あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科37（10）：1289.1298，2020cブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第III相臨床試験─ブリモニジンとの比較試験相原一＊1関弥卓郎＊2＊1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学＊2千寿製薬株式会社CPhaseIIIStudytoEvaluatetheE.cacyandSafetyofNovelBrimonidine/BrinzolamideOphthalmicSuspensionComparedwithBrimonidineOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucoma（Broad-De.nition）orOcularHypertensionMakotoAihara1）andTakuroSekiya2）1）DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicineandFacultyofMedicine,TheUniversityofTokyo,2）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.C0.1％ブリモニジン酒石酸塩/1％ブリンゾラミド配合懸濁性点眼剤（以下，SJP-0125）の眼圧下降効果および安全性をC0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（以下，ブリモニジン）と比較した．原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症患者を対象に，ブリモニジンをC4週間投与した後，眼圧値がC18.0CmmHg以上のC355例にCSJP-0125またはブリモニジンをC4週間投与した．治療期C4週の眼圧変化値は，SJP-0125群C.2.9±2.0mmHg，ブリモニジン群C.2.4±2.0CmmHgで，群間差は.0.6CmmHg（95％信頼区間：C.1.0.C.0.1，p＝0.0109）であり，SJP-0125のブリモニジンに対する優越性が検証された．副作用はCSJP-0125群C12.9％，ブリモニジン群C1.1％に認められた．重篤な副作用は認めず，おもな副作用は既知のものであったことから，SJP-0125の安全性に問題はないと考えられた．CPurpose：ToCcompareCtheCintraocularpressure（IOP）-loweringCe.cacyCandCsafetyCofCtheC.xedCcombinationCophthalmicCsuspensionCofCbrimonidineCtartrate0.1％/brinzolamide1％（SJP-0125）withCthoseCofCbrimonidineCtar-trate0.1％（brimonidine）C.Subjects：Thisstudyinvolved355patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension,whoseIOPwas≧18.0CmmHgafterbrimonidineadministrationfor4weeksandwhounderwentSJP-0125orbrimonidineadministrationforanadditional4weeks.ThemeanIOPchangesatWeek4ofthetreatment-periodCwereC.2.9±2.0CmmHgCinCtheCSJP-0125CgroupCandC.2.4±2.0CmmHgCinCtheCbrimonidineCgroup,CandCtheCdi.erencebetweenthetwogroupswas.0.6CmmHg（95％CI：.1.0to.0.1,Cp＝0.0109）C,thusdemonstratingthesuperiorityCofCSJP-0125CtoCbrimonidine.CInCtheCSJP-0125CgroupCandCtheCbrimonidineCgroup,Ctreatment-relatedCadverseevents（TRAEs）wereCobservedCin12.9％Cand1.1％,Crespectively.CAlthoughCpreviouslyCreportedCTRAEsCassociatedwithbrimonidineorbrinzolamidecommonlyoccur,noseriousTRAEswereobserved.Conclusion：SJP-0125wasfounde.ectiveforloweringIOPandsafe,withnoseriousTRAEs.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（10）：1289.1298,C2020〕Keywords：ブリモニジン，ブリンゾラミド，配合剤，緑内障，比較試験．brimonidine,brinzolamide,.xedcombi-nationophthalmicsuspension,glaucoma,comparativestudy.Cはじめに治療法は眼圧下降である1）．わが国では単剤としてプロスタ緑内障治療の目的は患者の視機能を維持させることであグランジン関連薬，Cb遮断薬，Ca2作動薬，炭酸脱水酵素阻り，現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実な害薬，Rhoキナーゼ阻害薬，Ca1遮断薬，交感神経非選択性〔別刷請求先〕関弥卓郎：〒C650-0047神戸市中央区港島南町C6-4-3千寿製薬株式会社研究開発本部Reprintrequests：TakuroSekiya,ResearchandDevelopmentDivision,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,6-4-3Minatojima-Minamimachi,Chuo-ku,Kobe,Hyogo650-0047,JAPANC作動薬，副交感神経作動薬が承認されている．緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合まず単剤療法から開始し，目標眼圧に達していないなど有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）を行うとされている1）が，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組み合わせはプロスタグランジン関連薬とCb遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬とCb遮断薬，Ca2作動薬とCb遮断薬のC3種のみである．そのため，上記以外の組み合わせで配合点眼剤を開発することは治療の選択肢を広げることができる点で臨床的意義があると考える．0.1％ブリモニジン酒石酸塩/1％ブリンゾラミド配合懸濁性点眼剤（以下，SJP-0125）は，Ca2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩と炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミドを有効成分とする配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は房水産生を抑制し，ぶどう膜強膜路からの房水流出を促進することで眼圧下降効果を示す2）．また，眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている3）．ブリンゾラミドは房水産生を抑制することで眼圧下降効果を示す4）．そこで，SJP-0125の第CIII相比較試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象に，SJP-0125の有効性（眼圧下降効果）および安全性について，SJP-0125の有効成分の一つであるC0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（以下，ブリモニジン）を対照に比較検討したので報告する．CI方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，表1に示す全国C55医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第C14条第C3項および第C80条のC2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験情報の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMINC000028493）．C2.目的原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象として，SJP-0125をC1日C2回C4週間点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性を，ブリモニジンを対照に比較検討することを目的とした．C3.対象原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，ブリモニジンをC4週間投与後の眼圧がC18.0CmmHg以上で，表2の基準に該当する患者を対象とした．すべての被験者から治験参加前に文書による同意を得た．C4.方法a.被験薬被験薬（SJP-0125）は，点眼剤C1Cml中にブリモニジン酒石酸塩をC1Cmg，ブリンゾラミドをC10Cmg含有する懸濁性点眼剤である．Cb.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同無作為化単遮蔽（評価者遮蔽）並行群間比較試験として実施した．観察期にブリモニジンをC1回C1滴，1日C2回朝（8：00.10：00）および夜（20：00.22：00），両眼にC4週間点眼した後，治療期にCSJP-0125またはブリモニジンをC1回C1滴，1日C2回朝および夜，両眼にC4週間点眼した．治験デザインを図1に示した．治験薬は点眼容器を小箱に入れて封緘し，外観上の識別不能性を確保した．治験薬割付責任者が識別不能性を確認した後，治験薬の無作為割付を行った．被験者への割付は，観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値のC2時間値および観察期終了日（治療期開始日）のC2時間値のスクリーニング検査日からの眼圧変化値を因子とし，施設および各因子の群間のバランスを確保するため，動的に割付群を決定した．SJP-0125群，ブリモニジン群の割付比はC1：1とした．割付表は厳封し，開鍵時まで治験薬割付責任者が保管した．Cc.被.験.者.数SJP-0125群とブリモニジン群の眼圧下降の差を1.0mmHg，共通の標準偏差を約C2.6CmmHgと推定，有意水準両側C5％，検出力C90％と設定し，必要な評価被験者数を各群C144例と算出した．中止脱落を考慮してCSJP-0125群，ブリモニジン群の目標被験者数を各群C160例とし，合計C320例と設定した．C5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，細隙灯顕微鏡検査所見（結膜・眼瞼・角膜），眼底，視野，血圧・脈拍数の各検査を表3のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前かつC8：00.10：00の間にC0時間値を測定し，点眼後はC2時間値および原則としてC7時間値を測定した．また，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を有害事象として収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合は副作用とした．C6.併用薬および併用処置治験期間中，表2の除外基準に抵触する薬剤または処置の併用は禁止した．C7.評価方法および解析方法a.有効性最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を有効性の表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師実施医療機関治験責任医師たかはし眼科髙橋俊明松村眼科医院松村明金沢大学附属病院杉山和久医療法人明和会宮田眼科病院大谷伸一郎医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック貞松良成医療法人陽山会井後眼科馬渡祐記医療法人社団深志清流会清澤眼科医院清澤源弘医療法人恕心会さめしま眼科鮫島基泰医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人社団彩光会札幌かとう眼科加藤祐司たまがわ眼科クリニック關保中の島たけだ眼科竹田明野村眼科野村亮二東北大学病院津田聡吉村眼科内科医院吉村弦公益財団法人湯浅報恩会寿泉堂綜合病院神田尚孝医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌眼科君塚医院君塚佳宏医療法人大宮はまだ眼科濱田直紀医療法人誠療会尾﨏眼科クリニック尾﨏雅博医療法人大宮はまだ眼科西口分院福岡詩麻市橋眼科クリニック市橋慶之医療法人社団泰成会こんの眼科今野泰宏東京大学医学部附属病院坂田礼医療法人社団うえだ眼科クリニック上田裕子東京浜松町眼科クリニック南光太郎医療法人社団瑞英会野近眼科医院吉見裕美子藤井眼科藤井博明医療法人社団碧明会大沢眼科・内科大澤彰岸根公園眼科斉藤秀典武蔵小金井さくら眼科安田佳守臣国保直営総合病院君津中央病院中村洋介医療法人社団慶翔会両国眼科クリニック岩崎美紀医療法人天神疋田眼科医院＊疋田直文東京医科大学病院丸山勝彦渡辺眼科渡辺純子いまい眼科今井雅仁大森町眼科クリニック天野由紀医療法人湘山会眼科三宅病院三宅豪一郎医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治医療法人社団秀明会遠谷眼科遠谷茂東京慈恵会医科大学附属病院久米川浩一健康保険組合連合会大阪中央病院井上由美子諸星眼科クリニック諸星計草津眼科クリニック望月英毅西府ひかり眼科野口圭医療法人鈴木眼科クリニック鈴木亨医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功医療法人宮本眼科宮本秀久医療法人かがやきくぼた眼科久保田泰隆望月眼科望月泰敬医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二医療法人杏水会右田眼科右田雅義杉浦眼科杉浦寅男医療法人宮嶋会みやじま眼科宮嶋聖也＊旧：医療法人福ビル疋田眼科医院表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも最高矯正視力がC0.3以上の者3）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値がC18.0CmmHg以上C31.0CmmHg以下の者おもな除外基準1）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者2）コンタクトレンズの装用が必要な者3）高度の視野障害がある者4）スクリーニング検査日の過去C180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon.下注射または結膜下注射を実施した者5）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者6）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者7）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患を有する者8）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者9）角膜障害を有する者10）ブリモニジン酒石酸塩または他のCa2作動薬，ブリンゾラミドまたは他の炭酸脱水酵素阻害薬，スルホンアミド系薬剤，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者11）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬，炭酸脱水酵素阻害薬，抗コリン作用を含む治療薬，1日あたりC4.5Cgを超えるアスピリンの大量投与または別に規定したもの以外の眼局所の治療薬を使用する予定のある者12）治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者スクリーニング検査日前治療現行治療（緑内障点眼剤の種類は問わない）または無治療図1治験デザイン表3検査・観察スケジュール○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．測定時点C7時間での眼圧，血圧・脈拍数は，原則測定した．主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，治療期C4週における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とした（優越性の検証）．欠測値に対しては，lastCobservationCcarriedforward（LOCF）によりデータを補完した．副次評価項目は，治療期の各観察日（治療期C2週および治療期C4週）の眼圧値，治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧変化率（それぞれのC0時間値，2時間値，7時間値，0時間値とC2時間値の平均値，0時間値とC2時間値とC7時間値の平均値）とした．t検定（有意水準両側C5％）によりCSJP-0125群およびブリモニジン群のC2群間で比較した．眼圧値は，治療期開始日と投与後の各観察日の値をCpairedt検定（有意水準両側5％）で比較した．また，治療期C4週の眼圧変化値および眼圧変化率（2時間値）を，対象疾患別および治療期開始日の眼圧値別に解析した．Cb.安全性治療期に組み入れられた被験者のうち，治験薬の投与を一度も受けなかった被験者，治療期開始日以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とした．有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧・脈拍数を評価した．有害事象は，発現割合（発現例数/SS例数）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧・脈拍数は治療期の治験薬投与前後を比較し表4被験者背景（FAS）SJP-0125ブリモニジン合計項目分類（n＝173）（n＝177）（n＝350）性別男87（C50.3）91（C51.4）178（C50.9）女86（C49.7）86（C48.6）172（C49.1）年齢（歳）平均値±標準偏差C62.7±12.9C61.5±13.3C.最小値.最大値21.8C522.8C7C.対象疾患1原発開放隅角緑内障（広義）126（C72.8）126（C71.2）252（C72.0）（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障87（C50.3）89（C50.3）176（C50.3）前視野緑内障39（C22.5）37（C20.9）76（C21.7）高眼圧症47（C27.2）51（C28.8）98（C28.0）緑内障治療薬2有137（C79.2）133（C75.1）270（C77.1）無36（C20.8）44（C24.9）80（C22.9）眼局所の合併症2有118（C68.2）112（C63.3）230（C65.7）無55（C31.8）65（C36.7）120（C34.3）眼局所以外の合併症有131（C75.7）131（C74.0）262（C74.9）無42（C24.3）46（C26.0）88（C25.1）治療期開始日の眼圧値（2時間値）低眼圧層3102（C59.0）105（C59.3）207（C59.1）（有効性評価対象眼）中眼圧層441（C23.7）41（C23.2）82（C23.4）高眼圧層530（C17.3）31（C17.5）61（C17.4）例数（％）C.：該当なし1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1），（2）を満たす者前視野緑内障：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経障害の存在2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．3：18CmmHg以上C20CmmHg未満4：20CmmHg以上C22CmmHg未満5：22CmmHg以上た．眼底および視野はスクリーニング検査日からの悪化の有無を比較した．CII結果1.被験者の構成同意を取得した被験者はC452例，観察期にブリモニジンの投与を開始したのはC438例であった．このうちC355例が無作為化され，治療期の投与を開始した．治験完了例はC345例，治験未完了例はC10例であった．治療期の投与を開始したC355例（SJP-0125群C178例，ブリモニジン群C177例）をCSSとした．このうち，治療期開始日以降の有効性評価が可能な検査データのないC4例および除外基準に抵触したC1例を除くC350例（SJP-0125群C173例，ブリモニジン群C177例）をCFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．