《第55回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科40（5）：678.684，2023cぶどう膜炎で再発した節外性NK/T細胞リンパ腫，鼻型の1例案浦加奈子＊1,2渡辺芽里＊1川島秀俊＊1＊1自治医科大学眼科学講座＊2古河赤十字病院眼科CACaseofNasal-typeNK/T-CellLymphomathatRecurredwithUveitisKanakoAnnoura1,2）,MeriWatanabe1）andHidetoshiKawashima1）1）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,KogaRedCrossHospitalC症例は妊娠C35週のC39歳，女性．全身倦怠感と歩行困難を主訴に前医受診．前医CMRIで右鼻腔から上咽頭の占拠性病変を認め，自治医科大学附属病院産科へ救急搬送された．緊急帝王切開後，鼻腫瘍の生検を行い，節外性CNK/T細胞リンパ腫，鼻型の診断となり，抗癌剤治療，自家末消血幹細胞移植が行われた．自家移植C2カ月後，左眼の霧視を主訴に当院眼科を受診．左眼に微細な角膜後面沈着物を伴う前房炎症を認め，ステロイド点眼で治療された．前房水検査はCEBV-DNA陽性であった．同時期に，全身に紅斑が出現し，皮膚生検でリンパ腫浸潤を認めた．翌週，虹彩浸潤を疑う所見を認め，超音波CBモード検査では脈絡膜浸潤を疑う所見を認めた．前房水細胞診はCclassVで，全脳・全脊椎・左眼の放射線治療，DeVIC療法が開始された．治療開始後，眼所見は改善したが，初診からC11カ月後に永眠された．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCnasal-typeCNK/T-cellClymphomaCthatCrecurredCwithCuveitis.CCasereport：A39-year-oldfemalewhowas35-weekspregnantvisitedanoutsidecliniccomplainingofgeneralmalaiseandwalk-ingdi.culty.MRIshowedspace-occupyinglesionsintherightnasalcavityandnasopharynx,andshewassubse-quentlytransferredtoourhospitalfortreatment.Caesareansectionandbiopsyofthetumorwereconducted,lead-ingCtoCtheCdiagnosisCofCnasal-typeCNK/T-cellClymphoma.CAfterC2CmonthsCofCanti-cancerCtherapy,CsheCnoticedCblurredvisioninherlefteye,andwasreferredtooureyeclinic.In.ammationintheanteriorchamber（AC）wasnoted,andtreatedwithcorticosteroideyedrops.PCRrevealedthatthecellsintheACwereEBV-DNApositive,andCaCskinCbiopsyCrevealedClymphomaCinvasion.COneCweekClater,CsheCdevelopedCirisCin.ltration,CandCB-modeCultra-soundCimagingCshowedCchoroidalCinvasion.CCytologyCofCtheCcellsCinCtheCACCwasCclassCV,CandCradiotherapyCofCtheCwholeCbrain,Cspine,CandCleftCeyeCwasCstartedCwithCDeVICCtherapy.CConclusions：AlthoughCtheCocularC.ndingsCinCthiscaseimproved,thepatientsubsequentlypassedaway11monthsaftertheinitialvisit.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（5）：678.684,C2023〕Keywords：NK/T細胞リンパ腫，ぶどう膜炎，悪性リンパ腫，脈絡膜浸潤，前房水検査．