆体ジストロフィ6）が報告されている．これらの疾患は，これまで多数の原因遺伝子が報告されており，遺伝子異常の点から円錐角膜との関連を考察する．錐体ジストロフィ，錐体杆体ジストロフィの原因遺伝子とされるCRX遺伝子11,12）は，Leber先天盲もひき起こすとされる13）．Leber先天盲の原因遺伝子は，ほかにRPE65，GUCY2D，AIPL1，CRB1，RPGRIP1などがあり，視細胞や色素上皮細胞の機能や構造の維持に関与する13）．McMahonら14）は遺伝子診断されたLeber先天盲16例を検討し，円錐角膜を伴っていた5例にはCRB1またはCRX遺伝子の異常がみられたと報告している．これらの遺伝子は，網膜色素変性の原因遺伝子でもあり15），円錐角膜発症に関与する可能性が示唆される．Wilhelmus4）は円錐角膜と進行性錐体ジストロフィの合併例の報告で，角膜と網膜の変化を起こす原因は，細胞外マトリックス再構築を制限する遺伝子の異常であると推察している．本症例においても，網膜と角膜の両者に影響を与える遺伝子異常が関与している可能性があるが，両者に共通の遺伝子異常は見つかっていない．一方，Foglaら6）による円錐角膜に対する角膜移植後に錐体杆体ジストロフィと診断された症例の報告では，術前には屈折異常，角膜混濁のため眼底評価が困難であったとしている．Moschoら3）も，円錐角膜223眼の全視野刺激網膜電図を検討し，6眼で消失型または明らかな異常b波がみられ，その6眼のうち角膜移植を施行した2眼はいずれも視力は改善しなかったと報告している．本症例では角膜混濁はみられず眼底評価は比較的容易であったが，角膜移植を必要とする症例ではときに高度角膜混濁などのため眼底評価がむずかしい．網膜電図は中間透光体の混濁に左右されず，術前の電気生理学的評価が術後の予後を予測するために有用であると思われた．今回筆者らは，円錐角膜を伴った非定型的な網膜ジストロフィを経験した．陰性波から網膜内層の広範な機能障害の可能性を考慮すると，今後広範な網膜変性疾患へ進展する可能性もあり経過を観察していく必要がある．極端に視力不良の円錐角膜では合併する網膜変性疾患の可能性を念頭に置くべきである．角膜移植の適応判断の一助に網膜電図やOCTなど網膜病変の評価をしておく必要がある．文献1）許斐健二，島﨑潤：円錐角膜総論．あたらしい眼科27：419-425,20102）尾崎憲子，原彰，多田知子：網膜色素変性症に円錐角膜が合併した1症例．眼臨88：347-352,19943）MoschosM,DroutsasD,PanagakisEetal：Keratoconusandtapetoretinaldegeneration.Cornea15：473-476,19964）WilhelmusKR：Keratoconusandprogressiveconedystrophy.Ophthalmologica209：278-279,19955）YehS,SmithJA：Managementofacutehydropswithperforationinapatientwithkeratoconusandconedystrophy：casereportandliteraturereview.Cornea27：10621065,20086）FoglaR,IyerGK：Keratoconusassociatedwithcone-roddystrophy：acasereport.Cornea21：331-332,20027）湯沢美都子，若菜恵一，松井瑞夫：中心性輪紋状脈絡膜萎縮症の病像の検討．臨眼37：453-459,19838）HobbsHE,SorsbyA,FreedmanA：Retinopathyfollowingchloroquinetherapy.Lancet3：478-480,19599）HeherKL,TraboulsiEI,MaumeneeIH：ThenaturalhistoryofLeber’scongenitalamaurosis：age-relatedfindingsin35patients.Ophthalmology99：241-245,199210）FreedmanJ,GombosGM：Bilateralmacularcoloboma,keratoconus,andretinitispigmentosa.AnnOphthalmol3：644-645,197211）FreundCL,Gregory-EvansCY,FurukawaTetal：Coneroddystrophyduetomutationinanovelphotoreceptor-specifichomeoboxgene（CRX）essentialformaintenanceofthephotoreceptor.Cell91：543-553,1997（145）あたらしい眼科Vol.29，No.6，201286712）KitiratschkyVB,NagyD,ZabelTetal：Coneandcone-14）McMahonTT,KimLS,FishmanGAetal：CRB1generoddystrophysegregatinginthesamepedigreeduetomutationsareassociatedwithkeratoconusinpatientsthesamenovelCRXgenemutation.BrJOphthalmolwithLebercongenitalamaurosis.InvestOphthalmolVis92：1086-1091,2008Sci50：3185-3187,200913）池田康博：Leber先天盲（Leber先天黒内障）．