C2.有効性眼圧値，治療期開始日からの眼圧変化値および眼圧変化率を表5，眼圧変化値の推移を図2，対象疾患別，治療期開始日の眼圧値別の眼圧変化値および眼圧変化率（治療期C4週，2時間値）を表6，図3および図4に示した．主要評価項目である治療期C4週における眼圧変化値（2時間値）の平均は，SJP-0125群ではC.2.9±2.0CmmHg，ブリモニジン群では.2.4±2.0CmmHgであり，統計学的に有意な差を認め（点推定値：C.0.6CmmHg，95％両側信頼区間：C.1.0.C.0.1CmmHg，p＝0.0109），SJP-0125群のブリモニジン群に対する優越性が検証された．副次評価項目である治療期C2週および治療期C4週の眼圧値は，治療期C4週のC2時間値を除くすべての測定時点でCSJP-0125群のブリモニジン群に対する統計学的に有意な差を認めた（いずれもCp＜0.05）．また，治療期C2週および治療期C4週での眼圧変化値および眼圧変化率は，すべての測定時点でSJP-0125群のブリモニジン群に対する統計学的に有意な差を認めた（いずれもCp＜0.05）．さらに，治療期C2週および治療期C4週の眼圧値は，すべての測定時点で投与前と比較して統計学的に有意に低下した（いずれもp＜0.0001）．また，対象疾患別および治療期開始日の眼圧値別に治療期4週の眼圧変化値および眼圧変化率（2時間値）を解析した結果，いずれの層も全体の解析結果と同じ傾向を示した．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移（FAS）測定時点CSJP-0125ブリモニジン0時間値治療期開始日眼圧値C21.2±2.3（173）C21.1±2.4（177）治療期C2週眼圧値C19.0±2.8＊††（171）C19.8±3.1＊††（173）変化値C.2.2±1.9††（171）C.1.3±1.9††（173）変化率C.10.5±8.8††（171）C.6.1±9.3††（173）治療期C4週眼圧値C18.6±2.8＊††（172）C19.5±3.2＊††（173）変化値C.2.6±2.0††（172）C.1.6±2.0††（173）変化率C.12.2±9.4††（172）C.7.6±9.9††（173）2時間値治療期開始日眼圧値C19.9±2.1（173）C19.8±2.1（177）治療期C2週眼圧値C17.1±2.8＊†（171）C17.8±2.9＊†（173）変化値C.2.7±1.9††（171）C.2.0±2.1††（173）変化率C.14.0±9.9††（171）C.10.2±10.4††（173）治療期C4週眼圧値C16.9±2.9＊（172）C17.5±2.9＊（173）変化値1C.2.9±2.0†（173）C.2.4±2.0†（177）変化率C.14.8±10.3†（172）C.12.1±10.5†（173）7時間値治療期開始日眼圧値C19.6±2.6（163）C19.5±2.7（164）治療期C2週眼圧値C17.4±2.7＊††（161）C18.4±3.1＊††（159）変化値C.2.2±1.9††（161）C.1.1±2.3††（159）変化率C.10.8±9.7††（161）C.5.3±12.2††（159）治療期C4週眼圧値C17.3±2.8＊††（161）C18.2±3.1＊††（158）変化値C.2.3±1.9††（161）C.1.3±2.1††（158）変化率C.11.8±9.4††（161）C.6.3±10.9††（158）0時間値とC2時間値の平均値治療期開始日眼圧値C20.5±2.1（173）C20.5±2.2（177）治療期C2週眼圧値C18.0±2.6＊††（171）C18.8±2.9＊††（173）変化値C.2.5±1.6††（171）C.1.6±1.8††（173）変化率C.12.2±8.1††（171）C.8.2±8.9††（173）治療期C4週眼圧値C17.8±2.7＊†（172）C18.5±2.9＊†（173）変化値C.2.7±1.8††（172）C.2.0±1.8††（173）変化率C.13.5±8.7††（172）C.9.8±9.0††（173）0時間値とC2時間値とC7時間値の平均値治療期開始日眼圧値C20.2±2.2（163）C20.1±2.2（164）治療期C2週眼圧値C17.8±2.6＊††（161）C18.7±2.8＊††（159）変化値C.2.4±1.5††（161）C.1.4±1.6††（159）変化率C.11.8±7.6††（161）C.7.3±8.2††（159）治療期C4週眼圧値C17.6±2.6＊†（161）C18.4±2.9＊†（158）変化値C.2.6±1.6††（161）C.1.7±1.6††（158）変化率C.12.8±8.0††（161）C.8.7±8.6††（158）平均値±標準偏差（例数）眼圧値および変化値の単位：mmHg変化率の単位：％1：LOCFにより欠測データを補完した．＊：p＜0.0001（治療期C2週またはC4週の眼圧値Cvs治療期開始日の眼圧値Cpairedt検定，有意水準両側5％）C†：p＜0.05C††：p＜0.01（SJP-0125vsブリモニジンCt検定，有意水準両側5％）C3.安全性31件，2例（1.1％）2件であった．治療期にCSJP-0125群およびブリモニジン群に発現した有治療期の副作用一覧を表7に示した．おもな副作用は，害事象はそれぞれ50例（28.1％）68件および32例（18.1％）SJP-0125群では霧視12例（6.7％），眼刺激5例（2.8％），36件であった．このうち副作用は，それぞれC23例（12.9％）味覚異常C4例（2.2％），結膜充血C2例（1.1％），眼の異常感C2例（1.1％）および結膜炎C2例（1.1％），ブリモニジン群では0時間値1結膜充血C1例（0.6％）およびアレルギー性結膜炎C1例（0.6％）であった．－2＊＊副作用はすべて軽度であった．副作用による中止はCSJP-0125群でC1例（結膜炎）あり，副作用による死亡および重篤な副作用はなかった．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血－3＊＊－4－5SJP-0125ブリモニジン－6圧・脈拍数には，臨床上問題となるような変動や所見はみら治療期開始日治療期2週治療期4週れなかった．2時間値III考按SJP-0125の有効性を検証するにあたり，SJP-0125の有効成分の一つであり，わが国で第二選択薬として広く使用されているブリモニジンを対照に比較試験を行った．治療期C4週での眼圧変化値（2時間値）を比較した結果，SJP-0125群はブリモニジン群よりも優れた眼圧下降効果を示した．さら眼圧変化値（mmHg）－2－3＊－4－5SJP-0125ブリモニジン－6に，治療期C2週および治療期C4週の0，2，7時間値のいずれ治療期開始日治療期2週治療期4週でもCSJP-0125群はブリモニジン群よりも優れた眼圧下降を7時間値1＊＊＊＊－3－4示し，1日を通して良好な眼圧下降効果を示した．治療期C4週のC2時間値では，SJP-0125群のブリモニジン群に対する追加の眼圧下降効果はC0.6CmmHgに留まったが，0時間値およびC7時間値での追加眼圧下降効果はC2時間値よりも大きかった（図2）．この結果から，ブリンゾラミドの炭酸脱水酵素阻害作用による終日にわたる基礎房水分泌の抑制作用が，ブ眼圧変化値（mmHg）0－1－2－5SJP-0125ブリモニジン－6リモニジンの眼圧下降効果を補完することで，SJP-0125は治療期開始日治療期2週治療期4週ブリモニジン単剤と比較してより良好なC1日を通した眼圧下降効果を示すと期待される．これらのことから，ブリモニジン単剤からCSJP-0125への切り替えは有用であると考える．0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤はプロスタグランジン関連薬と併用することでさらなる眼圧下降効果を示すことが国内第CIII相試験で確認されている5）．またチモロールの単独治療で効果不十分の患者を対象とした海外第CIII相試験では，1％ブリンゾラミド懸濁性点眼剤により追加の眼圧下降効果が得られることが確認されている6）．これらのことから，SJP-0125も作用機序が異なる他の緑内障治療薬と併用することで追加の眼圧下降効果を示すことが期待される．また，対象疾患別に解析した結果から，SJP-0125は原発開放隅角緑内障，前視野緑内障および高眼圧症のいずれに対しても眼圧下降効果を示すと考えられる．さらに，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別に解析した結果から，SJP-0125は投与開始前の眼圧値にかかわらず眼圧下降効果を示すと考えられる．安全性に関しては，有害事象の発現頻度はCSJP-0125群で28.1％，ブリモニジン群でC18.1％，副作用の発現頻度はSJP-0125群でC12.9％，ブリモニジン群でC1.1％であり，いずれの群にも重篤な副作用は認めなかった．SJP-0125群で平均値±標準偏差，＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01（SJP-0125vsブリモニジンt検定，有意水準両側5％）図2眼圧変化値の推移比較的発現頻度の高かった副作用は霧視（6.7％），眼刺激（2.8％），味覚異常（2.2％）であり，これらはC0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤またはC1％ブリンゾラミド懸濁性点眼剤で既知の副作用である7,8）．もっとも頻度の高かった霧視はC1％ブリンゾラミド懸濁性点眼剤でもおもな副作用として報告されており，SJP-0125群でのみ認められた．また，1％ブリンゾラミド懸濁性点眼剤の点眼後，涙液の白濁化や涙液層の不安定化によって霧視が生じることが報告されている9,10）ことから，ブリンゾラミドを懸濁させた製剤であるCSJP-0125でも，同様の機序で霧視が発現した可能性が考えられる．これらのことから，各単剤と比較して，4週間の使用ではCSJP-0125の安全性に問題はないと考える．以上の結果より，SJP-0125は原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，既承認薬であるブリモニジンに比べ眼圧下降効果は有意に高く，その効果はC1日を通じて良好であること，安全性に問題のないことを確認した．ま表6対象疾患別，治療期開始日の眼圧値別の眼圧変化値および眼圧変化率（治療期4週，2時間値）項目CSJP-0125ブリモニジン眼圧値（治療期開始日，2時間値）対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）C19.7±2.1（126）C19.5±2.0（126）原発開放隅角緑内障C19.6±2.1（87）C19.5±2.2（89）前視野緑内障C20.0±2.0（39）C19.5±1.6（37）高眼圧症C20.3±2.1（47）C20.6±2.3（51）眼圧値（治療期開始日，2時間値）低眼圧層：18CmmHg以上C20CmmHg未満C18.5±0.6（102）C18.5±0.5（105）中眼圧層：20CmmHg以上C22CmmHg未満C20.6±0.6（41）C20.5±0.5（41）高眼圧層：22CmmHg以上C23.5±1.9（30）C23.7±1.7（31）眼圧変化値（治療期C4週，2時間値）C1対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）C.3.0±2.1（126）C.2.4±2.0（126）原発開放隅角緑内障C.3.1±2.0（87）C.2.4±2.1（89）前視野緑内障C.2.9±2.2（39）C.2.4±2.1（37）高眼圧症C.2.7±2.0（47）C.2.3±2.0（51）治療期開始日の眼圧値（2時間値）低眼圧層：18CmmHg以上C20CmmHg未満C.2.8±2.0（102）C.2.5±2.0（105）中眼圧層：20CmmHg以上C22CmmHg未満C.3.3±1.7（41）C.1.9±2.0（41）高眼圧層：22CmmHg以上C.2.8±2.5（30）C.2.6±2.3（31）眼圧変化率（治療期C4週，2時間値）対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）C.15.5±10.5（125）C.12.5±10.9（123）原発開放隅角緑内障C.15.9±10.2（87）C.12.5±10.8（86）前視野緑内障C.14.5±11.2（38）C.12.4±11.1（37）高眼圧症C.13.1±9.7（47）C.11.1±9.6（50）治療期開始日の眼圧値（2時間値）低眼圧層：18CmmHg以上C20CmmHg未満C.15.3±10.8（102）C.13.5±10.8（103）中眼圧層：20CmmHg以上C22CmmHg未満C.15.9±8.6（41）C.9.2±9.8（39）高眼圧層：22CmmHg以上C.11.4±10.5（29）C.10.9±9.6（31）平均値±標準偏差（例数）眼圧値および変化値の単位：mmHg，変化率の単位：％1：LOCFにより欠測データを補完した．CSJP-0125ブリモニジン眼圧変化率（％）平均値±標準偏差図3対象疾患別の眼圧変化率（治療期4週，2時間値）眼圧変化率（％）SJP-0125ブリモニジン0低眼圧層中眼圧層高眼圧層－5－10－15－20－25－30（102）（103）（41）（39）（29）（31）（例数）平均値±標準偏差低眼圧層：治療期開始日の眼圧値（2時間値）18mmHg以上20mmHg未満中眼圧層：治療期開始日の眼圧値（2時間値）20mmHg以上22mmHg未満高眼圧層：治療期開始日の眼圧値（2時間値）22mmHg以上図4治療期開始日の眼圧値別の眼圧変化率（治療期4週，2時間値）表7治療期の副作用一覧（SS）副作用名1CSJP-0125（n＝178）ブリモニジン（n＝177）件数例数（％）件数例数（％）全体C3123（C12.9）C22（1C.1）眼障害C霧視C眼刺激C結膜充血C眼の異常感C結膜炎Cアレルギー性結膜炎C結膜浮腫C眼脂C点状角膜炎C27125222111122（C12.4）C12（C6.7）C5（2C.8）C2（1C.1）C2（1C.1）C2（1C.1）C1（0C.6）C1（0C.6）C1（0C.6）C1（0C.6）C20010010002（1C.1）0（0C.0）0（0C.0）1（0C.6）0（0C.0）0（0C.0）1（0C.6）0（0C.0）0（0C.0）0（0C.0）神経系障害C味覚異常C444（2C.2）C4（2C.2）C000（0C.0）0（0C.0）1：副作用名はCICH国際医薬用語集CMedDRA/JVersion20.1のCPT（基本語）を用いて分類した．た，各単剤の臨床試験結果より，SJP-0125を作用機序が異なる緑内障治療薬と併用することで追加の眼圧下降効果が期待されることから，各単剤と他の緑内障治療薬との併用で効果不十分な場合に，各単剤からCSJP-0125への切り替えが有効であると考えられる．さらに，SJP-0125はわが国で初めてのCb遮断薬を含まない配合点眼剤であり，プロスタグランジン関連薬も含まないことから，それらが使用できない患者にも使用できる配合剤として期待される．加えてCSJP-0125は眼圧下降効果に相応しない視野維持効果が報告されている3）ブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含有することから，SJP-0125でも同様の効果が期待される．以上より，SJP-0125は緑内障治療において有用性の高い配合点眼剤であると考える．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第C4版．日眼会誌122：5-53,C20182）BurkeCJ,CSchwartzM：PreclinicalCevaluationCofCbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（Suppl1）：S9-S18,19963）KrupinT,LiebmannJM,Green.eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisu-alfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentCstudy.AmJOphthalmolC151：671-681,C20114）IesterM：BrinzolamideCophthalmicsuspension：aCreviewCofCitsCpharmacologyCandCuseCinCtheCtreatmentCofCopenCangleglaucomaandocularhypertension.ClinOphthalmolC2：517-523,C20085）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,C20126）MichaudCJE,CFrirenB：ComparisonCofCtopicalCbrinzol-amide1％CandCdorzolamide2％CeyeCdropsCgivenCtwiceCdailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.CAmCJCOph-thalmolC132：235-243,C20017）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,C20128）MarchCWF,COchsnerCKI,CtheCBrinzolamideCLong-TermTherapyStudyGroup：Thelong-termsafetyande.cacyofCbrinzolamide1.0％（Azopt）inCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.CAmCJCOph-thalmolC151：671-681,C20119）石橋健，森和彦：二種類の炭酸脱水酵素阻害点眼薬投与に伴う霧視について．日眼会誌110：689-692,C200610）野口毅，川﨑史朗，溝上志朗ほか：ブリンゾラミド点眼後の霧視の発生機序．日眼会誌114：369-373,C2010＊＊＊

《第30回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科37（8）：985.988，2020c動画説明ツールを用いた緑内障患者理解度調査猪口宗太郎＊1井上賢治＊1高橋篤史＊2野﨑令恵＊2國松志保＊3石田恭子＊4富田剛司＊4＊1井上眼科病院＊2大宮・井上眼科クリニック＊3西葛西・井上眼科病院＊4東邦大学医療センター大橋病院眼科CGlaucomaIntelligibilityInvestigationUsinganOphthalmologySupportSystemSoutaroInoguchi1）,KenjiInoue1）,AtsushiTakahashi2），NorieNozaki2），ShihoKunimatsu-Sanuki3）,KyokoIshida4）CandGojiTomita4）1）InouyeEyeHospital,2）OmiyaInouyeEyeClinic,3）NishikasaiInouyeEyeHospital,4）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：疾患解説用動画ツールのアイシーアイ（以下，動画）と『緑内障ハンドブック』（以下，テキスト）との理解度を緑内障患者で調査した．対象および方法：緑内障患者C39名（男性C8名，女性C31名）を対象とした．動画とテキストを閲覧後，緑内障の理解度（緑内障概要，眼圧，視野欠損，自覚症状，緑内障の見え方）を各々C5段階で判定し，比較した．結果：緑内障概要は動画C3.3C±0.7点，テキストC3.1C±0.6点，眼圧は動画C3.4C±0.6点，テキストC3.1C±0.6点，視野欠損は動画C3.2C±0.7点，テキストC2.9C±0.6点，自覚症状は動画C3.4C±0.5点，テキストC3.1C±0.7点，緑内障の見え方は動画C3.2C±0.7点，テキストC3.0C±0.7点であった．動画がテキストよりC5項目すべてで点数が有意に高かった（p＜0.001）．結論：緑内障患者に対して緑内障の理解を得るための動画はテキストと同様またはそれ以上に有効である．CPurpose：ToinvestigatethecomprehensionofdiseaseinglaucomapatientsusingiCeye（videotutorial）andahandbook.CSubjectsandmethods：ThisCstudyCinvolvedC39glaucomaCpatients（8males,C31females）C.OverviewCofCglaucoma,Cintraocularpressure（IOP）C,visualC.eldCdefects,CsubjectiveCsymptoms,CandCtheCappearanceCofCglaucomaCweredeterminedineachoftheC.vestagesandcomparedascomprehensionofglaucomaafterviewingthevideoandreadingtext.Results：Therespectivecomprehensionscoresofvideoandhandbookwere3.3±0.7and3.1±0.6intheoverview,3.4±0.6and3.1±0.6inIOP,3.2±0.7and2.9±0.6invisualC.elddefects,3.4±0.5and3.1±0.7insubjectivesymptoms,and3.2±0.7and3.0±0.7intheappearanceofglaucoma.Thescoreofthevideotutorialwassigni.cantlyhigherinallC.veitemsthanthatofthetextreading（p＜0.001）C.Conclusions：Thevideotutorialwasfoundtobethesameormoree.ectivethanreadingtextforglaucomapatientstoobtainacomprehensionofthedisease.