0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（131）587《原著》あたらしい眼科28（4）：587.592，2011cはじめに転移性脈絡膜腫瘍は眼内腫瘍で最も頻度が高く，悪性腫瘍患者の平均生存期間の延長により症例に遭遇する機会が増えてきている1）．原発巣としては，男性の肺癌，女性の乳癌を合わせると約8割に及ぶ．眼底検査では後極部から中間周辺部までに黄白色で扁平な隆起性病変として認めることが多く，随伴所見である腫瘍周囲の滲出性網膜.離が黄斑部に及ぶと変視や視力低下をきたす．ベバシズマブ（AvastinR，Genentech,USA）は，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）に対するヒト化モノクローナル抗体で，すべてのVEGFアイソフォームを阻害し，血管内皮細胞の増殖や遊走および血管透〔別刷請求先〕稲垣絵海：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：EmiInagaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与が奏効した転移性脈絡膜腫瘍の1例稲垣絵海＊1篠田肇＊1内田敦郎＊1川村亮介＊2鈴木浩太郎＊2野田航介＊3石田晋＊3坪田一男＊1小沢洋子＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2けいゆう病院眼科＊3北海道大学大学院医学研究科眼科学分野EffectofIntravitrealInjectionofBevacizumabforExudativeRetinalDetachmentSecondarytoMetastaticChoroidalTumor：CaseReportEmiInagaki1）,HajimeShinoda1）,AtsuroUchida1）,RyosukeKawamura2）,KotaroSuzuki2）,KosukeNoda3）,SusumuIshida3）,KazuoTsubota1）andYokoOzawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KeiyuHospital,3）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与が奏効した転移性脈絡膜腫瘍の1症例を経験したので報告する．症例は53歳，男性で，左眼の視力低下を主訴に受診した．肺腺癌（臨床病期T2N0M1，stageIV）と診断されていた．初診時矯正視力は右眼1.2，左眼0.4，左眼眼底に2乳頭径大の脈絡膜腫瘍を認め，黄斑部に滲出性網膜.離を伴っていた．肺癌原発の転移性脈絡膜腫瘍と診断し，ベバシズマブ1.25mg硝子体内投与を計2回施行した．初回の投与で漿液性網膜.離は減少し，死亡するまで矯正視力0.8を維持した．ベバシズマブ硝子体内投与は転移性脈絡膜腫瘍の寛解を必ずしも期待できる治療ではないものの，末期癌患者の残されたqualityoflifeの改善に寄与する可能性がある．Wereportacaseofexudativeretinaldetachmentsecondarytometastaticchoroidaltumorthatwastreatedsuccessfullywithintravitrealinjectionofbevacizumab.Thepatient,a53-year-oldmalewhohadbeendiagnosedwithadenocarcinomaofthelung,T2N0M1,stageIV,noticedlossofvisioninhislefteye.Atthefirstvisit,hisbest-correctedvisualacuitywas1.2OD,0.4OS.Fundusexaminationofthelefteyerevealedachoroidaltumor2discdiametersinsize,locatedinthesuperotemporalquadrant,andserousretinaldetachmentthathadspreadtoincludethemacula.Theclinicaldiagnosiswaschoroidalmetastasissecondarytolungcancer；intravitrealinjectionofbevacizumab1.25mgwasgiventwice.Theserousretinaldetachmentdecreased；best-correctedvisualacuityrecoveredtoandremainedat0.8OSuntilthepatientdied.Althoughintravitrealinjectionofbevacizumabmaynotleadtocompleteregressionofmetastaticchoroidaltumor,itmayimprovequalityoflifeforterminalcancerpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：587.592,2011〕Keywords：脈絡膜腫瘍，滲出性網膜.