《原著》あたらしい眼科30（8）：1165.1170，2013cプロスト系プロスタグランジン関連薬からビマトプロストへ切り替え後の眼圧推移と副作用発現頻度松原彩来徳田直人金成真由井上順高木均上野聰樹聖マリアンナ医科大学眼科学教室IntraocularPressureChangeafterSwitchingtoBimatoprostfromOtherProstaglandinAnaloguesandFrequencyofAdverseEffectSairaMatsubara,NaotoTokuda,MayuKanari,JunInoue,HitoshiTakagiandSatokiUenoDepartmentofOphthalmology,StMariannaUniversitySchoolofMedicine目的：プロスト系プロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬）からビマトプロスト（以下，ビマト）へ切り替え後の眼圧推移と副作用発現頻度を検討した．対象および方法：対象はラタノプロスト（以下，ラタノ），トラボプロスト（以下，トラボ），タフルプロスト（以下，タフル）のいずれかを使用中の患者50例50眼（平均59.7歳）．使用中のPG関連薬をビマトへ切り替えた際の眼圧の推移，生存分析，副作用発現頻度について12カ月間観察し検討した．比較対照群はラタノからトラボまたはタフルへ切り替えた患者75例75眼（平均61.0歳）とした．結果：ビマトへの切り替え前後で眼圧は18.8mmHgから15.6mmHgへと有意に下降した（p＜0.01：pairedt-test）．切り替え後12カ月での生存率はビマト群54.0％に対し，比較対照群は38.7％であった（Logranktestp＝0.19）．ビマトへ切り替え後，重瞼ラインの深化（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）が憎悪し点眼中止とした症例が3眼（6.0％）存在した．結論：PG関連薬からビマトへの切り替えにより更なる眼圧下降が持続的に得られることもあるが，DUESが悪化する症例も存在する．Purpose：Toevaluateintraocularpressure（IOP）changeandadverseeffectsafterswitchingfromotherprostaglandinanalogues（PG）tobimatoprost（Bimato）.Method：Subjectscomprised50eyesof50patients（meanage：59.7years）whohadbeentreatedwitheithertravoprost（Travo）,tafluprost（Taflu）orlatanoprost（Latano）.WeexaminedIOPchange,survivalanalysisandadverseeffectsofBimatoafterswitchingfrom12monthsofotherPG.Thecontlolgroupcomprised75eyesof75patients（meanage：61.0years）whoswitchedfromLatanotoTravoorTaflu.Result：ResultsshowedsignificantIOPdecreaseintheBimatogroupaveragingfrom18.8mmHgto15.6mmHg（p＜0.01：pairedt-test）at1monthafterswitching.At12monthsafterswitching,weobservedasurvivalrateof54.0％intheBimatogroupand38.7％inthecontrolgroup（Logranktestp＝0.19）.Threepatients（6.0％）withdrewfromthestudyduetodeepeninguppereyelidsulcus（DUES）thatwasworsening.Conclusion：WeobservedfurtherIOPdecreasewithswitchfromotherPGtoBimato,andworseningofDUES.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1165.1170,2013〕Keywords：プロスタグランジン関連薬，ビマトプロスト，点眼切り替え，緑内障点眼薬副作用，重瞼ラインの深化（DUES）．prostaglandinanalogues,bimatoprost,switching,adverseeffectsoftopicalocularhypotensivedrug,deepeninguppereyelidsulcus（DUES）.はじめにプロストがある．ビマトプロストは2001年からすでに米国今日の眼科臨床においてわが国で使用可能なプロスト系プでは使用されており，眼圧下降効果や安全性について多くのロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬）には，ラタノ報告がある1.8）．ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，そしてビマトプロストはプロスタグランジンF2a誘導体（以下，PGF2a誘〔別刷請求先〕松原彩来：〒216-8511川崎市宮前区菅生2-16-1聖マリアンナ医科大学眼科学教室Reprintrequests：SairaMatsubara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,StMariannaUniversitySchoolofMedicine,2-16-1Sugao,Miyamae-ku,Kawasaki-shi216-8851,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（121）1165 導体）でありFP受容体に作用するのに対し，ビマトプロストはプロスタマイドF2a誘導体でありプロスタマイド受容体に作用する点で前者3剤と異なる．このため，ビマトプロスト以外のPG関連薬を使用中の症例に対してビマトプロストへの切り替えを行うことにより更なる眼圧下降が期待できる可能性がある．わが国でもラタノプロストからビマトプロストへの切り替えにより眼圧下降効果を示したという報告9.11）はあるが，ビマトプロストへの切り替え後12カ月まで調査し，眼圧下降効果の持続性について検討した報告はない．そこで今回筆者らは，日本人を対象としてビマトプロスト以外のPG関連薬を使用中の状態からビマトプロストへ切り替えを行い，その後の眼圧下降効果とその持続性，副作用発現頻度についてレトロスペクティブに検討したので報告する．I対象および方法対象は，ラタノプロスト（製品名：キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー株式会社），トラボプロスト（製品名：トラバタンズR点眼液0.004％，日本アルコン株式会社），タフルプロスト（製品名：タプロスR点眼液0.005％，参天製薬株式会社）のいずれかを使用中の緑内障患者50例50眼（原発開放隅角緑内障29例，落屑緑内障6例，続発緑内障6例，正常眼圧緑内障5例，混合緑内障4例）で，平均年齢は59.7±12.9歳である．対象の50例のうち，PG関連薬単剤のものが9例であり，残りの41例は多剤併用症例であった．対象の切り替え前の詳細を表1に示す．使用中のPG関連薬をウォッシュアウト期間なしでビマトプロスト（製品名：ルミガンR点眼液0.03％，千寿製薬株式会社）へ切り替え後の眼圧の推移，副作用出現頻度について検討した．比較対照群は，ラタノプロストからトラボプロス表1ビマトプロスト変更前の抗緑内障点眼の詳細単剤/多剤（症例数）切り替え前抗緑内障点眼薬症例数単剤ラタノプロスト7例トラボプロスト1例（9例）タフルプロスト1例ラタノプロスト＋b遮断薬9例ラタノプロスト＋CAI1例2剤併用トラボプロスト＋b遮断薬5例（22例）トラボプロスト＋CAI3例タフルプロスト＋b遮断薬1例多剤併用タフルプロスト＋CAI3例（41例）ラタノプロスト＋b遮断薬＋CAI4例3剤併用ラタノプロスト＋b遮断薬＋a1遮断薬1例（16例）トラボプロスト＋b遮断薬＋CAI5例タフルプロスト＋b遮断薬＋CAI6例4剤併用（3例）トラボプロスト＋b遮断薬＋CAI＋a1遮断薬3例CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．表2ラタノプロストをトラボプロストまたはタフルプロストに変更後の抗緑内障点眼の詳細単剤/多剤（症例数）切り替え後抗緑内障点眼薬症例数単剤（22例）トラボプロストタフルプロスト12例10例トラボプロスト＋b遮断薬17例2剤併用トラボプロスト＋CAI2例（26例）タフルプロスト＋b遮断薬4例多剤併用（53例）タフルプロスト＋CAI3例トラボプロスト＋b遮断薬＋CAI15例3剤併用（27例）トラボプロスト＋b遮断薬＋a1遮断薬2例タフルプロスト＋b遮断薬＋CAI10例1166あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（122） トまたはタフルプロストへ切り替えた75例75眼（原発開放隅角緑内障47例，落屑緑内障5例，続発緑内障1例，正常眼圧緑内障13例，混合緑内障2例，原発閉塞隅角緑内障7例）で，平均年齢は61.0±14.3歳であった．比較対照群については，75例中PG関連薬単剤からの切り替えが23例，多剤併用症例からの切り替えが52例であった．比較対照群の切り替え前の詳細を表2に示す．多剤併用例については，併用薬はそのまま継続とした．なお，コンタクトレンズ装用者，過去1年以内に眼科手術の既往がある者は対象から除外した．眼圧は，Goldmann圧平式眼圧計で測定を行い，点眼切り替え前3回の眼圧平均値をベースライン眼圧とした．経過観察期間は点眼切り替え後12カ月間とし，点眼変更後1カ月ごとに眼圧測定を行い，点眼切り替え前の眼圧と点眼切り替え後の眼圧についてはpairedt-testにより検定した．群間の比較についてはTukey検定を行った．眼圧下降率については，以下の計算式から算出した．眼圧下降率（％）＝（IOPpre.IOPpost）×100IOPpreIOPpre：切り替え前眼圧，IOPpost：切り替え後眼圧．点眼変更後の眼圧下降効果の持続性について，KaplanMeier生存分析により検討した．