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（8）：985.988,C2020〕Keywords：緑内障，動画，テキスト，理解．glaucoma,video,text,comprehension.はじめにiCeye（アイシーアイ．ミミル山房製作）（以下，動画）は，眼科患者へのインフォームド・コンセント用の疾患解説動画ツールである．東京都眼科医会の監修のもとに製作された．病状の動画ではシミュレーション映像やコンピューターグラフィックを効果的に用いており，また疾患の部位や症状，治療方法などはわかりやすい言葉で説明している．『緑内障ハンドブック』（参天製薬発行）（以下，テキスト）は「緑内障について」「治療について」「日常生活について」のC3項目に分けて，最新の情報をCQ＆CA形式でわかりやすく説明するテキストである．日本眼科医会と日本緑内障学会の監修のもとに製作された．患者がこのテキストを読むことで緑内障に対する理解を深めることができる．また，別冊の「緑内障手帳」を医師とのコミュニケーション手段の一つとして活用することで，患者に安心して治療を受けてもらうことを目的としている．井上眼科病院グループでは従来から職員の教育にテキストを用いた講義を行っていたが，職員が疾患について正しく理〔別刷請求先〕猪口宗太郎：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：SoutaroInoguchi,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（85）C985解できているか不明であった．そこで新たにテキスト以外に有効なツールはないか模索していた．そのころ動画の存在を知り，動画の使用により理解度が向上すると考えた．そこで職員を対象として緑内障の理解に対する動画とテキストの有効性の比較試験を行った1）．その結果，緑内障の理解を得るためのツールとして動画による説明はテキストと同等あるいはより有効であることが判明した．井上眼科病院では，緑内障患者に満足度の高い診療を提供するためにC2010年より緑内障患者集団説明会（以下，説明会）を開催している．現在までに説明会をC16回行い，合計140名の緑内障患者が参加した．説明会では，医師が緑内障の病態と治療，薬剤師が緑内障治療薬の点眼指導，視能訓練士が補助具の指導，栄養士が食生活，看護師が患者から寄せられた質問について答えている．今回，緑内障の病態についての理解を得るためのツールとして，動画とテキストのどちらが有効かを検証することを目的に，この説明会の直近C4回に参加した緑内障患者を対象に両ツールの理解度を調査した．CI対象および方法2018年C2月.2019年C4月に行われたC4回の説明会に参加したC39名を対象とした．男性C8名，女性C31名，平均年齢C65.5±11.1歳（51.88歳）であった．病型は原発開放隅角緑内障C19名，正常眼圧緑内障C16名，原発閉塞隅角緑内障C3名，落屑緑内障C1名であった．視野良好眼のCHumphrey視野検査C30-2（SITA-StandardのCmeandeviation値はC.2.59C±5.81CdB，C.25.19.2.46CdB）であった．「緑内障の概要」「眼圧とは」「視野欠損の仕組み」「自覚症状がないのはなぜか」「緑内障患者の見え方」のC5項目について動画とテキストで理解力の比較を行った．「眼圧とは」「視野欠損の仕組み」「緑内障患者の見え方」のC3項目は動画のイメージに近い図がテキストにもあり，比較に使用した．一方「緑内障の概要」「自覚症状がないのはなぜか」のC2項目については，テキストのほうに図がないため該当の文章とその文章イメージに近い動画を比較した．動画とテキストは前回井上眼科病院職員を対象として比較検討を行ったもの1）と同じものを用いた．具体的にはまず説明会に参加した全員，前述したC5項目について約C10分間の動画視聴を行い，その後，同様にC5項目のテキストを配布し，時間制限約C10分間で閲覧した．各々の理解度を動画，テキストともにC5段階で評価し，点数化した．とても理解できたC4点，理解できたC3点，どちらともいえないC2点，わかりにくかったC1点，まったくわからないC0点とした．動画とテキストの点数を各項目で比較した．また，各項目の感想を動画，テキストともに記載してもらった．統計学的解析にはCc2検定を用い，有意水準はCp＜0.05とした．対象者へのインフォームド・コンセントと井上眼科病院の倫理審査委員会の承認を得た．CII結果1.「緑内障の概要」（図1，表1）点数は動画C3.3C±0.7点でテキストC3.1C±0.6点より有意に高かった（p＜0.05）．感想は，動画では理解するまでに画像が変わってしまう，テキストでは何度でも読み返すことができた，などであった．C2.「眼圧とは」（図2）点数は動画C3.4C±0.6点でテキストC3.1C±0.6点より有意に高かった（p＜0.001）．感想は，動画では印象に残りやすい，テキストでは全体像がつかみにくい，などであった．C3.「視野欠損の仕組み」（図3）点数は動画C3.2C±0.7点でテキストC2.9C±0.6点より有意に高かった（p＜0.05）．感想は，動画では画像で見えなくなることを体験し怖かった，テキストでは時間がかかり読んでいると眼が痛くなる，などであった．C4.「自覚症状がないのはなぜか」（図4）点数は動画C3.4C±0.5点でテキストC3.1C±0.7点より有意に高かった（p＜0.001）．感想は，動画では動きがあるのでわかりやすい，テキストではイラストもわかりやすかったなどであった．C5.「緑内障患者の見え方」（図5）点数は動画C3.2C±0.7点でテキストC2.8C±0.8点より有意に高かった（p＜0.001）．感想は，動画ではイメージしやすくわかりやすい，テキストでは図解が理解の助けになった，などであった．CIII考按筆者らは緑内障の病態の理解を深めるために動画の有効性を，緑内障を有せず，緑内障の知識のない井上眼科病院グループ事務職員C39名で検証した1）．今回と同様の調査を行ったが「緑内障の概要」「視野欠損の仕組み」「緑内障患者の見え方」で，動画がテキストに比べて有意に点数が高かった（p＜0.05）．今回はC5項目すべてで動画がテキストに比べて有意に点数が高かった．しかし，各項目の点数は動画は前回3.3.3.5点，今回C3.2.3.4点，テキストは前回C2.8.3.2点，今回C2.8.3.1点でほぼ同等だった．性別は前回男性C23名，女性C16名，今回男性C8名，女性C31名，平均年齢は前回C39.9C±9.4歳，今回C65.5C±11.1歳と異なった．背景は異なっていたが，緑内障患者に対しても動画が有効であると思われる．患者に疾患の治療や手術の説明をするあるいはインフォームド・コンセントを取得する際に，従来は口頭による説明が多かったが，パンフレット（説明用紙）を追加することで患者の理解度が向上したと報告されている2,3）．筆者らは眼科外来で光干渉断層計検査をする際に，看護師が説明用紙を作986あたらしい眼科Vol.37，No.8，2020（86）表1動画とテキストの理解度の比較動画（点）テキスト（点）p値緑内障の概要C3.3±0.7C3.1±0.6p＜C0.05眼圧とはC3.4±0.6C3.1±0.6p＜C0.001視野欠損の仕組みC3.2±0.7C2.9±0.6p＜C0.05自覚症状がないのはなぜかC3.4±0.5C3.1±0.7p＜C0.001緑内障患者の見え方C3.2±0.7C2.8±0.8p＜C0.001どちらともどちらともわかりにくかったいえない5％どちらともいえない2％どちらとも2名5%1名2名動画テキスト図1「緑内障の概要」の理解度わかりにくかったどちらとも2％いえない1名とても理解8％3名動画テキスト図3「視野欠損の仕組み」の理解度成して指導したところ有効な援助ができた2）．禿らはパンフレットを作成して緑内障手術患者への説明に使用したところ，「病識」「手術治療の目的」「術前説明の理解度」のすべてで良好な理解が得られた3）．これらの報告よりパンフレットは口頭説明だけよりも有効であると考えられる．動画の有効性も報告されている4,5）．米田らは白内障手術の患者説明用ビデオを作成し，白内障手術の説明に利用した4）．ビデオの評価は高く，患者の理解度は向上した．綾木らはインフォームド・コンセントにおいて手術の動画や過去の論文からのエビデンス（疾患の疫学，診断方法，治療方法，予後）を追加したところ，患者や家族に好評であった5）．今回は手術についての理解度調査は行わなかったが，疾患の病（87）動画テキスト図2「眼圧とは」の理解度わかりどちらともにくかったいえない3％2％1名1名動画テキスト図4「自覚症状がないのはなぜか」の理解度図5「緑内障患者の見え方」の理解度あたらしい眼科Vol.37，No.8，2020C987態についても動画を用いることで三次元的にイメージができたので，そのことが有効性につながったと思われる．説明文書には問題点も指摘されている6）．酒井は患者向けに配布している説明文の可読性を検討した6）．長くて読みにくく難解であると思われるC4文字以上の漢字文字列をカウントした．「入院案内」や「移植の説明」が上位であった．漢字文字列のC1文中の割合や文の長さなどを考慮する必要があると述べている．今回のテキストは全部でC72文あり，4文字以上の漢字文字列のC1文中の数は全C72文中C1.07であった．酒井の報告6）のC10文書中C3位の多さとなっていたので，今回のテキストは対象症例にとって見づらい文書であった可能性が考えられる．一方，動画にも問題点が考えられる．動画ではスピードを変えることができないので認知機能が低下した患者では理解がむずかしい可能性がある．ロービジョン患者では動画を見ること自体がむずかしい可能性がある．緑内障に対して理解を得るためのツールとして動画の視聴はテキストの閲覧と同様に緑内障患者に対しても有用であると考えられる．しかし，現状ではテキストだけ，あるいは動画だけでなく，両方ともに利用するのが最善であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）猪口宗太郎，井上賢治，高橋篤史ほか：眼科CIC支援システム「iCeyeアイシーアイ」を用いた緑内障理解度調査．あたらしい眼科35：1127-1132,C20182）飯倉宏美，三浦樹絵，川喜田洋子ほか：OCT説明用紙導入の効果．日本視機能看護学会誌2：59-62,C20173）禿早百合，村上ルミ子，外来スタッフ：緑内障手術におけるパンフレット作成の取り組み．日本視機能看護学会誌C3：55-59,C20124）米田和代，川端由希子，伊藤朝美ほか：手術に対する患者説明会用ビデオ導入を試みて．日本視機能看護学会誌C3：C50-51,C20125）綾木雅彦，谷口重雄，陰山俊之ほか：動画とエビデンスを眼科画像ファイリングシステムに導入したインフォームドコンセントの技法．眼科45：1071-1075,C20036）酒井由紀子：日本の医療現場における患者向け説明文書の実態とヘルスリテラシー研究の課題．三田図書館・情報学会研究大会．発表論文集．p29-32,2007C＊＊＊988あたらしい眼科Vol.37，No.8，2020（88）

《原著》あたらしい眼科37（3）：345?352，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした長期投与試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社Long-TermE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は多くの場合きわめて慢性に経過する進行性の疾患で，長期の点眼や定期的な経過観察を要し，かつ自覚症状がないことが多いことから，アドヒアランスの維持は治療の成否に大きくかかわる1）．緑内障患者を対象としたアンケート調査では，薬剤数の増加により点眼回数に負担を感じる症例が有意に増え，点眼を忘れる頻度が高くなることが報告されている2）．薬剤数および点眼回数を減らすことのできる配合点眼剤は，患者のアドヒアランスを向上させ，治療効果を上げることに貢献することが期待される．〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師渡辺眼科医院渡邉広己富士見台眼科浅野由香三橋眼科医院三橋正忠道玄坂加藤眼科加藤卓次成城クリニック松﨑栄医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功たまがわ眼科クリニック關保医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子北川眼科医院北川厚子医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔赤羽しまだ眼科島田典明0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は，a2受容体を選択的に刺激して，毛様体上皮においてcyclicadenos-inemonophosphate（cyclicAMP）産生を抑制して房水の産生を抑制し，さらに，ぶどう膜強膜流出路を介して房水流出を促進することで眼圧下降効果を示す3）．0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）は，わが国では2012年に千寿製薬株式会社が承認を得た緑内障治療薬であり，唯一のa2作動薬である．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られており4,5），眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている6）．チモロールマレイン酸塩はb遮断薬であり，毛様体上皮のb受容体を遮断して，cyclicAMP産生を抑制することにより，房水産生を抑制して眼圧下降効果を示す7,8）．0.5％チモロール点眼剤（以下，チモロール）は，わが国では1981年に承認され，プロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されている．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている9）．SJP-0135は，作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤よりも強い眼圧下降効果が期待されることに加えて，配合剤に変更することで点眼回数の減少に伴う患者の利便性向上が期待される．さらに，現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，わが国初のa2作動薬を含有した配合点眼剤であるSJP-0135は治療選択肢の拡大に貢献すると考えられる．今回は，SJP-0135の第III相長期投与試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象として，SJP-0135を長期点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年1月?2018年6月に表1に示す全国16医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026471）．2.目的SJP-0135を52週間点眼したときの眼圧下降効果および安全性の検討を目的とした．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が15.0mmHg以上で，選択基準を満たし，除外基準に抵触しない患者とした．おもな選択基準および除外基準を表2に示した．なお，すべての被験者から治験参加前に，文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼液1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同非対照非遮閉試験として実施した．観察期開始日から既存の緑内障治療薬をチモロールに切り替え，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期としてSJP-0135を，両眼にそれぞれ1回1滴，1日2回（朝および夜），52週間点眼した．c.症例数「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について（平成7年5月24日薬審第592号）」に基づき，評価症例数を100例とした．さらに中止脱落率表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも眼圧下降治療（点眼）を受けており，今後も継続が必要な者3）両眼とも最高矯正視力が0.3以上4）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が15.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者3）コンタクトレンズの装用が必要な者4）高度の視野障害がある者5）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者6）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者7）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者8）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有するまたは既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）若しくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬および炭酸脱水酵素阻害薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者を約20％程度と想定し，目標症例数を125例に設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧・脈拍数および臨床検査の各検査および観察を表3のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合は副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表2の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とし，要約統計量を算出し，投与後の推移を検討した．副次評価項目は，主要評価項目を除く，各観察日における治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧値および眼圧変化率とし，要約統計量を算出し，各々の推移を検討した．眼圧値については，各測定時点における治療期開始日と投与後の各観察日をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，SJP-0135の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とし，有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧，脈拍数および臨床検査を評価し，有害事象の発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧，脈拍数および臨床検査は，SJP-0135投与前後の比較を行った．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は157例で，スクリーニング脱落例5例を除いた152例が観察期としてチモロールの投与表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（52週）スクリーニング検査日治療期開始日投与4，8，12，20，36，44週投与28，52週中止脱落時測定時点（時間）?02020202同意取得○背景因子●●点眼●●●最高矯正視力●●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●●眼圧●●●●●●●●●眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●●●●●●●臨床検査●●●点眼状況注1●●●●有害事象注1○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．注1：投与16，24，32，40，48週でも実施した．を受けた．このうち観察期脱落例16例を除いた136例が治療期に組み入れられ，SJP-0135の投与を受けた．治験完了例は108例で，治験未完了例は28例であった．治療期に組み入れられ，SJP-0135を投与した136例全例をSSとした．SSから4例（除外基準に抵触2例，治療期開始日以降の適切な検査データなし2例）を除いた132例をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値の推移を図1に，眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移を表5に示した．主要評価項目である治療期の眼圧変化値（2時間値）の平均値±標準偏差は，治療期投与4週から52週まで，?3.4±2.3??2.8±1.8mmHgの範囲で推移し，安定した眼圧下降効果が認められた．