NK/T-celllymphoma,uveitis,malignantlymphoma,choroidalinvasion,cytologyofthecellsinAC.CはじめにNK/T細胞リンパ腫は，Epstein-Barrウイルス（Epstein-Barrvirus：EBV）との関連が特徴的とされ，東アジアに多いまれなリンパ系腫瘍である．全悪性リンパ腫に占める割合は，欧米諸国でC1％未満，東アジアでC3.10％，わが国では約C3％とされる．鼻咽頭などのほか，皮膚，消化管，精巣，中枢神経系などの節外部位に好発するのも特徴とされる1）．眼内悪性のなかでCNK/Tリンパ腫と診断された報告は少なく，今回，筆者らは経過中ぶどう膜炎を発症したCNK/T細胞リンパ腫，鼻型のC1例を経験したので報告する．CI症例患者：39歳，女性．主訴：左眼霧視．〔別刷請求先〕案浦加奈子：〒329-0498栃木県下野市薬師寺C3311-1自治医科大学眼科学講座Reprintrequests：KanakoAnnoura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke-City,Tochigi329-0498,JAPANC678（100）図1b眼科初診時に開始された点眼治療21日後の左前眼部結膜毛様充血は消退したが，角膜後面沈着物は増えていた．図1a初診時の左前眼部所見結膜充血と微細な角膜後面沈着物を認めた．図2a眼科初診から45日後の頭部造影MRI左眼の虹彩・毛様体の造影効果が右眼と比較して目立つ（.）．図2b眼科初診から49日後の左眼前眼部少量の前房出血を伴っている．図2c眼科初診から49日後の左後眼部前房出血の影響で透見性が悪いものの，明らかな網膜・脈絡膜病変はない．既往歴：15歳時にCBasedow病を発症，29歳でアイソトープ治療後，甲状腺機能低下に対してチラージン内服中，妊娠35週．家族歴：父：皮膚癌．現病歴：20XX年C2月，全身倦怠感と歩行困難を主訴に前医を受診し，MRI検査で右鼻腔から上咽頭の占拠性病変を認め，当院産科へ救急搬送された．緊急帝王切開後，鼻腫瘍の生検を行い，NK/T細胞リンパ腫鼻型の診断となった．免疫染色はCEBER1陽性であった．血液検査でCEBV-DNA値はC4.53CLogIU/mlであった．授乳は断念する方針となり，カベルゴリン内服のうえ断乳となった．当院血液科に転科し，SMILE療法（steroid，methotrexate，ifosfamide，L-asparaginase，etoposide）をC3クール行った．初診C5カ月後，血液中のCEBV-DNAは検出されなかったが，髄液細胞診でCclassVが判明し，自家末消血幹細胞移植が行われた．自家移植後C2カ月（初診C6カ月）で左眼霧視を主訴に当科を受診した．図3a眼科初診から56日後の左前眼部増量した前房出血と虹彩浸潤を疑う所見があり，眼底は透見できなかった．図3c細胞診N/C比の高い核形不整な異型リンパ球様細胞が多数みられる．初診時所見：矯正視力は右眼（1.2），左眼（0.8）．眼圧は右眼C9.0CmmHg，左眼C6.0CmmHgであった．左眼に結膜充血と微細な角膜後面沈着物（keraticprecipitates：KP），cellC1＋，.areC2＋の前房炎症を認めた．中間透光体，後眼部には特記所見を認めなかった（図1a）．右眼の前眼部および中間透光体には異常所見は認めなかった．眼科初診C3日前の内科の血液検査では，EBV抗CVCAIgG：160，EBV抗CVCAIgM：10倍未満，EB抗CEBNAFA：20，EBV-DNAは検出されなかったが，眼での局所再発を考え，左眼前房水を採取し，リアルタイムCPCR法でCEBV-DNA陽性が判明（2.9C×105cop-ies/ml）した．前房水サイトカイン検査の結果は，IL-10/IL-6はC20Cpg未満/35,800Cpg/mlであった．眼症状に対しては，ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムC0.1％点眼投与を開始した．眼科初診からC17日後，血液科で採取した血液図3b眼科初診から56日後の左眼超音波Bモード網膜.離および脈絡膜浸潤を疑う所見を認めた．検査で移植後陰性だったCEBV-DNA値がC2.25CLogIU/mlとなり再上昇を認めたが，汎血球減少が続き，髄液検査および抗癌剤髄注ができない状態であった．眼所見は初診からC21日後には左眼視力は（1.2）と改善し，左眼結膜充血も消退したが，KPは徐々に拡大した（図1b）．眼科初診からC45日後の頭部造影CMRIでは頭部，鼻腔に再燃は認めなかったが，左眼の虹彩・毛様体の造影増強効果が右眼と比較して目立った（図2a）．眼科初診からC47日後，血液科で髄液検査を施行したところCclassVであった．同時期に全身に硬結を伴う紅斑が多発したため，皮膚科を受診したところ，皮膚生検でEBER-ISH陽性のリンパ腫浸潤を認めた．