あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（10）：1545.1549，2014c眼科的介入のない糖尿病黄斑浮腫の短期経過加藤（堂園）貴保子＊1,2棈松泰子＊2土居範仁＊3鎌田哲郎＊4坂本泰二＊2＊1宮田眼科病院＊2鹿児島大学大学院医歯学総合研究科視覚疾患学講座＊3慈愛会今村病院分院眼科＊4慈愛会今村病院糖尿病内科Short-TermFollow-UpofDiabeticMaculopathywithoutOphthalmicInterventionKihokoKato（Dozono）1,2）,YasukoAbematsu2）,NorihitoDoi3）,TeturoKamata4）andTaijiSakamoto2）1）MiyataEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofKagoshima,3）DepartmentofOphthalmologyImamuraBun-inHospital,4）DepartmentofDiabetesMellitus,ImamuraBun-inHospital目的：過去1年間眼科的に無治療で経過観察した糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）眼について，短期的な自然経過を調べる．方法：過去1年間に光凝固や手術歴がなく6カ月以上経過観察可能であったDME眼（27例34眼）について視力，中心窩網膜厚を後ろ向きに検討した．結果：視力は，改善が8眼（24％），不変が20眼（58％），悪化が6眼（18％）であり，中心窩網膜厚は，改善が3眼（9％），不変が18眼（62％），悪化が10眼（29％）であった．6カ月で視力は有意に変わらなかったが，中心窩網膜厚は有意に悪化した．視力改善群のHbA1C値は非改善群のそれに比べ，初診時，6カ月ともに有意に低かった．結論：活動性の低いDME眼では，眼科的に無治療であっても，自然軽快するものがあり血糖コントロールと関与する可能性が示唆される．Objective：Toestimatetheshort-termnaturalcourseofdiabeticmacularedema（DME）.Methods：Inthisretrospectivecaseseriesstudy,patientdatawerereviewedfromtherecord.Thosewhohadreceivednooculartreatmentfor1yearbeforetheinitialexaminationandwerethenobservedforatleast6monthswithnooculartreatmentwerestudied.Visualacuity（VA）,fovealthickness（FT）evaluatedbyopticalcoherenttomography（OCT）andseveralclinicalparameterswereevaluated.Results：Atthe6-monthvisit,VAhadimprovedin8eyes（24％）,remainedunchangedin20（58％）,anddeterioratedin6（18％）.FThaddecreasedin3eyes（9％）,remainedunchangedin18（62％）,andincreasedin10（29％）.VAwassignificantlycorrelatedwithFTatbothinitialand6-monthvisits,intheanalysisofalleyes.HbA1CwassignificantlylowerinthepatientswithimprovedVAthaninthosewithdeterioratedVA（initialvisit：6.7±0.8,vs.7.5±0.9％,p＝0.04；6-months：6.3±0.7vs.7.3±1.1％,p＝0.01）.Conclusions：InmildDME,VAandFTimprovedspontaneouslyinasignificantnumberofpatientswithnooculartreatment.GoodglycemiccontrolcouldbesignificantlyrelatedtotheimprovementofVAinthesepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（10）：1545.1549,2014〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，視力転機，中心窩網膜厚，OCT，自然経過．diabeticmacularedema,visualoutcome,fovealthickness,OCT,naturalhistory.はじめに糖尿病黄斑浮腫（DME）については多くの研究があるが，無治療で経過をみた報告はわずかである．Hikichiらは，2型糖尿病でDMEのある82眼について，6カ月の自然経過を観察し，33％に浮腫が改善し，2段階以上の視力改善を63％に認めたと報告している1）．また，純粋な自然経過とはいえないが2.4），Gilliesらでは，DME眼無治療群35眼で，2年後においても，26％に視力が改善した2）．MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroupでのプラセボ群42眼では，36週の経過観察期間に10％で2段階以上の視力改善があったと報告している3）．