あたらしい15）堀田喜裕，中西啓：網膜色素変性とUsher症候群の遺伝眼科28：921-925,2011子診断．あたらしい眼科28：907-912,2011＊＊＊868あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（146）

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（103）103《第15回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科28（1）：103.107，2011cはじめに糖尿病による網膜機能の変化については，ヒト1）や動物モデル2）を用いた多くの研究がある．糖尿病では長期間の高血糖状態が持続し，ポリオール経路3,4）を代表とする糖代謝異常をきたすため，網膜内では神経伝達物質の過剰な蓄積がみられ5），網膜細胞レベルで起こるアポトーシスにより網膜機能障害が発症する6）．糖尿病患者の網膜機能を評価するため，Yonemuraら7）やShiraoとKawasaki8）は糖尿病網膜症患者から網膜電図（electroretinogram：ERG）を記録し，律動様小波（oscillatorypotential，以下OP波）の異常を報告した．その後，網膜症のみられない糖尿病患者においても，初期の網膜機能変化の指標としてOP波の変化が検討されている9～11）．一方，実験的な糖尿病モデルラットにおいては，OP波の異常に加え網膜神経節細胞（retinalganglioncell：RGC）由来と考えられる暗所閾値電位（scotopicthresholdresponse：STR）の異常もみられる12～14）．Buiら14）は，ストレプトゾトシン（streptozotocin：STZ）糖尿病ラットのSTR陽性成分（以下p-STR）の振幅低下からRGC機能障害を報告し，筆者ら15）もまた，STZラットを用いてp-STRがOP波より先に低下し，これを糖尿病によるRGCの脆弱性を示唆する変化として報告した．RGCを由来とする他のERG成分として，1999年Viswa〔別刷請求先〕神前賢一：〒105-8461東京都港区西新橋3-25-8東京慈恵会医科大学眼科学講座Reprintrequests：KenichiKohzaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JikeiUniversitySchoolofMedicine,3-25-8Nishi-Shimbashi,Minato-ku,Tokyo105-8461,JAPAN糖尿病患者における網膜神経節細胞の機能変化神前賢一竹内智一常岡寛東京慈恵会医科大学眼科学講座AlterationofRetinalGanglionCellFunctioninDiabetesPatientsKenichiKohzaki,TomoichiTakeuchiandHiroshiTsuneokaDepartmentofOphthalmology,JikeiUniversitySchoolofMedicine目的：網膜症を認めないか単純網膜症を有する糖尿病患者において，網膜神経節細胞の機能を電気生理学的に検討した．対象：網膜症を認めないか単純網膜症を有する糖尿病患者7例13眼に対して網膜電図を記録し，photopicnegativeresponse（PhNR）の振幅と潜時を計測し，ヘモグロビンA1C値，網膜症の程度，糖尿病罹病期間との関係を評価した．結果：糖尿病患者におけるPhNRの平均振幅は36.6±3.8μVであり，正常者の42.2±2.5μVと比較して減少傾向がみられた．潜時は，正常者の69.8±0.9msと比較して糖尿病患者では75.7±0.9msと有意に延長がみられた（p＜0.0001）．また，罹病期間とPhNR振幅において負の相関を認めた（p＝0.044）．結論：糖尿病では，罹病期間に比例して網膜神経節細胞の機能障害が起きている可能性が示唆された．