眼科初診からC49日後，左眼視力（0.2）となり，前房炎症の急激な悪化と，前房出血が出現した．後眼部に明らかな網膜・脈絡膜病変は認めなかった（図2b,c）．眼科初診からC63日後には左眼（m.m.）となり，拡大した前房出血に加えて虹彩浸潤を疑う所見を認め，超音波CBモード検査では網膜.離と脈絡膜浸潤を疑う所見を認めた（図3a,b）．前房水細胞診を提出したところCclassVであった（図3c）．なお，採取検体が少量だったため，フローサイトメトリーや遺伝子再構成検査は行わなかった．以上より自家移植後の再発と診断され，MTX/AraC/PSL髄液注射（methotrexate，cytosinearabinoside，predniso-lone）を施行後，全脳，全脊椎へ放射線治療（30.6CGy/17Cfr）が開始された．左眼へのCNK/Tリンパ腫浸潤に対し放射線治療を行う方針とした．DeVIC療法（carboplatin，etopo-side，ifosfamide，dexamethasone）も開始された．眼科初診からC74日後には虹彩浸潤は消退し，前房炎症も軽減した．超音波CBモードの網脈絡膜所見も改善傾向であった（図4a,b）．皮膚所見はいったん改善していたが数日で再燃・悪化して図4a左前眼部前房所見は改善をみた．図4b左眼超音波Bモード脈絡膜浸潤も消退した．図5a左前眼部前房炎症などの再燃は認めなかった．図5c左前眼部フルオレセイン染色角膜上皮障害が高度であった．図5b左前眼部後.下白内障をきたしていた．おり，再度生検を試みようとしたが，やはり血球減少が強く，一度断念された．眼科初診からC94日後に皮膚生検を行ったところ，classVとなり，皮膚所見の再燃と判断された．皮疹出現後C12日後に鼻閉感も出現し，CT検査で鼻粘膜の肥厚が指摘された．血球減少は継続して化学療法への反応もなく，同種移植などは適応外となった．追加治療困難となり，在宅での緩和治療へ移行となった．最終眼科受診時は，左眼視力（0.02）で，眼所見の再発は認めなかったが，放射線治療による角膜上皮障害が強く，後.下白内障をきたしていた（図5a,b,c）．その後，当院初診からおよそC11カ月後（眼科初診からC157日後）に永眠された（経過をまとめて図5dに示す）．6EBV-DNA（LogIU/ml）視力（左）0.81.20.2m.m.0.02眼所見角膜後面沈着物，cell1＋，.are2＋角膜後面沈着物拡大cell4＋，.are4＋前房出血cell4＋，.are4＋前房出血増加＋虹彩浸潤網膜.離，脈絡膜浸潤前房水細脆診classVcell0，.are0虹彩浸潤消退，脈絡膜浸澗，網膜.離消退角膜上皮障害，後.下白内障図5d内科経過と眼科経過のまとめII考按節外性CNK/T細胞リンパ腫は，EBVとの関連が特徴の，アジアや中南米に多く，欧米に少ない腫瘍である．日本ではリンパ腫のなかで約C3％を占め1），2000年からC2013年に日本のC31施設で行われた多施設研究では，診断時年齢中央値はC40.58歳で，5年生存率は，限局性がC68％，進行性がC24％であった2）．鼻腔のほか，皮膚，消化管，肝脾，中枢神経系などに発生しうるが，まれに眼症状原発の報告もある．眼症状としては，眼窩内浸潤に伴う眼球突出，眼瞼腫脹4,5），眼瞼下垂4），眼球運動障害3），ぶどう膜炎（硝子体混濁など）5.8），網膜周辺部の白色腫瘤8），視神経萎縮・腫脹3）などがある．初発症状が虹彩腫瘍だった報告もある10）．NK/T細胞リンパ腫の診断は，前房水でCEBV-DNA測定や，前房水もしくは硝子体の細胞診でCEBER-ISH陽性，CD3陽性，CD56陽性で診断する4.9）．ただし，前房水へのリンパ腫浸潤は節外性リンパ腫鼻型では非常にまれであるとされる9）．今回の症例では，初回の前房水検査にてCEBV-DNA陽性であること，IL-10/IL-6＜1であることが判明したが，この時点では，EBV関連ぶどう膜炎との鑑別ができなかった．また，EBVは正常な眼組織からも検出されるとの報告もあり13），NK/T細胞リンパ腫との関連は確定できなかった．しかし，その後の前房水検査で細胞診CclassVが判明しCIL-10上昇がなかったことより，NK/T細胞リンパ腫の眼内浸潤と診断した．今回は検体量の不足によりフローサイトメトリーや遺伝子再構成検査は施行できなかったが，那須らは，少量の検体でも液状化検体細胞診（liquidCbasedcytology：LBC法）を用いることで検査可能となることを示唆した9）．また，既報では前房水のサザンブロット法によるCEBV-DNAの検出と細胞診との組み合わせで節外性CNK/Tリンパ腫の眼内浸潤を証明した報告もある14）．