あたらしい眼科

《第27回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科34（7）：1035.1041，2017c多施設による緑内障患者の実態調査2016年版─薬物治療─永井瑞希＊1比嘉利沙子＊1塩川美菜子＊1井上賢治＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科CurrentStatusofTherapyforGlaucomaatMultipleOphthalmicInstitutionsin2016MizukiNagai1）,RisakoHiga1）,MinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,KyokoIshida2）andGojiTimita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter緑内障患者の治療に関する実態を2012年に引き続き行い，前回調査と結果を比較した．本調査の趣旨に賛同した57施設を2016年3月7.13日に外来受診した緑内障，高眼圧症患者4,288例4,288眼を対象として，緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査した．病型は，正常眼圧緑内障51.2％，原発開放隅角緑内障28.7％，続発緑内障8.8％などであった．使用薬剤数は平均1.7±1.2剤で，無投薬10.4％，1剤44.6％，2剤21.7％，3剤13.9％などであった．1剤使用例はプロスタグランジン（PG）関連薬73.9％，b（ab）遮断薬20.8％などであった．2剤使用例はPG/b配合剤28.7％，PG関連薬＋b（ab）遮断薬28.4％，PG関連薬＋a2刺激薬10.9％などであった．前回調査と比較し，1剤使用例はPG関連薬が有意に増加し，2剤使用例はPG/b配合剤が有意に増加し，PG関連薬とb遮断薬の併用が有意に減少した．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyat57ophthalmicinstitutions.Atotalof4,288patientswithglaucomaandocularhypertensionwhovisitedduringtheweekofMarch7,2016wereincluded.Theresultswerecomparedwiththoseofastudyperformedin2012.Patientswithnormal-tensionglaucomacomprised（51.2％）,primaryopen-angleglaucoma（28.7％）andsecondaryglaucoma（8.8％）.Monotherapywasindicatedin44.6％,2drugsin21.7％and3drugsin13.9％.Monotherapycomprisedprostaglandin（PG）analogin73.9％,b-blockersin20.8％.Inpatientsreceiving2drugs,acombinationofPGandb-blockers.xedwasusedin28.7％,combinationsofPGandb-blockersin28.4％andcombinationsofPGandalpha-2-stimulantin10.9％.PGinmonotherapywasunchangedthemostfrequentlyused.CombinationofPGandb-blockers.xedwasincreasedandcombinationsofPGandb-blockersweredecreasedin2-drugtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（7）：1035.1041,2017〕Keywords：眼科医療施設，緑内障治療薬，実態調査，配合点眼薬．ophthalmicinstitutions,glaucomamedication,investigation,.xedcombinationeyedrops.はじめに2003年に日本緑内障学会より緑内障診療ガイドラインが制定され，2006年に第2版，2012年に第3版が発表された1）．われわれ眼科医は，緑内障診療ガイドラインを参考にして緑内障の診断，病型分類，治療を行っている．緑内障において唯一根拠が明確に示されている治療は依然として眼圧下降であり，その第一選択は薬物治療である2.5）．新たな眼圧下降の作用機序を有する点眼薬や配合点眼薬，さらに後発医薬品の発売などで，緑内障薬物治療の選択肢は近年，大幅に広がっている．このため，緑内障診療を行ううえで，緑内障病型の発症頻度や薬物治療の実態を把握することは重要である．緑内障薬物治療の実態調査は過去にも報告されているが，いずれも大学病院を中心に行われており6.8），眼科専門病院やクリニックで行われたものはなかった．このため井上眼科病院では眼科専門病院やクリニックにおける緑内障患者実態調査を2007年に開始した9）．その後，プロスタグランジン関連薬の種類が増加した後の2009年に第2回緑内障患者実態調査10），配合点眼薬発売後の2012年に第3回緑内障患者実態調査11）を施行した．〔別刷請求先〕永井瑞希：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MizukiNagai,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（119）1035表1研究協力施設（57施設）北海道札幌市ふじた眼科クリニック板橋区江戸川区世田谷区荒川区世田谷区八王子市さわだ眼科クリニック篠崎駅前髙橋眼科社本眼科菅原眼科クリニックそが眼科クリニック多摩眼科クリニック宮城県仙台市鬼怒川眼科医院茨城県ひたちなか市日立市いずみ眼科クリニックサンアイ眼科さいたま市石井眼科クリニックさいたま市さいき眼科葛飾区とやま眼科埼玉県吉川市たじま眼科・形成外科文京区中沢眼科医院幸手市さいたま市ふかさく眼科やながわ眼科東京都中央区品川区小金井市荒川区江東区台東区新宿区千代田区江戸川区中山眼科医院はしだ眼科クリニック東小金井駅前眼科町屋駅前眼科みやざき眼科もりちか眼科クリニック早稲田眼科診療所お茶の水・井上眼科クリニック西葛西・井上眼科病院千葉県千葉市山武郡船橋市松戸市千葉市船橋市習志野市あおやぎ眼科おおあみ眼科高根台眼科のだ眼科麻酔科医院本郷眼科みやけ眼科谷津駅前あじさい眼科千葉市吉田眼科横浜市鎌倉市眼科中井医院清川病院板橋区赤塚眼科はやし医院杉並区新宿区井荻菊池眼科いなげ眼科神奈川県横浜市大和市さいとう眼科セントルカ眼科・歯科クリニック荒川区うえだ眼科クリニック川崎市だんのうえ眼科クリニック調布市えぎ眼科仙川クリニック横浜市綱島駅前眼科東京都足立区足立区葛飾区国分寺市清瀬市えづれ眼科江本眼科おおはら眼科おがわ眼科清瀬えのき眼科静岡県伊東市ヒルサイド眼科クリニック福岡県遠賀郡福岡市いまこが眼科医院図師眼科医院熊本県宇土市むらかみ眼科クリニック国分寺市文京区後藤眼科駒込みつい眼科沖縄県沖縄市ガキヤ眼科医院そして今回，a2刺激薬やROCK阻害薬，2種類の配合点眼薬増加後の2016年に第4回緑内障患者実態調査を施行し，緑内障治療の実態を解明した．さらに，前回調査の結果11）と比較し経年変化を解析した．I対象および方法本調査は，緑内障患者実態調査の趣旨に賛同した57施設において，2016年3月7日から同13日に施行した．調査の趣旨は緑内障診療を行ううえで，緑内障病型の発症頻度や薬物治療の実態を把握することが重要であるためとした．調査施設を表1に示す．この調査期間内に外来受診した緑内障および高眼圧症患者全例を対象とした．総症例数4,288例，男性1,839例，女性2,449例．年齢は7.102歳，68.1±13.0歳（平均±標準偏差）であった．緑内障の診断と治療は，緑内障診療ガイドライン1）に則り，主治医の判断で行った．片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合には右眼を調査対象眼とした．調査方法は調査票（表2）を用いて行った．各施設にあら（順不同・敬称略）かじめ調査票を送付し，診療録から診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤数および種類，緑内障手術の既往を調査した．集計は井上眼科病院の集計センターで行った．回収した調査票より病型，使用薬剤数および種類，緑内障手術の既往について解析を行った．さらに前回の調査結果11）と比較した（c2検定）．配合点眼薬は2剤として解析した．なお，前回調査11）では配合点眼薬を1剤として解析したので，今回調査と比較するにあたり，配合点眼薬を2剤として再解析を行い使用した．今回調査の各薬剤分布の比較にはc2検定，今回調査と前回調査の患者背景の年齢比較には対応のないt検定，使用薬剤数の比較にはMann-Whitney検定，男女比，手術既往症例の比較にはc2検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果病型は，正常眼圧緑内障2,197例（51.2％），原発開放隅角緑内障1,232例（28.7％），続発緑内障378例（8.8％），高眼圧症242例（5.6％），原発閉塞隅角緑内障234例（5.5％）な表2調査票緑内障処方薬剤の一般名：＜b遮断薬＞1：水溶性チモロール，2：イオン応答ゲル化チモロール，3：熱応答ゲル化チモロール，4：カルテオロール，5：持続性カルテオロール，6：ベタキソロール，7：レボブノロール．＜ab遮断薬＞9：ニプラジロール．＜PG（プロスタグランジン）製剤＞11：イソプロピルウノプロストン，12：ラタノプロスト，13：トラボプロスト，14：タフルプロスト，15：ビマトプロスト．＜配合剤＞17：ラタノプロスト/チモロール配合薬，18：トラボプロスト/チモロール配合薬，19：ドルゾラミド/チモロール配合薬，20：ブリンゾラミド/チモロール配合薬，21：タフルプロスト/チモロール配合薬．＜点眼CAI（炭酸脱水酵素阻害剤）＞22：ドルゾラミド，23：ブリンゾラミド．＜経口CAI＞24：アセタゾラミド．＜a1遮断薬＞25：ブナゾシン．＜a2刺激薬＞26：ブリモニジン．＜ROCK阻害薬＞27：リパスジル．＜その他＞28：ピロカルピン，29：ジピベフリン原発閉塞隅角緑内障その他234例5.5％5例0.1％高眼圧症242例5.6％続発緑内障378例8.8％図1病型の内訳表31剤使用薬剤内訳分類一般名例％ラタノプロスト54528.5タフルプロスト30515.9PG関連薬トラボプロストPG関連薬後発品23417412.29.1イソプロピルウノプロストン844.4ビマトプロスト723.8持続性カルテオロール1236.4イオン応答ゲル化チモロール904.7b遮断薬後発品402.1b遮断薬水溶性チモロールカルテオロール39392.02.0レボブノロール180.9熱応答ゲル化チモロール150.8ベタキソロール40.2ab遮断薬ニプラジロールab遮断薬後発品2551.30.3点眼CAIブリンゾラミドドルゾラミド2281.104経口CAIアセタゾラミド10.1a1遮断薬ブナゾシン180.9a2刺激薬ブリモニジン402.1ROCK阻害薬リパスジル90.5その他その他40.2PG：プロスタグランジン，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．どであった（図1）．緑内障手術既往症例は270例（6.3％）であった．その内訳は線維柱帯切除術が230例（85.2％），線維柱帯切開術が12例（4.4％），線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両術式が6例（2.2％）などであった．使用薬剤数は，平均1.7±1.2剤で，その内訳は無投薬が445例（10.4％），1剤が1,914例（44.6％），2剤が929例（21.7％），3剤が598例（13.9％），4剤が277例（6.5％），5剤が99例（2.3％），6剤が24例（0.6％），7剤が2例（0.051038あたらしい眼科Vol.34，No.7，20175剤，99例，2.3％6剤，24例，0.6％7剤，2例，0.05％4剤，277例，6.5％図2使用薬剤数％）であった（図2）．使用薬剤の内訳は，1剤使用例はプロスタグランジン関連薬が1,414例（73.9％），bおよびab遮断薬が398例（20.8％），a2刺激薬が40例（2.1％）などであった．使用薬剤の詳細を表3に示す．プロスタグランジン関連薬では，ラタノプロスト545例（28.5％）が最多で，タフルプロスト305例（15.9％），トラボプロスト234例（12.2％）などであった．プロスタグランジン関連薬の後発医薬品は174例（9.1％）で使用されていた．b遮断薬では持続型カルテオロール123例（6.4％），イオン応答ゲル化チモロール90例（4.7％），チモロール39例（2.0％）などであった．b遮断薬の後発医薬品は40例（2.1％）で使用されていた．2剤使用例の内訳は，プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が267例（28.7％），プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用が264例（28.4％），プロスタグランジン関連薬とa2刺激薬の併用が101例（10.9％），炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤が93例（10.0％）などであった（図3）．プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤の内訳は，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬が146例（54.7％），トラボプロスト/チモロール配合点眼薬82例（30.7％），タフルプロスト/チモロール配合点眼薬が39例（14.6％）であった．炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤の内訳は，ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬が64例（68.8％），ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬29例（31.2％）であった．3剤使用例の内訳は，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤とプロスタグランジン関連薬の併用が236例（39.5％），プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が62例（10.4％），プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が58例（9.7％），プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤とa2刺激薬の併用が51例（8.5％）などであった．今回の調査結果を2012年の前回調査11）と比較すると，年齢は前回調査67.4±13.2歳と今回調査68.1±13.0歳で今回（122）その他，89例，9.6％PG＋ROCK，23例，2.5％PG＋点眼CAI，267例，28.7％CAI/b配合剤，93例，10.0％PG＋a2，101例，10.9％図32剤使用薬剤内訳PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，ab：ab遮断薬，a2：a2刺激薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，ROCK：ROCK阻害薬．12.00剤10.447.5＊1剤44.622.12剤21.713.53剤13.94.3＊＊■前回調査（n＝3,569）4剤6.5■今回調査（n＝4,288）0.7＊＊5剤以上2.901020304050％図5前回調査との比較（使用薬剤数）＊＊p＜0.0001，＊p＜0.05（c2検定）．調査のほうが有意に高かった（p＜0.05）．男女比は前回調査男性1,503例，女性2,066例と今回調査男性1,839例，女性2,449例で同等だった．病型は今回調査，前回調査ともに正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障の順に多かった（図4）．緑内障手術既往症例は今回調査6.3％，前回調査7.9％で今回調査のほうが有意に少なかった（p＜0.05）．平均使用薬剤数は前回調査1.5±1.3剤，今回調査1.7±1.2剤で有意に増加した（p＜0.0001）．使用薬剤数は今回調査は1剤が44.6％，2剤が21.7％，3剤が13.9％，4剤が6.5％，5剤以上が2.9％で，前回調査11）と比較すると1剤は有意に減少し（p＜0.05），4剤と5剤以上は有意に増加した（p＜0.0001）（図5）．1剤使用例の使用薬剤は前回同様プロスタグランジン関連薬がもっとも多く，ついでb（ab）遮断薬であった．プロスタグランジン関連薬の使用は，前回調査70.4％に比べて今回調査73.9％では有意に増加し，一方b（ab）遮断薬の使用は前回調査26.5％に比べて今回調査20.8％では有意に減少した（p＜0.05）（図6）．2剤使用例の使用薬剤は，前回調査ではプロスタグランジ47.6％NS正常眼圧緑内障51.2％原発27.4％開放隅角緑内障28.7％原発7.6％閉塞隅角緑内障5.5％10.3％続発緑内障8.8％7.0％高眼圧症5.6％■前回調査（n＝3569）■今回調査（n＝4288）0.1％その他0.1％0102030405060％図4前回調査との比較（病型）70.4＊PG関連薬73.926.5＊b・ab遮断薬20.8■前回調査（n＝3,569）1.5点眼CAI1.6■今回調査（n＝4,288）01020304050607080％図6前回調査との比較（1剤使用例の薬剤）＊p＜0.05（c2検定）．PG：プロスタグランジン，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．ン関連薬とb（ab）遮断薬の併用がもっとも多く，ついでプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤と続いたが，今回調査では，プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤がもっとも多く，ついでプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用の順だった．順位の変動同様にプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤は前回調査16.9％に比べて今回調査28.7％では有意に増加，プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用は前回調査49.3％に比べて今回調査28.4％では有意に減少した（p＜0.0001）．また，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤は前回調査6.7％に比べて今回調査10.0％では有意に増加，プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵阻害薬の併用は前回調査15.6％に比べて今回調査9.9％では有意に減少した（p＜0.05）（図7）．プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤と炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤の合計の比率は前回調査23.6％に比べて今回調査38.8％で有意に増加した（p＜0.0001）．16.9＊＊PG/b配合剤28.7PG＋b（ab）28.449.3＊＊6.7＊10.0■前回調査（n＝3,569）15.6CAI/b配合剤＊■今回調査（n＝4,288）PG＋点眼CAI9.90.010.020.030.040.050.0％図7前回調査との比較（2剤使用例の薬剤）＊＊p＜0.0001，＊p＜0.05（c2検定）．PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，ab：ab遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．III考按今回調査の緑内障病型は，原発開放隅角緑内障（広義）が約80％を占めた．正常眼圧緑内障は51.2％，原発開放隅角緑内障は28.7％であった．2000.2001年に行われた多治見スタディ12）においても原発開放隅角緑内障（広義）が約80％を占めており，今回調査と同様であった．さらに，現在までに施行した緑内障患者実態調査9.11）とも同様で，その頻度が変わっていないことが判明した．今回調査で前回調査に比べて多剤併用や平均使用薬剤数が増加したのは，a2刺激薬やROCK阻害薬など新しい眼圧下降の作用機序を有する薬剤が登場し，現行の処方に追加使用する症例が増加したためと考えられる．また，対象の年齢が今回調査のほうが前回調査に比べて有意に高かった．これは社会の高齢化や前回調査と同一の患者の経年変化などが考えられる．緑内障手術既往症例は今回調査のほうが前回調査に比べて有意に少なかった．これは新しい眼圧下降作用機序を有する点眼薬や配合点眼薬の開発により，手術ではなく多剤併用薬物治療を受ける患者が増えた結果と考える．1剤使用例の内訳はプロスタグランジン関連薬が73.9％，bおよびab遮断薬が20.8％，a2刺激薬が2.1％であった．現在までに施行した実態調査9.11）ともプロスタグランジン関連薬がもっとも多く，ついでb（ab）遮断薬の順であった．前回調査11）と比べてプロスタグランジン関連薬は有意に増加し，b（ab）遮断薬は有意に減少した．緑内障薬物治療の第一選択がますますプロスタグランジン関連薬となっていることが推測される．プロスタグランジン関連薬では，ラタノプロストが前回同様最多であった．発売から10年以上経過しており，その間に蓄積された使用経験により眼圧下降効果と安全性が多くの眼科医の信頼を得ているためと推察された．今回の調査では後発医薬品使用は11.4％と少なかった．わが国の後発医薬品は添加物の種類や濃度が先発医薬品と異なり13,14），後発医薬品の使用について慎重に考えている眼科医が多いと考えられた．また，今回調査ではa2刺激薬が3位となり，発売から時間が経過して新しく使用可能になったa2刺激薬やROCK阻害薬の使用が，今後増加する可能性がある．2剤使用例ではプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が最多，ついでプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用の順だった．順位の変動同様にプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤は前回調査よりも有意に増加，プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用は前回調査よりも有意に減少した．また，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤は前回調査より有意に増加，プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用は有意に減少した．前回調査よりも配合点眼薬使用が増加したのは，配合点眼薬の種類の増加，利便性・アドヒアランスの良さや併用と同等の眼圧下降効果が報告されている影響15）が示唆された．このため今後さらに配合点眼薬使用が増加すると考えられる．プロスタグランジン関連薬とa2刺激薬の併用が3位だった．a2刺激薬は全身性副作用が少なく高齢者にも使いやすい薬剤である．今後，プロスタグランジン関連薬への追加投与として，さらにa2刺激薬が使用される可能性も考えられる．また，眼圧下降の新しい作用機序を有するROCK阻害薬も全身性副作用が少なく高齢者にも使いやすい薬剤である．今後，プロスタグランジン関連薬への追加投与としてROCK阻害薬が使用される可能性も考えられる．3剤使用例では，配合点眼薬と単剤を併用している症例が多かった．このことからも配合点眼薬の利便性が使用増加に繋がっていると考えられる．今回調査は57施設4,288例，前回調査11）は39施設3,569例で行った．前回調査，今回調査ともに参加した施設は36施設であった．施設数や症例数も異なるため，両調査を直接的に比較することは妥当性がない可能性も考えられる．しかしなるべく多くの施設，多くの症例からデータを集めることで緑内障患者の実態がより判明すると考えて施設や症例を増加させて検討を行った．今回の緑内障患者実態調査をまとめると，眼科医療施設における緑内障患者は原発開放隅角緑内障（広義）が多い．使用薬剤数は1.7±1.2剤で，1剤使用例ではプロスタグランジン関連薬が依然として多く，前回調査と比較してプロスタグランジン関連薬が有意に増加し，b遮断薬が有意に減少した．2剤使用例ではプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が多く，前回調査と比較してプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が有意に増加し，プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬併用が有意に減少した．配合点眼薬の使用割合は，2剤使用の約39％で，前回調査と比べて有意に増加し，今後も増加する可能性がある．謝辞：本調査にご参加いただき，ご多忙にもかかわらず診療録の調査，記載，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に深く感謝いたします．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：5-46,20122）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInter-ventionStudy（AGIS）7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisual.elddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal；CIGTSStudyGroup：InternclinicaloutcomesintheCollaborativeIni-tialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreat-mentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmolo-gy108：1943-1953,20014）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOph-thalmol126：487-497,19985）HeijiA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintra-ocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20026）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20067）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20068）柏木賢治，慢性疾患診療支援システム研究会：抗緑内障点眼薬に関する最近9年間の新規処方の変遷．眼薬理23：79-81,20099）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科25：1581-1585,200810）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,201111）塩川美菜子，井上賢治，富田剛司：多施設による緑内障実態調査2012年版─薬物治療─．あたらしい眼科30：851-856,201312）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryopen-angleglaucomainJapanese.TheTajimistudy.Ophthalmology111：1641-1648,200413）吉川啓司：後発医薬品点眼薬：臨床使用上の問題点．日本の眼科78：1331-1334,200714）山崎芳夫：配合剤と後発品の功罪．眼科53：673-683,201115）内田英哉，鵜木一彦，山林茂樹ほか：カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性の比較．あたらしい眼科32：425-428,2015＊＊＊

《原著》あたらしい眼科30（7）：1023.1028，2013c各種保存剤を用いた市販緑内障治療（配合）点眼液における角膜傷害性のキネティクス解析長井紀章＊1大江恭平＊1森愛里＊1伊藤吉將＊1,2岡本紀夫＊3下村嘉一＊3＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2同薬学総合研究所＊3近畿大学医学部眼科学教室KineticAnalysisofCornealEpithelialCellDamagebyCommerciallyAvailableAnti-Glaucoma（Combination）Eyedrops,UsingFirst-OrderRateEquationNoriakiNagai1）,KyouheiOe1）,AiriMori1）,YoshimasaIto1,2）,NorioOkamoto3）andYoshikazuShimomura3）1）SchoolofPharmacy,2）PharmaceutialResearchandTechnologyInstitute,KinkiUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversitySchoolofMedicine本研究では，ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）および一次速度式を用いて緑内障治療薬の急性および慢性毒性を算出し，invitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．緑内障治療薬は市販製剤であるアイファガンR，キサラタンR，チモプトールR，トラバタンズR，トルソプトR，ミケランR，ミロルR，ラタノプロスト「TS」（LPテイカ），イソプロピルウノプロストン「TS」（IUテイカ）および配合点眼薬であるザラカムR，デュオトラバR，コソプトRの12剤を用いた．本研究の結果，急性毒性はザラカムR＞キサラタンR＞IUテイカ＞ミケランR＞コソプトR≒LPテイカ≒ミロルR≒チモプトールR＞デュオトラバR≒トルソプトR＞トラバタンズR＞アイファガンRであり，慢性毒性はキサラタンR≒ザラカムR≒アイファガンR＞IUテイカ＞ミケランR≒ミロルR≒LPテイカ＞チモプトールR＞コソプトR＞デュオトラバR≒トルソプトR＞トラバタンズRの順であった．以上，一次速度式にて解析することで，点眼薬の角膜上皮細胞傷害性を評価できることを明らかとした．Inthisstudy,weinvestigatedcornealepithelialcelldamagecausedbycommerciallyavailableanti-glaucomaeyedrops.Wealsoperformedkineticanalysisofcornealepithelialcelldamage,usingthefirst-orderrateequation,andcalculatedeyedropacuteandchronictoxicity.Usedinthisstudywere12eyedroppreparations：AiphaganR,XalatanR,TimoptolR,TravatanzR,TrusoptR,MikelanR,MirolR,latanoprostgenericproducts（LPTeika）,isopropylunoprostonegenericproducts（IUTeika）andanti-glaucomacombinationeyedrops（XalacomR,DuotravR,CosoptR）.Eyedropacuteandchronictoxicitydecreasedinthefollowingorder：acutetoxicit：XalacomR＞XalatanR＞IUTeika＞MikelanR＞CosoptR≒LPTeika≒MirolR≒TimoptolR＞DuotravR≒TrusoptR＞TravatanzR＞AiphaganR；chronictoxicity：XalatanR≒XalacomR≒AiphaganR＞IUTeika＞MikelanR≒MirolR≒LPTeika＞TimoptolR＞CosoptR＞DuotravR≒TrusoptR＞TravatanzR.Theseresultsshowthatkineticanalysisofcornealepithelialcelldamagecausedbyeyedrops,usingHCE-Tandfirst-orderrateformula,issuitableforresearchingcornealdamagecausedbyanti-glaucomaeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（7）：1023.1028,2013〕Keywords：緑内障治療薬，速度論解析，ヒト角膜上皮細胞，急性毒性，慢性毒性．anti-glaucomaeyedrops,kineticanalysis,humancorneaepithelialcell,acutetoxicity,chronictoxicity.はじめに治療薬には多くの種類があるが，最も作用が強いという理由失明を伴う眼疾患である緑内障の要因には，眼圧とそれ以から，臨床ではおもにプロスタグランジン（PG）点眼薬が第外の因子（循環障害など）が考えられており，臨床では，緑一選択として用いられ，眼圧コントロールが困難な患者に対内障治療薬による薬物治療が第一選択となる．これら緑内障して作用機序の異なる複数の緑内障治療薬が適宜追加され〔別刷請求先〕伊藤吉將：〒577-8502東大阪市小若江3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：YoshimasaIto,Ph.D.,SchoolofPharmacy,KinkiUniversity,3-4-1Kowakae,Higashi-Osaka,Osaka577-8502,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（141）1023る．しかし，緑内障治療薬の多剤併用や長期連続投与は点眼表層角膜症や眼瞼炎といった眼局所の副作用や，患者からのしみる，かすむ，眼が充血するといった訴えを増加させるとともに，患者のアドヒアランス低下に繋がる．これらの問題を改善すべく，近年ではsofZiaTM（塩化亜鉛，ホウ酸を含むソルビトール緩衝剤保存システム）を保存剤とするトラバタンズRや亜塩素酸ナトリウムを用いたアイファガンRのようなベンザルコニウム塩化物（BAC）非含有製剤が開発されている．また，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬であるザラカムRなどの配合点眼薬も市販され，これらBAC非含有製剤および配合点眼薬はqualityoflife（QOL）の高い治療法へ繋がるものとして注目されている．緑内障治療薬の角膜障害は，点眼薬中に含まれる主薬，添加剤，保存剤だけでなく，角膜知覚，涙液動態および結膜といったオキュラーサーフェス（眼表面）の状態が関与することが明らかとされ，臨床（invivo）および基礎（invitro）両面からの観察が重要であることが報告されている1）．筆者らはこれまで，緑内障治療薬による不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）傷害作用が，正常ヒト角膜上皮培養細胞への傷害作用に非常に類似し，さらに細胞増殖性，感受性にばらつきが少ないため，HCE-Tが正常ヒト角膜上皮細胞の代わりにinvitro角膜傷害性評価に使用できることを報告してきた2）．また，点眼薬処理時の角膜上皮細胞の生存率から細胞死亡率を測定し，一次速度式を用いた細胞傷害性解析にて，急性および慢性毒性を算出する方法（invitro角膜上皮細胞傷害性評価）が緑内障治療薬の角膜傷害性を明らかとするうえで有用であることを報告してきた3）．今回，HCE-Tを用い，緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を測定し，一次速度式を用いた細胞傷害性解析を行うことで，現在臨床現場で多用されているBAC非含有点眼液および緑内障治療配合点眼液のinvitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．I対象および方法1.使用細胞培養細胞は理化学研究所より供与された不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T，RCBNo.1384）を用い，100IU/mlペニシリン（GIBCO社製），100μg/mlストレプトマイシン（GIBCO社製）および5.0％ウシ胎児血清（FBS，GIBCO社製）を含むDMEM/F12培地（GIBCO社製）にて培養した．2.使用薬物緑内障治療薬は市販製剤である0.1％アイファガンR（主薬ブリモニジン酒石酸塩），0.005％キサラタンR（主薬ラタノプロスト），0.5％チモプトールR（主薬チモロールマレイン酸塩），0.004％トラバタンズR（主薬トラボプロスト），1％トルソプトR（主薬ドルゾラミド塩酸塩），2％ミケランR（カルテオロール塩酸塩），0.5％ミロルR（レボブノロール塩酸塩），キサラタンRの後発品である05％ラタノプロスト「TS」（LPテイカ），レスキュラRの後発品である0.12％イソプロピルウノプロストン「TS」（IUテイカ）の9剤および配合点眼薬であるザラカムR（主薬ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩），デュオトラバR（主薬トラボプロストおよび表1各種緑内障治療薬に含まれる添加物緑内障治療薬添加物キサラタンRベンザルコニウム塩化物（0.02％），等張化剤，無水リン酸一水素Na，リン酸二水素Na一水和物アイファガンR亜塩素酸Na（濃度非公開），塩化Mg，ホウ酸，ホウ砂，カルメロースNa，塩化Na，塩化K，塩化Ca水和物，塩酸，水酸化NaミロルRベンザルコニウム塩化物（0.002％），リン酸二水素K，リン酸水素Na水和物，ピロ亜硫酸Na，等張化剤，pH調整剤，エデト酸Na水和物，ポリビニルアルコール（部分けん化物）ミケランRベンザルコニウム塩化物液（0.005％），塩化Na，リン酸二水素Na，無水リン酸一水素Na，精製水トラバタンズRホウ酸，塩化亜鉛，d-ソルビトール（sofZiaTM），プロピレングリコール，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40，pH調節剤2成分チモプトールRベンザルコニウム塩化物液（0.005％），水酸化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物トルソプトRベンザルコニウム塩化物液（0.005％），ヒドロキシエチルセルロース，d-マンニトール，クエン酸Na水和物，塩酸LPテイカベンザルコニウム塩化物（濃度非公開），グリセリン，トロメタモール，ヒプロメロース，等張化剤，ポリソルベート80，pH調節剤IUテイカクロルヘキシジングルコン酸塩（濃度非公開），ホウ酸，グリセリン，ステアリン酸ポリエチレングリコール，塩酸，トロメタモールザラカムRベンザルコニウム塩化物（0.02％），無水リン酸一水素Na，リン酸二水素Na一水和物，等張化剤デュオトラバR塩化ポリドロニウム（濃度非公開），ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40，プロピレングリコール，ホウ酸，塩化Na，d-マンニトール，pH調節剤2成分コソプトRベンザルコニウム塩化物液（0.005％），ヒドロキシエチルセルロース，d-マンニトール，クエン酸Na水和物，水酸化Na下線は保存剤を，括弧はその濃度または名称を示す．