離，ベバシズマブ．choroidaltumor,exudativeretinaldetachment,bevacizumab.588あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（132）過性亢進を抑制する．ベバシズマブはアメリカ食品医薬品局（FDA）により2004年に転移性直結腸癌に対する，また2006年に転移性肺癌（非扁平上皮癌かつ非小細胞癌）に対する治療薬として認可された．眼科領域においてベバシズマブ硝子体内投与は適応外（offlabel）使用であるが，糖尿病網膜症2），網膜静脈閉塞症3），未熟児網膜症4），Coats病5）など，その病態に血管新生や血管透過性亢進が関与する疾患に対しての有効性が報告されている．従来，転移性脈絡膜腫瘍の治療は放射線照射や光凝固術，冷凍凝固術などが行われてきた．近年，海外では，ベバシズマブ硝子体内投与の有用性が報告された6.10）が，国内ではまだ報告例がない．今回筆者らは，肺癌を原発とする転移性脈絡膜腫瘍と随伴する滲出性網膜.離に対してベバシズマブ硝子体内投与を施行し，早期に滲出性網膜.離の減少および矯正視力の改善を得た症例を経験したので報告する．I症例患者：53歳，男性．主訴：左眼の視力低下．家族歴：父は脊髄小脳変性症，母は大腸癌．既往歴：高尿酸血症．現病歴：2005年6月29日検診にて肺野の異常陰影を指摘ABEDC図1初診時の眼底所見A：眼底写真．後極アーケードの耳上側に，2乳頭径大の境界不明瞭な黄白色の隆起性病変を認める．B：OCT．黄斑部に漿液性網膜.離を伴っている．C：フルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．腫瘍部に一致して低蛍光で縁取られた多発点状の過蛍光を認める．D：インドシアニングリーン蛍光眼底造影写真．早期から後期にかけて腫瘍部に一致した低蛍光を認める．E：Bモード超音波断層検査．ドーム状に隆起した表面平滑な腫瘍を認める（画面下方）．（133）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011589され，近医を受診した．右肺上葉に35mm大の腫瘤および両肺野に多発する小結節を認め，気管支鏡による細胞診ではclassV（adenocarcinoma）であったことから肺癌（臨床病期T2N1M1,stageIV）と診断され，精査加療目的で慶應義塾大学病院呼吸器外科を紹介受診した．2005年8月10日より全身化学療法（カルボプラチン，ドセタキセル）を開始し，計8コース施行したところ腫瘍はわずかに縮小した．2006年5月8日より癌性リンパ管症に対しドセタキセルの隔週投与を計18コース追加した．その後，腫瘍が増大したため2007年2月19日より全身化学療法をTS-1に変更し，計10コース施行したが治療効果は低く，2007年4月の胸部CTでは腫瘍のさらなる増大を認めた．2007年8月より左眼の視力低下と変視症を自覚した．近医にて左眼の転移性脈絡膜腫瘍および滲出性網膜.離を指摘され，2007年9月に精査加療目的で慶應義塾大学病院眼科を紹介受診した．初診時所見：視力は右眼0.4（1.2×.1.00D（cyl.2.00DAx105°），左眼0.4（矯正不能）で，眼圧は右眼14mmHg，左眼11mmHgであった．前房内に炎症細胞は認めず，また中間透光体に異常は認めなかった．左眼眼底には約2乳頭径大の黄白色の隆起性病変を認め（図1A），光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部に及ぶ漿液性網膜.離を伴っていた（図1B）．前医で施行されたフルオレセイン蛍光眼底造影写真（FA）では，早期に腫瘍部に一致して低蛍光で縁取られた多発点状の過蛍光を認め（図1C），また中期から後期にかけて多発点状過蛍光の増強と漿液性網膜.離の範囲に蛍光色素の貯留を認めた．インドシアニングリーン蛍光眼底造影検査（IA）では早期から後期にかけて腫瘍部に一致した低蛍光を認めた（図1D）．