副次評価項目については，治療期の眼圧値の0時間値，2時間値および0時間値と2時間値の平均値は，いずれも治療期投与4週から52週まで，治療期開始日の眼圧値よりも低下し，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた（いずれもp＜0.0001）．治療期の眼圧変化値および眼圧変化率の0時間値および0時間値と2時間値の平均は，いずれも約?3??2mmHg，約?10??20％の範囲で推移した．眼圧変化値（2時間値）を対象疾患別に原発開放隅角緑内障（広義）［原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障（高眼圧群，正常眼圧群）］および高眼圧症で層別解析した結果を表6に，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別に，低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満，18mmHg以上20mmHg未満），中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）および高眼圧層（22mmHg以上）に層別解析した結果を図2に示した．いずれの層別解析でも主要評価項目の結果と同様に，治療期投与4週から52週まで，いずれの層においても安定した眼圧下降効果が認められた．3.安全性有害事象は98例（72.1％）271件認めた．このうち，副作用は27例（19.9％）34件であった．副作用一覧を表7に示した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．重度と判定された副作用はなく，中等度と判定された副作用は2例（1.5％）2件（いずれもアレルギー性結膜炎）で，その他の副作用［25例（18.4％）32件］は軽度であった．治験薬投与の中止を必要とした副作用は9例（6.6％）に10件（アレルギー性結膜炎7件，眼瞼炎3件）認めた．死亡例，重篤な副作用はなかった．臨床検査値，バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝132）性別男女平均±値標準偏差最小値?最大値原発開放隅角緑内障（広義）原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）高眼圧症有無有無有無58（43.9）74（56.1）年齢（歳）65.0±9.730?85対象疾患注1107（81.1）（有効性評価対象眼）30（22.7）45（34.1）15（11.4）17（12.9）25（18.9）緑内障治療薬注2132（100.0）0（0.0）眼局所の合併症注297（73.5）35（26.5）眼局所以外の合併症116（87.9）16（12.1）例数（％）注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1）（2）を満たす者前視野緑内障（高眼圧群）：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者正常眼圧緑内障：以下の（1）（2）（3）すべてを満たす者前視野緑内障（正常眼圧群）：以下の（2）（3）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在，（3）過去に眼圧値が21.0mmHg以上を示した既往がない．注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．0時間値242時間値2420201616121248122028364452観察日（週）48122028364452観察日（週）図1眼圧値の推移＊p＜0.0001（投与前との比較）pairedt検定，平均値±標準偏差（mmHg）．眼圧値は，0時間値および2時間値とも治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率の推移測定時点眼圧値（mmHg）眼圧変化値（mmHg）眼圧変化率（％）0時間値治療期開始日18.1±2.5（132）??治療期投与4週16.1±2.4＊（130）?2.0±1.7（130）?11.1±8.5（130）治療期投与8週15.8±2.4＊（129）?2.3±2.0（129）?12.2±10.0（129）治療期投与12週15.7±2.4＊（126）?2.4±2.1（126）?13.1±10.9（126）治療期投与20週15.9±2.8＊（124）?2.2±2.3（124）?11.9±12.2（124）治療期投与28週16.1±2.6＊（119）?2.0±2.3（119）?10.4±12.4（119）治療期投与36週16.0±2.8＊（115）?2.0±2.3（115）?10.6±12.5（115）治療期投与44週16.0±2.7＊（108）?1.9±2.4（108）?10.4±12.9（108）治療期投与52週15.8±2.7＊（108）?2.1±2.0（108）?11.6±11.0（108）2時間値治療期開始日17.5±2.3（132）??治療期投与4週14.7±2.6＊（130）?2.8±1.8（130）?16.0±10.2（130）治療期投与8週14.5±2.4＊（129）?3.0±1.9（129）?16.7±10.6（129）治療期投与12週14.1±2.3＊（126）?3.4±2.3（126）?19.1±11.8（126）治療期投与20週14.3±2.4＊（124）?3.2±2.2（124）?17.8±11.4（124）治療期投与28週14.4±2.4＊（119）?3.1±2.2（119）?17.3±12.1（119）治療期投与36週14.1±2.5＊（115）?3.3±2.2（115）?18.7±11.9（115）治療期投与44週14.5±2.4＊（108）?2.8±2.1（108）?16.1±11.8（108）治療期投与52週14.5±2.6＊（107）?2.9±2.2（107）?16.3±12.4（107）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日17.8±2.3（132）??治療期投与4週15.4±2.3＊（130）?2.4±1.4（130）?13.6±7.7（130）治療期投与8週15.2±2.3＊（129）?2.6±1.7（129）?14.6±9.1（129）治療期投与12週14.9±2.2＊（126）?2.9±1.9（126）?16.1±9.9（126）治療期投与20週15.1±2.5＊（124）?2.7±2.0（124）?14.9±10.6（124）治療期投与28週15.2±2.3＊（119）?2.5±2.0（119）?13.9±10.6（119）治療期投与36週15.1±2.5＊（115）?2.6±2.0（115）?14.7±10.8（115）治療期投与44週15.2±2.4＊（108）?2.4±2.0（108）?13.3±11.1（108）治療期投与52週15.1±2.5＊（107）?2.5±1.8（107）?14.1±10.2（107）平均値±標準偏差（例数），＊p＜0.0001〔各VISIT（測定時点）?治療期開始日（測定時点）のpairedt検定有意水準：両側5％〕眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．眼圧値は，すべての観察日で，投与前と比較して統計学的に有意な差を認めた．表6対象疾患別眼圧変化値（2時間値）対象疾患原発開放隅角緑内障（広義）高眼圧症原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障前視野緑内障（高眼圧群）前視野緑内障（正常眼圧群）治療期投与?2.7±1.9?2.2±2.0?2.8±1.9?3.0±1.8?2.7±1.9?3.4±1.64週（106）（29）（45）（15）（17）（24）治療期投与?3.2±2.1?3.2±1.9?3.3±2.5?2.8±1.8?3.2±1.7?4.3±2.812週（102）（28）（43）（14）（17）（24）治療期投与?2.9±2.2?2.9±2.0?3.1±2.4?2.0±2.2?3.3±1.8?3.8±2.328週（95）（26）（41）（13）（15）（24）治療期投与?2.7±2.1?2.2±2.3?3.1±2.0?1.9±2.3?3.0±1.8?3.5±2.452週（85）（21）（39）（11）（14）（22）平均値±標準偏差（例数）いずれの対象疾患でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．低眼圧層（15mmHg以上18mmHg未満表7治療期副作用の発現割合低眼圧層（18mmHg以上20mmHg未満）中眼圧層（20mmHg以上22mmHg未満）0高眼圧層（22mmHg以上）－2－4－6－84122852観察日（週）図2治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の眼圧変化値（2時間値）平均値±標準偏差（mmHg）．いずれの眼圧層でも眼圧変化値（2時間値）は，治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果が認められた．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．おもな副作用は，アレルギー性結膜炎12例（8.8％），点状角膜炎10例（7.4％），眼瞼炎3例（2.2％），結膜充血2例（1.5％）であった．III考按わが国では数多くの作用機序の異なる緑内障治療薬が使用可能であるが，緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，目標眼圧に達していないなど，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）を行うとされている1）．そのため，本治験では，チモロールからSJP-0135へ切り替えた場合の安全性および有効性を確認するため，観察期としてチモロールを4週間投与した後，観察期終了日の眼圧値が15.0mmHg以上であった患者を対象に，治療期としてSJP-0135に切り替えて52週間投与した．有効性に関しては，眼圧値は治療期のすべての測定時点において投与前と比較して統計学的に有意に低下し，治療期52週まで安定した眼圧下降効果を認めた．層別解析の結果，いずれの対象疾患（原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，前視野緑内障，高眼圧症）においても治療期投与4週から52週まで，安定した眼圧下降効果を認めた．また，治療期開始日（2時間値）の眼圧値別の層別解析の結果，いずれの層においても，治療期投与4週から52週まで，眼圧値はベースラインより2.0mmHg以上低下し，かつ安定した眼圧下降効果を認めた．以上より，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えた場合はさらなる眼圧下降効果が期待でき，長期投与時でもその効果は減弱しないと考えられる．さらに，SJP-0135は対象疾患および投与開始前の眼圧値にかかわらず，眼圧下降効果を示すと考えられる．安全性に関しては，有害事象は72.1％，副作用は19.9％で認めたが，治療期52週を通じて重篤な副作用は認めなかった．比較的発現頻度の高かった副作用は，アレルギー性結膜炎（8.8％），点状角膜炎（7.4％）および眼瞼炎（2.2％）であり，いずれもアイファガン点眼液0.1％およびチモロール点眼液において既知の副作用であった．アイファガン点眼液0.1％では，長期投与によりアレルギー性結膜炎の発現頻度が高くなる傾向が認められており，投与52週におけるアレルギー性結膜炎の副作用発現頻度は18.4％である10）．この値は今回の8.8％に比べて髙かった．海外では0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロール配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が市販されている．COMBIGANの臨床試験において，投与12カ月を通してCOMBIGANの眼圧下降効果はチモロール単剤（1日2回）およびブリモニジン（1日3回）と比べて優れ，かつ安定していたことが確認されている11）．このことから，SJP-0135も同様に，長期投与時をした場合でも各単剤に比べて髙い眼圧下降効果を示すと考える．また，安全性については投与12カ月におけるアレルギー性結膜炎の発現頻度は0.2％ブリモニジン酒石酸塩群（9.4％）に比べてCOMBIGAN群（5.2％）では約半数であり，有意に低いことが報告されている11）．なお，a作動薬による細胞容積の減少および傍細胞流の増加による潜在的な炎症誘発因子の結膜組織内への侵入12）がb遮断薬により抑制される13）ことで，ブリモニジン由来の眼部アレルギーの発現頻度がチモロールにより低下するという報告があり，配合剤でのアレルギー性結膜炎の発現頻度減少の一つの仮説として考えられている14）．そのため，SJP-0135においても，アイファガン点眼液0.1％に比べてアレルギー性結膜炎の発現頻度が低下する可能性がある．以上の結果より，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，SJP-0135は52週間点眼したとき，安定した眼圧下降効果を維持し，安全性に問題のない治療薬となりうると考える．SJP-0135はわが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤であること，SJP-0135への切り替えにより薬剤数および総点眼回数が減ることで患者の治療効果の向上が期待できることから，SJP-0135は緑内障治療の薬物療法において有用性の高い選択肢になると考える．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20182）高橋真紀子，内藤知子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,20123）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（S-1）：S9-S18,19964）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20125）新家眞，坂本祐一郎：ブリモニジン点眼液0.1％の臨床的有用性に関する多施設前向き観察的研究―使用成績調査中間報告．臨眼71：859-867,20176）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisu-alfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,20117）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,20018）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,19789）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC10）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201211）SherwoodMB,CravenER,ChouCTetal：Twice-daily0.2％brimonidine-0.5％timolol?xed-combinationtherapyvsmonotherapywithtimololorbrimonidineinpatientswithglaucomaorocularhypertension：a12-monthran-domizedtrial.ArchOphthalmol124：1230-1238,200612）ButlerP,MannschreckM,LinSetal：Clinicalexperiencewiththelong-termuseof1％apraclonidine：Incidenceofallergicreactions.ArchOphthalmol113：293-296,199513）AlvaradoJA,MurphyCG,Franse-CarmanLetal：E?ectofbeta-adrenergicagonistsonparacellularwidthand?uid?owacrossout?owpathwaycells.InvestOphthalmolVisSci39：1813-1822,199814）AlvaradoJA：Reducedocularallergywith?xed-combination0.2％brimonidine-0.5％timolol.ArchOphthalmol125：717-718,2007◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（3）：336?344，2020?ブリモニジン/チモロール配合点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象とした第II相臨床試験―チモロールとの比較試験新家眞＊1福地健郎＊2中村誠＊3関弥卓郎＊4＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2新潟大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野＊3神戸大学大学院医学研究科外科系講座眼科学分野＊4千寿製薬株式会社PhaseIStudytoEvaluatetheE?cacyandSafetyofNovelBrimonidine/TimololOphthalmicSolutionComparedwithTimololOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-angleGlaucoma（BroadDe?nition）orOcularHypertensionMakotoAraie1）,TakeoFukuchi2）,MakotoNakamura3）andTakuroSekiya4）1）KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,3）DepartmentofSurgery,DivisionofOphthalmology,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltdはじめに緑内障は，わが国における視覚障害原因の第1位を占めているが1），根本治療法はなく，エビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降である2）．緑内障診療ガイドラインでは，薬物治療を行う場合，まず単剤（単薬）療法から開始し，有効性が十分でない場合には多剤併用（配合点眼剤を含む）〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN336（88）0910-1810/20/\100/頁/JCOPYを行うとされており2），多剤併用患者は年々増えている3?5）．その一方で，アドヒアランスの低下や点眼剤に含まれる保存剤による角膜上皮障害，点眼間隔を十分に空けずに点眼することによる治療効果の減弱（洗い流し効果）などの多剤併用治療特有の問題も発生している6?8）．それらを軽減または回避するため，多剤併用の際には配合点眼剤の使用による患者のアドヒアランスを考慮する必要がある2）．現在，わが国で承認されている配合点眼剤の有効成分の組み合せはプロスタグランジン関連薬とb遮断薬，または炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の組合せのみであることから，上記以外の組み合わせの配合点眼剤の開発は治療の選択肢を拡大するという点において臨床的意義があると考える．0.1％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼剤（以下，SJP-0135）は，a2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩とb遮断薬であるチモロールマレイン酸塩を有効成分とする，わが国初のa2作動薬を含む配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は第二選択薬として使用される薬剤であり，房水産生抑制およびぶどう膜強膜流出促進することで眼圧下降効果を示す9）．臨床試験においては他の緑内障治療薬と併用することでさらなる眼圧下降効果が得られている10）．また，眼圧下降効果に相応しない視野維持効果があることも報告されている11）．チモロールマレイン酸塩は第一選択薬として使用される薬剤であり，房水産生抑制により眼圧下降効果を示す12,13）．わが国では，ブリモニジン酒石酸塩点眼剤の使用患者の約6割にb遮断薬が併用されている14）．SJP-0135は作用機序の異なる両有効成分を配合していることから，相加的な眼圧下降効果が期待される．海外では，0.2％ブリモニジン酒石酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼剤（COMBIGAN，米国Allergan,Inc.）が60を超える国と地域で承認，販売されている．今回は，SJP-0135の第III相比較試験として，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象に，SJP-0135の有効性（眼圧下降効果）および安全性について，SJP-0135の有効成分の一つである0.5％チモロールマレイン酸塩点眼剤（以下，チモロール）を対照に比較検討したので報告する．I方法1.実施医療機関および治験責任医師本治験は，2017年3月?2017年12月に表1に示す全国67医療機関で実施した．治験開始に先立ち，すべての医療機関の治験審査委員会で審議され，治験の実施が承認された．