死亡定義は2回連続で切り替え前の眼圧と同等，または上回る時点，またはレーザー治療を含めた手術加療を行った時点とし，Logrank-testにより検定を行った．眼圧（mmHg）252015100II結果1.眼圧図1にビマトプロストへの切り替え前後の眼圧推移と比較対照群の眼圧推移を示す．ビマトプロストへの切り替え前の平均眼圧は18.7±3.0mmHgが，切り替え後2カ月で16.9±3.4mmHg，切り替え後6カ月で16.4±4.2mmHg，切り替え後12カ月で15.6±2.9mmHgと各測定点で有意な眼圧下降を示した（p＜0.01：pairedt-test）．比較対照群における点眼薬切り替え前の平均眼圧は17.4±3.6mmHgであり，切り替え後2カ月で16.2±3.3mmHg，切り替え後6カ月で15.8±3.1mmHg，切り替え後12カ月で15.6±3.3mmHgと，こちらも各測定点で有意な眼圧下降を示した（p＜0.01：pairedt-test）．なお，ビマトプロストに変更後1カ月以内に，1mmHg以上の眼圧上昇を認めた症例が3例存在したが，3例とも1mmHgの上昇であった．そのうちの1例は2カ月後に重瞼ラインの深化（deepeningofuppereyelidsulcus：DUES）出現につき中止，その他の2例はともに8カ月後に眼圧コントロール不良を理由に点眼変更となった．図2にビマトプロスト切り替え群と比較対照群の眼圧下降率の推移を示す．ビマトプロスト切り替え群の眼圧下降率は切り替え後，2.4カ月，6.8カ月，10カ月の時点で比較対照群に比し有意な眼圧下降率を示した（unpairedt-test）．2.累積生存率図3にビマトプロストへの切り替え後12カ月の累積生存率について示す．比較対照群の切り替え後の累積生存率が38.7％に対して，ビマトプロスト切り替え群は54.0％＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後2カ月4カ月6カ月8カ月10カ月12カ月経過観察期間図1ビマトプロスト切り替え群と比較対照群の眼圧推移の比較：ビマトプロスト切り替え群，：比較対照群．＊：p＜0.01：pairedt-test，すべての観察点において有意差を認めた．（123）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131167 眼圧下降率（％）50403020100切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後切り替え後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊2カ月4カ月6カ月8カ月10カ月12カ月経過観察期間図2ビマトプロスト切り替え群と比較対照群の眼圧下降率の推移：ビマトプロスト切り替え群，：比較対照群．＊：p＜0.05：unpairedt-test，＊＊：p＜0.01：unpairedt-test．54.0％0246810121.00.80.60.40.2038.7％累積生存率生存期間（カ月）図3ビマトプロスト切り替え群と比較対照群の累積生存率の比較：ビマトプロスト切り替え群，：比較対照群．Logranktestp＝0.19．（Logranktestp＝0.19）と有意差は認めないものの，ビマトプロスト切り替え群のほうが長期間眼圧下降を維持する傾向がみられた．3.副作用表3にビマトプロストへの切り替え後の副作用出現頻度について示す．ビマトプロスト切り替え群の副作用発現頻度は28.0％であり，比較対照群9.4％より有意に多く発症した（c2検定p＝0.013）．特に，ビマトプロスト切り替え群でDUESを10例に認め，そのうちDUES増悪のため点眼中止とした症例が3例存在した．それらの症例については点眼中止により速やかに症状の改善が得られた．その他，眼瞼色素沈着，結膜充血，睫毛増加，三叉神経痛が認められる症例が存在1168あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013表3点眼切り替え後の副作用症例の内訳ビマトプロスト切り替え群副作用出現症例比較対照群副作用50例中14例（28.0％）（副作用出現頻度）（うち2例は副作用重複＊）75例中9例（9.4％）DUES10例（20.0％）0例（0.0％）眼瞼色素沈着2例（4.0％）0例（0.0％）結膜充血2例（4.0％）2例（2.7％）睫毛増加1例（2.0％）0例（0.0％）三叉神経痛1例（2.0％）0例（0.0％）眼刺激症状0例（0.0％）3例（4.0％）掻痒感0例（0.0％）2例（2.7％）＊：ビマトプロスト切り替え群のうち2例は，DUESと眼瞼色素沈着，DUESと三叉神経痛を合併．した．III考按緑内障診療ガイドライン12）の緑内障治療薬の項でも，薬剤の効果が不十分な場合は，まず薬剤の変更を考慮することが推奨されている．ビマトプロストが使用可能となって以降，ラタノプロストなどのPGF2a誘導体を使用中で眼圧下降が不十分な症例に対して，ビマトプロストへの切り替えを試みたところ，更なる降圧が得られた症例を多く経験した．しかし，薬剤の切り替え時にはアドヒアランスの向上などにより薬効が過大評価されることがあるため，点眼切り替え後の眼圧下降効果を評価するためには，ある程度長期的な観察が必要と考え，点眼切り替え後1年間の経過観察期間についても検討した．