1024あたらしい眼科Vol.30，No.7，2013（142）チモロールマレイン酸塩），コソプトR（主薬ドルゾラミド塩酸塩およびチモロールマレイン酸塩）の3剤の計12剤を用いた．表1には本研究で用いた各種緑内障治療薬中の添加物を示した．これら点眼薬は製薬会社からの提供ではなく，市販のものを購入しており利益相反はない．3.緑内障治療薬による細胞処理法HCE-T（50×104個）をフラスコ（75cm2）内に播種し，80％に達するまで培養した4,5）．この細胞を，0.05％トリプシンにて.離し，細胞数を計測後，96穴プレートに100μl（1×104個）ずつ播種し，37℃，5％CO2インキュベーター内で24時間培養したものを実験に用いた．実際の操作法として，HCE-T細胞を0，10，20，30，60または120秒間薬剤にて処理後，リン酸緩衝液（PBS）にて2回洗浄し，各wellに100μlの培地およびTetraColorONE（生化学社製）20μlを加え，37℃，5％CO2インキュベーター内で1時間処理後，マイクロプレートリーダー（BIO-RAD社製）にて490nmの吸光度（Abs）を測定した．本実験における細胞傷害評価にはTetraColorONEを用い，テトラゾリウム塩が生細胞内ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより生産されたホルマザンを測定することで表した．本研究では，薬剤処理後の細胞死亡率（％）を次式（1）により算出した．細胞死亡率（％）＝（Abs未処理.Abs薬剤処理）/Abs未処理×100（1）また，薬剤処理が細胞傷害へ与える影響をより詳細に検討すべく，次式（2）を用いて解析を行った．Dt＝D∞･･t）（2）（1.e.kDkDは細胞傷害速度定数（min.1），tは点眼薬処理後の時間（0.2分），D∞およびDtは薬剤処理∞およびt分後の細胞死亡率を示す．本研究ではkD，D∞をそれぞれ急性毒性および慢性毒性として表した．4.統計学的処理実験結果は平均値±標準誤差（SE）で表した．有意差検定はJAMVer.5.1（日本SAS協会）コンピュータプログラムを用いて行った．各々の実験値はDunnettの多群間比較により解析した．また，本研究ではp値が0.05以下を有意差ありとした．II結果1.緑内障治療薬における角膜上皮細胞傷害性の比較表2にはアイファガンR，ミケランR，ミロルR，LPテイカおよびIUテイカにおける急性毒性（kD）と慢性毒性（D∞）を示す．いずれの処理群においても処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められ，傷害性に差がみられた．その急性毒性はIUテイカ＞ミケランR＞LPテイカ≒ミロルR≫アイファガンRの順であった．また，慢性毒性はアイファガンR＞IUテイカ＞ミケランR≒ミロルR≒LPテイカの順で低値を示した．なかでもアイファガンRの急性毒性は0.09±0.02min.1（平均値±標準誤差，n＝7）とこれまで測定した緑内障治療薬のなかで最も低値であった．2.緑内障治療剤・配合点眼液ザラカムR，デュオトラバRおよびコソプトRによる角膜上皮細胞傷害性表3は緑内障治療剤・配合点眼液ザラカムR処理における点眼薬の細胞傷害性を示す．キサラタンRおよびチモプトールRの主薬を有する配合点眼薬であるザラカムRの急性および慢性毒性はそれぞれ7.91±1.58min.1，100.9±3.5％（平均値±標準誤差，n＝5）であり，キサラタンRおよびチモプトールRの急性毒性と比較し，有意に高値であった（慢性毒性；ザラカムR≒キサラタンR＞チモプトールR，急性毒性；ザラカムR≫キサラタンR＞チモプトールR）．表4はトラバタンズRおよびチモプトールRの主薬を有する配合点眼薬であるデュオトラバR処理における点眼薬の細胞傷害性を示す．急性および慢性毒性ともに，デュオトラバRの毒性はトラバタンズRより高かったが，チモプトールRの毒性と比較し低値であった（急性および慢性毒性；チモプトールR＞表2各種緑内障治療薬処理における角膜傷害性の比較アイファガンRミロルRミケランRLPテイカIUテイカkD（min.1）0.09±0.021.81±0.122.45±0.191.79±0.132.63±0.17D∞（％）100.8±14.168.7±3.871.0±2.968.1±2.178.6±3.2平均値±標準誤差，n＝5.8．表3緑内障治療剤・配合点眼液ザラカムR処理における角膜傷害性ザラカムRキサラタンRチモプトールRkD（min.1）7.91±1.582.80±0.25＊1.78±0.06＊D∞（％）100.9±3.5101.5±6.646.6±1.3＊平均値±標準誤差，n＝5．＊p＜0.05vs.ザラカムR（Dunnettの多群間比較）．表4緑内障治療剤・配合点眼液デュオトラバR処理における角膜傷害性デュオトラバRトラバタンズRチモプトールRkD（min.1）1.20±0.030.27±0.07＊1.78±0.06＊D∞（％）12.2±0.93.9±0.3＊46.6±1.3＊平均値±標準誤差，n＝5．＊p＜0.05vs.デュオトラバR（Dunnettの多群間比較）．（143）あたらしい眼科Vol.30，No.7，20131025表5緑内障治療剤・配合点眼液コソプトR処理における角膜傷害性コソプトRトルソプトRチモプトールRkD（min.1）1.79±0.061.27±0.03＊1.78±0.06D∞（％）30.0±1.115.1±0.1＊46.6±1.3＊平均値±標準誤差，n＝5．＊p＜0.05vs.コソプトR（Dunnettの多群間比較）．デュオトラバR＞トラバタンズR）．表5はトルソプトRおよびチモプトールRの主薬を有する配合点眼薬コソプトR処理における点眼薬の細胞傷害性を示す．コソプトRの急性毒性はコソプトR≒チモプトールR＞トルソプトRの順であり，慢性毒性はチモプトールR＞コソプトR＞トルソプトRと，コソプトRの慢性毒性はチモプトールRと比較し有意に低値であった．III考按筆者らはこれまで，一次速度式を用いた細胞死亡率解析により点眼薬点眼時の角膜に対する急性および慢性毒性の算出法を確立した3）．また，現在臨床現場で多用されている緑内障治療薬PG点眼薬先発品（キサラタンR，レスキュラR，トラバタンズRおよびタプロスR）や代表的なラタノプロスト後発品（LPケミファ，LPセンジュ，LPわかもとおよびLPサワイ），チモプトールR，トルソプトR，デタントールR，ハイパジールRおよびサンピロRなどの急性および慢性毒性を算出し，その毒性の強度について報告してきた3）．本研究ではこれら一次速度式を用いたinvitro角膜上皮細胞傷害性評価法により，新たにアイファガンR，ミケランR，ミロルR，LPテイカおよびIUテイカといった，臨床で多用されるBAC非含有点眼液および緑内障治療配合点眼液について評価を行った．さらに，近年注目されている緑内障治療剤・配合点眼液3種（ザラカムR，デュオトラバRおよびコソプトR）についての検討も行った．まず，配合点眼液を除くアイファガンR，ミケランR，ミロルR，LPテイカおよびIUテイカについて評価を行った．いずれの処理群においても処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められ，その急性毒性はIUテイカ＞ミケランR＞LPテイカ≒ミロルR≫アイファガンRの順であった．慢性毒性はアイファガンR＞IUテイカ＞ミケランR≒ミロルR≒LPテイカの順で低値を示した（表2）．筆者らはこれまで，pHは4.4.7.5内では，本実験系の細胞生存率にほとんど影響を与えないことを報告してきた3）．また，今回用いた点眼薬におけるpHは5.5.7.5内であることから，これら傷害性は主として添加物によるものと考えられる．点眼薬には品質の劣化を防ぐ目的で保存剤が添加されており，薬剤性角膜傷害には主薬のみでなくこの保存剤が強く関与する6）．なかでも保存剤1026あたらしい眼科Vol.30，No.7，2013BACは界面活性作用により細胞膜の浸透性を高め，膜破壊，細胞質の変性を起こすことで，高い角膜上皮細胞傷害性を有する7,8）．今回用いたミケランR，ミロルRおよびLPテイカでは保存剤としてBACが用いられており，ミケランR，ミロルRに含まれるBAC濃度はそれぞれ0.005％，0.002％であった（LPテイカ中BAC濃度は非公開）．また，Guenounらは結膜細胞を用い，PG分子がBACによる細胞傷害の抑制効果を有していることを報告している9.11）．したがって，ミケランRがミロルRおよびLPテイカと比較し，毒性強度が高い要因として，添加剤中BAC濃度とLPテイカ中の主薬ラタノプロストのBAC角膜傷害性軽減効果が考えられる．一方，アイファガンRとIUテイカではBACは用いられず，保存剤としてそれぞれ亜塩素酸ナトリウム，クロルヘキシジングルコン酸塩が用いられている．これら亜塩素酸ナトリウムおよびクロルヘキシジングルコン酸塩の使用濃度は公開されておらず不明であるが，一般に点眼領域で用いられる濃度範囲〔亜塩素酸ナトリウム：0.00001.1％（w/v），クロルヘキシジングルコン酸塩：0.001.0.01％（w/w）〕を参考とし，0.001％亜塩素酸ナトリウム，0.005％クロルヘキシジングルコン酸塩をHCE-T細胞へ1分間処理した際の細胞傷害性を測定したところ，それぞれ生存率は98.4±1.5％，37.7±2.9％（平均値±標準誤差，n＝5）であった（0.5％亜塩素酸ナトリウム使用時では生存率37.2±6.9％，平均値±標準誤差，n＝5）．したがって，アイファガンRの非常に低い急性毒性は，亜塩素酸ナトリウムという安全な保存剤の適応がかかわっており，アイファガンRは慢性毒性が高いが，急性毒性は非常に低いため，実際の使用時には角膜傷害はほとんどみられず，安全な点眼薬になりうるものと考えられる．一方，IUテイカの急性・慢性毒性は，クロルヘキシジングルコン酸塩がかかわるものと示唆された．また，濃度にもよるが，BACとクロルヘキシジングルコン酸塩では，BACのほうが高い角膜傷害性を示すが，IUテイカの急性・慢性毒性は，先発品であるレスキュラRと比較し高かった3）．この毒性強度の違いには，先に示したPG分子によるBAC細胞傷害の抑制効果がかかわっているのではないかと考えられた．つぎに，緑内障治療剤・配合点眼液ザラカムR，デュオトラバRおよびコソプトRによる角膜上皮細胞への急性および慢性毒性を解析した．筆者らはすでにヒト角膜上皮細胞を用い，配合点眼液ザラカムR，デュオトラバRおよびコソプトRの傷害性の要因について明らかにしており，キサラタンRおよびチモプトールRの主薬を有する配合点眼薬ザラカムRの傷害性には，保存剤BAC濃度とチモロールマレイン酸塩が主として関与することを報告している12）．本結果から，ザラカムRの慢性毒性はザラカムR≒キサラタンR＞チモプトールRであった（表3）．ザラカムR，キサラタンRおよびチモプトールRいずれにおいても保存剤としてBACが用いられ（144）ており，その濃度はザラカムR，キサラタンRでは0.02％，チモプトールRでは0.005％であった．したがって，チモプトールRと比較し，ザラカムRおよびキサラタンRで慢性毒性が高いのは，0.02％というBAC濃度がおもに起因するものと考えられた．さらに，筆者らはチモロールマレイン酸塩とBACの細胞傷害性は相加的に上昇することもすでに明らかにしており12），ザラカムRの急性毒性が同濃度のBACを含有するキサラタンRより高い角膜上皮細胞傷害性を示す要因には，チモロールマレイン酸塩がかかわるものと示唆された（急性毒性：ザラカムR≫キサラタンR＞チモプトールR）．トラバタンズRおよびチモプトールRの主薬を有する配合点眼薬デュオトラバRの急性および慢性毒性は，ともにトラバタンズRより高かったが，チモプトールRの毒性と比較し低値であった（表3，急性および慢性毒性；チモプトールR＞デュオトラバR＞トラバタンズR）．デュオトラバRやトラバタンズRはBAC非含有製剤であり，日本アルコン株式会社が特許を有するポリクオッド（塩化ポリドロニウム）およびsofZiaTM（塩化亜鉛，ホウ酸を含むソルビトール緩衝剤保存システム）をそれぞれ保存剤として使用している．これら保存剤はBACの高い角膜上皮細胞傷害性を避けるために考案されたものであり，デュオトラバRやトラバタンズRの急性・慢性毒性がチモプトールRのそれらより低いという今回の結果はこれらの知見（製剤工夫の目的）と一致した．また，デュオトラバR中のチモロールマレイン酸塩は，デュオトラバRとトラバタンズR間における毒性の強度差にかかわるものと示唆された．コソプトR（主薬ドルゾラミド塩酸塩およびチモロールマレイン酸塩）では，急性毒性はコソプトR≒チモプトールR＞トルソプトRの順であったが，慢性毒性はチモプトールRと比較し低く，チモプトールR＞コソプトR＞トルソプトRであった（表5）．コソプトR，トルソプトRおよびチモプトールRもまた保存剤としてBACが用いられており，トルソプトR，チモプトールRおよびコソプトR中のBAC濃度は0.005％である．しかし，急性毒性はトルソプトRが最も低く，チモプトールR・トルソプトRの主薬を含むコソプトRとチモプトールRでは同程度であり，慢性毒性はチモプトールR＞コソプトR＞トルソプトRの順と，BAC濃度や主薬の関係だけでは説明できなかった．BAC濃度は角膜傷害性に強くかかわるが，筆者らはd-マンニトールが添加されている際，BACの細胞傷害性が軽減されることを明らかとしており12），コソプトRおよびトルソプトRには，添加剤としてd-マンニトールが用いられている．したがって，これらd-マンニトールの含有がコソプトRの角膜傷害性が，チモプトールR単剤より低いという結果に繋がっているものと示唆された．Invitro実験系にて点眼薬の角膜傷害性を検討するうえで，点眼薬処理時間の設定は重要である．Invivoでは一般（145）的に点眼薬は点眼後涙液により1/5まで希釈され，その後涙液として鼻涙管から排出されることが知られている13）．このように，invivoでは薬剤が長時間角膜に滞留しないことから，本実験のようなinvitro実験系では臨床（invivo）よりも短時間で強い細胞傷害性が認められる．したがって，本研究では点眼薬処理開始後2分を目安に実験を行い，点眼薬自身の角膜上皮細胞への傷害性評価を行った．急性毒性は薬剤の角膜傷害性の起こしやすさや進行速度を反映し，慢性毒性からは傷害時の大きさ（深刻度）についての情報を得ることが可能であるため，慢性毒性が高く急性毒性の低い薬剤では，正常なオキュラーサーフェスではその傷害性はわずかであるが，ドライアイ患者などでは涙液低下や滞留の増加により急性毒性が高まる可能性が考えられる．これら角膜上皮細胞傷害性は，臨床においては涙液分泌能低下などの他の作用により相乗的に角膜上皮細胞傷害をひき起こすことから12），今回のinvitroの結果（角膜傷害強度および傷害速度の算出）を基盤とした臨床結果のさらなる解析は，緑内障患者の状態に合わせた薬剤決定をより容易にするために重要である．本報告は今後の点眼薬開発および緑内障治療薬投与時における薬物選択を決定するうえで一つの指標になるものと考えられる．文献1）徳田直人，青山裕美子，井上順ほか：抗緑内障薬が角膜に及ぼす影響：臨床とinvitroでの検討．聖マリアンナ医科大学雑誌32：339-356,20042）長井紀章，伊藤吉將，岡本紀夫ほか：抗緑内障点眼薬の角膜障害におけるInVitroスクリーニング試験：SV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた細胞増殖抑制作用の比較．あたらしい眼科25：553-556,20083）長井紀章，大江恭平，伊藤吉將ほか：ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療薬のInVitro角膜細胞傷害性評価．あたらしい眼科28：1331-1336,20114）ToropainenE,RantaVP,TalvitieAetal：Culturemodelofhumancornealepitheliumforpredictionofoculardrugabsorption.InvestOphthalmolVisSci42：2942-2948,20015）TalianaL,EvansMD,DimitrijevichSDetal：Theinfluenceofstromalcontractioninawoundmodelsystemoncornealepithelialstratification.InvestOphthalmolVisSci42：81-89,20016）NagaiN,MuraoT,OkamotoNetal：Comparisonofcornealwoundhealingratesafterinstillationofcommerciallyavailablelatanoprostandtravoprostinratdebridedcornealepithelium.JOleoSci59：135-141,20107）河嶋洋一：防腐剤の功罪（使い捨て点眼薬を含む），点眼薬の使い方．眼科診療プラクティス44，p86-87，文光堂，19998）DeSaintJeanM,BrignoleF,BringuierAFetal：EffectsofbenzalkoniumchlorideongrowthandsurvivalofChangconjunctivalcells.InvestOphthalmolVisSci40：あたらしい眼科Vol.30，No.7，20131027619-630,19999）PisellaPJ,DebbaschC,HamardPetal：Conjunctivalproinflammatoryandproapoptoticeffectsoflatanoprostandpreservedandunpreservedtimolol：anexvivoandinvitrostudy.InvestOphthalmolVisSci45：1360-1368,200410）GuenounJM,BaudouinC,RatPetal：Invitrostudyofinflammatorypotentialandtoxicityprofileoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostinconjunctiva-derivedepithelialcells.InvestOphthalmolVisSci46：2444-2450,200511）GuenounJM,BaudouinC,RatPetal：Invitrocomparisonofcytoprotectiveandantioxidativeeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostonconjunctiva-derivedepithelialcells.InvestOphthalmolVisSci46：4594-4599,200512）NagaiN,MuraoT,OeKetal：Aninvitroevaluationforcornealdamagesbyanti-glaucomacombinationeyedropsusinghumancornealepithelialcell（HCE-T）.YakugakuZasshi131：985-991,201113）後藤浩，吉川啓司，山田昌和ほか：眼科開業医のための疑問・難問解決策．p216-217，診断と治療社,2006＊＊＊1028あたらしい眼科Vol.30，No.7，2013（146）