本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，本治験実施計画書，「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第3項および第80条の2に規定する基準，ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．治験の実施状況の登録は，UMIN-CTRに行った（UMIN試験ID：UMIN000026472）．2.目的SJP-0135を4週間点眼したときの有効性（眼圧下降効果）および安全性について，チモロールを対照に比較検討する．さらに，参照群として0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（以下，ブリモニジン）およびチモロールの併用群を設定し，SJP-0135の有効性および安全性が各単剤の併用と同程度であることを確認する．3.対象対象は，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，チモロールを4週間投与後の眼圧が18.0mmHg以上で，表2の基準に該当する患者とした．すべての被験者から治験参加前に文書による同意を得た．4.方法a.被験薬被験薬は，点眼剤1ml中にブリモニジン酒石酸塩を1.0mg，チモロールを5.0mg（チモロールマレイン酸塩として6.8mg）含有する水性点眼剤である．b.治験デザイン・投与方法本治験は，多施設共同無作為化単遮閉（評価者遮閉）並行群間比較試験として実施した．観察期にチモロールを両眼に1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した後，治療期に，SJP-0135群はSJP-0135およびSJP-0135基剤（プラセボ）点眼剤，チモロール群はチモロールおよびプラセボ点眼剤，併用群（参照群）はブリモニジンおよびチモロールを，両眼に1回1滴，1日2回（朝および夜），4週間点眼した．治験薬の点眼間隔は5分以上10分以内とした．遮閉性を確保するため，SJP-0135群およびチモロール群ではプラセボ点眼剤を用い，すべての投与群で2剤の治験薬を点眼した．治験デザインを図1に示した．治験薬は点眼容器を小箱に入れて封緘し，外観上の識別不能性を確保した．治験薬の割付は，割付責任者が，識別不能性を確認したのち，無作為割付を行った．被験者への割付は，観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値の2時間値および観察期終了日（治療期開始日）の2時間値のスクリーニング検査日からの変化値を因子とし，施設および各因子の群間のバランスを確保するため，動的割付を行った．SJP-0135群，チモロール群，併用群の割付比は，3：3：1とした．割付表は厳封し，開鍵時まで割付責任者が保管した．c.被験者数SJP-0135群とチモロール群の眼圧下降の差を1.0mmHg，共通の標準偏差を約2.8mmHgと推定し，有意水準両側5％，検出力90％と設定し，必要な評価被験者数を各群166例と表1実施医療機関および治験責任医師実施医療機関治験責任医師実施医療機関治験責任医師富士見台眼科浅野由香医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌三橋眼科医院三橋正忠医療法人かがやきくぼた眼科久保田泰隆道玄坂加藤眼科加藤卓次医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二成城クリニック松﨑栄医療法人泰明堂福島アイクリニック狩野廉医療法人社団はしだ眼科クリニック橋田節子医療法人前田眼科前田秀高医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功医療法人創夢会むさしドリーム眼科武蔵国弘たまがわ眼科クリニック關保尾上眼科医院尾上晋吾医療法人社団富士青陵会なかじま眼科中島徹医療法人稲本眼科医院稲本裕一医療法人社団ムラマツクリニックむらまつ眼科医院村松知幸医療法人湖崎会湖崎眼科湖崎淳医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治杉浦眼科杉浦寅男医療法人社団橘桜会さくら眼科松久充子ふじつ眼科藤津揚一朗北川眼科医院北川厚子医療法人社団鈴木眼科鈴木克佳医療法人良仁会柴眼科医院柴宏治新井眼科医院新井三樹東北大学病院津田聡医療法人杏水会右田眼科右田雅義福井大学医学部附属病院稲谷大松村眼科医院松村明東京大学医学部附属病院坂田礼医療法人慶明会宮崎中央眼科病院髙岸麻衣北里大学病院松村一弘姶良みやもと眼科宮本純孝岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀医療法人陽山会井後眼科馬渡祐記熊本大学医学部附属病院井上俊洋医療法人恕心会さめしま眼科鮫島基泰株式会社日立製作所土浦診療健診センタ坪井一穂医療法人耕真会えとう眼科クリニック江藤耕太郎医療法人社団いとう眼科大原睦子新潟大学医歯学総合病院福地健郎医療法人社団悠琳会しぶや眼科クリニック渋谷裕子さいとう眼科齋藤代志明医療法人社団泰成会こんの眼科今野泰宏医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック貞松良成医療法人社団優美会川口あおぞら眼科清水潔医療法人社団済安堂お茶の水・井上眼科クリニック岡山良子医療法人社団恵香会やまぐち眼科クリニック山口恵子医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団深志清流会清澤眼科医院清澤源弘神戸大学医学部附属病院中村誠いまい眼科今井雅仁みなもと眼科皆本敦医療法人社団善春会若葉眼科病院吉野啓医療法人社団仁香会しすい眼科医院呉輔仁医療法人高橋眼科髙橋研一東海大学医学部付属東京病院山崎芳夫医療法人豊潤会松浦眼科医院松浦雅子東邦大学医療センター大橋病院石田恭子野村眼科野村亮二東海大学医学部付属病院中川喜博医療法人湘山会眼科三宅病院三宅豪一郎祇園すやま眼科クリニック須山貴子長坂眼科クリニック長坂智子みぞて眼科溝手秀秋吉村眼科内科医院吉村弦算出した．併用群は参照群とし，評価被験者数を55例とした．中止脱落を考慮し，SJP-0135群，チモロール群の目標被験者数を各群175例，併用群を58例，合計408例と設定した．5.検査・観察項目眼圧，最高矯正視力，眼科的所見（結膜・眼瞼・角膜），眼底，視野および血圧・脈拍数の各検査を表2のスケジュールで実施した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計で朝の点眼前を0時間値として8時?10時の間に測定し，点眼後は2時間値を測定した．有害事象は，治験薬を投与された被験者に生じたすべての好ましくないまたは意図しない疾病またはその徴候を収集した．治験薬との因果関係を否定できない場合表2おもな選択基準および除外基準おもな選択基準1）20歳以上の外来患者（日本人），性別不問2）両眼とも最高矯正視力が0.3以上3）観察期終了日（治療期開始日）の眼圧値が18.0mmHg以上31.0mmHg以下おもな除外基準1）緑内障に対する手術またはレーザー療法，内眼手術（各種レーザー療法を含む），角膜移植術または角膜屈折矯正手術の既往のある者2）コンタクトレンズの装用が必要な者3）高度の視野障害がある者4）スクリーニング検査日の過去180日以内に副腎皮質ステロイドの眼内注射，Tenon?下注射または結膜下注射を実施した者5）治験期間中に病状が進行するおそれのある網膜疾患を有する者6）原発開放隅角緑内障（広義），高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者7）がんに罹患している者，または重篤な全身性疾患（例：肝障害，腎障害，心血管系疾患，内分泌系疾患）を有する者8）脳血管障害，起立性低血圧，心血管系疾患などの循環不全を有する者9）気管支喘息，気管支痙攣もしくは重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，または既往のある者10）コントロール不十分な心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度）もしくは心原性ショックを有するまたは既往のある者11）肺高血圧による右心不全，うっ血性心不全，糖尿病性ケトアシドーシス，代謝性アシドーシスまたはコントロール不十分な糖尿病のある者12）ブリモニジン酒石酸塩または他のa2作動薬，チモロールマレイン酸塩または他のb遮断薬，本治験で使用する薬剤の成分に対し，アレルギーまたは重大な副作用の既往のある者13）緑内障・高眼圧症に対する治療薬，副腎皮質ステロイド，交感神経刺激薬，交感神経遮断薬，副交感神経刺激薬，モノアミン酸化酵素阻害薬，抗うつ薬，炭酸脱水酵素阻害薬，抗コリン作用を含む治療薬および眼局所の治療薬を使用する予定のある者14）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験への参加が適切でないと判断した者SCR注1前治療観察期治療期4週・現行治療（緑内障点眼薬の種類は問わない）または無治療・チモロールを点眼・観察期終了日の0時間値および2時間値の眼圧値が18mmHg以上31mmHg以下の場合，治療期へ移行する・SJP-0135群：SJP-0135＋プラセボチモロール群：チモロール＋プラセボ併用群：ブリモニジン＋チモロールを点眼注1：スクリーニング検査日図1治験デザインは副作用とした．6.併用薬および併用処置治験期間中は，表3の除外基準に抵触する薬剤および処置の併用は禁止した．7.評価方法および解析方法a.有効性有効性は，最大の解析対象集団（fullanalysisset：FAS）を主たる解析対象集団とした．主要評価項目は，治療期の投与4週における治療期開始日からの眼圧変化値（2時間値）とした．欠測値に対しては，lastobservationcarriedfor-ward（LOCF）によりデータを補完した．副次評価項目は，治療期の投与4週における眼圧値，治療期開始日からの眼圧変化値，眼圧変化率（それぞれの0時間値，2時間値，7時間値，0時間値と2時間値の平均値および0時間値と2時間表3検査・観察スケジュール観察期（4週）治療期（4週）Visit1Visit2Visit3中止脱落時スクリーニング検査日観察期終了日（治療期開始日）4週─測定時点（時間）─027027027同意取得○背景因子●●点眼●●最高矯正視力●●●●結膜・眼瞼・角膜所見●●●●●●眼圧●●●（●）●●（●）●●（●）眼底●●●視野●●●血圧・脈拍数●●●（●）●●（●）●●（●）点眼状況●●●有害事象○：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した．（●）：7時間値を測定することに同意が得られた被験者について実施した．値と7時間値の平均値）とした．7時間値測定は，7時間値測定に同意が得られた被験者のみを対象とした．t検定（有意水準両側5％）によりSJP-0135群およびチモロール群の2群間で比較した．眼圧値については，治療期開始日と治療期の投与4週をpairedt検定（有意水準両側5％）により比較した．b.安全性安全性は，治療期に組み入れられたすべての被験者のうち，治験薬の投与を一度も受けなかった被験者，初診時（治療期開始日）以降の再来院がないなどの理由により安全性が評価できなかった被験者を除外した集団を安全性解析対象集団（safetyset：SS）とした．有害事象，最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，眼底，視野，血圧および脈拍数を評価した．有害事象は，発現割合（発現例数/SS）を算出した．最高矯正視力，結膜・眼瞼・角膜所見，血圧および脈拍数は，治療期の治験薬投与前後を比較した．眼底および視野は，スクリーニング検査日からの悪化の有無について比較した．II結果1.被験者の構成同意を取得できた被験者は487例で，観察期としてチモロールの投与を開始したのは470例であった．このうち385例が無作為化され，治療期の投与を開始した．治験完了例は380例，治験未完了例は5例であった．治療期を開始した385例全例（SJP-0135群163例，チモロール群164例，併用群58例）をSSとした．このうち，治療期開始日以降の有効性評価が可能な検査データがなかった5例を除く380例（SJP-0135群159例，チモロール群163例，併用群58例）をFASとした．被験者背景（FAS）を表4に示した．2.有効性眼圧値ならびに治療期開始日からの眼圧変化値および眼圧変化率を表5に，治療期投与4週の眼圧変化値を図2に示した．主要評価項目である，治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）（LOCF）の平均は，SJP-0135群では?3.1±2.4mmHg，チモロール群では?1.8±2.1mmHgであり，統計学的に有意な差を認め（点推定値：?1.3mmHg，95％両側信頼区間：?1.8??0.9mmHg，p＜0.0001），SJP-0135群のチモロール群に対する優越性を検証できた．副次評価項目の治療期投与4週における眼圧値，眼圧変化値，変化率は，2時間値および0時間値と2時間値の平均で，SJP-0135群のチモロール群に対する統計学的に有意な差を認めたが，0時間値は両投与群間で統計学的に有意な差を認めなかった（いずれもp＜0.01）．測定時点に7時間値を含む7時間測定同意症例の結果についても，同様であった（いずれもp＜0.001）．SJP-0135群およびチモロール群で，治療期投与4週における眼圧値は，すべての測定時点で投与前と比較して，統計表4被験者背景（FAS）項目分類SJP-0135（n＝159）TIM（n＝163）併用（n＝58）合計（n＝380）性別男75（47.2）72（44.2）24（41.4）171（45.0）女84（52.8）91（55.8）34（58.6）209（55.0）年齢（歳）平均値±標準偏差62.0±12.462.1±12.861.7±14.7?最小値?最大値32?8722?8520?87?対象疾患注1原発開放隅角緑内障（広義）115（72.3）121（74.2）43（74.1）279（73.4）（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障80（50.3）86（52.8）26（44.8）192（50.5）前視野緑内障35（22.0）35（21.5）17（29.3）87（22.9）高眼圧症44（27.7）42（25.8）15（25.9）101（26.6）緑内障治療薬注2有128（80.5）124（76.1）47（81.0）299（78.7）無31（19.5）39（23.9）11（19.0）81（21.3）眼局所の合併症注2有113（71.1）104（63.8）37（63.8）254（66.8）無46（28.9）59（36.2）21（36.2）126（33.2）眼局所以外の合併症有116（73.0）114（69.9）42（72.4）272（71.6）無43（27.0）49（30.1）16（27.6）108（28.4）例数（％），TIM：チモロール?：該当なし注1：対象疾患は下のように定義した．原発開放隅角緑内障：以下の（1），（2）を満たす者前視野緑内障：以下の（2）を満たし治療が必要と判断された者（1）緑内障性視野異常の存在，（2）緑内障性視神経乳頭の存在注2：左右眼どちらか一方でも該当した場合，有とした．表5眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率測定時点SJP-0135TIM併用0時間値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.9±1.9（159）20.2±1.7（163）20.3±1.8（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）18.1±2.5＊（159）18.5±2.6＊（163）17.9±2.2（58）変化値（mmHg）?1.8±2.3（159）?1.7±2.0（163）?2.3±1.9（58）2時間値変化率（％）?8.8±11.0（159）?8.6±9.9（163）?11.5±9.0（58）治療期開始日眼圧値（mmHg）19.7±1.8（159）19.7±1.9（163）19.8±1.8（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）16.6±2.4＊†（159）17.9±2.7＊†（163）16.8±2.2（58）変化値（mmHg）?3.1±2.4†（159）?1.8±2.1†（163）?3.0±2.2（58）変化率（％）?15.7±11.4†（159）?9.2±10.7†（163）?14.9±10.0（58）7時間値治療期開始日眼圧値（mmHg）18.9±2.4（137）19.2±2.1（137）19.5±2.2（47）治療期投与4週眼圧値（mmHg）16.9±2.7＊†（136）18.1±2.5＊†（137）17.1±2.5（47）変化値（mmHg）?2.0±2.2†（136）?1.1±2.0†（137）?2.3±2.1（47）変化率（％）?10.1±10.9†（136）?5.4±10.1†（137）?11.8±10.1（47）0時間値と2時間値の平均値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.8±1.7（159）20.0±1.7（163）20.0±1.7（58）治療期投与4週眼圧値（mmHg）17.4±2.2＊†（159）18.2±2.5＊†（163）17.4±2.1（58）変化値（mmHg）?2.5±2.0†（159）?1.8±1.8†（163）?2.7±1.9（58）変化率（％）?12.3±9.6†（159）?8.9±9.2†（163）?13.2±8.7（58）0時間値と2時間値と7時間値の平均値治療期開始日眼圧値（mmHg）19.5±1.8（137）19.7±1.7（137）20.0±1.8（47）治療期投与4週眼圧値（mmHg）17.2±2.2＊†（136）18.2±2.4＊†（137）17.4±2.1（47）変化値（mmHg）?2.4±1.7†（136）?1.5±1.6†（137）?2.5±1.8（47）変化率（％）?12.0±8.4†（136）?7.5±8.2†（137）?12.7±8.3（47）平均値±標準偏差（例数），TIM：チモロール＊：p＜0.0001（SJP-0135およびチモロールの眼圧値について，治療期開始日と治療期投与4週をpairedt検定で比較した．有意水準：両側5％）†：p＜0.01（SJP-0135vsチモロールt検定，有意水準：両側5％）00時間値2時間値－1－2－3－4－5－6■SJP-0135チモロール■併用7時間値（159）（163）（58）（159）（163）（58）（136）（137）（47）平均値±標準偏差，＊：p＜0.01（SJP-0135vsチモロールt検定，有意水準：両側5％）図2治療期投与4週の眼圧変化値（例数表6治療期副作用の発現割合安全性解析対象集団例数SJP-0135（n＝163）TIM（n＝164）併用（n＝58）副作用名注1件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）全体2218（11.0）77（4.3）55（8.6）眼障害2118（11.0）66（3.7）44（6.9）点状角膜炎44（2.5）33（1.8）11（1.7）眼刺激44（2.5）22（1.2）11（1.7）結膜充血44（2.5）11（0.6）22（3.4）角膜びらん22（1.2）00（0.0）00（0.0）眼部不快感22（1.2）00（0.0）00（0.0）結膜浮腫11（0.6）00（0.0）00（0.0）アレルギー性結膜炎11（0.6）00（0.0）00（0.0）羞明11（0.6）00（0.0）00（0.0）閃輝暗点11（0.6）00（0.0）00（0.0）眼そう痒症11（0.6）00（0.0）00（0.0）眼障害以外11（0.6）11（0.6）11（1.7）徐脈00（0.0）11（0.6）00（0.0）耳そう痒症11（0.6）00（0.0）00（0.0）傾眠00（0.0）00（0.0）11（1.7）TIM：チモロール．注1：副作用名はICH国際医薬用語集MedDRA/JVersion19.1のPT（基本語）を用いて分類した．学的に有意な変化を認めた（いずれもp＜0.0001）．測定時点に7時間値を含む7時間測定同意症例の結果についても，同様であった（いずれもp＜0.0001）．併用群の治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）の平均は，?3.0±2.2mmHgであり，SJP-0135群の眼圧下降効果と同程度であった．3.安全性本治験でSJP-0135群，チモロール群および併用群に発現した有害事象はそれぞれ39例（23.9％）54件，29例（17.7％）34件および11例（19.0％）12件で，各投与群の発現割合は同程度であった．このうち副作用は，それぞれ18例（11.0％）22件，7例（4.3％）7件，5例（8.6％）5件で，各投与群の発現割合は同程度であった．副作用の発現割合を表6に示した．おもな副作用は，SJP-0135群では点状角膜炎4例（2.5％），眼刺激4例（2.5％），結膜充血4例（2.5％），角膜びらん2例（1.2％）および眼部不快感2例（1.2％），チモロール群では点状角膜炎3例（1.8％）および眼刺激2例（1.2％），併用群では結膜充血2例（3.4％）であった．重度と判定された有害事象はいずれの投与群にもなく，中等度と判定された有害事象はSJP-0135群に3例（1.8％）3件，チモロール群に1例（0.6％）1件，併用群に2例（3.4％）2件であり，その他は軽度であった．有害事象による中止例，死亡例，重篤な副作用はなかった．バイタルサイン，身体的所見および安全性に関連する他の観察項目でも，臨床上問題となるような変動や所見に関連する副作用はなかった．