一方，PKC-DRS2Groupは573眼のコントロール群において36カ月で2.4％に視力改善を認めたと述べている4）．近年，光干渉断層計（OCT）による評価が，黄斑評価に不可欠とされるが，OCTによる自然経過についての報告は少なく，GilliesらのものとMacugenDiabeticRetinopathy〔別刷請求先〕加藤（堂園）貴保子：〒885-0051都城市蔵原町6街区3号宮田眼科病院Reprintrequests：KihokoKato（Douzono）,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（123）1545StudyGroupの2つのみである．Gilliesらは2年間に平均網膜厚が71μm減少し2），MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroupでのプラセボ群では網膜厚が3.7μm増加し，75μm以上の改善を19％に認めたと報告している3）．今回筆者らは，過去1年間に眼科治療を受けていないDME症例のうち，その後6カ月間，さまざまな理由のために無治療で経過観察された症例の自然経過について検討した．I方法対象は1999年から2006年に今村病院分院を受診したDME患者450人のうち過去1年間光凝固を含む眼科治療を受けていないDME症例で，かつ6カ月以上眼科的に無治療で経過観察できた27例34眼．後ろ向きに観察研究を行った．黄斑浮腫の有無は散瞳下，検眼鏡で中心窩を含む浮腫があり，OCTにより確認できたものとした．経過観察中，網膜症の増悪のためfocalphotocoagulation，scatterphotocoagulation（PHC）少なめの光凝固（400.650発），panretinalphotocoagulation（PRP），トリアムシノロン注射やトリアムシノロンTenon.下注射併用白内障手術，硝子体手術，その他の眼科手術が必要になったものは除外した．視力悪化症例については浮腫増悪による視力低下を認めたため，治療を勧めたが拒否された症例に限定した．除外項目として，他の眼疾患を有する症例（網膜血管閉塞症，緑内障，黄斑変性，ぶどう膜炎，角膜混濁，高度な白内障，硝子体出血），DMEに対する治療歴のある症例（トリアムシノロン使用歴，硝子体手術既往）および過去1年以内に白内障手術や光凝固治療既往のある症例をあげた．全身状態としては，コントロール不良な高血圧，重症な全身疾患およびクレアチニン3以上の糖尿病性腎症，血液透析例，ネフローゼ症候群を除外した．これらの症例について，年齢，性別，糖尿病（DM），罹病期間，初診時および6カ月の小数視力，中心窩網膜厚，HbA1C（JDS値），高血圧，末梢神経障害，腎症，高脂血症について調査した．小数視力が0.2以上改善した群を視力改善群とし，それ以外を視力非改善群として，両群を比較検討した．2012年より推奨され現在広く用いられているHbA1C：NGSP値はJDS値に約0.4％を加えた値であり換算した値も表記した．初診時の定義として，すでに初診時に黄斑浮腫があった症例では，その時点の所見を採用した．黄斑局所光凝固または汎網膜光凝固がされた症例では光凝固1年経過後を初診とした．黄斑浮腫のない症例で経過観察中に黄斑浮腫を認めた症例では，黄斑浮腫発症時を初診時とした．平均視力や視力の2群間の比較においては，小数視力を1546あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014logMAR視力に換算して比較を行った．視力，光干渉断層計（OCT2またはOCT3000）で測定した中心窩網膜厚を初診時および6カ月後で調査し，比較検討した．中心窩網膜厚は，網膜表面から網膜色素上皮までとし，OCT2では中心窩を含む垂直断と水平断を各2回測定してその平均値とした．OCT3000ではretinalmapのaverageretinalthickness（fovea）を使用し決定した．また，中心窩網膜厚については，初診時の中心窩網膜厚の20％以上減少したものを改善，20％以上増加したものを悪化とした．II結果症例の内訳は27例34眼，男性17例21眼，女性10例13眼．年齢は42.77歳，平均62歳．平均観察期間（年）3.36±1.73．症例の眼所見および全身状態を表1に示す．視力は初診時と6カ月後を比較し有意差を認めなかった．中心窩網膜厚は6カ月で有意に増加した（p＜0.05：Wilcoxonsigned-rankstest）．視力と中心窩網膜厚の相関は初診時では相関係数が0.43，6カ月後は相関係数0.41であり，有意な相関を認めた．HbA1C（％）（JDS値）は，初診時7.33±0.96，6カ月7.04±1.10で改善していたが有意差は認めなかった（p＝0.06）．収縮期血圧（mmHg）の平均値は初診時と6カ月で，有意差はなかった．視力は，改善が8眼（24％），不変が20眼（58％），悪化が6眼（18％），中心窩網膜厚は，改善が3眼（9％），不変が18眼（62％），悪化が10眼（29％）であった．視力改善群8眼，非改善群は26眼であった．両群間の比較結果を表2に示す．年齢，初診時視力，初診時中心窩網膜厚（μm）については，いずれも有意差を認めなかった（p＝0.13，p＝0.29，p＝0.68：Mann-Whitney’sUtestforacontinuousvariables）．6カ月後の中心窩網膜厚（μm）は視力改善群322±101，非改善群376±118で有意差を認めなかったものの，非改善群のほうが厚い傾向があった．