Purpose：Weevaluatedtheretinalganglioncellfunctionindiabetespatientswithnoretinopathyandwithnon-preproliferativeretinopathy.Methods：Werecoredelectroretinogramsin13eyesof7diabetespatients.Wemeasuredthephotopicnegativeresponse（PhNR）amplitudeandimplicittime；wealsoevaluatedtherelationbetweenPhNRandhemoglobinA1Cvalue,stageofretinopathyanddurationofdiabetes.Results：ThemeanPhNRamplitudeinthesediabetespatientswas36.6±3.8μV,whichtendedtodecreaseincomparisonwithcontrols（42.2±2.5μV）.Theimplicittimewassignificantlyprolongedinthediabetespatients（75.7±0.9ms）ascomparedwiththecontrols（69.8±0.9ms,p＜0.0001）.Inaddition,therelationbetweendurationofdiabetesandthePhNRamplitudeshowednegativecorrelation（p＝0.044）.Conclusion：Itissuggestedthat,regardingretinalfunctionindiabetes,theoccurrenceofretinalganglioncelldysfunctionisproportionaltothedurationofdiabetes.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（1）：103.107,2011〕Keywords：糖尿病，網膜電図，神経節細胞，錐体陰性反応，罹病期間．diabetesmellitus,electroretinogram,retinalganglioncell,photopicnegativeresponse,durationofdiabetes.104あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（104）nathanら16）は，photopicnegativeresponse（PhNR）を緑内障患者で測定し，その機能評価を検討している．PhNRは錐体b波に続く陰性波であり，その低下が緑内障患者のHumphrey静的視野検査の結果と相関することが近年報告された17）．糖尿病は，緑内障のリスクファクターでもあり18～20），糖尿病患者に対する共焦点レーザー走査眼底観察装置（scanninglaserpolarimetry，GDxVCC：以下GDx）21,22）や光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）23,24）を用いた研究から網膜神経線維層の欠損や菲薄化が報告されている．筆者らは，糖尿病によるRGCの機能障害を評価するため，検眼鏡的に網膜症を認めないか単純網膜症を有する糖尿病患者のERGを記録し，PhNRと糖尿病の罹病期間を中心に，ヘモグロビンA1C（HbA1C）値や網膜症の程度との関係，さらに錐体a波，b波，OP波の変化も検討したので報告する．I対象および方法東京慈恵会医科大学附属病院眼科において，検眼鏡的に網膜症を認めないか単純網膜症（福田分類A1～A2）の糖尿病患者7例13眼（A0：10眼，A1：2眼，A2：1眼）を対象とした（表1）．男性は6例11眼，女性は1例2眼，平均年齢は59±3歳（52～74歳）であった．糖尿病の状態は，平均HbA1C値が8.2±0.4％（6.2～9.5％），平均糖尿病罹病期間は5.9±1.4年（2～13年）であった．比較対照は，全身疾患および眼疾患を認めない正常者12例21眼とした．男性は6例12眼，女性は6例9眼，平均年齢53±3歳（38～68歳）であった．ERGは，ガンツフェルド全視野刺激装置を使用し，30cd/m2の白色背景光下で10分間の明順応の後，Burian-Allenコンタクトレンズ電極を挿入し，3.93cd・s/m2の白色刺激で錐体ERGを記録した．得られた波形から，錐体a波，錐体b波，OP波，PhNRの振幅および潜時を計測し，糖尿病罹病期間，HbA1C値，網膜症の程度との関係を評価した．錐体a波は，基線から最初の陰性波の頂点までをa波振幅とし，刺激開始後からその頂点までを潜時と計測した（図1A）．錐体b波は，a波頂点から最初の陽性波頂点までをb波振幅とし，a波同様にその潜時も計測した（図1B）．OP波は，得られた錐体ERGの波形を100～200Hzのバンドパスフィルタで処理し，3番目の小波の振幅および刺激開始からその頂点までの時間を潜時として計測した（図1C）．PhNRは，錐体b波に続く陰性波のうち，2番目の陰性波の頂点を基線から計測し振幅とした．