III考按今回，SJP-0135の有効性を検証するにあたり，SJP-0135の有効成分の一つであり，わが国でプロスタグランジン関連薬とともに第一選択薬として広く使用されているチモロールを対照薬として用い，比較試験を行った．有効性に関しては，治療期投与4週における2時間値の眼圧変化値および眼圧変化率の比較の結果，SJP-0135群のチモロール群に対する統計学的に有意な差を認めた．また，測定時点に7時間値を含む日内眼圧下降効果の検討において，眼圧変化値および眼圧変化率はともに，SJP-0135群で治療期投与4週の2時間値，7時間値，0時間値と2時間値の平均および0時間値と2時間値と7時間値の平均のいずれにおいても統計学的に有意な差を認め，1日を通して良好な眼圧下降効果を確認した．さらに，眼圧変化値および眼圧変化率は全測定時点において，SJP-0135群と参照群とした併用群で同程度であった．これらのことから，SJP-0135はチモロール単剤から切り替えることで，追加の眼圧下降効果が得られること，ブリモニジンとチモロールの併用から切り替えることで薬剤数を減らしかつ同程度の眼圧下降効果が得られると考える．SJP-0135と同様にチモロールと第二選択薬の配合点眼剤として，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩点眼液（コソプト配合点眼液）およびブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合懸濁性点眼液（アゾルガ配合懸濁性点眼液）がわが国では販売されている．いずれの製剤においてもSJP-0135と同様に観察期にチモロール点眼液（1日2回）を点眼した国内第III相二重遮閉比較試験の報告がある．これらの治験開始時および終了時の2時間値の眼圧値（平均値±標準偏差）は，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩点眼液で20.58±2.07mmHg，18.04±2.79mmHg15），ブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合懸濁性点眼液20.7±2.5mmHg，17.5±3.3mmHg16,17）であった．一方，本治験では，SJP-0135群における治験開始時および治療期4週の2時間値の眼圧値（平均値±標準偏差）は19.7±1.8mmHg，16.6±2.4mmHgであった．このことから，SJP-0135は他の配合点眼薬と同様に，チモロール単剤からの切り替えにより良好な眼圧下降効果を示すことが期待される．安全性に関しては，有害事象の発現割合はSJP-0135群で23.9％，チモロール群で17.7％，併用群で19.0％に認め，各投与群の発現割合は同程度であった．副作用発現割合も3群間で同程度であり，いずれの群においても重篤な副作用は認めなかった．SJP-0135群で比較的発現割合の高かった副作用は点状角膜炎（2.5％）および眼刺激（2.5％）であったが，これらは0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）およびチモロール点眼液において既知の副作用であり，発現割合はチモロール群および併用群と同程度であった．このことから，4週間の使用ではSJP-0135の安全性はチモロール単剤および併用療法と同様に良好であると考える．以上の結果より，SJP-0135は原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者に対して，既承認薬であるチモロール点眼剤に比べ眼圧下降効果は有意に高く，その効果は1日を通じて良好であること，さらに安全性に問題のないことを確認した．このことから，b遮断薬単剤からSJP-0135に変更することで，薬剤数および点眼回数を変えることなく，より高い眼圧下降効果を得ることができると考えられる．また，すでにa2作動薬およびb遮断薬を併用している場合は，SJP-0135に変更することで併用治療と同程度の治療効果が得られることに加え，薬剤数および総点眼回数が減ることで患者のアドヒアランスが向上すると考えられる．SJP-0135はa2作動薬であるブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含有するわが国初の配合点眼剤である．ブリモニジン酒石酸塩は眼圧下降効果に相応しない視野維持効果が報告されていることから11），SJP-0135でも同様の効果が期待される．以上より，SJP-0135は緑内障治療において有用性の高い配合点眼液であると考える．文献1）MorizaneY,MorimotoN,FujiwaraAetal：IncidenceandcausesofvisualimpairmentinJapan：the?rstnation-widecompleteenumerationsurveyofnewlycerti?edvisu-allyimpairedindividuals.JpnJOphthalmol63：26-33,20192）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第4版．日眼会誌122：5-53,20183）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20064）新井ゆりあ，井上賢治，塩川美菜子ほか：多施設による緑内障患者の治療実態調査2016年版─正常眼圧緑内障と原発開放隅角緑内障．臨眼71：1541-1547,20175）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼60：1679-1684,20066）溝上志朗：点眼アドヒアランスに影響する要因とその対処法．薬局65：1835-1839,20147）ChraiSS,MakoidMC,EriksenSPetal：Dropsizeandinitialdosingfrequencyproblemsoftopicallyappliedoph-thalmicdrugs.JPharmSci6：333-338,19748）FukuchiT,WakaiK,SudaKetal：Incidence,severityandfactorsrelatedtodrug-inducedkeratoepitheliopathywithglaucomamedications.ClinOphthalmol4：203-209,20109）BurkeJ,SchwartzM：Preclinicalevaluationofbrimoni-dine.SurvOphthalmol41（Suppl1）：S9-S18,199610）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,201211）KrupinT,LiebmannJM,Green?eldDSetal：Arandom-izedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromthelow-pressureglaucomatreat-mentstudy.AmJOphthalmol151：671-681,201112）LarssonLI：Aqueoushumor?owinnormalhumaneyestreatedwithbrimonidineandtimolol,aloneandincombi-nation.ArchOphthalmol119：492-495,200113）CoakesRL,BrubakerRF：Themechanismoftimololinloweringintraocularpressure：Inthenormaleye.ArchOphthalmol96：2045-2048,197814）2014年4月?2018年3月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社JMDC15）北澤克明，新家眞；MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼液（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,201116）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：E?cacyandsafetyofbrinzolamide/timolol?xedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：389-399,201417）アゾルガ配合懸濁性点眼液添付文書．ノバルティスファーマ株式会社，2019◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（2）：223?225，2020cブリモニジン点眼液追加投与による眼圧下降効果の検討神谷隆行＊1川井基史＊1,2中林征吾＊1善岡尊文＊1吉田晃敏＊1＊1旭川医科大学眼科学教室＊2あさひかわ眼科クリニックTheE?cacyofBrimonidineOphthalmicSolutionasanAdjunctiveTherapyforGlaucomaTakayukiKamiya1）,MotofumiKawai1,2）,SeigoNakabayashi1）,TakafumiYoshioka1）andAkitoshiYoshida1）1）DepartmentofOphthalmology,AsahikawaMedicalUniversity,2）Asahikawagankaclinicはじめに0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（以下，ブリモニジン点眼液）はa2刺激薬の緑内障点眼薬である．その作用機序はぶどう膜強膜流出路からの房水流出促進と房水産生の抑制である．緑内障の唯一の治療法は眼圧下降であり，ブリモニジン点眼液を追加処方することで治療の選択肢が増える．今回，筆者らは旭川医科大学眼科において，既存の緑内障点眼薬で治療中であり眼圧下降効果が不十分でブリモニジン点眼液を追加投与した症例について，眼圧下降効果を診療録より後ろ向きに検討した．I対象および方法2012年11月?2017年4月に旭川医科大学病院に通院中で0.1％ブリモニジン点眼液を追加処方された97例153眼を対象とした．それぞれの患者について，ブリモニジン点眼液追加投与開始直前の受診3回分の平均眼圧値と追加投与開始直後の受診3回分の平均眼圧値を後ろ向きに調査し，点眼スコア別に追加前と追加後の眼圧下降値，下降率を比較した．配合剤点眼薬は2剤として解析した．なお，本研究は旭川医科大学倫理委員会で承認された．また，解析方法として，ブリモニジン点眼液追加投与開始前後の眼圧値の比較にはpairedt-testを用い，眼圧下降値の比較にはKruskal-〔別刷請求先〕神谷隆行：〒078-8510北海道旭川市緑が丘東2条1丁目1-1旭川医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakayukiKamiya,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,AsahikawaMedicalUniversity,1-1Midorigaokahigashi2jo,Asahikawa,Hokkaido078-8510,JAPANWallistestを用い，いずれもp＜0.05を有意水準とした．II結果表1に患者背景を示した．対象は97例153眼（男性59例，女性38例），年齢は72.1±12.1歳（平均値±標準偏差）であった．表2にブリモニジン点眼液追加投与開始前の点眼スコア別処方パターンを示した．内訳は1剤（ブリモニジン点眼液が2剤目として投与されたもの）が17眼（11.1％），2剤（ブリモニジン点眼液が3剤目として投与されたもの）が37眼（24.2％），3剤（ブリモニジン点眼液が4剤目として投与されたもの）が77眼（50.3％），4剤（ブリモニジン点眼液が5剤目として投与されたもの）が22眼（14.4％），追加前平均点眼スコアは2.7±0.86剤であった．病型は原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）27眼，正常眼圧緑内障119眼，落屑緑内障11眼であった．患者全体として追加投与前眼圧は14.3±3.7mmHg，追加投与後眼圧は13.0±2.8mmHg，点眼スコア別では1剤が追加前15.7±3.3mmHg，追加後13.5±2.5mmHg，2剤が追加前13.3±3.3mmHg，追加後12.3±2.9mmHg，3剤が追加前14.0±2.9mmHg，追加後12.8±2.6mmHg，4剤が追加前16.0±6.0mmHg，追加後14.0±3.2mmHgであった．いずれも有意な眼圧下降を認めたが，スコア間では眼圧下降値に有意な差を認めなかった（p＝0.12，Kruskal-Wallistset）（表3）また，図1にブリモニジン点眼液追加前眼圧と眼圧下降値の関係を示した．追加前眼圧と眼圧下降値は正の相関を認めた（p＜0.001,r＝0.6836,Pearson’scorrelationcoe?-cienttest）．10％以上の眼圧下降を認めた症例は65眼（42.5表1患者背景症例数（男：女）97例153眼（59：38）年齢72.1±12.1歳追加前の点眼スコア2.7±0.86剤追加前眼圧14.3±3.7mmHg平均±標準偏差．％），20％以上の眼圧下降を認めた症例は27眼（17.6％），30％以上の眼圧下降を認めた症例は6眼（3.9％）であった．さらに，ブリモニジン点眼液追加前眼圧が15mmHg以下の症例（98眼）では79眼（80.6％）で眼圧下降効果を示した．III考按開放隅角緑内障では，眼圧下降が唯一の治療であり，緑内障点眼により治療を開始することが多いが，眼圧下降が不十分な場合や視野障害が進行する場合，点眼の追加や手術を検討する．今回，緑内障患者に対しブリモニジン点眼液を追加投与することで，有意な眼圧下降が得られることが示された．本研究での平均眼圧下降幅は1.4±2.4mmHg，平均眼圧下降率は7.9±13.3％であった．この値は既報と比較し同程度であり，当科においてもブリモニジン点眼液の追加投与による眼圧下降効果が確認できた．1mmHgの眼圧下降により視野障害進行のリスクが約10％減少することも知られており，ブリモニジン点眼液の追加処方により治療の選択肢が増えると考えられる．また，併用薬剤数の影響を検討するた表2追加前の点眼スコア別処方パターン点眼スコアパターン症例数1剤PG10b4CAI32剤PG＋b12PG＋CAI11b＋CAI11PG＋a12CAI＋a113剤PG＋b＋CAI774剤PG＋b＋CAI＋ROCK8PG＋b＋CAI＋a114PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，CAI：炭酸脱水素酵素阻害薬，a1：a1遮断薬（ブナゾシン），ROCK：ROCK阻害薬（リパスジル）．表3眼圧下降全体追加前の点眼スコア1剤2剤3剤4剤N15317377722追加前（mmHg）14.3±3.715.7±3.313.3±3.314.0±2.916.0±6.0追加後（mmHg）13.0±2.813.5±2.512.3±2.912.8±2.614.0±3.2差（mmHg）?1.4±2.4?2.2±1.7?0.9±1.3?1.2±2.1?2.0±4.3変化率（％）?7.9±13.3?12.9±10.0?6.4±9.9?7.7±12.8?7.7±20.3p値＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.045変化率：各変化率の相加平均．め，ブリモニジン点眼液の追加投与前の点眼スコア別に調査してみたところ，今回2?4剤の併用薬剤があり，いずれの点眼スコアでも眼圧下降を示し，点眼スコアによる有意な差はなかった．これまでの多剤併用療法に対するブリモニジン点眼液追加投与による眼圧下降率は2剤目としての追加投与では11.8?18.2％1,3,4），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では6.9?14.3％5,6）との報告がされているが，当科におけるブリモニジン点眼液追加投与による眼圧下降効果は既報と比較し，同程度と考えられる．緑内障点眼薬ではベースライン眼圧が高いほど，眼圧下降効果が高い傾向にあるが，今回の研究においてもブリモニジン点眼液追加前眼圧と眼圧下降値に有意な正の相関を認め，追加前眼圧が高いほど眼圧下降値も大きいことが示された．追加前眼圧が15mmHg以下という低い症例に限った場合にも80.6％の症例が眼圧下降を示しており，15mmHg以下の比較的眼圧が低い多剤併用中の症例においてもブリモニジン点眼液は有効であると考えられる．20100－10Y＝0.4152x?4.618r＝0.6836p＜0.001眼圧下降N追加前眼圧10％以上下降65眼（42.5％）16.0±4.420％以上下降27眼（17.6％）17.2±5.130％以上下降6眼（3.9％）21.1±7.9図1追加前眼圧と眼圧下降幅の相関IV結論ブリモニジン点眼液は多剤併用例に対しても併用薬の数にかかわらず眼圧下降効果があり，追加前眼圧が15mmHg以下という低い症例においても有効であった．文献1）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20122）LiuCJ,KoYC,ChengCYetal：E?ectoflatanoprost0.005％andbrimonidinetartrate0.2％onpulsatileocularblood?owinnormaltensionglaucoma.BrJOphthalmol86：1236-1239,20023）山本智恵子，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼液のプロスタグランジン関連点眼液への追加効果．あたらしい眼科31：899-902,20144）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬へのブリモニジン点眼液追加後1年間における有効性と安全性．あたらしい眼科69：499-503,20155）中島侑至，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼液の追加投与による眼圧下降効果と安全性．臨眼68：967-971,20146）森山侑子，田辺晶代，中山奈緒美ほか：多剤併用中の原発開放隅角緑内障に対するブリモニジン酒石酸塩点眼液追加投与の短期成績．臨眼68：1749-1753,2014◆＊＊

《原著》あたらしい眼科37（1）：100?103，2020?緑内障患者を対象とした点眼容器のアンケート調査報告中道晶子＊1高橋嘉子＊1井上賢治＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科QuestionnaireSurveyontheEaseofUseofEyeDropContainersinGlaucomaPatientsAkikoNakamichi1）,YoshikoTakahashi1）,KenjiInoue1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterはじめに緑内障患者の多くは長期にわたり点眼治療を受けている．点眼容器は形状や硬さなどにより使用感が異なり，継続には患者への負担が少ない使用感の良い容器が求められる．さらに高齢者では筋肉や靭帯の柔軟性の低下，また筋肉の減少などにより運動能力が低下している1）．そのため，若年者と比べて点眼の一連の動作が困難となり，点眼容器の使用感がアドヒアランスに影響する可能性があると考えられる．2007年に緑内障患者を対象に実施された点眼容器のアンケート調査報告2）では，もっとも使いやすい容器は参天製薬のデタントール?点眼液であった．この点眼薬には，使用感を追求して同社が開発した「ディンプルボトル?」（以下，DB）という名称の容器が用いられている．その後他社も開発を進め新しい点眼容器が次々に登場した．今回はそれらを含めた現状での点眼容器を評価するために調査を実施した．I対象および方法2017年10月?2018年2月に井上眼科病院に入院した患〔別刷請求先〕中道晶子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：AkikoNakamichi,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN100（100）0910-1810/20/\100/頁/JCOPY者で，DBとそれ以外の点眼容器を含む3種類以上の点眼薬を使用している緑内障患者を対象にした（明らかな手指の障害を有する患者は含まず）．使用中の点眼薬すべてについてアンケート調査を行った．調査項目は「持ちやすさ」「押しやすさ」「キャップ開閉のしやすさ」「液の出かた」「残量の見やすさ」の5項目で，0?5のスコアで回答を求めた．また，点眼容器に関する意見・要望を記載してもらった．得られた回答を点眼容器の形状で集計し，各項目のスコアを比較（Kruskal-Wallis検定）した．また，全症例より75歳以上を抽出し，同様に各項目のスコアを比較した．統計学的検討における有意水準はp＜0.05とした．なお，本調査は井上眼科病院倫理委員会の承認を受け，患者に本調査の主旨を説明し，同意を得たうえで施行した．II結果対象は44名（男性18名，女性26名，49?88歳，平均年齢68.8±9.5歳）で，75歳以上は12名であった．使用中の点眼薬は延べ237剤で，薬剤の種類は46剤で，点眼容器の形状を分類したところ15種類となった．1人の患者が同じ形状の点眼容器を使用していた場合は緑内障点眼薬の回答を優先し，10名以上の回答があった7種類の点眼容器（図1）で比較した．スコアの平均を表1に示す．全体では「持ちやすさ」（p＜0.001）で参天製薬（DB）と千寿製薬（平型容器）のスコアが他の点眼容器に比べて有意に高かった．