検査可能な施設であれば前房水のサザンブロット解析も診断を行ううえで有用であったと考えられる．今回の症例には，SMILE療法やCDeVIC療法といった治療方法が選択されているが，節外性CNK/Tリンパ腫は，腫瘍細胞が多剤耐性（multidrugresistance：MDR）に関与するCP糖蛋白が高率に発現しているため，MDR関連薬剤であるドキソルビシンとビンクリスチンを含むCCHOP（cyclo-phosphamide，doxorubicinhydrochloride，oncovin，pred-nisolone）療法の治療効果は乏しいとされている1）．近年では，MDR非関連薬剤と，EBV関連血球貪食症候群のCkeydrugであるエトポシドを組み合わせた化学療法，DeVICが標準的な治療とされており，進行期や再発・難治の症例に対してCL-asparaginaseを含むCSMILE療法の効果が期待されている．なお，放射線治療単独では局所制御・全身病変制御において不十分であるとされ，限局期においては単独での治療はなく化学療法と放射線治療も併用したCRT-2/3DeVIC療法を行うことにより，約C70％のC5年全生存割合が期待できる1）．眼科領域への発症も，化学療法と放射線治療にMTX硝子体注射を併用した報告もある6,7）．ただ，今井らは，硝子体液中でCEBV-DNAが高容量検出されるも，末梢血中のCEBV-DNA量が陰性であることから，節外性CNK/T細胞リンパ腫の診断がつかず，MTX硝子体注射単独治療を施行した症例を報告7）しているが，注射によって眼所見の改善は得られるも，治療後C2年後に僚眼のぶどう膜炎が急速に進行し，眼球内容除去術が余儀なくされた症例が報告されている．MTX硝子体注射単独での治療は一時的に症状の改善は得られるものの，リンパ腫の進行を完全に抑制することは困難であることが示唆される．しかし，HattaらはCNK/T細胞リンパ腫のC7例（87.5％）がC13カ月以内に死亡しており，従来の治療を積極的に行っても転移を起こしやすいと報告している15）．治療前の血漿中CEBV-DNA量は，そのものが独立した予後因子となり，血中のCEBV-DNA量が高い患者群では，局所療法だけではコントロールがむずかしい可能性があることも示唆されており11），血中CEBV-DNAは病勢を示すマーカーとして，全身再発の可能性を検索するうえで非常に重要であると考えられる．今回の症例では，眼所見の悪化，皮膚症状の再発をきたす前に，血中CEBV-DNAの再上昇を認めていた．今回，前房水でCEBV-DNA陽性により眼局所再発が疑われたが，移植後の全身状態から追加の検査や治療が進められなかった．その時点で細胞診を行い腫瘍再発と認識された場合，内科の検査を積極的に進める理由になった可能性がある．本症例では放射線＋DeVIC療法後すぐ皮膚所見が再発したことから，生命予後は変わらなかったと予想されるが，全身状態によっては早期に治療介入を行うことができる症例もある．よって，NK/T細胞リンパ腫に罹患している患者において，ぶどう膜炎様所見を認めた際には，積極的に前房水を採取してCEBV-DNA検査や組織細胞診などによる確定診断をめざすことが，生命予後改善の可能性を拡大するために重要と思われた．今回の症例のようなCNK/Tリンパ腫と妊娠の同時発生はまれであり，既報でも少数である16,17）．妊娠後期に悪性腫瘍と診断された場合は，患者のリスクを考慮して出産後まで治療を延期する18）．今回も緊急帝王切開を行い，ただちに妊娠を終了して治療を開始した．なお，抗悪性腫瘍薬は授乳婦への投与は禁忌であるので，今回も断乳を余儀なくされていた19）．以上，妊娠の扱い，授乳，治療方針の決定など，全科的な連携を緊密に要する症例であった．今後も，集学的治療をさらに改善する努力が重要と思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）山口素子：NK/T細胞リンパ腫に対するCSMILE療法．最新医学C68：118-123,C20132）YamaguchiCM,CSuzukiCR,COguchiCMCetal：TreatmentsCandCoutcomesCofCpatientsCwithCextranodalCnaturalCkiller/CT-cellClymphomaCdiagnosedCbetweenC2000Cand2013：ACCooperativeStudyinJapan.JClinOncolC35：32-39,C20173）HonC,KwokAKH,ShekTWHetal：VisionthreateningcomplicationsofnasalNK/Tlymphoma.AmJOphthalmolC134：406-410,C20024）濱岡祥子，高比良雅之，杉森尚美ほか：眼窩に生じた節外性CNK/T細胞リンパ腫，鼻型のC2症例．