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：851.856，2013c多施設における緑内障実態調査2012年版―薬物治療―塩川美菜子＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科CurrentStatusofGlaucomaTherapyatPrivatePracticesandPrivateOphthalmologyHospitalin2012MinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter本調査趣旨に賛同した39施設に2012年3月12日から3月18日に外来受診した緑内障および高眼圧症患者3,569例を対象とし，緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査し，2007年，2009年の実態調査と比較した．病型は正常眼圧緑内障47.6％，狭義原発開放隅角緑内障27.4％，原発閉塞隅角緑内障7.6％であった．使用薬剤数は1剤52.7％，2剤22.9％，3剤9.1％，無投薬12.0％であった．1剤はプロスタグランジン関連薬63.4％，b（ab）遮断薬23.9％，配合点眼薬9.9％であった．2剤はプロスタグランジン関連薬＋b（ab）遮断薬47.5％，プロスタグランジン関連薬＋チモロール・ドルゾラミド配合点眼薬19.8％であった．過去2回の調査結果と比較して平均使用薬剤数に差はなく，いずれも1剤はプロスタグランジン関連薬が最多，2剤はプロスタグランジン関連薬＋b（ab）遮断薬が最多であった．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyat39ophthalmologicfacilities.Includedinthisstudy,conductedduringtheweekofMar12,2012were3,569glaucomaorocularhypertensionpatients.Theresultswerecomparedwiththoseofpreviousstudiesperformedin2007and2009.Ofthosepatients,47.6％hadnormaltensionglaucoma（NTG）,27.4％hadprimaryopenangleglaucoma（POAG）,and7.6％hadprimaryangleclosureglaucoma（PACG）.Monotherapywasindicatedin52.7％,twodrugsin22.9％and3drugs9.1％.Monotherapycomprisedprostaglandinanalogin63.4％,beta-blockingagentin23.9％andfixedcombinationin9.9％.Inpatientsreceiving2drugs,combinationsofprostaglandinanalogandbeta-blockingagentwereusedin47.5％andacombinationofprostaglandinanaloganddorzolamide-timololfixedwasusedin19.8％.Onthebasisofthisandpreviousstudies,prostaglandinanaloginmonotherapyandcombinationsofprostaglandinanalogandbeta-blockingagentin2-drugtherapywerethemostfrequentlyused,respectively.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：851.856,2013〕Keywords：眼科診療所，眼科専門病院，緑内障治療薬，実態調査．privatepractice,ophthalmichospital,glaucomamedication,investigation.はじめに2012年，緑内障診療ガイドライン第2版が一部改訂され「緑内障診療ガイドライン第3版」が発表された1）．緑内障診療は緑内障点眼薬の改良や増加，手術の安全性向上，手術材料の開発，検査器機の進歩による診断精度や疾患発見率の向上，そして高度の視覚情報化社会，高齢化社会，患者の多様化などの時代背景と視覚に対するニーズの高まりとともに変化している．しかし，依然として緑内障の唯一エビデンスの得られている治療は眼圧下降である．緑内障薬物治療においては1999年にわが国初のプロスタグランジン関連薬であるラタノプロスト，点眼炭酸脱水酵素阻害薬であるドルゾラミド，利便性を考慮したb遮断薬であるイオン応答ゲル化チモロールが発売されて以降2009年までに新たな作用機序を有する点眼薬や同種同効点眼薬が増加，さらには後発品も出現した．これにより眼科医の緑内障薬物治療の選択肢は大幅に広がったが，一方で点眼薬の副作用やアドヒアランスを考慮すると薬剤の選択に悩むことも多くなった．そして2010年にはわが国初の配合点眼薬が3種発売された．配合点眼薬は利便性とアドヒアランスの向上，防腐剤投与減少に伴う副作用の軽減などが期待される一方で〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（129）851b遮断薬が選べない，副作用の原因特定があいまいになる，点眼回数減少による効果の減弱の可能性などの問題もあると推察される．緑内障薬物治療において今や，膨大な点眼治療の選択肢を得たわれわれ眼科医にとって，現状の薬物治療の実態を把握することは診療を行ううえで有用であると考えられる．緑内障治療の実態調査は過去にも報告されているが，いずれも大学病院を中心に行われており2,3），眼科病院やクリニックで行われたものはない．そこで当院では眼科病院やクリニックにおける緑内障患者実態調査を開始した．これまで緑内障ガイドライン第2版が発表された後の2007年に第1回緑内障患者実態調査，プロスタグランジン関連薬の種類が増加した後の2009年に第2回緑内障患者実態調査を施行し報告した4,5）．そして今回，配合点眼薬発売後の2012年に第3回緑内障実態調査を施行し前回までの調査結果と比較，その変遷について検討を行った．I対象および方法本調査は，調査趣旨に賛同を得た39施設において2012年3月12日から3月18日に施行した．参加施設を表1に示す．緑内障の診断および治療は緑内障診療ガイドライン1）に則り主治医の判断で行った．初診時にすでに他院で治療を開始されており，ベースライン眼圧が正確に把握できていない症例もあった．また，眼圧測定方法，視野検査方法，点眼薬処方については限定せず，各施設の診療方針に一任した．対象は調査期間内に調査施設の外来を受診したすべての緑内障および高眼圧症患者とした．総症例数3,569例，男性表1参加施設高柳クリニック後藤眼科ふじた眼科社本眼科鬼怒川眼科医院菅原眼科いずみ眼科クリニック篠崎駅前高橋眼科サンアイ眼科中沢眼科医院石井眼科クリニックはしだ眼科やながわ眼科駒込みつい眼科あおやぎ眼科みやざき眼科おおあみ眼科丸の内中央眼科診療所谷津駅前あじさい眼科もりちか眼科のだ眼科麻酔科医院中山眼科本郷眼科梅屋敷眼科クリニック吉田眼科眼科中井医院うえだ眼科ヒルサイド眼科クリニックえぎ眼科いまこが眼科えづれ眼科むらかみ眼科クリニック江本眼科ガキヤ眼科おおはら眼科お茶の水・井上眼科クリニックおがわ眼科西葛西・井上眼科病院早稲田眼科852あたらしい眼科Vol.30，No.6，20131,503例，女性2,066例，年齢9.100歳（平均年齢67.4±13.2歳）であった．そのうちお茶の水・井上眼科クリニック（井上眼科病院外来部門）1,562例，西葛西・井上眼科病院353例で眼科専門病院の症例が約53.7％を占めた．片眼のみ緑内障または高眼圧症の患者は罹患眼，両眼罹患の患者は右眼を調査対象眼とした．なお，配合点眼薬については多剤併用治療であるため点眼2種として扱うべきであろうが，本調査ではアドヒアランスの観点から患者が自己管理する剤型をベースに考え，1剤として扱うこととした．調査方法は調査表を用いて行った．各施設にあらかじめ調査表を送付し，病型，年齢，性別，使用薬剤の種類および使用薬剤数，緑内障手術既往歴について診療録から記載後にすべて回収し集計した．集計は井上眼科病院内の集計センターで行った．回収した調査表より病型，使用薬剤数および種類について解析を行い，前回までの調査結果4,5）と比較した（c2検定）．II結果1.病型（表2）正常眼圧緑内障は1,700例（47.6％），狭義原発開放隅角緑内障は979例（27.4％），続発緑内障は366例（10.3％），原発閉塞隅角緑内障は270例（7.6％）などであり，広義開放隅角緑内障が75％を占めた．緑内障手術既往のある症例は283例（7.9％）あった．2.使用薬剤数（表3）1剤使用が1,880例（52.7％），2剤使用が818例（22.9％），3剤使用が326例（9.1％），4剤使用が103例（2.9％）であった．視野障害がない，あるいはあっても軽微で経過観察中表2病型の内訳正常眼圧緑内障1,700例（47.6％）狭義原発開放隅角緑内障979例（27.4％）続発緑内障366例（10.3％）原発閉塞隅角緑内障270例（7.6％）高眼圧症250例（7.0％）その他4例（0.1％）合計3,569例（100％）表3使用薬剤数0剤427例（12.0％）1剤1,880例（52.7％）2剤818例（22.9％）3剤326例（9.1％）4剤103例（2.9％）5剤15例（0.4％）合計3,569例（100％）平均使用薬剤数：1.4±0.9剤（130）の症例，濾過手術後で十分な眼圧下降が得られている症例などで無投薬が427例（12.0％）であった．平均使用薬剤数は1.4±0.9剤であった．3.1剤使用症例の使用薬剤（表4）1剤使用症例の内訳はプロスタグランジン関連薬が1,192例（63.4％），bおよびab遮断薬が449例（23.9％），配合点眼薬が189例（9.9％）であった．使用薬剤の詳細を表5に示す．プロスタグランジン関連薬ではラタノプロストが584例（31.1％）で最多で，ついでトラボプロストが205例（10.9％），タフルプロストが160例（8.5％）などであった．ラタノプロストの後発品は64例（3.4％）で使用されていた．b遮断薬ではイオン応答ゲル化チモロールが121例（6.4％）で最多で，ついで持続型カルテオロールが110例（5.9％），水溶性チモロールが71例（3.8％）などであった．後発品は10表41剤使用症例の薬剤プロスタグランジン関連薬b（ab）遮断薬配合点眼薬点眼炭酸脱水酵素阻害薬その他1,192例（63.4％）449例（23.9％）186例（9.9％）25例（1.3％）28例（1.5％）合計1,880例（100％）表51剤使用症例の薬剤内訳プロスタグランジン関連薬ラタノプロストトラボプロストタフルプロストビマトプロストイソプロピルウノプロストン後発品584例（31.1％）205例（10.9％）160例（8.5％）74例（3.9％）105例（5.6％）64例（3.4％）b遮断薬水溶性チモロールイオン応答ゲル化チモロール熱応答ゲル化チモロールカルテオロール持続型カルテオロールレボブノロールベタキソロール後発品71例（3.8％）121例（6.4％）20例（1.1％）39例（2.1％）110例（5.9％）28例（1.5％）13例（0.7％）10例（0.5％）ab遮断薬ニプラジロール後発品33例（1.8％）4例（0.2％）点眼炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミドブリンゾラミド6例（0.3％）19例（1.0％）配合点眼薬チモロール・ラタノプロストチモロール・トラボプロストチモロール・ドルゾラミド88例（4.7％）45例（2.4％）53例（2.8％）a1遮断薬ブナゾシン20例（1.1％）その他8例（0.5％）合計1,880例（100％）例（0.5％）で使用されていた．配合点眼薬ではチモロール・ラタノプロスト配合点眼薬が88例（4.7％），チモロール・ドルゾラミド配合点眼薬が53例（2.8％），チモロール・トラボプロスト配合点眼薬が45例（2.4％）であった．4.2剤使用症例の使用薬剤（図1）2剤使用症例の内訳はプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用が388例（47.5％），プロスタグランジン関連薬とチモロール・ドルゾラミド配合点眼薬の併用が162例（19.8％），プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が123例（15.0％），配合点眼薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が50例（6.1％），b（ab）遮断薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が35例（4.3％）などであった．プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用（388例）ではラタノプロストとイオン応答ゲル化チモロールの併用が最も多く60例，ついでラタノプロストと持続型カルテオロール併用が40例，ラタノプロストと水溶性チモロール併用が37例であった．プロスタグランジン関連薬と配合点眼薬の併用（162例）ではラタノプロストとチモロール・ドルゾラミド配合点眼薬の併用が72例で最も多く，ついでビマトプロストとチモロール・ドルゾラミド配合点眼薬の併用が56例であった．プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用（123例）ではラタノプロストとブリンゾラミドの併用が44例で最も多く，ついでラタノプロストとドルゾラミドの併用が26例などであった．配合点眼薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用（50例）ではラタノプロスト・チモロール配合点眼薬とブリンゾラミドの併用が21例，トラボプロスト・チモロール配合点眼薬とブリンゾラミドの併用が14例などであった．n＝818その他60例7.3%b（ab）＋点眼CAIPG＋b（ab）PG＋点眼CAI388例47.5％PG＋配合薬162例19.8%123例15.0%35例4.3%配合点眼薬＋点眼CAI50例6.1%PG：プロスタグランジン関連薬b（ab）：b（ab）遮断薬CAI：炭酸脱水酵素阻害薬図12剤使用症例の薬剤（131）あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013853：2007年（n＝1,935）■：2009年（n＝3,074）■：2012年（n＝3,569）：2007年（n＝1,935）■：2009年（n＝3,074）■：2012年（n＝3,569）正常眼圧緑内障（NTG）狭義原発開放隅角緑内障（POAG）原発閉塞隅角緑内障（PACG）続発緑内障高眼圧症（OH）その他図22007年，2009年調査との比較（病型）（％）01020304050%01020304050605剤以上4剤3剤2剤1剤0剤NS：2012年（n＝3,569）：2009年（n＝3,074）：2007年（n＝1,935）NS：notsignificant図32007年，2009年調査との比較（使用薬剤数）PG関連薬b（ab）遮断薬配合薬その他2.89.923.963.4430.465.636.3■：2012年（n＝1,880）10.353.4010203040506070：2007年（n＝865）■：2009年（n＝1,489）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊p＜0.0001（c2検定）（%）図42007年，2009年調査との比較（1剤使用症例の薬剤）5.2007年，2009年の実態調査との比較病型はいずれも正常眼圧緑内障，狭義原発開放隅角緑内障の順に多かった（図2）．平均使用薬剤数は2007年が1.5±1.0剤，2009年も1.5±1.0剤，2012年が1.4±0.9剤で差はなかった（図3）．1剤使用症例の使用薬剤は2007年，2009年，2012年ともにプロスタグランジン関連薬が最も多く，ついでb（ab）遮断薬であった．プロスタグランジン関連薬の使用は2007年よりも2009年，2012年は増加し，一方b（ab）遮断薬の854あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013PG＋b（ab）37.515.047.521.420.058.929.915.654.5010203040506070配合点眼薬と併用26.3%：2007年（n＝532）■：2009年（n＝749）■：2012年（n＝818）＊＊p＜0.0001＊p＜0.05（c2検定）＊＊＊＊＊＊PG＋点眼CAIその他（%）図52007年，2009年調査との比較（2剤使用症例の薬剤）使用は2007年よりも2009年，2012年は減少した（p＜0.0001c2検定）（図4）．2剤使用症例の使用薬剤は2007年，2009年，2012年ともにプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用が最も多かった．プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用は2007年よりも2009年が増加，2009年よりも2012年は減少した（p＜0.0001c2検定）．プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用も同様であった（p＜0.05c2検定）（図5）．III考按厚生労働科学研究，研究費補助金難治性疾患克服研究事業網脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究6）によれば，緑内障はわが国における失明の主原因疾患の第1位である．しかし一方で，緑内障は眼科領域では糖尿病とならび早期発見，早期治療開始が予後に大きく影響する疾患の代表でもある．近年は医療機器の進歩，健康診断の充実，啓蒙活動などにより緑内障発見の機会は増加し，またコンタクトレンズ診療，屈折矯正手術の普及などにより若年者における緑内障早期発見の機会も同様に増加していると推察される．個々の眼科医は，獲得した情報のなかから患者の病状，生活スタイル，アドヒアランス，余命などを考慮したうえで，緑内障診療ガイドラインを参考に最良と考えた治療を行う．しかし，他の眼科医の緑内障治療の実態を知る機会は少ない．これらを把握することは，個々の眼科医にとって有益であり，また将来の緑内障診療においても重要な意味をもつ可能性がある．今回の調査では病型は広義開放隅角緑内障が75％を占めた．2000年から2001年に行われた多治見スタディによれば広義開放隅角緑内障は約80％7）と報告されており，本調査結果はほぼ同等であった．さらに2007年，2009年に施行した実態調査とも同様で病型には大きな変遷がないと推察された．使用薬剤数は1剤使用が52.7％，2剤使用が22.9％，3剤使用が9.1％，4剤使用が2.9％で，2007年，2009年の調査結果と比較すると1剤は増加，2剤，3剤は減少傾向にある（132）も有意差はなく，平均使用薬剤数も1.4±0.9剤で2007年の1.5±1.0剤，2009年の1.5±1.0剤と差はなかった．配合点眼薬が使用可能となったが，平均使用薬剤数が今回の調査で減少していなかった．しかし，眼科医の多くが必要に応じて配合点眼薬の使用を考えている8）ことから，使用経験の蓄積により安全性や眼圧下降効果の信頼性が得られれば，今後さらに普及し患者の管理する薬剤数は減少が期待できる可能性がある．1剤使用ではプロスタグランジン関連薬が63.4％，bおよびab遮断薬が23.9％，配合点眼薬が9.9％であった．2007年，2009年の調査結果もプロスタグランジン関連薬が最も多く，ついでbおよびab遮断薬であり今回の調査結果と同様であった．緑内障診療ガイドライン第3版1）によれば，薬剤の選択は眼圧下降効果と認容性からプロスタグランジン関連薬とb遮断薬が第一選択薬であることから，ガイドラインが遵守されていると推察される．しかしながら，プロスタグランジン関連薬は2007年に比べ2009年，2012年は増加したのに対し，bおよびab遮断薬は2007年に比べ2009年，2012年は減少した．これはプロスタグランジン関連薬が眼圧下降効果と安全性からb遮断薬よりも第一選択薬として選ばれる頻度が増加しているためと推察される．また，プロスタグランジン関連薬では2012年もラタノプロストが最多であった．これは発売から10年以上経過していること，その間に蓄積された使用経験によりその眼圧下降効果と安全性が多くの眼科医の信頼を得ているためと推察された．ラタノプロストについでトラボプロストが多く使用されていたのは塩化ベンザルコニウム非含有により眼表面に対する影響が少ないため9）と推察された．