また，刺激開始からその頂点までの時間を潜時とした（図1D）．II統計学的解析糖尿病患者と正常者の振幅および潜時の比較検討については，unpairedt-test（Prism,ver.5.01，GraphPadSoftwareInc.，SanDiego，CA）を行い，p＜0.05を有意差ありとした．同様に，糖尿病患者の各振幅および潜時とパラメータとの相関については，その相関係数を算出し，p＜0.05を有意差ありとした．III結果1.錐体a波糖尿病患者の平均振幅は，43.5±3.3μVであり，正常者の48.5±3.1μVと比較して低下傾向がみられたものの有意差は認めなかった．糖尿病患者の平均潜時については，正常者と比較して有意な延長がみられた（糖尿病：16.4±0.5，正常者：14.8±0.3ms，p＝0.0106）．糖尿病患者の錐体a波とHbA1C値，網膜症の程度，糖尿病罹病期間との関係は，その振幅において罹病期間と負の相関（p＝0.0155，r2＝0.4265）を認めたが，その他に有意な相関はみられなかった（図2A，B）．表1糖尿病患者の背景症例性別年齢（歳）分類（型）罹病期間（年）HbA1C（％）網膜症（右・左）視力（右・左）1女性662138.0A0・A00.9・0.62男性56238.1A0・A01.5・1.53男性52289.5A2・A11.2・1.24男性52268.9A0・A01.2・1.25男性54226.2A1・─1.5・─6男性74248.8A0・A00.7・1.07男性62257.9A0・A01.5・1.5HbA1C：ヘモグロビンA1C値，網膜症：福田分類で評価，視力：ERG記録時の矯正視力．症例5の左眼は，外傷により失明．a波b波OP波ABPhNRCD図1ERG波形の計測方法縦矢印は各波形の振幅，横矢印は各波形の潜時の計測方法を示す．A：錐体a波，B：錐体b波，C：OP波，D：PhNR．（105）あたらしい眼科Vol.28，No.1，20111052.錐体b波糖尿病患者の平均振幅は，89.0±6.3μVであり，正常者の103.9±6.1μVと比較して減少傾向がみられたが有意ではなかった．平均潜時においては，正常者の33.2±0.5msと比較して糖尿病患者では35.5±0.7msと有意に延長がみられた（p＝0.0084）．糖尿病患者の錐体b波とHbA1C値，網膜症の程度，糖尿病罹病期間との関係は，潜時において罹病期間と負の相関（p＝0.0099，r2＝0.4684）を認めたが，その他に有意な相関はみられなかった（図2C，D）．3.OP波糖尿病患者の平均振幅は，16.7±3.1μVであり，正常者の24.4±2.3μVと比較して有意に減少がみられた（p＝0.0484）．平均潜時においては，正常者の32.6±0.4msと比較して糖尿病患者では34.4±0.6msと有意な延長がみられた（p＝0.012）．糖尿病患者のOP波とHbA1C値，網膜症の程度，糖尿病罹病期間との関係は，潜時において罹病期間と負の相関（p＝0.0191，r2＝0.4062）を認めたが，その他に有意な相関はみられなかった（図3A，B）．4.PhNR糖尿病患者の平均振幅は，36.6±3.8μVであり，正常者の42.2±2.5μVと比較して減少傾向がみられたが有意ではなかった．平均潜時においては，正常者の69.8±0.9msと比較して糖尿病患者では75.7±0.9msと有意に延長がみられた（p＜0.0001）．糖尿病患者のPhNRとHbA1C値，網膜症の程度，糖尿病罹病期間との関係は，振幅において罹病期間と負の相関（p＝0.044，r2＝0.5654）を認めたが，その他に有意な相関はみられなかった（図3C，D）．IV考按糖尿病の網膜におけるRGCの脆弱性は，1998年にBarberら6）により報告されている．この報告でSTZ糖尿病ラットにおけるRGCは，糖尿病発症後7.5カ月で約10％減少し，TUNEL（TdT-mediateddUTP-biotinnickendlabeling）染色によるアポトーシス細胞の検出は，糖尿病発症後4週目から有意な増加を認めている．さらに，ヒトドナー眼の網膜の検討において，糖尿病患者のTUNEL陽性細胞数は，非糖尿病患者の約2.5倍認められる．このように糖尿病によるRGC障害は，ヒトにおいても比較的早期から起きている可能性が考えられる．しかし，ヒトでは糖尿病の発症時期を特定することがむずかしく，長期的な変化に注意を置くべきと考え今回の検討を試みた．今回の検討で糖尿病患者のPhNRは，振幅低下や潜時延長がみられ（図4），罹病期間とPhNR振幅との間に負の相関（図3C）がみられた．このことから，長期間の高血糖や不安定な血糖の状態がRGCの機能障害をひき起こしている可能性が示唆された．GDx21,22）やOCT23,24）を用いた網膜神経線維層の解析でも，網膜症を認めない糖尿病患者の神経線維層は正常者と比較して菲薄化を示し，網膜症の進行に伴い有意に菲薄化することが報告されておりRGCの減少が推察される．