あたらしい眼科C31：459-463,C20145）花田有紀子，識名崇，前田陽平ほか：眼症状を契機に発見されたCNK/T細胞性リンパ腫の一症例．耳鼻免疫アレルギーC30：285-291,C20126）MaruyamaCK,CKunikataCH,CSugitaCSCetal：FirstCcaseCofCprimaryCintraocularCnaturalCkillerCt-cellClymphoma.CBMCCOphthalmolC15：169,C20157）ImaiCA,CTakaseCH,CImadomeCKCetal：DevelopmentCofCextranodalCNK/T-cellClymphomaCnasalCtypeCinCcerebrumCfollwingCEpstein-BarrCvirus-positiveCuveitis.CInternCMedC56：1409-1414,C20178）TagawaCY,CNambaCK,COgasawaraCRCetal：ACcaseCofCmatureCnaturalCkiller-cellCneoplasmCmanifestingCmultipleCchoroidallesions：primaryCintraocularCnaturalCkiller-cellClymphoma.CaseRepOphthalmolC6：380-384,C20159）那須篤子，市村浩一，畠榮ほか：前眼房水に浸潤した節外性CNK/T細胞リンパ腫，鼻型のC1例．日本臨床細胞学会雑誌C55：89-93,C201610）相馬実穂，清武良子，平田憲ほか：ぶどう膜炎症状で発症したCNK/T細胞リンパ腫のC1例．臨眼C64：967-972,C201011）磯部泰司：各臓器別の最新治療と新薬の動向．241-252,C201212）RamonL,OsarJ,NursingA：Tumoroftheeyeandocu-larCadnexa.CWashington,CD.C.,CArmedCForcesCInstituteCofPathology：30-31,200613）薄井紀夫，坂井潤一，白井正彦ほか：正常眼内組織におけるCEpstein-Barrvirus（EBV）レセプターの発現．あたらしい眼科C10：435-440,C199314）KaseCS,CNambaCK,CKitaichiCNCetal：Epstein-BarrCvirusCinfectedCcellsCinCtheCaqueousChumourCoriginatedCfromCnasalCNK/TCcellClymphoma.CBrCJCOphthalmolC90：244-245,C200615）HattaCC,COgasawaraCH,COkitaCJCetal：NonCHodgkin’sCmalignantClymphomaCofCtheCsinonasalCtractC─CtreatmentCoutcomeCforC53CpatientsCaccordingCtoCREALCclassi.cation.CAurisNasusLarynxC28：55-60,C200116）MelgarCMoleroCV,CRedondoCRG,CMesoneroCRPCetal：CExtranodalNK/Tcelllymphomanasaltypeinapregnantwoman.JAADCaseReports,June01,201717）HeM,JingJ,ZhangJetal：Pregnancy-associatedhemo-phagocyticClymphohistiocytosisCsecondaryCtoCNK/TCcellslymphoma：Acasereportandliteraturereview.MedicineC（Baltimore）96：e8628,C201718）ZaidiCA,CJohnsonCLM,CChurchCCLCetal：ManagementCofCconcurrentCpregnancyCandCacuteClymphoblasticCmalignan-cyCinteenagedCpatients：TwoCIllustrativeCcasesCandCreviewoftheliterature.JAdolescYoungAdultOncolC3：C160-175,C201419）藤森敬也，経塚標：医薬品副作用学（第C3版）上─薬剤の安全使用アップデート─特に注意すべき患者・病態への対応妊産婦・授乳婦．日本臨床C77医薬品副作用学（上）：C385-390,C2019C＊＊＊