初診時との比較では，網膜厚が視力改善群では初診時330±61，6カ月322±101μmと減少傾向を示したが有意差はなく，非改善群では網膜厚は初診時328±101，6カ月376±118μmと有意に増加した（p＝0.50，p＝0.014：Wilcoxonsigned-rankstest）．DM罹病期間については視力改善群のほうが非改善群に比べ短い傾向にあったが有意差はなかった．初診時HbA1C（％）は視力改善群6.7±0.8，視力非改善群7.5±0.9，6カ月後のHbA1C（％）は視力改善群6.3±0.7，視力非改善群7.3±1.1でいずれも有意差があり（p＝0.04，p＝0.01：Mann-Whitney’sUtestforacontinuousvariables），視力改善群では視力非改善群に比べ，初診時，6カ月ともに（124）表1糖尿病黄斑浮腫症例（34眼）p年齢（歳）61.7±8.6性別（男/女）21/13糖尿病罹病期間（年）13±6.0網膜症MildNPDR2眼ModerateNPDR20眼SevereNPDR9眼PDR3眼視力（logMAR）初診時0.23±0.320.636M0.22±0.27中心窩網膜厚（μm）初診時328±920.0486M363±115中心窩網膜厚と視力の相関＊＊初診時r＝0.440.0096Mr＝0.410.017HbA1C（％）＊（JDS値）初診時7.33±0.960.066M7.04±1.10HbA1C（％）＊（NGSP値に換算）初診時7.73±0.960.066M7.44±1.10収縮期血圧（mmHg）＊初診時134±240.336M130±20糖尿病性腎症なし10眼StageII以上24眼高脂血症あり10眼なし24眼＊：Wilcoxonsigned-rankstest.＊＊：Spearman’srankcorrelationcoefficient.本検討ではHbA1C（％）はJDS値を使用している．2012年より推奨され現在広く用いられているNGSP値はJDS値に約0.4％を加えた値であり換算した値も表記した．血糖コントロールが良好であった．血圧，末梢神経障害については両群間に有意差はなく，クレアチニン3未満で糖尿病性腎症2以上の有無，高脂血症の有無についても両群間に有意差は認めなかった（p＝0.39，p＝0.52，p＝0.75，p＝0.39：Fisher’sexacttest）．III考按現在まで，OCTなどを用いて，DMEの自然経過を詳細に検討したものは少ない．近年，DMEが悪化した場合，さまざまな治療が積極的に行われることを考えると，今後も自然経過に関する研究は困難と思われるが，自然経過のデータは，治療の適応を判断するうえで不可欠である．そこで本研（125）表2視力改善群と視力非改善群での中心窩網膜厚および合併症の検討視力改善群視力非改善群n＝8n＝26p年齢（歳）58.3±7.3262.7±8.750.13性別（男/女）＊7/114/120.12視力（logMAR）初診時0.22±0.110.24±0.370.296M0.03±0.080.27±0.280.03中心窩網膜厚（μm）初診時330±61328±1010.686M322±101376±1180.15糖尿病罹病期間（年）10±5.214±6.10.07初診時HbA1C（％）JDS値6.7±0.87.5±0.90.046MHbA1C（％）6.3±0.77.3±1.10.01初診時HbA1C（％）NGSP値7.1±0.87.9±0.90.036MHbA1C（％）6.7±0.77.7±1.10.01高血圧（収縮期血圧130以上）＊あり4190.39なし47末梢神経障害＊あり7200.52なし16腎症II以上＊あり6180.75なし28高脂血症あり190.39なし717Mann-Whitney’sUtestforacontinuousvariables.＊：Fisher’sexacttestfordichotomousvariable.究では，過去の症例から，諸事情により眼科的介入が1年半以上されなかった症例を抽出して，その結果を短期自然経過として解析した．1985年にEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStusy（ETDRS）はDMEの早期に黄斑局所光凝固を行うことによって，視力低下を抑えられると述べた5）．この報告では，無治療群においては，3年間で視力は少しずつ低下してきており，自然経過は悪化するとしている．今回筆者らは，過去1年間眼科治療のない活動性の低いDME症例を，6カ月間経過観察した．20％近くの症例に視力改善が認められたが，これはHikichiら1）の報告とほぼ同様であった．また，視力と中心窩網膜厚においては，初診時と6カ月の時点で相関が認められた．FDA（米国食品・医薬品局）の見解では視力と中心窩網膜厚の間には相関はないとされているが，本研究では，視力と中心窩網膜厚にはある程度の相関が認められた．過去にも同じように相関を認めた報告があるが，Winfriedらは視力と中心窩網膜厚には中等度の相関があり，特に黄斑部の虚血や白内障の少ない患者ではより相関がみられると述あたらしい眼科Vol.31，No.10，20141547べている6）．同程度に中心窩網膜厚が増大しても，発症間のないものと，時間を経たものでは視力が異なるのは当然である．本症例は，比較的軽症例が多かったことも結果の違いに反映されたかもしれない．視力改善群の中心窩網膜厚は，非改善群に比べ，6カ月後に減少していたが，有意差は認めなかった．一方，視力非改善群では中心窩網膜厚が有意に増加していた．DM罹病期間については，視力改善群では非改善群に比べ短い傾向があった．