以下，結果について考察する．眼圧下降率については，ビマトプロストの眼圧下降率は既（124） 報では22.6.36.0％4.7）とされている．特にCantorらの報告4）では原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者14例に対しビマトプロストを6カ月間投与したところ，6カ月後の眼圧下降率は34.0.36.0％とされており，優れた眼圧下降とその持続性を指摘している．これらの報告と比較し今回の筆者らの検討では，ウォッシュアウト期間なしでPG関連薬からビマトプロストへの切り替えを行っていること，多剤併用症例からのビマトプロストへの切り替え投与としていること，ビマトプロストへの切り替え前の眼圧が11.5.23.5mmHgと多岐にわたっていたこともあるため，単純な比較はできないが，正常眼圧緑内障が多い日本人を対象としている背景も考慮すると，既報に劣らず，十分な眼圧下降効果が得られたといえるのではないかと考える．ビマトプロストへの切り替え後の眼圧下降効果の維持については，広田ら11）はラタノプロストで効果不十分であった症例について，ビマトプロストへの切り替え後6カ月までの眼圧推移を示し，眼圧下降効果が維持されたことを報告している．今回の比較対照群としたラタノプロストからトラボプロストへ，ラタノプロストからタフルプロストへの切り替えについてはいくつかの報告13,14）はあるが，経過観察期間が6カ月以下と短いうえ，眼圧下降効果の持続性について言及している報告は筆者らが検索した限りではみられなかった．抗緑内障点眼薬は多くの場合で長期間使用することが多いため，眼圧下降効果の持続性は重要であると考えられる．そこで今回の検討では，眼圧下降効果の持続性について厳密に検討する目的で，生命分析を利用して評価した．その結果，ビマトプロスト切り替え群の1年生存率は54.0％と有意差は認めないものの，比較対照群に比べ高い生存率を示していた．ビマトプロストへの切り替え後に眼圧下降が維持できた症例が半数以上存在したということは，ビマトプロスト以外のPG関連薬からビマトプロストへの切り替えによる更なる降圧の可能性を示唆する結果とも考えられる．この結果についての関連因子を検討する目的で生存症例27例と，死亡症例23例でその背景因子を比較したところ，病型，年齢，切り替え前眼圧，併用薬剤数ともに統計学的有意差は認められなかった．PG関連薬においては，眼圧下降効果が得られにくい，いわゆるノンレスポンダーが存在するといわれている．過去の報告では，眼圧下降率10.0％以下をノンレスポンダーと定義した場合，ラタノプロストでは15.0.30.0％15,16）に，タフルプロストでは12.8.18.2％17）認められたとしており，ノンレスポンダーがある一定の割合で存在することを指摘している．Gandolfiら18）はラタノプロストのノンレスポンダーに対してビマトプロストに切り替えた15例中13眼で切り替え後20％以上の眼圧下降を得た，と報告している．今回の対象でもビマトプロスト切り替え前のPGF2a誘導体の眼圧下（125）降率が10％未満の症例がどの程度存在したかを調査してみたが，ラタノプロストを使用前にすでに交感神経b遮断薬などが使われている場合や，多剤併用の症例が多く，純粋なノンレスポンダーを抽出することは不可能であった．しかし，今回の対象のなかにはPGF2a誘導体により10％以上眼圧下降が得られた症例も多く含まれており，これらの症例においてもビマトプロストへの切り替えで更なる眼圧下降が得られた可能性が示唆されたという事実は，日常臨床において，治療経過中に視野異常の悪化などにより目標眼圧をさらに低く設定し直す際にもビマトプロストへの切り替えは一つのよい選択肢となりうると考える．副作用に関しては，ビマトプロストへの切り替え群で副作用出現率が多く生じたという印象であった．比較対照群との目立った相違点は，ビマトプロストへの切り替え群ではDUESが10例と多く出現した点である．DUESについて日本人を対象とした報告ではAiharaら19）が25例中11例でDUES陽性であったとしており，今回の筆者らの報告よりもさらに高い頻度であった．また，丸山ら20）は，各種PG関連薬のDUES発生頻度については差がある可能性についても指摘している．今回の症例では，ビマトプロストへ切り替え後，DUES増悪のため，点眼中止とした3例については点眼中止により速やかに症状は改善したが，今後この変化がどの程度で不可逆性の変化になるのかについては注意深い観察を要すると考える．以上，PGF2a誘導体を使用中の状態からビマトプロストへ切り替えを行った症例についてレトロスペクティブな検討を報告した．ビマトプロストへの切り替えにより更なる眼圧下降が持続的に得られる可能性が示唆されたが，DUESなどの副作用についても十分な配慮が必要であると考える．今後はビマトプロストへの切り替え後も無効であった症例についての検討なども含めて，更なる長期的な検討を行っていく予定である．