一方，2010年にラタノプロストの後発品が多数発売されたが，今回の調査では後発品使用は3.4％と少なかった．吉川らが施行したアンケート調査によれば後発品使用については慎重に考えている眼科医が多いと報告されており8），その要因としてわが国の後発品は添加物の種類や濃度が先発品と異なる10,11）ことから現状では有効性・安全性を示す経験や情報が乏しいことがあげられている．今回の調査結果からはそれを反映していることがうかがえた．b遮断薬ではイオン応答ゲル化チモロールが最多，ついで持続型カルテオロールであったのは1回点眼という利便性の良さによると推察された．2剤使用症例ではプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用が最多，ついでプロスタグランジン関連薬と配合点眼薬の併用，プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用，配合点眼薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用，b（ab）遮断薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用の順であった．プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用，プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用ともに2007年よりも2009年が増加，2009年よりも2012（133）年は減少したのは2012年から配合点眼薬との併用が追加になった影響による．配合点眼薬との併用を除けば2007年，2009年，2012年ともにプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用が最も多く，ついでプロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用であった．柏木らによれば緑内障点眼薬の新規処方の変遷として点眼炭酸脱水酵素阻害薬の増加をあげている12）．点眼炭酸脱水酵素阻害薬はb遮断薬と比較すると全身的副作用が少なく夜間眼圧下降効果が強力なことからプロスタグランジン関連薬との併用において処方頻度が徐々に増加すると筆者らも予測したが2007年，2009年と比較して変化なかった．点眼炭酸脱水酵素阻害薬は刺激感やかすみなどの使用感や点眼回数が多いことが点眼励行に影響し，その結果として眼圧下降効果が十分に得られないこともあることが一因と推察された．配合点眼薬の使用割合は1剤使用症例の約10％，2剤使用症例の約25％で多剤併用治療ほど使用頻度が増加していることから利便性やアドヒアランスの良さが考慮されていることが示唆された．今後も使用経験の蓄積により配合点眼薬の使用割合は増加する可能性がある．眼科専門病院および眼科クリニックにおける2012年緑内障実態調査ではプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の使用頻度が高いことがわかった．これらの結果は2007年，2009年の結果4,5）と同様で，現状においては緑内障薬物治療の主軸はプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬であると推察された．2012年新たな作用機序を有するブリモニジン点眼薬が発売されたが，今後いかに位置づけられるか興味がもたれる．ますます緑内障薬物治療は複雑化することが予想され，実態調査の必要性，重要性もさらに高まると考えられる．今後も定期的に調査を行うことで，緑内障薬物治療実態の把握に努めたい．謝辞：本調査にご参加いただき，ご多忙中にもかかわらず診療録の調査，記載，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に深く感謝いたします．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン第3版．日眼会誌116：5-46,20122）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20063）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学付属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼60：1679-1684,20064）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013855患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科25：15811585,20085）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20116）中江公裕，増田寛次郎，妹尾正ほか：わが国における視覚障害の現状．厚生労働科学研究研究費補助金難治性疾患克服研究事業網脈絡膜・視神経萎縮症に関する研究平成17年度総括・分担研究報告．p263-267,20067）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese.TheTajimistudy.Ophthalmology111：1641-1648,20048）吉川啓司：眼科医を対象とした後発品および配合点眼剤に対するアンケート調査．日本の眼科83：599-602,20129）湖﨑淳，大谷信一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200910）吉川啓司：後発医薬品点眼薬：臨床使用上の問題点．日本の眼科78：1331-1334,200711）山崎芳夫：配合剤と後発品の功罪．眼科53：673-683,201112）柏木賢治：慢性疾患診療支援システム研究会：抗緑内障点眼薬に関する最近9年間の新規処方の変遷．眼薬理23：79-81,2009＊＊＊856あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（134）

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（111）1331《原著》あたらしい眼科28（9）：1331?1336，2011cはじめに緑内障治療薬には多くの種類があるが，最も作用が強いという理由から，臨床ではおもにプロスタグランジン（PG）点眼薬が第一選択として用いられ，眼圧コントロールが困難な患者に対して作用機序の異なる複数の緑内障治療薬が適宜追加される．しかし，緑内障治療薬の多剤併用は点眼表層角膜症や眼瞼炎といった眼局所の副作用や，患者からのしみる，かすむ，眼が充血するといった訴えを増加させるとともに，患者のアドヒアランス低下に繋がる．したがって，現在用いられている緑内障治療薬の角膜上皮に対する傷害性を明らか〔別刷請求先〕伊藤吉將：〒577-8502東大阪市小若江3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：YoshimasaIto,Ph.D.,SchoolofPharmacy,KinkiUniversity,3-4-1Kowakae,Higashi-Osaka,Osaka577-8502,JAPANヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療薬のInVitro角膜細胞傷害性評価長井紀章＊1大江恭平＊1伊藤吉將＊1,2岡本紀夫＊3下村嘉一＊3＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2同薬学総合研究所＊3近畿大学医学部眼科学教室InVitroEvaluationofCornealDamageCausedbyAnti-GlaucomaEyedropsUsingHumanCornealEpithelialCell（HCE-T）NoriakiNagai1）,KyouheiOe1）,YoshimasaIto1,2）,NorioOkamoto3）andYoshikazuShimomura3）1）SchoolofPharmacy,2）PharmaceuticalResearchandTechnologyInstitute,KinkiUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversitySchoolofMedicine本研究では，ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）および1次速度式を用いて緑内障治療薬の慢性および急性毒性を算出し，invitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．緑内障治療薬は市販製剤であるチモプトールR，レスキュラR，キサラタンR，トラバタンズR，タプロスR，トルソプトR，デタントールR，ハイパジールR，サンピロRおよびキサラタンRの後発品であるラタノプロスト「ケミファ」（LPケミファ），「センジュ」（LPセンジュ），「わかもと」（LPわかもと），「サワイ」（LPサワイ）の13剤を用いた．本研究の結果，慢性毒性はキサラタンR≒LPケミファ≒LPわかもと≒LPセンジュ≒デタントールR＞LPサワイ≒レスキュラR＞タプロスR＞チモプトールR＞ハイパジールR＞サンピロR＞トルソプトR＞トラバタンズRであり，急性毒性はLPわかもと≒LPセンジュ＞キサラタンR＞LPサワイ≒レスキュラR＞タプロスR≒チモプトールR≒ハイパジールR≒サンピロR＞トルソプトR＞LPケミファ≒デタントールR≒トラバタンズRの順であった．以上，1次速度式にて解析することで，点眼薬の角膜上皮細胞傷害性を評価できることを明らかとした．Inthisstudy,weinvestigatedcornealepithelialcelldamagecausedbycommerciallyavailableanti-glaucomaeyedrops.Wealsoperformedkineticanalysisofcornealepithelialcelldamageusingthefirst-orderrateformula,andcalculatedthechronicandacutetoxicityofeyedrops.Usedinthisstudywere13preparationsofeyedrops（TimoptolR,ResculaR,XalatanR,TravatanzR,TaprosR,TrusoptR,DetantolR,HypadilR,SanpiloRandlatanoprostgenericproducts（LPChemiphar,LPSENJU,LPWAKAMOTO,LPSAWAI）.Eyedropchronicandacutetoxicitydecreasedinthefollowingorder：chronictoxicity,XalatanR≒LPChemiphar≒LPWAKAMOTO≒LPSENJU≒DetantolR＞LPSAWAI≒ResculaR＞TaprosR＞TimoptolR＞HypadilR＞SanpiloR＞TrusoptR＞TravatanzR；acutetoxicity,LPWAKAMOTO≒LPSENJU＞XalatanR＞LPSAWAI,ResculaR＞TaprosR≒HypadilR≒SanpiloR≒TimoptolR＞TimoptolR＞LPChemiphar,DetantolR≒TravatanzR.Theseresultsshowthatkineticanalysisofcornealepithelialcelldamagecausedbyeyedrops,usingHCE-Tandfirst-orderrateformula,issuitableforresearchingcornealdamagecausedbyanti-glaucomaeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1331?1336,2011〕Keywords：緑内障治療薬，速度論解析，ヒト角膜上皮細胞，慢性毒性，急性毒性．anti-glaucomaeyedrops,kineticanalysis,humancorneaepithelialcell,chronictoxicity,acutetoxicity.1332あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（112）とすることは臨床的に非常に重要である．緑内障治療薬の角膜傷害は，角膜知覚，涙液動態および結膜といったオキュラーサーフェス（眼表面）の状態が関与することから，臨床（invivo）および基礎（invitro）両面からの観察が重要であることが報告されている1）．筆者らはこれまで，角膜上皮細胞を用い点眼薬処理時の細胞増殖抑制率を求め，点眼薬の細胞傷害性の評価を行ってきた2）．また，緑内障治療薬による不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）傷害作用が，正常ヒト角膜上皮培養細胞への傷害作用に非常に類似し，さらに細胞増殖性，感受性にばらつきが少ないため，HCE-Tが正常ヒト角膜上皮細胞の代わりにinvitro角膜傷害性評価に使用できることを報告している2）．一方，この方法は角膜細胞増殖の抑制からその傷害性を表す間接的なものであるため，点眼薬処理時の角膜上皮細胞の生存率から細胞死亡率を算出するほうが臨床での使用状況に近く，より意義のある方法と考えられた．今回，HCE-Tを用い，現在臨床現場で多用されている緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を測定するとともに，1次速度式を用いた細胞傷害性解析によるinvitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．I対象および方法1.使用細胞培養細胞は理化学研究所より供与された不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T，RCBNo.1384）を用い，100IU/mlペニシリン（GIBCO社製），100μg/mlストレプトマイシン（GIBCO社製）および5.0％ウシ胎児血清（FBS，GIBCO社製）を含むDMEM/F12培地（GIBCO社製）にて培養した．2.使用薬物緑内障治療薬は市販製剤であるb遮断薬（0.5％チモプトールR），PG点眼薬（0.12％レスキュラR，0.005％キサラタンR，0.004％トラバタンズR，0.0015％タプロスR），炭酸脱水酵素阻害薬（1％トルソプトR），選択的交感神経a1遮断薬（0.01％デタントールR），a，b受容体遮断薬（0.25％ハイパジールR），副交感神経作動薬（1％サンピロR）およびキサラタンRの後発品であるラタノプロスト「ケミファ」（LPケミファ），「センジュ」（LPセンジュ），「わかもと」（LPわかもと），「サワイ」（LPサワイ）の13剤を用いた．表1には本研究で用いた各種緑内障治療薬に含まれる添加物および保存剤の濃度を示す．これら点眼薬は製薬会社からの提供ではなく，市販のものを購入しており利益相反はない．3.緑内障治療薬による細胞処理法HCE-T（50×104個）をフラスコ（75cm2）内に播種し，80％に達するまで培養した3,4）．この細胞を，0.05％トリプシンにて?離し，細胞数を計測後，96穴プレートに100μl（1×104個）ずつ播種し，37℃，5％CO2インキュベーター内で24時間培養したものを実験に用いた．実際の操作法として，HCE-T細胞を0，10，20，30，60または120秒間薬剤にて処理後，PBS（リン酸緩衝液）にて2回洗浄し，各wellに表1各種緑内障治療薬に含まれる添加物緑内障治療薬添加物保存剤キサラタンRベンザルコニウム塩化物，等張化剤，無水リン酸一水素Na，リン酸二水素Na一水和物0.02％BACレスキュラRベンザルコニウム塩化物，ポリソルベート80，濃グリセリン，D-マンニトール，エデト酸ナトリウム水和物，pH調節剤0.005％BACトラバタンズRポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40，プロピレングリコール，ホウ酸，D-ソルビトール，塩化亜鉛，pH調節剤2成分sofZiaTM（濃度非公開）タプロスRベンザルコニウム塩化物，ポリソルベート80，濃グリセリン，エデト酸Na水和物，リン酸二水素Na，pH調節剤0.001％BACチモプトールRベンザルコニウム塩化物液，水酸化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物0.005％BACトルソプトRベンザルコニウム塩化物液，ヒドロキシエチルセルロース，D-マンニトール，クエン酸ナトリウム水和物，塩酸0.005％BACデタントールRベンザルコニウム塩化物，濃グリセリン，ホウ酸，pH調節剤0.005％BACハイパジールRベンザルコニウム塩化物液，リン酸水素Na，リン酸二水素K，塩酸，塩化Na，0.002％BACサンピロRパラオキシ安息香酸プロピル（1），パラオキシ安息香酸メチル（2），クロロブタノール（3），酢酸Na水和物，pH調節剤，ホウ酸，ホウ砂，（1）0.014％（2）0.026％（3）0.2％LPケミファ濃ベンザルコニウム塩化物液50，塩化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物，ポリソルベート80，pH調節剤，エデト酸ナトリウム水和物BAC（濃度非公開）LPセンジュベンザルコニウム塩化物，塩化Na，リン酸二水素ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，塩酸，水酸化NaBAC（濃度非公開）LPわかもとベンザルコニウム塩化物，塩化Na，リン酸二水素Na，リン酸水素Na水和物，エデト酸ナトリウム水和物BAC（濃度非公開）LPサワイベンザルコニウム塩化物，塩酸，クエン酸，グリセリン，トロメタモール，ヒプロメロース，ポリソルベート80，D-マンニトールBAC（濃度非公開）サンピロRの保存剤濃度（1）～（3）は添加物中の（1）～（3）を示す．BAC：ベンザルコニウム塩化物．（113）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111333100μlの培地およびTetraColorONE（生化学社製）20μlを加え，37℃，5％CO2インキュベーター内で1時間処理後，マイクロプレートリーダー（BIO-RAD社製）にて490nmの吸光度（Abs）を測定した．本実験における細胞傷害はTetraColorONEを用い，テトラゾリウム塩が生細胞内ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより生産されたホルマザンを測定することで表した．本研究では，薬剤処理後の細胞死亡率（％）を次式（1）により算出した．細胞死亡率（％）＝（Abs未処理?Abs薬剤処理）/Abs未処理×100（1）また，薬剤処理が細胞傷害へ与える影響をより詳細に検討すべく，次式（2）を用いて解析を行ったDt＝D∞･（1?e?kD･t）（2）kDは細胞傷害速度定数（min?1），tは点眼薬処理後の時間（0?2分），D∞およびDtは薬剤処理∞およびt分後の細胞死亡率を示す．本研究ではkD，D∞をそれぞれ急性毒性および慢性毒性として表した．II結果1.緑内障治療薬における角膜上皮細胞傷害性の比較図1にはPG点眼薬処理における細胞死亡率を示す．キサラタンR，レスキュラRおよびタプロスR処理群では処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められた．キサラタンR処理群において，0.5分処理後の細胞死亡率は88.7％であり，今回用いた緑内障治療薬のなかで最も強い細胞死亡率を示した．レスキュラRおよびタプロスR処理群では，キサラタンRと比較しその細胞死亡率は低いものの，0.5分処理後の細胞死亡率はそれぞれ41.2％，32.3％であった．一方，トラバタンズR処理群ではほとんど細胞傷害が認められず，2分処理後における細胞死亡率は1.6％であった．図2にはおもな緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を示す．