これは黄斑浮腫が出現して時間がたてば，網膜に不可逆的障害を生じ，黄斑浮腫が改善しても視力改善がえられないとも考えられる．表1ではHbA1C（％）は，初診時と比較して，6カ月で改善していたが有意差は認めなかった（p＝0.06）．これについては，糖尿病内科，眼科に数年かかっているという病識の高い患者が多かったため，全般的に血糖コントロールが良好であったと思われる．また，表2では，HbA1Cが，視力改善群で，初診時，6カ月ともに視力非改善群に比べ有意に低かった．過去の報告において，厳格な血糖コントロールは，網膜症の進行するリスクを50％以上軽減できるとする報告がある7）．また，12年間厳格な血糖コントロールを行うことによって，9年間網膜症の進行が抑えられたとの報告もある8）．一方，Raijaらは，2型DM133人について前向きに10年間，黄斑症，視力を調査し，その危険因子を検討したが，血糖コントロール不良が黄斑症の最大の危険因子であり，血圧などは黄斑症発症の危険因子ではないとした．また，黄斑症の発症についてはDM罹病期間が長くなると頻度が上がり10年で約21％に黄斑症を認めたと報告している9）．このように血糖コントロールが糖尿病網膜症やDMEの発症や進行に関与したとする報告はあるが，黄斑浮腫の改善に影響したという報告はない．今回の結果は，厳格な血糖コントロールが，比較的軽症例のDMEを改善させる可能性を示唆している．血圧とDME/腎症の関連については，今回，初診時の収縮期血圧が視力改善群，非改善群ともに平均130台と良好であり，コントロール不良な高血圧やクレアチニン3以上の腎症を除外しているため，言及はできない．Leskeらは324例のDM患者を9年間経過観察し，網膜症の発症因子をみているが，それによると収縮期高血圧，拡張期高血圧は危険因子であった10）．腎症についてはKleinらの検討検討で蛋白尿が黄斑浮腫の危険因子であると述べている11）．El-Asrarも重症網膜症患者では腎症合併率が高く，また糖尿病合併症と網膜症との関連を多変量解析した結果，腎症が唯一の関連因子だったと報告した12）．腎機能の悪化時期に一致してDMEが増悪することはよく経験される．網膜症も腎症も糖尿病による微小血管障害の結果であり，その関連については複雑ではあるが，十分に関連があると考えられる．1548あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014高脂血症の有無についても今回は有意差はなかった．視力改善群では高脂血症症例は1例のみであり，この結果もこの研究が全身状態の比較的良好な症例に限定した検討であることを反映していると思われる．黄斑浮腫が脂質管理のみで改善したという報告はない．ETDRSでは血清総コレステロール値，低比重リポ蛋白（LDL）値の上昇が，硬性白斑の頻度を増加させる13）と報告している．FenofibtrateInterventionandEventLoweringinDiabetes（FIELD研究）においても，フェノフィブラート投与により，糖尿病網膜症の2段階以上の進行，光凝固治療の必要性が有意に抑制され，黄斑浮腫の発症については単独では有意差はみられなかったもののプラセボと比べ黄斑症発症頻度は少なかった14）とある．ActiontoControlCardiovasucularRiskinDiabetes（ACCORD）試験15）では，血糖，血圧の厳格な管理とスタチン，フェノフィブラート併用療法において，糖尿病網膜症の進行，光凝固施行，硝子体手術施行を有意に抑制したとあり，脂質管理も大切であることはいうまでもない．本研究の問題点としては，後ろ向き研究である点，浮腫の発症時期が不明確な点，症例数が少ない点があげられる．DMEの自然経過を見るには，疾患の重篤さを問わずすべてについて調べるべきであるが，悪化例に治療を行わないことは倫理上問題であり，重篤なものは治療介入が行われたので，結果として比較的軽症例が多く含まれることになった．また，本来であれば，経過中に視力が増悪して介入したものを悪化例とすべきかもしれないが，DME全症例についての把握ができていないために定量的評価に耐える結果が得られないことから，今回の評価方法をした．さらに，全身状態も比較的良好な症例に限定した検討であり，全身状態不良例を含めると悪化症例はさらに増加する．この点に注意して，この結果を解釈，一般化する必要がある．しかし，少なくとも比較的軽症例では，厳格な全身管理（HbA1C6.5％未満：JDS値）で短期的に黄斑浮腫が改善することが示唆された．症例数の少なさについては，倫理的に意図的な無治療状態が作れない現状では，限界がある．対象が限定されたものであるとはいえ，本研究で，現在のわが国において，DMEは半年間に改善するものがあることがわかったことは重要である．DMEは，長期的には悪化するという報告に基づき，早期から積極的な眼科介入を推奨する意見が多い．しかし，大変血糖コントロールが良く，全身管理も良い例では，早期に治療に踏み切らず数カ月は経過観察を行っても良いのかもしれない．本論文は第13回日本糖尿病眼学会で発表した．2014年に再調査．