Bモード超音波断層検査では表面平滑で内部信号が均一なドーム状の腫瘍を認めた（図1E）．MRI（磁気共鳴画像）所見では左眼眼底にT1強調画像でhighintensityを示す腫瘍を認めた．右眼には異常を認めなかった．以上の所見より，肺癌を原発とする転移性脈絡膜腫瘍および滲出性網膜.離と診断した．臨床経過：肺癌に対して全身化学療法（TS-1）を継続した．眼局所に対する放射線療法は患者が希望せず施行しなかった．視力低下の主因は漿液性網膜.離と考えられたため，インフォームド・コンセントを得たのち，2007年9月2日にベバシズマブ1.25mg硝子体内投与を施行した．9月13日（投与から11日目）診察時には滲出性網膜.離は減少し（図2A，B），左眼の矯正視力は0.8に改善した．10月17日の眼底写真では腫瘍範囲の拡大を認めたものの，FAでは腫瘍からの蛍光漏出の減少を認めた（図2C）．滲出性網膜.離のさらなる改善を目指して11月2日に2回目のベバシズマブ硝子体内投与を施行した．11月12日，矯正視力は0.8を維持したが，滲出性網膜.離の増加および腫瘍範囲の拡大を認めた（図3）．2008年1月，3回目のベバシズマブ硝子体内注射予定であったが，全身状態不良のため延期となった．2月6日，呼吸苦増悪し当院外科に緊急入院され，2月13日全身状態の悪化により永眠された．ABC図2ベバシズマブ硝子体内投与（1回目）後の眼底所見A：OCT．腫瘍による網膜色素上皮の隆起を認める．少量の網膜下液を残して中心窩はほぼ復位が得られている．B：眼底写真．腫瘍範囲は中心窩まで拡大している．C：フルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．蛍光漏出の減少を認める．590あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（134）なお，本研究は慶應義塾大学医学部倫理委員会の承認のもとに行われた．II考按本症例では，ベバシズマブ硝子体内投与により転移性脈絡膜腫瘍に続発した滲出性網膜.離の減少と視力の回復がみられ，死亡に至るまでの数カ月間の視力維持を得た．転移性脈絡膜腫瘍の鑑別疾患として，脈絡膜悪性黒色腫，脈絡膜骨腫，脈絡膜血管腫，後部強膜炎などを考慮する必要がある．本症例は検眼鏡で黄白色のドーム状の隆起性腫瘍であったことから，脈絡膜悪性黒色腫の茶.黒褐色のマッシュルーム状でIA後期に腫瘍内血管が明瞭となる所見とは一致しない．また，脈絡膜骨腫のようにBモード超音波断層検査にて石灰化による高信号は認めず，脈絡膜血管腫のようにIA後期に腫瘍全体が過蛍光となる所見は認めなかった．以上から，肺癌による治療歴の背景を考慮して，本症例を転移性脈絡膜腫瘍と診断した．悪性腫瘍の脈絡膜転移は原疾患の予後が不良で，原発巣が肺癌の余命は1.9カ月（0.2.5.9カ月）とされている11）．他臓器への転移の有無や平均余命を慎重に検討したうえで，余命が短い患者に対して行う眼科治療の目標は，qualityoflife（QOL）を維持して生きる意欲を高めるための視機能維持・改善であると考えられる．比較的低侵襲で，短期間で治療が終わる可能性の高い治療法が望ましい．従来，肺癌の転移性脈絡膜腫瘍の治療法として，腫瘍の直径が3乳頭径以内であれば光凝固術や冷凍凝固が，そして4乳頭径以上で漿液性網膜.離を伴っていれば放射線治療や化学療法が行われてきた．光凝固術は黄斑部を回避した2乳頭径以内の転移性脈絡膜腫瘍であれば早い治療効果を期待でき，全身への影響が少ない．放射線治療は原発巣が肺癌や乳癌であれば感受性が高く有効な治療法であるが，デメリットとして総量30.35Gyを照射するのに3週間を費やし，皮膚炎，涙液減少によるドライアイ，結膜炎などの急性期副作用を伴う．また，網膜に対する広範囲の組織障害をひき起こしうる．全身化学療法は原発巣や他の臓器の転移巣に対する治療効果も期待でき12），腫瘍の完全寛解が得られたとの報告がABCD図3ベバシズマブ硝子体内投与（2回目）後の眼底所見A：眼底写真．腫瘍範囲は後極部アーケードの全域まで拡大している．B：OCT．網膜色素上皮の不整な隆起と，漿液性網膜.離の再燃を認める．C：フルオレセイン蛍光眼底造影写真（早期）．病変部内に多数の顆粒状の過蛍光を認める．D：インドシアニングリーン蛍光眼底造影写真．早期から後期まで強い低蛍光を示す．腫瘍内血管を認める．（135）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011591ある13,14）ものの，約30％にしか奏効しないため確実性に乏しく，胃腸障害や疲労感，心毒性などの副作用が生じた場合にはQOLの低下につながる．本症例では治療法の選択にあたり，漿液性網膜.