いずれの処理群においても処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められたが，PG点眼薬であるキサラタンR，レスキュラRおよびタプロスRと比較しその傷害性は低値を示した．今回用いたPG点眼薬を除く緑内障治療薬のなかで最も細胞死亡率が低かったのは炭酸脱水酵素阻害薬トルソプトRであり，その0.5分処理後の細胞死亡率は7％であった．表2および表3はPG点眼薬（表2）および他の作用機序を有する緑内障治療薬の慢性毒性（D∞）と急性毒性（kD）を示す．本実験で用いた代表的な緑内障治療薬の慢性毒性はキサラタンR≒デタントールR＞レスキュラR＞タプロスR＞チモプトールR＞ハイパジールR＞サンピロR＞トルソプトR＞トラバタンズRの順であり，急性毒性はキサラタンR＞レスキュラR＞タプロスR≒チモプトールR≒ハイパジールR≒サンピロR＞トルソプトR＞デタントールR≒トラバタンズRの順で低値を示表2プロスタグランジン点眼薬処理における角膜傷害性の比較キサラタンRレスキュラRトラバタンズRタプロスRkD（min?1）2.80±0.252.26±0.040.27±0.071.81±0.25D∞（％）101.5±6.661.1±0.33.9±0.356.8±2.6平均値±標準偏差，n＝4?5．表3各種緑内障治療薬処理における角膜傷害性の比較チモプトールRトルソプトRデタントールRハイパジールRサンピロRkD（min?1）1.78±0.061.27±0.030.29±0.031.77±0.091.77±0.01D∞（％）46.6±1.315.1±0.194.6±11.930.1±0.521.6±0.1平均値±標準偏差，n＝4?5．0204060801000.00.51.01.52.0処理時間（分）細胞死亡率（％）●：キサラタンR◆：レスキュラR▲：トラバタンズR■：タプロスR図1プロスタグランジン点眼薬処理によるHCE-T死亡率の変化平均値±標準誤差，n＝4?5．●：チモプトールR▲：トルソプトR▼：デタントールR◆：ハイパジールR■：サンピロR020406080100細胞死亡率（％）0.00.51.01.52.0処理時間（分）図2各種緑内障治療薬処理によるHCE-T死亡率の変化平均値±標準誤差，n＝4?5．1334あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（114）した．2.キサラタンRおよびその後発品における角膜上皮細胞傷害性の比較図3および表4はラタノプロスト点眼薬先発品（キサラタンR）と後発品処理における細胞死亡率（図3），点眼薬の細胞傷害性（表4）を示す．LPセンジュおよびLPわかもと処理群では，先発品であるキサラタンR処理群と比較し高い細胞死亡率を示した．この結果とは反対に，LPサワイおよびLPケミファ処理群では，キサラタンR処理群に比べその細胞死亡率は低値を示し，0.5分処理後の細胞死亡率はそれぞれ47.4％，16.1％であった．これらラタノプロスト点眼薬先発品および後発品の慢性毒性（D∞）はキサラタンR，LPケミファ，LPわかもとおよびLPセンジュでは同程度であったがLPサワイのみ有意に低値を示した．また，急性毒性（kD）はLPわかもと≒LPセンジュ＞キサラタンR＞LPサワイ＞LPケミファの順であった（表4）．III考按本研究では，現在臨床現場で多用されている緑内障治療薬処理時の細胞死亡率を測定するとともに，1次速度式を用いた細胞死亡率解析によるinvitro角膜上皮細胞傷害性評価を行った．Invitro角膜上皮細胞傷害性評価を行ううえで点眼薬処理時間の設定は重要である．Invivoでは一般的に点眼液は点眼後涙液により1/5まで希釈され，その後涙液として鼻涙管から排出されることが知られている5）．このように，invivoでは薬剤が長時間角膜に滞留しないことから，本実験のようなinvitro実験系では臨床（invivo）よりも短時間で強い細胞傷害性が認められる．したがって，本研究では点眼薬処理開始後2分を目安に実験を行い，点眼薬自身の角膜上皮細胞への傷害性評価を行った．本研究の結果から1次速度式を用いて解析することで，薬剤自身の有する慢性毒性（D∞）および急性毒性（kD）が算出でき，これら慢性および急性毒性が高いほど角膜傷害性が高くなることがわかった．そこでこの1次速度式を用い，臨床で第一選択として用いられるPG点眼薬キサラタンR，レスキュラR，トラバタンズRおよびタプロスRの角膜上皮細胞傷害性について評価を行った．PG点眼薬では慢性および急性毒性ともにキサラタンR＞レスキュラR＞タプロスR＞トラバタンズRの順であった（図1および表2）．点眼薬には品質の劣化を防ぐ目的で保存剤が添加されており，薬剤性角膜傷害には主薬のみでなくこの保存剤が強く関与する6）．なかでも保存剤ベンザルコニウム塩化物（BAC）は界面活性作用により細胞膜の浸透性を高め，膜破壊，細胞質の変性を起こすことで，高い角膜上皮細胞傷害性を有する7,8）．筆者らもまた本実験系にてBACが高い細胞傷害性を示すことを明らかとしている9）．今回用いたキサラタンR，レスキュラRおよびタプロスRいずれにおいても保存剤としてBACが用いられており，その濃度はそれぞれ0.02％，0.005％および0.001％であった．したがって，キサラタンR，レスキュラRおよびタプロスRの毒性強度の順は点眼薬中に含まれる主薬の傷害性とBAC濃度が関与するものと考えられる．一方，トラバタンズRはBAC非含有製剤であり，日本アルコン株式会社が特許を有するsofZiaTM（塩化亜鉛，ホウ酸を含むソルビトール緩衝剤保存システム）を保存剤として使用している．この保存剤はBACの高い角膜上皮細胞傷害性を避けるために考案されたものであり，トラバタンズRの毒性が他のPG点眼薬より低い主たる理由として，保存剤の違いが関与するものと考えられる．つぎに第2，3選択として，PG点眼薬とは作用機序の異なる点眼薬チモプトールR，トルソプトR，デタントールR，ハイパジールRおよびサンピロRを用い，角膜上皮細胞傷害性の検討を行った．いずれの処理群においても処理時間の増加とともに細胞死亡率の増加が認められ，その慢性毒性および保存剤はキサラタンR（0.02％BAC）≒デタントールR表4ラタノプロスト点眼薬先発品および後発品処理における角膜傷害性の比較先発品後発品キサラタンRLPケミファLPセンジュLPわかもとLPサワイkD（min?1）2.80±0.250.35±0.01＊12.27±2.49＊12.93±1.88＊2.37±0.21D∞（％）101.5±6.6100.2±3.396.3±2.497.7±1.765.1±3.5＊平均値±標準偏差，n＝4?5，＊p＜0.05vs.キサラタンR（Dunnettの多群間比較）．20406080100細胞死亡率（％）○：キサラタンR●：LPケミファ▲：LPセンジュ◆：LPわかもと■：LPサワイ0.00.51.01.52.0処理時間（分）図3ラタノプロスト点眼薬先発品および後発品処理によるHCE-T死亡率の変化平均値±標準誤差，n＝4?5．（115）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111335（0.005％BAC）＞レスキュラR（0.005％BAC）＞タプロスR（0.001％BAC）＞チモプトールR（0.005％BAC）＞ハイパジールR（0.002％BAC）＞サンピロR（パラベン類）＞トルソプトR（0.005％BAC）＞トラバタンズR（sofZiaTM）の順であった（表2および表3）．急性毒性においても慢性毒性と同様の順であったが，デタントールRでのみ他の点眼薬と比較し慢性毒性が高値を示し，急性毒性が低値を示した（表2および表3）．実際の臨床現場において，緑内障治療薬による角膜上皮細胞傷害はPG点眼薬やb遮断薬で高頻度にみられることはすでによく知られており10），筆者らが示したPG点眼薬が強い毒性を有すことと一致が認められた．b遮断薬であるチモプトールRのBAC濃度は0.005％であることから，チモプトールRの毒性は，BACと主薬であるチモロールマレイン酸塩がおもに関与するものと考えられる．デタントールRも高い慢性毒性を示したが，急性毒性は非常に低かった．デタントールRのBAC含有濃度は0.005％であり，添加物も一般的であることから，主薬であるブナゾシン塩酸塩がこの慢性および急性毒性に関わるものと考えられる．高い慢性毒性を有するデタントールRが臨床で高頻度に角膜傷害を示さないのは，急性毒性が低いことが関与するものと思われる．一方，ハイパジールR，サンピロR，トルソプトRの毒性は低かった．ハイパジールRはBAC濃度が0.002％と低く，サンピロRでは保存剤にパラベン類が用いられていた．サンピロRの保存剤であるパラベン類はBACと比較し角膜細胞にほとんど影響を与えないことはすでに報告されている10）．これらのことから，ハイパジールRおよびサンピロRの低傷害性はそれぞれBAC濃度，保存剤の種類の相違によるものと考えられる．トルソプトRでは保存剤として0.005％BACが用いられているものの，添加剤としてd-マンニトールが含まれていた．筆者らはこれまで添加物であるd-マンニトールがBACの傷害性を軽減することを明らかとしている9）．したがって，トルソプトRがハイパジールRよりBAC濃度が高いにもかかわらず，傷害性が低いことに，d-マンニトール含有の有無および主薬自身の毒性が起因するものと考えられる．最後に，多くの後発品が販売されているラタノプロストについてHCE-Tを用い角膜上皮細胞傷害性評価を行った．代表的なラタノプロスト後発品としてLPケミファ，LPセンジュ，LPわかもとおよびLPサワイの4品目について慢性毒性を検討した結果，LPケミファ，LPわかもとおよびLPセンジュでは同程度であったが，LPサワイのみ有意に低値を示した．急性毒性はLPわかもと≒LPセンジュ＞キサラタンR，LPサワイ＞LPケミファの順となり，LPわかもとおよびLPセンジュの2剤が先発品であるキサラタンRより高い毒性を示した（表4）．このLPわかもとおよびLPセンジュは先発品であるキサラタンと主薬は同じであり，添加物からもこれら後発品と先発品で大きな違いがみられないことから，製剤自身の急性毒性には添加物を加える順番など製剤過程での違いが影響すると考えられる．一方，先発品と比較しLPサワイは慢性毒性が，LPケミファでは急性毒性が有意に低かった．LPサワイではd-マンニトールが含まれており，BAC濃度も先発品の約半量と低値である．このBACおよび添加物がLPサワイの低い慢性毒性へと繋がっていると思われた．LPケミファのBAC濃度は非公開であるが，界面活性剤であるポリソルベート80が含まれることからBACの濃度は先発品より低いものと考えられる．しかし，LPケミファは他のラタノプロスト後発品と比較し，処理時間当たりの細胞死亡率が非常に低く，急性毒性も有意に低値であることから，BAC濃度だけでなく製剤過程でも他の工夫がなされている可能性がある．以上，本研究ではHCE-Tを用いた点眼薬の細胞死亡率を1次速度式にて解析することで，緑内障治療薬自身が有する急性および慢性毒性の算出が可能であることを明らかとした（図4）．慢性毒性が高く急性毒性の低い薬剤では，正常なオキュラーサーフェスではその傷害性はわずかであるが，ドライアイ患者などでは涙液低下や滞留の増加により急性毒性が高まる可能性が考えられる．したがって，これら薬剤の急性および慢性毒性を明らかとすることは非常に意義あるものと考えられる．これら角膜上皮細胞傷害性は，臨床においては涙液分泌能低下などの他の作用により相乗的に角膜上皮細胞傷害をひき起こすことから9），今回のinvitroの結果（角膜傷害強度および傷害速度の算出）を基盤とした臨床結果のさらなる解析は，緑内障患者の状態に合わせた薬剤決定をより容易にするために重要である．本報告は今後の点眼薬開発および緑内障治療薬投与時における薬物選択を決定するうえで一つの指標になるものと考えられる．LPサワイレスキュラR慢性毒性大小キサラタンRトラバタンズRLPケミファLPわかもとLPセンジュデタントールRタプロスRチモプトールRトルソプトRハイパジールRサンピロRLPケミファデタントールRトラバタンズRLPわかもとLPセンジュLPサワイ急性毒性レスキュラR大小キサラタンRタプロスRチモプトールRハイパジールRサンピロRトルソプトR図4各種緑内障治療薬の慢性および急性毒性強度1336あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011文献1）徳田直人，青山裕美子，井上順ほか：抗緑内障薬が角膜に及ぼす影響：臨床とinvitroでの検討．聖マリアンナ医科大学雑誌32：339-356,20042）長井紀章，伊藤吉將，岡本紀夫ほか：抗緑内障点眼薬の角膜障害におけるInVitroスクリーニング試験：SV40不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた細胞増殖抑制作用の比較．あたらしい眼科25：553-556,20083）ToropainenE,RantaVP,TalvitieAetal：Culturemodelofhumancornealepitheliumforpredictionofoculardrugabsorption.InvestOphthalmolVisSci42：2942-2948,20014）TalianaL,EvansMD,DimitrijevichSDetal：Theinfluenceofstromalcontractioninawoundmodelsystemoncornealepithelialstratification.InvestOphthalmolVisSci42：81-89,20015）後藤浩，吉川啓司，山田昌和ほか：眼科開業医のための疑問・難問解決策．p216-217，診断と治療社，20066）NagaiN,MuraoT,OkamotoNetal：Comparisonofcornealwoundhealingratesafterinstillationofcommerciallyavailablelatanoprostandtravoprostinratdebridedcornealepithelium.JOleoSci59：135-141,20107）河嶋洋一：防腐剤の功罪（使い捨て点眼薬を含む），点眼薬の使い方．眼科診療プラクティス42，p86-87，文光堂，19998）DeSaintJeanM,BrignoleF,BringuierAFetal：EffectsofbenzalkoniumchlorideongrowthandsurvivalofChangconjunctivalcells.InvestOphthalmolVisSci40：619-630,19999）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞傷害性評価．YAKUGAKUZASSHI131：985-991,201110）青山裕美子：緑内障の薬物治療-抗緑内障点眼薬と角膜．FrontiersinGlaucoma4：132-147,2003（116）＊＊＊

874（12あ2）たらしい眼科Vol.28，No.6，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（6）：874.878，2011c〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版―薬物治療―井上賢治＊1塩川美菜子＊1増本美枝子＊1野口圭＊1澤田英子＊1南雲はるか＊1若倉雅登＊1添田尚一＊2富田剛司＊3＊1井上眼科病院＊2西葛西井上眼科病院＊3東邦大学医学部眼科学第二講座CurrentStatusofTherapyforGlaucomaatPrivatePracticesandPrivateOphthalmologyHospitalsin2009KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MiekoMasumoto1）,KeiNoguchi1）,HidekoSawada1）,HarukaNagumo1）,MasatoWakakura1）,ShoichiSoeda2）andGojiTomita3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine緑内障患者の治療に関する実態を本試験の趣旨に賛同した施設で調査し，2007年に行った前回調査と比較する．本試験の趣旨に賛同した30施設に2009年11月24日～30日に外来受診した緑内障，高眼圧症患者3,074例3,074眼を対象とした．緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査した．緑内障病型は，正常眼圧緑内障45.4％，（狭義）原発開放隅角緑内障32.4％，原発閉塞隅角緑内障8.6％であった．使用薬剤数はなし9.9％，1剤48.4％，2剤24.3％，3剤12.8％，4剤3.9％，5剤0.7％であった．単剤例（1,489例）はラタノプロスト37.6％，タフルプロスト10.0％，トラボプロスト8.0％，ウノプロストン7.7％，ゲル化チモロール7.2％であった．2剤例（749例）はプロスタグランジン（PG）関連薬＋b遮断薬58.6％，PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬20.0％であった．前回調査と比較して単剤例はPG関連薬が増加し，b遮断薬が減少した．2剤例はPG関連薬＋b遮断薬が最多であったが，今回はPG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬が増加した．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyatprivatepracticesandophthalmichospitals.Includedinthisstudywere3,074patientswithglaucomaandocularhypertensionwhovisited30privatepracticesandhospitalsduringtheweekofNovember24,2009.Theresultswerecomparedwiththoseofapreviousstudyperformedin2007.Ofthesepatients,45.4％hadnormal-tensionglaucoma,32.4％hadprimaryopen-angleglaucomaand8.6％hadprimaryangle-closureglaucoma.Onedrugalonewasprescribedin48.4％ofcases,2drugsin24.3％,3in12.8％,4in3.9％and5in0.7％.Inpatientsreceivingmonotherapy,latanoprost（37.6％）,tafluprost（10.0％）,travoprost（8.0％）,unoprostone（7.7％）andgel-formingtimolol（7.2％）wereprescribed.Prostaglandinanalogandbeta-blockingagentwereusedincombinationin58.6％ofcases.Topicalcarbonicanhydraseinhibitorwasusedasanadjuncttoprostaglandinanalogin20.0％ofcases.Inpatientsreceivingmonotherapy,prostaglandinanalogswereincreasedandbeta-blockingagentsweredecreased.Inpatientsreceivingcombinationtherapy,prostaglandinanalog＋carbonicanhydraseinhibitorwasincreased.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：874.878,2011〕Keywords：眼科診療所，眼科専門病院，緑内障治療薬，治療の実際．privatepractice,ophthalmichospital,glaucomamedication,currentstatus.