「押しやすさ」（p＜0.001），「液の出かた」（p＜0.05），「残量の見やすさ」（p＜0.05）でノバルティスファーマ［旧アルコンファーマ］（ラウンド型）と参天製薬（DB以外）のスコアが他の点眼容器に比べて有意に低かった（図2）．75歳以上では「持ちやすさ」（p＜0.05），「押しやすさ」（p＜0.05），「キャップ開閉のしやすさ」（p＜0.05）で参天製薬（DB）と千寿製薬（平型容器）のスコアが他の点眼容器に比べて有意に高かった（図3）．点眼容器に関する患者からの意見・要望を表2に示す．図1比較検討した容器の形状表1スコアの平均n持ちやすさ押しやすさキャップ開閉のしやすさ液の出かた残量の見やすさ44参天製薬（ディンプルボトル?）444.4±0.8＊＊4.1±1.13.8±0.93.6±1.13.4±1.2アルコンファーマ（ラウンド型）393.1±1.32.7±1.3＊＊3.6±0.92.8±1.3＊2.4±1.6＊千寿製薬（平型容器）384.3±0.8＊＊3.8±1.24.1±0.93.6±1.22.7±1.6日本点眼薬研究所（テーパー容器）223.6±1.23.8±1.03.6±1.03.5±0.93.2±1.3参天製薬（ディンプルボトル?以外）143.4±0.92.8±1.3＊＊3.6±1.32.4±1.1＊2.2±1.5＊興和創薬（眼圧降下薬の容器）123.4±1.43.5±1.03.5±1.03.5±1.02.8±1.3ファイザー（ソフトボトル）123.8±0.93.6±1.03.3±1.13.3±0.93.2±1.17512参天製薬（ディンプルボトル?）124.1±0.9＊4.2±1.0＊3.9±1.1＊3.9±1.14.1±1.0アルコンファーマ（ラウンド型）112.6±1.12.3±1.23.4±0.82.6±1.12.2±1.8千寿製薬（平型容器）104.6±0.7＊3.8±1.2＊4.2±0.9＊3.6±1.12.7±2.3参天製薬（ディンプルボトル?以外）73.1±0.72.3±1.12.9±1.52.6±1.31.8±1.3日本点眼薬研究所（テーパー容器）43.3±0.52.5±0.62.8±0.52.8±0.52.7±0.6興和創薬（眼圧降下薬の容器）33.0±03.0±02.7±0.63.0±03.5±2.1ファイザー（ソフトボトル）33.3±0.63.0±03.3±0.63.0±03.5±0.7（＊＊p＜0.001，＊p＜0.05，Kruskal-Wallis検定）持ちやすさ押しやすさキャップ開閉のしやすさアルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）アルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）＊＊日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）アルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）＊＊ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）012345012345012345液の出かた残量の見やすさアルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）アルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）◆ファイザー（ソフトボトル）＊興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）012345図2全体（＊＊p＜0.001，＊p＜0.05）012345持ちやすさ押しやすさキャップ開閉のしやすさアルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）＊千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）012345アルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）＊千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）012345アルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）＊千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）012345液の出かた残量の見やすさアルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）アルコンファーマ（ラウンド型）参天製薬（ディンプルボトル?以外）ファイザー（ソフトボトル）興和創薬（眼圧降下薬の容器）日本点眼薬研究所（テーバー容器）千寿製薬（平型容器）参天製薬（ディンプルボトル?）012345012345図375歳以上（＊p＜0.05）表2点眼容器に関する患者からの意見・要望・点眼容器の形が色々あって区別しやすいが製薬会社が同じ点眼容器は区別できない・キャップにはかどがついていて欲しい・薬液がどろどろしていると出にくい・キャップ，本体とも小さいと持ちづらい・薬液がどろどろしていると残量が見づらい・開封時のフィルムがわかりづらい・薬液に色がついていると残量がわかりやすい・開封時，フィルムがむきにくい・薬液と点眼容器の色が同じだと残量がわからないIII考按DBは患者の使いやすさを検証して開発された点眼容器である3）．側面のくぼみと柔らかさにより，持ちやすく，弱い力でも容易に点眼できるのが特徴である．全体，75歳以上ともに5項目すべてにおいて良好な結果が得られた．また，参天製薬のDBと旧型容器の比較でも，全体と75歳以上ともに5項目すべてDBのスコアが高かった．点眼容器改良により使用感が向上していた．DBと並びスコアが高かったのが千寿製薬の平型容器であった．この容器も使用性の向上を目的として開発された容器であり，把持部面積の大きい扁平型をしている．点眼容器の改良が患者の使用感向上に寄与したとの過去の報告4）があり，今回の調査でも良好な評価が得られた．両点眼容器は「持ちやすさ」で全体と75歳以上のどちらのスコアも有意に高かったが，「押しやすさ」「キャップ開閉のしやすさ」では全体に差がなかった．この結果の差異は年齢による把持力の差が要因と考えた．患者からの意見に，薬液がどろどろしていると出にくく残量が見づらいとあった．また，薬液に色がついているものは残量がわかりやすいとある一方で，色がついていても薬液と点眼容器の色が同じだとわからないとあった．「液の出かた」では薬液の粘度，「残量の見やすさ」では薬液や点眼容器の色調が評価に影響する可能性があり，この2項目は点眼容器ではなく個々の薬剤でも比較検討すべきであった．本調査参加44名中9名で形状の違いが薬剤を識別する手段の一つとなっていた．各製薬会社で使用感を追究し開発したことによりさまざまな形状の点眼容器があるが，同じ製薬会社の点眼容器は形状が同じものが多い．キャップの色で識別している患者もいるが，誤認のリスクがある5）．また，色覚が低下した患者では識別が困難となる．識別手段の工夫は，個々の患者への対応となるため，医療者の配慮が必要となる．結論として，DBと平型容器は使いやすい点眼容器であり，改良によって使用感が向上していた．文献1）小長谷百絵，林みつる，いとうたけひこほか：高齢者にとっての点眼容器の使いやすさに関する研究．人間工学51：441-448,20152）兵頭涼子，溝上志朗，川﨑史朗ほか：高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討．あたらしい眼科24：371-376,20073）東良之：医療過誤防止と情報色情報による識別性の向上?参天製薬の医療用点眼容器ディンプルボトルの場合?．医薬品情報学6：227-230,20054）鎌尾知行，溝上志朗，浪口孝治ほか：点眼容器の形状と色調が緑内障患者の使用性に与える影響．あたらしい眼科35：258-262,20185）高橋嘉子，井上結美子，柴田久子ほか：緑内障点眼薬識別法とリスク要因．あたらしい眼科29：988-992,2012◆＊＊

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（8）：1083.1086，2019cカルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液の眼圧下降効果の検討良田浩氣安樂礼子石田恭子榎本暢子富田剛司東邦大学医療センター大橋病院眼科CE.ectsofCarteololHydrochloride/LatanoprostCombinationOphthalmicSolutiononIntraocularPressureReductionKokiYoshida,AyakoAnraku,KyokoIshida,NobukoEnomotoandGojiTomitaCDepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液（CAR/LAT）への変更による眼圧下降効果に関与する因子の検討．対象および方法：他剤からの変更で新規にCCAR/LATが投与され，3カ月間経過観察可能であった緑内障症例38例73眼（男性10例，女性C28例，年齢64.0C±12.9歳）．点眼前後の眼圧，眼圧下降に関与する因子を検討した．結果：病型は原発開放隅角緑内障C24眼，正常眼圧緑内障C45眼，続発緑内障C4眼であった．変更前の眼圧はC14.3C±2.2CmmHg，3カ月後はC13.5C±2.3CmmHgで有意に下降を認めた（p＜0.001）．3カ月後の眼圧下降率において，病型間では有意差を認めなかったが，変更前の点眼の種類では有意差を認めた．重回帰分析の結果，変更前の眼圧が高いと眼圧下降率も高い傾向がみられた．結論：CAR/LATに変更により眼圧は有意に下降し，変更前の眼圧と点眼の種類が眼圧下降に関与していた．CPurpose：ToCevaluateCe.ectsCofCcarteololChydrochloride/latanoprostCcombinationCophthalmicsolution（CAR/LAT）onintraocularpressure（IOP）reductionandfactorsrelatedtothee.ects.Methods：Subjectswere73eyesof38patientswithglaucomawhoreceivedCAR/LATasareplacementfortheirpreviouseyedrops.TheamountandCrateCofCIOPCreductionCatC3CmonthsCafterCswitchingCwereCexamined.CE.cacyCofCIOPCreductionCwasCcomparedCamongCsubtypesCofCglaucomaCandCtypesCofCpreviousCeyeCdrops.CResults：IOPCdecreasedCsigni.cantlyCafterCswitch-ing.Therewassigni.cantdi.erenceinrateofIOPreductionamongtypesofpreviouseyedrops,butnotamongsubtypesofglaucoma.HigherIOPbeforeswitchingwasafactorrelatedtorateofIOPreduction.Conclusion：IOPsigni.cantlyCreducedCafterCswitchingCtoCCAR/LAT.CTheChigherCIOPCbeforeCswitchingCtoCCAR/LATCandCtypesCofCpreviouseyedropswererelatedtothehigherrateofIOPreductionat3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（8）：1083.1086,C2019〕Keywords：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液，緑内障，眼圧，変更．carteololhydrochloride/Clatanoprostcombinationophthalmicsolution,glaucoma,interocularpressure,switching.Cはじめに緑内障における点眼治療では，十分な眼圧下降効果を得るため点眼薬剤数が増えることが多い．多剤の併用は副作用の増加やアドヒアランスの低下につながる可能性があり，アドヒアランスの向上のために点眼回数を減らすことのできる配合剤の使用の考慮が緑内障ガイドラインに明記されている1）．2017年C1月より世界に先駆けてわが国で販売が開始されたカルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液（CAR/LAT）は，プロスタグランジン（PG）関連薬と非選択性Cb遮断薬の配合剤による眼圧下降薬である．今まで販売されていたCPG関連薬とCb遮断薬の配合剤にはCb遮断薬としてはすべてチモロールが配合されていたが，カルテオロールはチモロールに比べて循環器や呼吸器などへの副作用が少ないことが報告されている2,3）．また，点眼薬の保存薬として一般的〔別刷請求先〕良田浩氣：〒153-8515東京都目黒区大橋C2-22-36東邦大学医療センター大橋病院眼科医局Reprintrequests：KokiYoshida,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter,2-22-36Ohashi,Meguro-ku,Tokyo153-8515,JAPANCに使用されるベンザルコニウム塩化物（bezalkoniumCchlo-raide：BAC）は角膜障害を引き起こすことが知られているが4），本剤は保存剤としてアルギン酸を使用しており，角膜障害が他剤より少ないことが予想されている．CAR/LATの眼圧下降効果については，カルテオロールまたはラタノプロスト点眼と比較した論文はあるが5），他剤からCCAR/LATへの変更後の眼圧下降効果や，その眼圧下降効果へ寄与する因子を検討した報告はまだ少ない．今回，筆者らは他剤からCAR/LATへの変更後の眼圧下降効果とそれに関与する因子について検討した．CI対象および方法1.対象および測定方法この研究はカルテレビューによる後ろ向き研究で，東邦大学医療センター大橋病院の倫理委員会の承認を得て行った（承認番号CH18012）．対象は2017年4月.2018年1月までに東邦大学医療センター大橋病院で他剤からの切り替えでCAR/LATが新規に処方され，3カ月以上経過観察が可能であった緑内障症例C43例C82眼うち，アレルギー症状が出現C20p＜0.00119したC4例C7眼，経過中に他の緑内障点眼薬の変更があったC1例2眼を除いた38例73眼（男性10例17眼，女性28例56眼，年齢C64.0C±12.9歳）である．病型別の内訳は原発開放隅角緑内障C24眼，正常眼圧緑内障C45眼，続発緑内障（落屑緑内障を含む）4眼であった．点眼薬変更の理由の内訳は，他剤での点眼薬アレルギーC6眼，アドヒアランスの向上目的C8眼，角膜障害の改善目的C13眼，治療強化C46眼であった．変更前の薬剤の内訳はCb遮断薬C6眼，PG関連薬C32眼，配合剤を含むCPG関連薬とCb遮断薬併用（PG＋b）33眼，その他2眼（Cb遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬の配合剤）であった．眼圧測定はCGoldmann圧平式眼圧計を用い，変更前後で同一の緑内障外来担当医が測定した．角膜障害の評価は，点眼薬変更前後に細隙灯顕微鏡を用いてフルオレセイン染色下で点状表層角膜症についての記載がある症例のみ用いた．C2.解.析.方.法CAR/LATへの点眼薬変更前眼圧と変更C3カ月後の眼圧変化は対応のあるCt検定を行った．点眼薬変更C3カ月後の眼圧下降率に関して，病型別，変更前点眼の種類別，変更前のCPG＋bの種類別の比較には，一元配置分散分析を用いた．点眼薬変更C3カ月後の眼圧下降率に寄与する因子の検討として，目的変数を点眼薬変更C3カ月後の眼圧下降率，説明変数を年齢，性別，変更前眼圧，病型，meandeviation値，変18更前の点眼の種類としてCStepwise法による重回帰分析を行C17った．変更前の点眼に関しては，PG＋bとそれ以外の点眼1615薬のC2群に分けて解析した．検定の有意水準はCp＜0.05としC14た．C13眼圧（mmHg）121110II結果全症例（n＝73）での点眼薬変更前後の眼圧は，変更前の14.3mmHgから3カ月後にC13.5mmHgへと有意に下降した図1変更前と変更後3カ月の眼圧推移（p＜0.001）（図1）．変更前の点眼薬の種類別では，Cb遮断薬C1919変更前3カ月後有意水準：p＜0.051913.8±1.313.7±2.4p＝0.79110910109898変更前3カ月後変更前3カ月後変更前3カ月後b遮断薬（n＝6）PG（n＝32）PG＋b（n＝33）有意水準：p＜0.05814.6±2.413.3±2.117p＜0.0011713.7±3.4p＝0.04512.2±2.5181818眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）16161515141413131211図2変更前の点眼別での眼圧推移1520病型間にて有意差なし－10－40眼圧下降率（％）眼圧下降率（％）眼圧下降率（％）1050－10－20－5－30－509.6±10.9％7.8±8.2％0.7±13.9％正常眼圧緑内障開放隅角緑内障続発緑内障（n＝45）（n＝24）（n＝4）有意水準：p＜0.05図3病型別の眼圧下降率203群間にて有意差なし151050－5－10－15－20－250.7±7.4％－1.7±20.3％3.9±13.0％カルテオロール＋チモロール＋その他ラタノプロストラタノプロスト（n＝8）（n＝14）（n＝11）有意水準：p＜0.05図5PG＋bの種類別の眼圧下降率b遮断薬PGPG＋b（n＝6）（n＝32）（n＝33）有意水準：p＜0.05図4変更前点眼分類別の眼圧下降率III考察本研究において，Cb遮断薬あるいはCPG単剤からCCAR/LATへの変更では有意に眼圧が下降し，PG＋bからのCAR/LATへの変更では有意な眼圧下降は認めなかったが，YamamotoらがCCAR/LATの眼圧下降作用は，カルテオロールまたはラタノプロストの単剤より有意に高く，カルテオロールとラタノプロストとの併用療法とは同等の効果だったことを報告しており5），それに準ずる結果であった．変更前点眼薬別のC3カ月後の眼圧下降率は，変更前の点眼薬がCb遮断薬の群（n＝6）はC9.6％，PG関連薬の群（n＝32）はC7.8％，CPG＋bの群（n＝33）はC0.7％で，Cb遮断薬からの変更がもっとも下降率が高い傾向にあったが，群間比較において統計学的には他群との有意差を認めなかったのは，Cb遮断薬群の症からの変更がC13.7CmmHgからC12.2CmmHg（p＝0.045），PGからの変更がC14.6CmmHgからC13.3CmmHg（p＜0.001）と有意に下降したが，PG＋bからの変更ではC13.8CmmHgから13.7CmmHg（p＝0.791）と有意な変化は認めなかった（図2）．病型別の眼圧下降率では，続発緑内障で下降率が低い傾向であったが有意差は認めなかった（図3）．変更前の点眼薬の種類別ではその他のC2眼を除き，変更前点眼薬がCb遮断薬，PG関連薬，PG＋bのC3群間で比較した結果，PG関連薬から変更した群が，PG＋bから変更した群と比べて有意に高い眼圧下降率を認めた（図4）．PG＋bの種類別での眼圧下降率の比較では有意差を認めなかった（図5）．3カ月後の眼圧下降率を目的変数とした重回帰分析では，変更前眼圧が高値であることが眼圧下降率高値（傾きC1.216，Cb＝0.227，95％信頼区間C0.021.2.411，p＝0.046）と，変更前点眼薬がCPG＋b以外であることが眼圧下降率高値（傾きC6.754，Cb＝0.286，95％信頼区間C1.494.12.014,Cp＝0.013）と関連していた．点眼薬変更前後の角膜上皮障害の変化を検討できたC44眼において，変更前に角膜障害を認めたC19眼のうちC12眼（63.1％）で角膜障害の改善を認めた．例数が少なかったことが原因として考えられた．しかしながら，今回の重回帰分析では，変更前点眼薬がCPG＋b以外であることが，眼圧下降率高値と関連した．病型別の眼圧下降率においては，続発緑内障の眼圧下降率が低い傾向であったが統計学的には有意差を認めず，今後，続発緑内障の症例数を増やして再検討する必要があると思われた．重回帰分析にて，変更前点眼薬のほかに変更前の眼圧も有意な説明因子となり，変更前の眼圧が高いほど眼圧下降率が高い傾向であるのは，過去のラタノプロストの報告と同じであった6,7）．緑内障の点眼薬治療における多剤併用時に問題になる副作用の一つに，点眼薬の防腐剤曝露の増加があるが，CAR/LATはCBACを含まないため，有用な可能性がある．今回の研究においても，変更前に角膜障害を認めていた症例の19眼のうちC12眼（63.1％）で角膜上皮障害の改善を認め，改善したC12眼のうちC10眼は変更前の薬剤にCBACを含んでいたため，BACを含む点眼を使用し角膜上皮障害のある症例では，CAR/LATに変更することによって角膜上皮障害が軽減する可能性があると考えらえた．最近の報告では，BAC非含有であるトラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（デュオトラバCR）からCCAR/LATへの変更で，点状表層角膜症スコアの改善を認め，アルギン酸の創傷治癒作用や水保持作用が改善の一因になった可能性があることを報告しており8），CAR/LATへの変更は，BAC非含有の点眼で生じている角膜上皮障害をも軽減する可能性が示唆されている．