離を伴っていたことから光凝固術は選択しなかった．また，原発巣の根治は困難なことから視力低下の主因となっていた漿液性網膜.離の治療を重視し，全身への負担が比較的少なく治療にかかる時間が短いベバシズマブ硝子体内投与を選択した．転移性脈絡膜腫瘍に対するベバシズマブ硝子体内投与は2007年にAmselemら6）によって初めて報告された．彼らは，乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対しベバシズマブ4mg硝子体内投与を行ったところ，腫瘍サイズは15.9×11.8mmから6.4×2.3mmまで縮小し，黄斑部の滲出性網膜.離の減少により矯正視力は10/200から20/60まで改善したと報告している．またKuoら8）は，8×8mm大のS状結腸癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対しベバシズマブ1.25mg硝子体内投与を1カ月ごとに計3回行ったところ，初回投与から2カ月後に腫瘍は黄白色の瘢痕を残してほぼ消失，矯正視力は手動弁から20/30まで回復し，初回投与から5カ月後の最終観察時までその視力を維持したと報告している．同様にYaoら10）は，直径10mm大の乳癌原発の転移性脈絡膜腫瘍に対してベバシズマブ2.5mg硝子体内投与を行ったところ，腫瘍は著明に縮小し，その後少なくとも24カ月間再発を認めなかったと報告している．転移性脈絡膜腫瘍に対するベバシズマブ硝子体内投与の効果の機序としては，転移病巣の血管組織に対するベバシズマブの抗VEGF作用による効果が考えやすい．抗VEGF作用には，血管増殖抑制の他に血管透過性の抑制があり，本症例では後者が漿液性網膜.離の改善に関与したと考えられた．また，ベバシズマブを静脈内投与した場合，腫瘍内の局所灌流の低下，血管容積の減少，毛細血管密度の低下をもたらす15）．硝子体内に投与された抗VEGF抗体の濃度は静脈内投与された場合より低濃度であるものの，血中に移行する16）ことが知られているため，硝子体内投与されたベバシズマブが原発の腫瘍に作用した可能性も否定はできない．全身化学療法と抗VEGF抗体の併用をしたKimら7）は，肺非小細胞癌が原発の漿液性網膜.離を伴った転移性脈絡膜腫瘍に対してエリオチニブ内服とベバシズマブ2.5mg硝子体内投与を1カ月ごとに計3回行ったところ，網膜下に認めた2つの腫瘍は完全に消失し，矯正視力は20/200から20/40まで改善したと報告している．抗VEGF抗体により腫瘍の血管内皮細胞と血管周皮細胞の増殖が抑制されると局所組織の灌流圧が下がり，抗がん剤が腫瘍組織に到達しやすくなるため，両者の併用は相乗効果をもたらすとする報告17）がある．ベバシズマブ硝子体内投与が効果的でなかった症例としてLinら9）は，直腸癌原発の両眼性の転移性脈絡膜腫瘍に対してベバシズマブ4mg硝子体内投与を行い，進行眼には計4回投与するも腫瘍の増大を抑えられず，2つの小さな腫瘍を認めた片眼は1回投与だけで腫瘍の縮小と沈静化が得られたと報告している．原発巣とその組織型だけでなく，腫瘍の大きさもベバシズマブ硝子体内投与の治療を左右する可能性がある．もしベバシズマブ硝子体内投与を行っても十分な治療効果が得られない場合は，速やかに局所の放射線治療や全身化学療法の併用を検討する必要がある．また，ベバシズマブ硝子体内投与の単独治療は，原発巣の根治を目指す治療ではないことを患者に十分に説明し，同意を得る必要がある．短期間に滲出性網膜.離の減少を期待しうるベバシズマブ硝子体内投与は，転移性脈絡膜腫瘍の寛解を必ずしも期待できる治療ではないものの，末期癌患者の残されたQOLの改善に寄与する可能性がある．今後，転移性脈絡膜腫瘍に伴う滲出性網膜.離に対する治療の選択肢としてさらに検討する必要がある．文献1）矢部比呂夫：［悪性疾患と眼］転移性脈絡膜腫瘍．眼科42：153-158,20002）SpaideRF,FisherYL：Intravitrealbevacizumab（Avastin）treatmentofproliferativediabeticretinopathycomplicatedbyvitreoushemorrhage.Retina26：275-278,20063）RosenfeldPJ,FungAE,PuliafitoCA：Opticalcoherencetomographyfindingsafteranintravitrealinjectionofbevacizumab（avastin）formacularedemafromcentralretinalveinocclusion.OphthalmicSurgLasersImaging36：336-339,20054）TravassosA,TeixeiraS,FerreiraPetal：Intravitrealbevacizumabinaggressiveposteriorretinopathyofprematurity.OphthalmicSurgLasersImaging38：233-237,20075）VenkateshP,MandalS,GargS：ManagementofCoatsdiseasewithbevacizumabin2patients.CanJOphthalmol43：245-246,20086）AmselemL,CerveraE,Diaz-LlopisMetal：Intravitrealbevacizumab（Avastin）forchoroidalmetastasissecondarytobreastcarcinoma：short-termfollow-up.Eye（Lond）21：566-567,20077）KimSW,KimMJ,HuhKetal：Completeregressionofchoroidalmetastasissecondarytonon-small-celllungcancerwithintravitrealbevacizumabandoralerlotinibcombinationtherapy.Ophthalmologica223：411-413,20098）KuoIC,HallerJA,MaffrandRetal：Regressionofasubfovealchoroidalmetastasisofcolorectalcarcinomaafterintravitreousbevacizumabtreatment.ArchOphthalmol126：1311-1313,20089）LinCJ,LiKH,HwangJFetal：Theeffectofintravitrealbevacizumabtreatmentonchoroidalmetastasisofcolonadenocarcinoma─casereport.Eye（Lond）24：1102-592あたらしい眼科Vol.28，No.4，20111103,201010）YaoHY,HorngCT,ChenJTetal：Regressionofchoroidalmetastasissecondarytobreastcarcinomawithadjuvantintravitrealinjectionofbevacizumab.ActaOphthalmol88：e282-283,201011）KreuselKM,WiegelT,StangeMetal：Choroidalmetastasisindisseminatedlungcancer：frequencyandriskfactors.AmJOphthalmol134：445-447,200212）LetsonAD,DavidorfFH,BruceRAJr：Chemotherapyfortreatmentofchoroidalmetastasesfrombreastcarcinoma.AmJOphthalmol93：102-106,198213）ChristosPJ,OliveriaSA,BerwickMetal：Signsandsymptomsofmelanomainolderpopulations.JClinEpidemiol53：1044-1053,200014）SinghA,SinghP,SahniKetal：Non-smallcelllungcancerpresentingwithchoroidalmetastasisasfirstsignandshowinggoodresponsetochemotherapyalone：acasereport.JMedCaseReports4：185,201015）WillettCG,BoucherY,diTomasoEetal：DirectevidencethattheVEGF-specificantibodybevacizumabhasantivasculareffectsinhumanrectalcancer.NatMed10：145-147,200416）EnseleitF,MichelsS,RuschitzkaF：Anti-VEGFtherapiesandbloodpressure：morethanmeetstheeye.CurrHypertensRep12：33-38,201017）JainRK：Normalizingtumorvasculaturewithanti-angiogenictherapy：anewparadigmforcombinationtherapy.NatMed7：987-989,2001（136）＊＊＊