（123）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011875はじめにわれわれ眼科医師は，日本緑内障学会が作成した緑内障診療ガイドライン1）に基づいて緑内障を診断し，病型を分類し，治療を開始し，その治療の効果を判定し，治療法の見直しを行っている．緑内障治療として現在のところ唯一根拠が明確に示された治療法が眼圧下降である2～5）．眼圧下降療法の第一選択は薬物治療である．そのため緑内障患者に対して薬物を投与する際に日本における緑内障の頻度や薬物治療の現状を知ることは重要である．日本の緑内障の疫学調査として多治見スタディの報告がある6）．また過去に，国立大学病院や公的中核病院での緑内障治療の実態に関する報告がなされた7,8）．さらに慢性疾患診療支援システム研究会に登録された緑内障患者と国立大学病院で加療中の緑内障患者の新規処方の報告が近年なされた9）．眼科医療の前線である一般眼科診療所や眼科専門病院においての緑内障ならびに高眼圧症に対する治療の実態は不明であったので，筆者らは2007年に調査を行い報告した10）．前回調査より2年8カ月間が経過し，新しい緑内障点眼薬も使用可能になった．そこで今回，一般眼科診療所ならびに眼科専門病院での緑内障治療の実態について再調査を行った．I対象および方法この調査は，調査の趣旨に賛同した30施設において，2009年11月24日から同30日までの間に行った．調査に参加した施設を表1に示す．この調査期間内に，調査施設の外来を受診した緑内障および高眼圧症患者全例を対象とした．緑内障の診断と治療は，緑内障診療ガイドライン1）に則り，各施設の判断で行った．片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合は右眼を調査対象眼とした．これらの各施設にあらかじめ調査票を送付し，診療録から診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤，緑内障手術既往を調査した．各施設からすべての調査票を集計センター（井上眼科病院内）に回収し集計を行った．使用薬剤については，単剤，2剤に分けて検討した．すべての結果を2007年に行った前回調査の結果10）と比較した（c2検定）．II結果対象は3,074例3,074眼（男性1,264例，女性1,810例），年齢は66.9±13.1歳（平均±標準偏差，15～99歳）であった．病型は，正常眼圧緑内障1,396例（45.4％），（狭義）原発開放隅角緑内障996例（32.4％），原発閉塞隅角緑内障265例（8.6％），続発緑内障224例（7.3％），高眼圧症162例（5.3％）などであった（図1）．緑内障手術は231例（7.5％）が行っていた．術式は線維柱帯切除術が198例（6.4％），線維柱帯切開術が14例（0.5％），線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両方の手術が5例（0.2％），隅角癒着解離術が5例（0.2％），周辺虹彩切除術が4例（0.1％），隅角癒着解離術と線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両方の手術が1例（0.03％）であった．何らかの眼圧下降手術を行ってあるものの，術式不明の症例が4例（0.1％）あった．緑内障および高眼圧症に対する薬剤数は，平均1.5±1.0剤で，その内訳は1剤が1,489例（48.4％），2剤が749例（24.3％），3剤が393例（12.8％），4剤が120例（3.9％），5剤が20例（0.7％）であった（図2）．正常眼圧緑内障で経過観察中の症例，高眼圧症で緑内障性視神経症を認めず，視野が正常であるため経過観察のみ行っている症例，すでに濾過手術などの眼圧下降手術を施行してある症例などで，無投薬表1参加施設北海道ふじた眼科クリニック宮城県鬼怒川眼科医院埼玉県石井眼科クリニックやながわ眼科東京都お茶の水・井上眼科クリニックえづれ眼科江本眼科おおはら眼科おがわ眼科駒込みつい眼科とやま眼科中沢眼科医院西葛西井上眼科病院はしだ眼科クリニックみやざき眼科もりちか眼科クリニック後藤眼科社本眼科菅原眼科クリニック千葉県あおやぎ眼科おおあみ眼科のだ眼科麻酔科医院吉田眼科金山眼科高根台眼科神奈川県さいとう眼科眼科中井医院中川眼科熊本県むらかみ眼科クリニック沖縄県ガキヤ眼科（順不同・敬称略）NTG1,396例45.4％POAG996例32.4％PACG265例8.6％続発緑内障224例7.3％OH162例5.3％その他31例1.0％図1病型の内訳876あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（124）であったものが303例（9.9％）であった．使用薬剤の内訳は，プロスタグランジン関連薬が2,164例と圧倒的に多く，ラタノプロスト1,450例，タフルプロスト284例，トラボプロスト204例，ウノプロストン145例，ビマトプロスト81例で使用されていた（表2）．すべてのb遮断薬ならびにab遮断薬合わせて1,493例で使用されていた．ゲル化チモロール411例，水溶性チモロール325例，持続型カルテオロール251例，カルテオロール122例，ニプラジロール121例などであった．炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬はブリンゾラミド392例，ドルゾラミド324例で使用されていた．炭酸脱水酵素阻害薬の内服薬は98例で使用されていた．単剤のみ使用している症例の使用薬剤は，ラタノプロスト560例（37.6％），タフルプロスト149例（10.0％），イオン応答ゲル化チモロール123例（8.3％），トラボプロスト119例（8.0％），ウノプロストン114例（7.7％），水溶性チモロール102例（6.9％）などであった（図3）．2剤併用症例の組み合わせは，プロスタグランジン関連薬＋b遮断薬が最も多く439例（58.6％），プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬は150例（20.0％），b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬は54例（7.2％）などであった（図4）．今回の調査の結果を2007年の前回調査の結果10）と比較すると，病型（前回は正常眼圧緑内障47.4％，原発開放隅角緑内障34.3％，原発閉塞隅角緑内障7.2％，続発緑内障6.1％，表2使用薬剤の内訳PG関連薬ラタノプロストタフルプロストトラボプロストウノプロストンビマトプロスト1,450眼284眼204眼145眼81眼（2,164眼）b遮断薬（ab遮断薬含む）ゲル化チモロール水溶性チモロール持続型カルテオロールカルテオロールニプラジロールチモロールレボブノロール塩酸ベタキソロールb後発品ニプラジロール後発品411眼325眼251眼122眼121眼104眼75眼43眼26眼15眼（1,493眼）炭酸脱水酵素阻害薬ブリンゾラミドドルゾラミドアセタゾラミド392眼324眼98眼a1遮断薬塩酸ブナゾシン209眼副交感神経刺激薬ピロカルピン21眼交感神経遮断薬ジピべフリン25眼4剤120例3.9％5剤20例0.7％1剤1,396例48.4％2剤996例24.4％3剤393例12.8％0剤303例9.9％図2使用薬剤数PG関連薬＋b遮断薬58.6％PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬20.0％その他21.4％図42剤併用例の内訳PG関連薬65.6％b遮断薬30.4％その他ベタキソロール1.3％4.0％カルテオロール1.6％持続性カルテオロール5.6％水溶性チモロール6.9％ゲル化チモロール8.3％ビマトプロスト2.4％トラボプロスト8.0％タフルプロスト10.0％ラタノプロスト37.6％ウノプロストン7.7％レボブノロール2.3％ニプラジロール3.7％b後発品0.7％図3使用薬物内訳（単剤例）（125）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011877高眼圧症3.7％）に違いはなかった．使用薬剤数（前回は平均1.5±1.0剤で，なし11.9％，1剤44.7％，2剤27.5％，3剤12.1％，4剤3.3％，5剤0.4％，6剤0.1％）に違いはなかった．単剤例の内訳は，前回はプロスタグランジン関連薬53.4％（ラタノプロスト47.6％，ウノプロストン5.8％），b遮断薬（ab遮断薬を含む）36.3％（カルテオロール9.7％，チモロール7.3％，ゲル化チモロール7.1％，ニプラジロール6.2％など）で，今回はプロスタグランジン関連薬（65.6％）が有意に増加し，b遮断薬（30.4％）が有意に減少した（p＜0.0001）．2剤併用例の内訳は，前回はプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬54.5％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬15.6％で，今回はプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬58.6％は同等であったが，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬20.0％が有意に増加した（p＜0.01）．III考按今回の調査の緑内障病型は広義の原発開放隅角緑内障が約80％を占めた．正常眼圧緑内障は45.4％，狭義の原発開放隅角緑内障は32.4％であった．2000年から2001年に行われた多治見スタディ6）においても広義の原発開放隅角緑内障が約80％を占めており，今回と同様であった．広義の原発開放隅角緑内障の頻度は前回調査（2007年）と同様であり，広義の原発開放隅角緑内障患者が圧倒的に多く，10年間においてもその頻度が変わっていないことが判明した．緑内障の眼圧下降療法として薬物（点眼薬，内服薬），レーザー，手術があげられる．眼圧下降効果と副作用（合併症）を考えると，通常第一選択は薬物治療となる．しかし点眼薬の種類は非常に多種にわたりその選択は容易ではない．強力な眼圧下降作用と1日1回点眼の利便性を有するプロスタグランジン関連薬が第一選択薬として使用されることが近年多くなっている7～10）．単剤を使用して眼圧下降効果が不十分な場合は，他剤に切り替えるか，他剤を追加投与することになる1）．これをくり返していくと多剤併用症例となる．石澤らは大学病院における正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障，偽落屑緑内障に対する薬物治療の実態を報告した7）．使用薬剤数は1剤39％，2剤33％，3剤20％，4剤7％，5剤1.5％で，薬物数は3剤までで92％であった．平均使用薬剤数を計算すると2.0±1.0剤である．清水らは大学病院およびその関連病院における薬物治療の実態を正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障，その他の緑内障の3つの群に分けて調査した8）．使用薬剤数は正常眼圧緑内障では1剤60.6％，2剤29.8％，3剤9.6％で，原発開放隅角緑内障では1剤25.6％，2剤32.7％，3剤31.0％，4剤以上10.7％で，その他の緑内障では1剤23.0％，2剤37.8％，3剤31.1％，4剤以上8.1％で，薬物数は3剤までで90～100％であった．柏木らは慢性疾患診療支援システム研究会に登録された緑内障患者と国立大学病院で加療中の緑内障患者の2000年1月から2008年6月までの9年間の新規処方の実態を報告した9）．患者当たりの年間緑内障点眼薬は検討期間中において1.5種類から2.2種類であった．今回と前回の調査から点眼薬を使用していない患者を除外すると，平均使用薬剤数は今回が1.7±0.9剤，前回が1.7±0.9剤である．大学病院やその関連病院と比べると平均使用薬剤数は一般眼科診療所や眼科専門病院では同等かやや少ない可能性がある．その理由として一般眼科診療所では緑内障手術を行っておらず，多剤併用例で手術適応の患者を紹介していることが考えられる．2剤併用例については，石澤らはプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬65.5％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬12.6％，b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬6.9％などと報告した7）．清水らは正常眼圧緑内障ではプロスタグランジン関連薬＋ab遮断薬42.2％，プロスタグランジン関連薬＋b遮断薬29.7％，プロスタグランジン関連薬＋a1遮断薬23.3％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬6.7％，原発開放隅角緑内障ではプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬47.3％，プロスタグランジン関連薬＋a1遮断薬20.0％，プロスタグランジン関連薬＋ab遮断薬12.7％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬12.7％などと報告した8）．b遮断薬にab遮断薬を含めて考えると，前回調査の結果10）と過去の報告7,8）とは同様であった．今回の調査ではプロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬が増加していた．その理由として，高齢化社会を迎え，b遮断薬にみられる呼吸器系や循環器系への全身性副作用が出現する心配が少ない炭酸脱水酵素阻害薬が使用されつつあることがあげられる．また，プロスタグランジン関連薬に追加投与した際の夜間の眼圧下降効果は，炭酸脱水酵素阻害薬がb遮断薬より強力である11,12）ことも一因と考えられる．前回と今回の調査の間に2年8カ月間の期間があり，この間に持続型カルテオロール（2007年7月発売），トラボプロスト（2007年10月発売），タフルプロスト（2008年12月発売），ビマトプロスト（2009年10月発売）が使用可能となった．柏木らはプロスタグランジン関連薬のうち2006年まではラタノプロストが全体の約90％を占めていたが，2008年ではラタノプロストは72.5％に低下し，トラボプロストが20％となったと報告した9）．2007年に行った筆者らの前回調査10）においても単剤例でのプロスタグランジン関連薬のうち，ラタノプロストは89％で，今回はラタノプロスト67.0％，タフルプロスト13.1％，トラボプロスト9.4％であった．多種のプロスタグランジン関連薬が使用可能となり，プロスタグランジン関連薬全体の使用頻度は今後も増加することが，しかしラタノプロストの使用頻度は今後も減少することが予想されるが，最終的にどの点眼薬が最も使用される878あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（126）かは不明である．井上眼科病院（1,468例）と他の29施設（1,606例）を比較すると，男女比は井上眼科病院（男性46.3％，女性53.7％）のほうが他の施設（男性36.4％，女性63.6％）に比べ男性が多かった．平均年齢は井上眼科病院（64.7±13.3歳）のほうが他の施設（68.9±12.7歳）に比べ若かった．病型は井上眼科病院で原発開放隅角緑内障が，他の施設で原発閉塞隅角緑内障が多かった．緑内障手術既往例は井上眼科病院のほうが他の施設に比べ多かった．単剤使用例では井上眼科病院ではゲル化チモロール，ラタノプロストが，他の施設ではイソプロピルウノプロストン，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストが多かった．2剤併用症例では井上眼科病院と他の施設の間に差はなかった．井上眼科病院と他の施設の間に病型や使用薬剤に差がみられたが，その原因として緑内障手術を施行している井上眼科病院では重症例が多い可能性，井上眼科病院の患者は通院歴が長いために古くから使用されている薬剤が依然として使用されている可能性などが考えられる．今回は3,074症例全体の使用薬剤について調査を行った．緑内障の病型の違いによる使用薬剤に関しては前回調査13）同様に今回も現在解析中である．対象患者の眼圧については，各施設で眼圧の測定方法が異なるため，調査項目には入れなかった．今回の実態調査をまとめると，一般眼科診療所や眼科専門病院における緑内障患者の典型的患者像は（広義）原発開放隅角緑内障が多い，手術既往がない，プロスタグランジン関連薬単剤による治療を行っていることがわかった．2年8カ月前に行った前回調査と比較すると，単剤例ではプロスタグランジン関連薬がますます使用され，2剤併用例ではプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬の使用頻度が相変わらず高いが，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬が増えてきた．謝辞：本調査に参加し，診療録の調査，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に，深く感謝します．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,20062）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：fortheCIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology108：1943-1953,20014）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19985）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20026）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：fortheTajimiStudyGroupandJapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20047）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20068）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20069）柏木賢治，慢性疾患診療支援システム研究会：抗緑内障点眼薬に関する最近9年間の新規処方の変遷．眼薬理23：79-81,200910）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科25：1581-1585,200811）TamerC,OksuzH：Circadianintraocularpressurecontrolwithdorzolamideversustimololmaleateadd-ontreatmentsinprimaryopen-angleglaucomapatientsusinglatanoprost.OphthalmicRes39：24-31,200712）LiuJH,MedeirosFA,SlightJRetal：Comparingdiurnalandnocturnaleffectsofbrinzolamideandtimololonintraocularpressureinpatientsreceivinglatanoprostmonotherapy.Ophthalmology116：449-454,200913）塩川美菜子，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─正常眼圧緑内障と原発開放隅角緑内障．臨眼62：1699-1704,2008＊＊＊