本研究において，CAR/LAT変更よりアレルギー症状が出現したC4例C7眼は解析から除外されているが，アレルギー症状の出現率はC82眼中C7眼（8.5％）で，杉原らの報告（9.5％）9）とほぼ同等であった．本研究は変更前と変更後C3カ月後のC1回ずつの眼圧測定のみで眼圧下降評価を行っているが，今後，変更前後複数回の眼圧測定で再評価をする必要がある．なお，本研究で変更C1カ月後とC3カ月後の眼圧が測定できたC22例C43眼では，変更前眼圧はC13.9C±2.0CmmHg，1カ月後はC12.6C±1.3CmmHg，3カ月後はC12.8C±1.5CmmHgであり，いずれも変更前と比べて有意に眼圧下降を認めていた（p＜0.001）．以上，CAR/LATへの点眼薬変更後の眼圧下降効果とそれに関与する因子について検討した結果，緑内障症例においてCCAR/LATへの変更により眼圧は有意に下降し，変更前の点眼薬の種類と眼圧が眼圧下降効果に関与していた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）谷原秀信，相原一，稲谷大ほか：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculare.ectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmale-ateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleCglaucoma.CNightCStudyCGroup.CAmCJCOphthalmolC123：465-477,C19973）佐野靖之，村上新也，工藤宏一郎：気管支喘息患者に及ぼすCb-遮断点眼薬の影響；CarteololとCTimololとの比較．現代医療16：1259-1263,C19844）NakagawaCS,CUsuiCT,CYokooCSCetal：ToxicityCevaluationCofCantiglaucomaCdrugsCusingCstrati.edChumanCcultivatedCcornealCepithelialCsheets.CInvestCOphthalmolCVisCSciC53：C5154-5160,C20125）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：Randomized,Ccontrolled,CphaseC3CtrialsCofCcarteolol/latanoprostC.xedCcombinationCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.AmJOphthalmolC171：35-46,C20166）RuloAH,GreveEL,GeijssenHCetal：Reductionofintra-ocularCpressureCwithCtreatmentCofClatanoprostConceCdailyCinpatientswithnormal-pressureglaucoma.Ophthalmolo-gyC103：1276-1282,C19967）TamadaY,TaniguchiT,MuraseHetal：IntraocularpresC-sure-loweringe.cacyoflatanoprostinpatientswithnor-mal-tensionglaucomaorprimaryopen-angleglaucoma.JOculPharmacolTherC17：19-25,C20018）高田幸尚，宮本武，岩西宏樹ほか：他剤配合点眼薬からカルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼薬へ変更後の角膜上皮障害の変化．臨眼72：1579-1584,C20189）杉原瑶子，井上賢治，石田恭子ほか：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果，安全性．眼臨紀11：657-662,C2018＊＊＊

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（8）：1078.1082，2019cマイクロパルス波経強膜毛様体光凝固術の短期成績光田緑＊1中島圭一＊1谷原秀信＊2井上俊洋＊1＊1熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野＊2熊本大学医学部附属病院CShort-termResultsofMicropulseTransscleralCyclophotocoagulationMidoriMitsuta1）,Kei-IchiNakashima1）,HidenobuTanihara2）andToshihiroInoue1）1）DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,2）KumamotoUniversityHospitalCマイクロパルス波経強膜毛様体光凝固術（MP-CPC）の国内における実績は少ないため，その成績を検討した．2018年C2.5月にCMP-CPCを施行した連続症例C19例C20眼を対象に，術後C6カ月間の成績について後ろ向きに検討した．平均眼圧と平均緑内障薬剤数は，術前がC32.6±2.1CmmHgとC4.2±0.22，最終受診時がC22.2±1.8CmmHgとC3.4±0.34であった．1日後を除くすべての観察時点で有意な眼圧下降を認めた（p＜0.05）．術後合併症は，小眼球症であったC1例C2眼でぶどう膜滲出が出現したほかは重篤な合併症は認めなかった．MP-CPCの短期的な眼圧下降効果が確認された．小眼球症に対しては注意が必要と思われる．Weanalyzedtheshort-termresultsofmicropulsetransscleralcyclophotocoagulation（MP-CPC）,becausethereisClittleCevidenceCinCJapanCregardingCthisCtherapy.CSix-monthCresultsCforC20CconsecutiveCeyesCofC19CpatientsCwhoCreceivedCMP-CPCCbetweenCFebruaryCandCMayC2018CatCKumamotoCUniversityCHospitalCwereCretrospectivelyCana-lyzed.Meanintraocularpressure（IOP）/meannumberofglaucomadrugswas32.6±2.1CmmHg/4.2±0.22preopera-tivelyand22.2±1.8CmmHg/3.4±0.34at.nalvisit.Postoperatively,meanIOPsigni.cantlydecreasedatallfollow-uppoints（p＜0.05）exceptCdayC1,CcomparedCtoCpreoperativeCvalue.CVision-threateningCcomplicationsCwereCnotCobservedexceptinguveale.usionin2eyesof1casewithmicrophthalmos.MP-CPCwase.ectiveinloweringIOPduringashortfollow-upperiod.MicrophthalmosshouldbeaconsiderationwhenMP-CPCisconducted.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（8）：1078.1082,C2019〕Keywords：マイクロパルス波，毛様体光凝固術，緑内障，眼圧，ぶどう膜滲出．micropulse,cyclophotocoagula-tion,glaucoma,intraocularpressure,uveale.usion.Cはじめに緑内障の視神経障害および視野障害は，基本的には進行性であり，非可逆的である1）．現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧下降である1）．保存的な治療で眼圧がコントロールできない症例では，観血的な治療を行う．このうち，毛様体破壊術は毛様体をレーザーにより破壊し，房水産生を抑制することで，眼圧下降を得る術式である1）．従来の毛様体破壊術では眼球癆をきたす症例があり2,3）適応症例が限られていた．マイクロパルス波経強膜毛様体光凝固術（micropulseCtransscleralCcyclophotocoagula-tion：MP-CPC）は従来の連続照射とは異なり，onサイクルとCo.サイクルを作り，プローブを動かしながら照射することで周囲組織を傷つけずに，経強膜的に効率的な毛様体の凝固が施行できるとされている4）．海外では効果と安全性が報告されている4.9）が，国内での実績は少ないので当院での成績を検討した．CI対象および方法本研究は熊本大学倫理委員会の承認を得たのち，対象患者に対してウェブサイト上に研究情報を公開し，研究利用を拒否する自由を保障したうえで施行した．当院でC2018年C2.5月にCMP-CPCを初めて施行した難治緑内障の連続症例C19例C20眼を対象とした．当院では，従来の濾過手術で効果が得られにくいと判断した症例や，すでに失明した症例に対して本術式を選択した．Tenon.下麻酔後，製造者のプロトコールにしたがって，CYCLOCG6TMマイクロパルスCP3プ〔別刷請求先〕光田緑：〒860-8556熊本市中央区本荘C1-1-1熊本大学大学院生命科学研究部眼科学分野Reprintrequests：MidoriMitsuta,DepartmentofOphthalmology,FacultyofLifeSciences,KumamotoUniversity,1-1-1Honjo,Kumamoto860-8556,JAPANC1078（108）ローブを用いてC2,000CmW，各半球最大C80秒，半球を片道10.20秒かけてプローブを動かしながら照射した．機能性濾過胞と留置チューブに対する照射は避けた．術後点眼は抗生物質とC0.1％フルオロメトロンをC1週間継続した．眼圧下降が不良で，患者が追加治療に同意した場合はC6週間以上あけて追加の照射を施行した．眼圧比較にはCDunnett検定を，点眼の術前後での比較にはCSteel検定用いた．眼圧下降幅に影響を与える可能性がある因子として，性別，年齢，術前眼圧，血管新生緑内障か否か，各手術既往の有無，MP-CPCの照射範囲，再照射の有無について，重回帰分析を用いて検討した．いずれもp＜0.05を有意水準とした．CII結果対象は，男性C13例C14眼，女性C6例C6眼，年齢はC30.86歳でC61.2C±15.9歳（平均値C±標準偏差）だった．全症例の年齢，性別，病型，および術前と最終受診時の視力と眼圧を表1に示す．病型は原発開放隅角緑内障C3例C3眼，小眼球を伴う閉塞隅角緑内障C2例C3眼，落屑緑内障C6例C6眼，血管新生緑内障C7例C7眼，アミロイド緑内障C1例C1眼であった．手術既往は白内障手術がC13例C14眼，濾過手術がC13例C14眼，硝子体手術がC6例C6眼，房水流出路再建術がC2例C2眼，毛様体破壊術がC1例C1眼であった．平均観察期間はC205.0日であった．20眼中C5眼では，眼圧下降効果が不十分で再照射を行った．術前眼圧を横軸，最終観察時点での術後眼圧を縦軸としてプロットしたところ，20眼中C18眼で眼圧が下降していた（図1）．術前平均眼圧はC32.6CmmHgで，1週間後，1カ月後，3カ月後およびC6カ月後は術前と比較して有意な眼圧下降を認めた（図2）．6カ月後での眼圧下降率は平均C29.7％であった．このC20眼に，術後再照射を施行した症例が含まれているが，再照射を施行した症例の個別の眼圧経過については図3に示す．平均緑内障点眼数については，術前は平均C4.2剤，3カ月後はC3.4剤，6カ月後はC3.3剤でどの時点でも有意差は認めなかった（図4）．合併症は小眼球症であったC1例C2眼でぶどう膜滲出を認めた．一過性低眼圧（2CmmHg）をC1眼で認めた．11眼でC1段階以上の視力低下を認め，4眼でC1段階以上の視力改善を認めた．視力低下はいずれも眼圧下降効果が不十分な症例で，6カ月の経過中に進行していた．術直後に一過性の視力低下を訴えた症例がC2眼あった．眼圧下降幅に影響を与えた因子についての検討では，性別，年齢，術前眼圧，血管新生緑内障か否か，各手術既往の有無，MP-CPCの照射範囲，再照射の有無について解析したが，どの因子も有意ではなかった．III考按過去の海外での論文と比較すると，いずれの報告でもC30.40％の眼圧下降率が得られており4.9），今回もC6カ月後での眼圧下降率は平均C29.7％と，過去の報告と大きな差がなかった．最終受診時において，20眼中C3眼ではC10％以上の眼圧下降が得られておらず，効果の乏しい症例が一定の割合で存在する可能性がある．再照射した症例について，症例数が少なく統計的な解析はできないが，眼圧が上昇傾向にある症例においてさらなる上昇を抑えた可能性はある．眼圧下降幅に影響を与える因子は，今回は同定できなかったが，症例数が限られていることがその原因となっていると推測され，今後の成績の蓄積が待たれる．また，有意差はないものの，眼圧下降効果は照射C1週後がピークで，その後減弱していく傾向があった．今後，長期的な成績も検討していく必要がある．平均緑内障点眼数に関して，照射前後で有意差がみられなかった理由として，照射前の眼圧が高く，眼圧下降率がC30％以上であっても最終観察時点での眼圧がC10台前半まで十分に下降せず緑内障点眼を継続している症例が多いためと思われる．合併症に関しては，これまでの報告では眼球癆に至った症例はなく，今回の検討でも眼球癆は経験しなかった．視力低下について，過去の報告で基準が統一されていないものの，今回の検討ではやや多く認められた印象であった．原因として，病態が重症の症例が多く含まれていた可能性がある．なかには視力が改善した症例もあり，視力が変化した症例の一部は，日々変動の範囲内の可能性もあると考えられた．また，これまでに報告がないぶどう膜滲出が小眼球症の症例に生じたが，この症例はトラベクレクトミー術後もぶどう膜滲出を生じた症例であった．過去の報告にある，遷延する虹彩炎，前房出血，強膜菲薄化，角膜浮腫など4.9）は，今回の検討では認めなかった．マイクロパルス波を用いて，従来の毛様体破壊術と同様にプローブを固定した状態で照射した報告では，平均でC51％の眼圧下降率であったと報告されている10）．しかしながら，この報告ではC79眼中C2眼で眼球癆が生じており，マイクロパルス波でも，使用方法によっては従来法と同様のリスクがあると考えられる．したがって，安全性を考慮すれば，プロトコールどおりの使用が望ましいと思われる．マイクロパルス波毛様体光凝固術の短期的な眼圧下降効果が確認された．小眼球症におけるぶどう膜滲出などの合併症に注意が必要と思われる．表1患者背景術前眼圧1日後1週後1カ月後3カ月後6カ月後最終受診眼圧眼圧術前最終最終受診症例年齢性別病名平均（mmHg）眼圧眼圧眼圧眼圧時眼圧下降幅下降率点眼数＊点眼数＊術前視力時視力再照射（mmHg）（mmHg）（mmHg）（mmHg）（mmHg）（mmHg）（mmHg）164男CPOAGC23.3C31C21C23C16C24C28C.4.7C.20％C3C3C0.05手動弁3回2C67男CNVG,PDRC28.7C32C31C31C34C30C32C.3.3C.11.6％C5C5光覚弁光覚なし2回3C30男CNVG,PDRC57.3C22C46C48C34C42C14C4375.6％C3C3光覚なし光覚なしC.4C55女CFAPC36.0C19C22C30C37C30C28C822.2％C4C2光覚弁光覚なしC.5C58男CNVG,PACGC29.0C32C13C9C6C14C16C1344.8％C5C0C0.07手動弁C.6C32男CNVG,CRVOC47.3C38C27C40C54C46C38C919.7％C3C3手動弁光覚なし1回7C58男CNVG,PACGC33.0C29C20C22C21C16C28C515.2％C5C4光覚弁手動弁2回886男CPOAGC33.0C42C20C18C20C19C27C618.2％C5C5C0.02光覚弁C.9C55男CNVG,PDRC31.7C24C11C20C22C22C24C824.2％C5C5光覚なし光覚なしC.1048男CEXGC42.0C29C11C35C17C17C17C2559.5％C3C3C0.8C0.4C.1176男CPACGC28.0C24C14C12C16C26C26C27.1％C4C4C0.03C0.04C.1256女CEXGC22.5C16C8C12C7C12C20C311.1％C5C4C0.01C0.02C.1384女CEXGC34.0C12C10C16C16C17C17C1750.0％C3C2C0.03C0.03C.1475男CEXGC29.7C33C16C22C20C20C20C1032.6％C2C2C0.01手動弁C.15C71男CEXGC25.0C14データなしC8データなしデータなしC8C1768.0％C5C5C0.02手動弁C.16C45女CNVG,PDRC43.0C39C38C21C23C26C26C1739.5％C5C4C0.02C0.4C.17C49男CNVG,PDRC26.0C22C18C20C14C14C14C1246.2％C5C5C0.05C0.03C.1878女CEXGC21.7C17C11C23C17C16C17C521.5％C4C4C0.05C0.041回19C66女CNVG,PDRC23.0C26C16C8C10C12C12C1147.8％C4C0C0.1C0.1C.2068男CPOAGC37.0C17C12C2C28C32C32C513.5％C5C4手動弁手動弁C.＊配合剤はC2剤として計算．CRVO：網膜中心静脈閉塞症，EXG：落屑緑内障，FAP：家族性アミロイドポリニューロパチー，NVG：血管新生緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，PDR：増殖糖尿病網膜症，POAG：原発開放隅角緑内障．図1術前眼圧と最終受診時眼圧の分布図2術前および術後眼圧の推移術前と比較して，1日後以外は有意な眼圧下降を認めた．＊p＜0.05，＊＊p＜0.01,Dunnett検定．Cab初回照射からの日数初回照射からの日数cd初回照射からの日数初回照射からの日数e図3術後に再照射した5眼の眼圧の推移初回照射からの日数再照射のタイミングを.で記す．図4術前および術後緑内障点眼数の推移術前と比較して，いずれの時点でも有意差を認めなかった．Steel検定．利益相反：谷原秀信（カテゴリーCF：参天製薬株式会社，興和株式会社，千寿製薬株式会社）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20182）BloomPA,TsaiJC,SharmaKetal：“Cyclodiode”.Trans-scleraldiodelasercyclophotocoagulationinthetreatmentofCadvancedCrefractoryCglaucoma.COphthalmologyC104：1508-1519；discussionC1519-1520,C19973）MistlbergerCA,CLiebmannCJM,CTschidererCHCetal：DiodeClaserCtransscleralCcyclophotocoagulationCforCrefractoryCglaucoma.JGlaucomaC10：288-293,C20014）KucharS,MosterMR,ReamerCBetal：Treatmentout-comesCofCmicropulseCtransscleralCcyclophotocoagulationCinCadvancedglaucoma.LasersMedSciC31：393-396,C20165）TanAM,ChockalingamM,AquinoMCetal：Micropulsetransscleraldiodelasercyclophotocoagulationinthetreat-mentCofCrefractoryCglaucoma.CClinCExpCOphthalmolC38：C266-272,C20106）AquinoMC,BartonK,TanAMetal：MicropulseversuscontinuousCwaveCtransscleralCdiodeCcyclophotocoagulationCinrefractoryCglaucoma：aCrandomizedCexploratoryCstudy.CClinExpOphthalmolC43：40-46,C20157）GavrisCMM,COlteanuCI,CKantorCECetal：IRIDEXCMicro-PulseP3：innovativeCcyclophotocoagulation.CRomCJCOph-thalmolC61：107-111,C20178）EmanuelCME,CGroverCDS,CFellmanCRLCetal：Micropulsecyclophotocoagulation：Initialresultsinrefractoryglauco-ma.JGlaucomaC26：726-729,C20179）LeeJH,ShiY,AmoozgarBetal：OutcomeofmicropulselaserCtransscleralCcyclophotocoagulationConCpediatricCver-susCadultCglaucomaCpatients.CJCGlaucomaC26：936-939,C201710）WilliamsCAL,CMosterCMR,CRahmatnejadCKCetal：ClinicalCe.cacyandsafetypro.leofmicropulsetransscleralcyclo-photocoagulationinrefractoryglaucoma.JGlaucomaC27：C445-449,C2018C＊＊＊