本論文の要旨は第22回日本緑内障学会（2011年）で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BrandtJD,VanDenburghAM,ChenKetal：Comparisonofonce-ortwice-dailybimatoprostwithtwice-dailytimololinpatientswithelevatedIOP.A3-monthclinicaltrial.Ophthalmology108：1023-1032,20012）CantorLB,HoopJ,MorganLetal：Intraocularpressurloweringefficacyofbimatoprost0.03％andtravoprost0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmol90：1370-1373,2006あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131169 3）WhitcupSM,CantorLB,VanDenburghAMetal：Arandomizeddoublemasked,multicentreclinicaltrialcomparingbimatoprostandtimololforthetreatmentofglaucomaorocularhypertension.BrJOphthalmol87：57-62,20034）CantorLB,WuDunnD,CortesAetal：Ocularhypertensiveefficacyofbimatoprost0.03％andtravoprost0.004％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.SurvOphthalmol49（Suppl1）：S12-S18,20045）ChenMJ,ChengCY,ChenYCetal：Effectsofbimatoprost0.03％onocularhemodynamicsinnormaltensionglaucoma.JOculPharmacolTher22：188-193,20066）ZeitzO,MatthiessenET,ReussJetal：Effectsofglaucomadrugsonocularhemodynamicsinnormaltensionglaucoma：arandmizedtrialcomparingbimatoprostandlatanoprostwithdorzolamide.BMCOphthalmol5：6,20057）DirksM,NoeckerR,EarlM：A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormaltensionglaucoma.AdvTher23：385-394,20068）SantyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,20089）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,201010）南野麻美，谷野富彦，中込豊ほか：各種プロスタグランジン関連薬の0.03％ビマトプロスト点眼液への切替えによる眼圧下降効果．あたらしい眼科28：1629-1634,201111）広田篤，井上康，永山幹夫ほか：ラタノプロスト効果不十分例の点眼をビマトプロストに切替えたときの眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科29：259-265,201212）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,201213）南野桂三，安藤彰，松岡雅人ほか：ラタノプロストからトラボプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．あたらしい眼科29：415-418,201214）安達京：ラタノプロスト単独療法におけるタフルプロスト点眼変更による眼圧下降効果の検討．臨眼65：85-89,201115）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼759：553-557,200516）中元兼二，安田典子，南野麻美ほか：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較．日眼会誌108：401-407,200417）曽根聡，勝島晴美，船橋謙二ほか：正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液の眼圧下降効果・安全性に関する検討．あたらしい眼科28：568-570,201118）GandolfiSA,CiminoL：Effectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,200319）AiharaM,ShiratoS,SakataR：Incidenceofdeepeningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.JpnJOphthalmol55：600-604,201120）丸山勝彦：プロスタグランジン関連薬による上眼瞼溝深化（DUES）．眼科54：47-52,2012＊＊＊1170あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（126）