PhNRの潜時については，罹病期間との明らかな相関がみられなかったが，平均潜時に有意な延長がみられた．これはb波による影響，つまりb波の潜時延長やb波と罹病024681012146040200504030201000246810121485807570654540353025CDABPhNR潜時（ms）OP波潜時（ms）PhNR振幅（μV）OP波振幅（μV）糖尿病罹病期間（年）図3OPおよびPhNRと糖尿病罹病期間の関係A：OP振幅は正常者と比較して全体的に低下がみられるが，罹病期間との関係はみられない．B：OP潜時は正常者と比較して変化はみられない．C：PhNR振幅は罹病期間に対して負の相関がみられる．D：PhNR潜時は正常者と比較して延長傾向がみられるが，罹病期間との関係はみられない．横軸：糖尿病罹病期間，縦軸：振幅または潜時，点線：正常者の平均値．糖尿病罹病期間（年）80604020024681012141501209060301817161502468101214403836343230ABCDb波潜時（ms）a波潜時（ms）b波振幅（μV）a波振幅（μV）図2錐体a波およびb波と糖尿病罹病期間との関係A：a波振幅は罹病期間に対して負の相関がみられる．B：a波潜時は罹病期間に対して短縮傾向がみられる．C：b波振幅は罹病期間に対して軽度の減少がみられる．D：b波潜時は罹病期間に対して負の相関がみられる．横軸：糖尿病罹病期間，縦軸：振幅または潜時，点線：正常者の平均値．106あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（106）期間との間の負の相関がみられ，糖尿病25）や血糖状態26）による双極細胞の障害を考慮する必要があり，PhNRの潜時延長はb波の変化による影響8）も否定できない．また，過去の報告10,27）でも網膜症のない糖尿病患者で，PhNR潜時の有意な延長は報告されていない．しかし，正常者の平均潜時と比較すると，b波潜時は6.9％であるのに対しPhNRは8.4％の延長がみられ，RGC機能の障害が存在する可能性が考えられる．以上のことから，糖尿病患者の網膜機能は，網膜症を認めないか初期の網膜症であっても，罹病期間に比例してRGCの機能障害が起きている可能性が示唆された．糖尿病患者のERG変化として広く知られている成分にOP波があげられる8,10,28,29）．このOP波とRGCとの関係について，パターンERGを用いた研究がされている．パターンERGはPhNRと同様にRGC機能を反映し，OP波に比べ糖尿病罹病期間に対してより鋭敏29）で，有用な指標30）である．同様にOP波とPhNRを比較した研究で，Chenら27）はPhNRの鋭敏性を報告している．一方で，Kizawaら10）はOP波の鋭敏性を報告し，PhNRの低下はシグナル入力の減少であるとしている．今回の検討では，すべてのERG成分に平均潜時の延長がみられることから，視細胞へのシグナル伝達である光伝達経路の障害15,31）や長期間の糖尿病状態による視細胞の障害32）および網膜脈絡膜の循環障害による低酸素状態33）も関与し，全体の潜時延長を招いた可能性が考えられる．正確な糖尿病罹病期間を把握することは困難であり，糖尿病の診断基準を満たさない場合でも網膜症が発症する34）ことが知られているため，PhNRを用いた網膜機能の評価は，糖尿病の早期発見につながる可能性があり，今後さらに症例数を増やし，GDxやOCTによる神経線維層の評価を加えて糖尿病とRGCとの関係を検討したいと考える．文献1）TzekovR,ArdenGB：Theelectroretinogramindiabeticretinopathy.SurvOphthalmol44：53-60,19992）PhippsJA,FletcherEL,VingrysAJ：Paired-flashidentificationofrodandconedysfunctioninthediabeticrat.InvestOphthalmolVisSci45：4592-4600,20043）Ino-UeM,ZhangL,NakaHetal：Polyolmetabolismofretrogradeaxonaltransportindiabeticratlargeopticnervefiber.InvestOphthalmolVisSci41：4055-4058,20004）LorenziM：Thepolyolpathwayasamechanismfordiabeticretinopathy：attractive,elusive,andresilient.ExpDiabetesRes2007：61038,20075）LiethE,LaNoueKF,AntonettiDAetal：Diabetesreducesglutamateoxidationandglutaminesynthesisintheretina.ThePennStateRetinaResearchGroup.ExpEyeRes70：723-730,20006）BarberAJ,LiethE,KhinSAetal：Neuralapoptosisintheretinaduringexperimentalandhumandiabetes.Earlyonsetandeffectofinsulin.JClinInvest102：783-791,19987）YonemuraD,AokiT,TsuzukiK：Electroretinogramindiabeticretinopathy.ArchOphthalmol68：19-24,19628）ShiraoY,KawasakiK：Electricalresponsesfromdiabeticretina.ProgRetinEyeRes17：59-76,19989）金子宗義：HbA1C値が良好で検眼鏡的眼底所見が正常なインスリン非依存性糖尿病患者の暗所閾値電位．日眼会誌105：463-469,200110）KizawaJ,MachidaS,KobayashiTetal：Changesofoscillatorypotentialsandphotopicnegativeresponseinpatientswithearlydiabeticretinopathy.JpnJOphthalmol50：367-373,200611）LuuCD,SzentalJA,LeeSYetal：Correlationbetweenretinaloscillatorypotentialsandretinalvascularcaliberintype2diabetes.InvestOphthalmolVisSci51：482-486,201012）AylwardGW：Thescotopicthresholdresponseindiabeticretinopathy.Eye3（Pt5）：626-637,198913）金子宗義，菅原岳史，田澤豊：ストレプトゾトシン誘発初期糖尿病ラットの網膜内層電位．日眼会誌104：775-778,200014）BuiBV,LoeligerM,ThomasMetal：Investigatingstructuralandbiochemicalcorrelatesofganglioncelldysfunctioninstreptozotocin-induceddiabeticrats.ExpEyeRes88：1076-1083,200915）KohzakiK,VingrysAJ,BuiBV：Earlyinnerretinaldysfunctioninstreptozotocin-induceddiabeticrats.Invest図4糖尿病患者のPhNR代表的な糖尿病患者のERG波形を示す．正常波形と比較して小さい症例（A）や潜時の延長症例（B）がみられる．横軸：潜時，縦軸：振幅，点線は基線，太線は糖尿病患者の錐体ERG波形，細線は正常者の錐体ERG波形．0255075100025507510012080400－40－80潜時（ms）振幅（μV）A：正常者B：糖尿病PhNRPhNR（107）あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011107OphthalmolVisSci49：3595-3604,200816）ViswanathanS,FrishmanLJ,RobsonJGetal：Thephotopicnegativeresponseofthemacaqueelectroretinogram：reductionbyexperimentalglaucoma.InvestOphthalmolVisSci40：1124-1136,199917）MachidaS,GotohY,TobaYetal：Correlationbetweenphotopicnegativeresponseandretinalnervefiberlayerthicknessandopticdisctopographyinglaucomatouseyes.InvestOphthalmolVisSci49：2201-2207,200818）NakamuraM,KanamoriA,NegiA：Diabetesmellitusasariskfactorforglaucomatousopticneuropathy.Ophthalmologica219：1-10,200519）ChopraV,VarmaR,FrancisBAetal：Type2diabetesmellitusandtheriskofopen-angleglaucomatheLosAngelesLatinoEyeStudy.Ophthalmology115：227-232e1,200820）ColemanAL,MigliorS：Riskfact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