———————————————————————-Page1（111）15810910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15811585，2008cはじめに眼圧下降は緑内障治療として現在のところ唯一根拠が明確に示された治療法である14）．EBM（evidence-basedmedi-cine）に沿った治療が広く求められ，緑内障診療ガイドライン5）にもその治療方針が明記された．筆者らは，まず緑内障診断の確定，病型分類，治療開始，治療の効果判定，治療法〔別刷請求先〕中井義幸：〒225-0002横浜市青葉区美しが丘2-14-7眼科中井医院Reprintrequests：YoshiyukiNakai,M.D.,Ph.D.,NakaiEyeCenter,2-14-7Utsukushi-gaoka,Aoba-ku,Yokohama225-0002,JAPAN多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─中井義幸＊1井上賢治＊2森山涼＊2若倉雅登＊2井上治郎＊2富田剛司＊3＊1眼科中井医院＊2井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院第2眼科CurrentStatusofGlaucomaTherapyatPrivatePracticesandaPrivateOphthalmologyHospitalYoshiyukiNakai1）,KenjiInoue2）,RyoMoriyama2）,MasatoWakakura2）,JiroInouye2）andGojiTomita3）1）NakaiEyeCenter,2）InouyeEyeHospital,3）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversity,MedicalCenterOhashiHospital緑内障患者の治療に関する実態を本研究の趣旨に賛同した施設で調査し，検討した．本研究の趣旨に賛同した22施設あるいは井上眼科病院に，平成19年3月12日から19日の間に外来受診した緑内障，高眼圧症患者1,935例1,935眼（男性768例，女性1,167例）を対象とした．受診患者の緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査した．緑内障病型は，正常眼圧緑内障47.4％，（狭義）原発開放隅角緑内障34.4％，原発閉塞隅角緑内障7.2％，続発緑内障6.1％，高眼圧症3.7％であった．手術既往歴は，なし1,772例，線維柱帯切除術122例，線維柱帯切開術11例であった．使用薬剤数は，なし11.9％，1剤44.7％，2剤27.5％，3剤12.1％，4剤3.3％，5剤0.4％，6剤0.05％であった．使用薬剤は，ラタノプロスト1,125例，イオン応答ゲル化チモロール240例，カルテオロール209例，チモロール205例，ブリンゾラミド195例，ドルゾラミド184例などであった．単剤使用例（865例）では，ラタノプロスト47.6％，カルテオロール9.7％，チモロール7.3％，イオン応答ゲル化チモロール7.1％，ニプラジロール6.2％，b遮断薬後発品6.0％，ウノプロストン5.8％であった．2剤使用例（532例）では，ラタノプロスト＋b遮断点眼薬54.5％，ラタノプロスト＋炭酸脱水酵素阻害薬15.6％であった．今回調査した施設では正常眼圧緑内障患者が多く，薬剤は2剤までの使用が多く，ラタノプロストが最も多く使用されていた．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyatprivatepracticesandaprivateophthalmichospital.Includedinthisstudywere1,935patientswithglaucomaandocularhypertensionwhovisited22privatepracticesandInouyeEyeHospitalduringtheweekofMar12,2007.Ofthesepatients,47.7％hadnormal-tensionglaucoma,34.4％hadprimaryopen-angleglaucomaand7.2％hadprimaryangle-closureglaucoma.Medicaltherapyonlywasreceivedby1,772patients；122patientsunderwenttrabeculectomyand11patientsunderwenttrabeculoto-my.Onedrugalonewasprescribedin44.7％ofcases,2drugsin27.5％,3in12.1％,4in3.3％,5in0.4％and6in0.05％.Latanoprostwasmostoftenprescribed（1,125cases）；beta-blockingagentwasprescribedthesecondmostoften（654cases）.Topicalcarbonicanhydraseinhibitoryagentwasprescribedin379cases.Latanoprostandbeta-blockingagentwereusedincombinationin54.5％ofcases.Useoftopicalcarbonicanhydraseinhibitorasanadjuncttolatanoprostwasseenin15.6％ofcases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15811585,2008〕Keywords：眼科診療所，眼科専門病院，緑内障治療薬，治療の実際．privatepractice,ophthalmichospital,glau-comamedication,currentstatus.———————————————————————-Page21582あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（112）の見直しといった，第一段階として現状の把握と，その対策が必要であると考えている．日本の緑内障の疫学調査として多治見スタディの報告がある6）．また過去に，国立大学病院や，公的中核病院での緑内障治療の実態に関する報告がなされた7,8）．しかしながら，眼科医療の前線である一般医院などにおいての緑内障全般ならびに高眼圧症に対する治療の実態は，これまで報告されていない．そこで今回筆者らは，私立の眼科診療所ならびに眼科専門病院での緑内障治療の実態につき調査した．I対象および方法研究の趣旨に賛同した23施設（図1）において，平成19年3月12日から同19日までの調査期間内に，外来を受診した緑内障および高眼圧症を対象とし，片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合は右眼を調査対象眼とした．緑内障の診断，管理は，緑内障診療ガイドライン8）に則り，各施設の判断で行った．これらの各施設にあらかじめ調査票を送付して，診療録から最終診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤，手術既往を調査し，すべての調査票を（医）済安堂井上眼科病院医局に設置した集計センターにて回収し集計を行った．II結果対象の内訳は，1,935例1,935眼（男性768例，女性1,167例），年齢は66.8±13.5歳（平均±標準偏差，9102歳）であった．病型の内訳を図2に示す．正常眼圧緑内障918例（47.4％）で，（狭義）原発開放隅角緑内障665例（34.4％），続発緑内障119例（6.1％），原発閉塞隅角緑内障139例（7.2％），高眼圧症は72例（3.7％）であった．緑内障手術は163例（8.4％）で行われていた．術式は線維図1参加施設じ井おの井上お原は中中井おおお山の山田正常眼圧緑内障原発閉塞隅角緑内障7.2%高眼圧症3.7%その他1.1%原発開放隅角緑内障34.4%続発緑内障6.1%47.4%図2病型の内訳———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081583（113）柱帯切除術が122例（74.8％），線維柱帯切開術が11例（6.7％），線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両方の手術が1例（0.6％）であった．何らかの眼圧下降手術を行ってあるものの，術式不明であったものが25例（15.3％）であった．手術施行の有無が不明であったものが5例（3.1％）あった．緑内障および高眼圧症に対する薬剤数は，1剤が865例（44.7％），2剤が532例（27.5％），3剤が235例（12.1％），4剤が64例（3.3％），5剤が8例（0.4％），6剤が1例（0.05％）であった（図3）．正常眼圧緑内障で経過観察中の症例，高眼圧症で緑内障視神経症を認めず，視野が正常であるため，経過観察のみ行っている症例，すでに濾過手術などの眼圧下降手術を施行してある症例などで，無投薬であったものが230例（11.9％）であった．使用薬剤の内訳は，ラタノプロストが圧倒的に多く，1,125例で使用されていた（表1）．すべてのb遮断薬ならびにab遮断薬は合わせて931例に使用されていた．炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬はブリンゾラミド195例，ドルゾラミド184例で使用されていた．炭酸脱水酵素阻害薬の内服薬は47例で使用されていた．単剤のみ使用している症例の使用薬剤は，ラタノプロスト412例（47.6％），ゲル化剤を含めたチモロール125例（14.4％），カルテオロール84例（9.7％），ニプラジロール54例（6.2％）などであった（図4）．2剤併用例の組み合わせは，ラタノプロスト＋b遮断薬が最も多く290例（54.5％），b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬は103例（19.4％），ラタノプロスト＋炭酸脱水酵素阻害薬は83例（15.6％）であった（図5）．III考按平成18年10月に緑内障診療ガイドライン（第2版）が発表された8）．ガイドラインに明確に示されているように，緑内障性視神経症の有無の判定，そして病型診断，あらゆるベースライン値の取得が，緑内障診療の基本である．それらの基本データを踏まえ，治療の必要性の有無を判断し，適切な管理がなされなければならない．治療が必要となった場合，表1使用薬剤の内訳プロスタグランジン関連薬イソプロピルウノプロストン95眼ラタノプロスト1,125眼b遮断薬（ab遮断薬含む）チモロール205眼1,076眼チモロールゲル化剤240眼チモロール熱応答型ゲル化剤91眼カルテオロール230眼ベタキソロール36眼レボブノロール30眼ニプラジロール124眼後発品120眼炭酸脱水酵素阻害薬ドルゾラミド184眼ブリンゾラミド195眼アセタゾラミド47眼a1遮断薬ブナゾシン162眼交感神経遮断薬ジピベフリン40眼副交感神経刺激薬ピロカルピン28眼9.7%ラタノプロスト47.6%ウノプロストン5.8%その他10.3%b遮断薬後発品6.0%ニプラジロール6.2%チモロールゲル化製剤7.1%チモロール7.3%カルテオロール（n＝865）図4使用薬物の内訳（単剤使用時）1剤44.72剤27.53剤12.14剤3.35剤0.46剤0.05なし11.9（n＝1,935）図3使用薬剤数＋炭酸脱水酵素阻害薬10.5%ラタノプロスト＋b遮断薬54.5%ラタノプロストを含まない組み合わせ19.4%ラタノプロスト＋その他（n＝532）図52剤併用の内訳———————————————————————-Page41584あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（114）原疾患のあるものはまず原疾患の治療が優先されるべきである．原発性であるならば，唯一有効性が確認されている治療である，眼圧下降を行う必要がある．今回の研究は，個人眼科医院ならびに眼科専門病院における緑内障診療の実態に迫るのが目的であった．診療内容につき調査すべき項目は非常に多岐にわたるため，特に薬物治療に主眼を置いて調査を行った．病型診断，治療目標については緑内障診療ガイドラインに沿って行い，その詳細は各施設の判断に任せた．病型は広義の原発開放隅角緑内障が約80％を占めた．正常眼圧緑内障は47.4％，狭義の原発開放隅角緑内障は34.4％であった．原疾患にかかわらず，手術既往の有無，眼圧下降薬の使用状況のみに的を絞り，その治療内容を調査した．眼圧下降薬を選択する際，第一選択薬は，強力な眼圧下降作用のあるプロスタグランジン関連製剤が使用されることが近年多くなっている．古くより使用されていたb遮断薬は，呼吸器系，循環器系に対する影響が無視できず制約があるため使いづらい面がある．今回の調査でもこのことを反映している結果が得られた．第一選択薬のみで十分な眼圧下降が得られない場合，他剤に変更するなどして，それでもなお眼圧下降が不十分であればもう1剤追加をする．プロスタグランジン関連薬がすでに使用されている場合は，全身状態が許せばb遮断薬を，b遮断薬がすでに使用されている場合はプロスタグランジン関連薬を追加するのが効果的であるとされている9,10）．今回の調査結果では，12剤までを使用し治療されている症例が実に72.2％を占めた．その組み合わせはプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬が最も多く，ついでb遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬，そしてプロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬となった．これは上述したような組み合わせの「ガイドライン」に沿った治療法が一般的に浸透していることを示していると考えられる．3剤以上使用している例は15.9％にみられた．3剤以上を使用する場合コンプライアンスの低下が問題となる．このため，できるかぎり2剤までの使用で目標眼圧を達成することが望ましいわけで，その組み合わせが重要となる．調査対象の平均年齢が66.8歳で，治療を必要とする患者の大半が高齢者であることを考慮すると，少ない薬剤数，点眼回数による治療が望ましく，個人眼科医院，眼科専門病院でも治療の原則が実践されていると理解できる．過去に，石澤らが手術既往のない，正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障，偽落屑緑内障に対する大学病院における薬物治療の実態を報告した7）．この報告ではラタノプロストとb遮断薬の使用頻度が高く，薬物数は3剤までが多かった．一方，清水らは大学病院およびその関連病院における薬物治療の実態を，手術既往のない症例で，1）正常眼圧緑内障，2）原発開放隅角緑内障，3）その他の緑内障の3つの群に分けて調査した8）．すべての群において，プロスタグランジン関連薬が第一選択であった．薬物数は正常眼圧緑内障群ではすべてで，他の2群でも約90％は3剤までであった．これらの報告と今回の調査を比較すると，プロスタグランジン関連薬の使用が最も多く，3剤までの使用が多いという点で同様であった．一方，炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬の使用も一般的になりつつある．炭酸脱水酵素阻害薬は単剤での使用は眼圧下降効果がやや劣るため単剤では使用しづらい913）．しかしながら，眼局所ならびに全身に対する副作用が少ないことから，併用療法には有利であると期待される1113）．今回の調査でも，2剤併用療法でプロスタグランジン関連薬に加えるまたはb遮断薬に加えて使用される傾向が確認できた．緑内障は高齢者に対する治療が多く，今後わが国においても合剤の使用が認められるならば，治療のコンプライアンス向上ならびにさらに多様な併用療法の実行に結びつくと考えられる．今回の調査では手術既往のない症例が大多数を占めたのは，入院施設を持たない診療所による管理の特徴の表れといえよう．薬物のみでの治療が可能であれば一般医院・眼科専門病院における緑内障管理が可能となり，患者のQOL（qualityoflife）の向上にもつながると考えられる．本論文の要旨は第18回日本緑内障学会にて発表した．謝辞：本調査に参加し，診療録の調査，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に，深く感謝します．文献1）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInter-ventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencon-trolofintraocularpressureandvisualelddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20002）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal,fortheCIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollabora-tiveInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthal-mology108：1943-1953,20013）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal,andtheOcularHypertensionTreatmentStudyGroup：TheOcu-larHypertensionTreatmentStudy.Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglau-coma.ArchOphthalmol120：701-713,20024）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20025）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,20066）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal,fortheTajimiStudyGroupandJapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,2004———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081585（115）7）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20068）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20069）SchwartzK,BudenzD：Currentmanagementofglauco-ma.CurrOpinOphthalmol15：119-126,200410）白土城照：緑内障の薬物療法他剤併用の考え方．眼科診療プラクティス70（緑内障の薬物治療）：2-6,200111）MichaudJ-E,FrirenB,TheInternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzol-amide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol132：235-243,200112）MarchWF,OchsnerKI,TheBrinzolamideLong-TermTherapyStudyGroup：Thelong-termsafetyandecacyofbrinzolamide1.0％（AzoptTM）inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol129：136-143,200013）ShojiN,OgataH,SuyamaHetal：Intraocularpressureloweringeectofbrinzolamide1.0％asadjunctivethera-pytolatanoprost0.005％inpatientswithopenangleglaucomaorocularhypertension：anuncontrolled,open-labelstudy.CurrMedResOpin21：503-508,2005＊＊＊