（126）利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HikichiT,FujioN,AkibaJetal：Associationbetweentheshort-termnaturalhistoryofdiabeticmacularedemaandthevitreomacularrelationshipintypeIIdiabetesmellitus.Ophthalmology104：473-478,19972）GillsiesMC,SutterFK,SimpsonJMetal：Intravitrealtriamcinoloneforrefractorydiabeticmacularedema.Ophthalmology113：1533-1538,20063）MacugenDiabeticRetinopathyStudyGroup：AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.Ophthalmology112：1747-1757,20054）PKC-DRS2Group：Effectofruboxistaurinonvisuallossinpatientswithdiabeticretinopathy.Ophthalmology113：2221-2230,20065）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyReportNumber1：Photocoagulationfordiabeticmacularedema.ArchOphthalmol103：1796-1806,19856）GoebelW,Kretzchmar-GrossT：RetinalthicknessindiabeticretinopathyAstudyusingopticalcoherencetomography（OCT）.Retina22：759-767,20027）TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Theeffectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsininsulin-dependentdiabetes.NEnglJMed329：977-986,19938）UKProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）Group：Effectofintensiveblood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes（UKPDS34）.Lancet352：854-865,19989）Voutilainen-KaunistoR,TerasvirtaM,UusitupaMetal：Maculopathyandvisualacuityinnewlydiagnosedtype2diabeticpatientsandnon-diabeticsubjects：A10-yearfollow-upstudy.ActaOphthalmol79：163-168,200110）LeskeMC,WuSY,HennisAetal：BarbadosEyeStudyGroup：Hyperglycemia,bloodpressure,andthe9-yearincidenceofdiabeticretinopathy：TheBarbadosEyeStudies.Ophthalmology112：799-805,200511）KleinR,ZinmanB,GardinerRetal：Therelationshipofdiabeticretinopathytopreclinicaldiabeticglomerulopathylesionsintype1diabeticpatients：theRenin-AngiotensinSystemStudy.Diabetes54：527-533,200512）El-AsrarAM,Al-RubeaanKA,Al-AmroSAetal：Retinopathyasapredictorofotherdiabeticcomplications.IntOphthalmol24：1-11,200113）EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStusyResearchGroup.Associationofelevatedserumlipidlevelswithretinalhardexudatesindiabeticretinopathy.ArchOphthal114：1079-1084,199614）KleechA,MitchellP,SummanenPAetal：Effectoffenofibrateontheneedforlasertreatmentfordiabeticretinopathy（FIELDstudy）：arandomizedcontrolledtrial.Lancet370：1687-1697,200715）ActiontoControlCardiovasucularRiskinDiabetes（ACCORD）StudyGroup：ACCORDEyeStudyGroupetal：Effectofmedicaltherapiesonretinopathyprogressionintype2diabetes.NEnglJMed363：233-244,2010＊＊＊（127）あたらしい眼科Vol.31，No.10，20141549

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（133）287《原著》あたらしい眼科28（2）：287.292，2011cはじめに網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）は，随伴する黄斑浮腫によりしばしば視力低下をきたす．BRVOに対する治療として，新生血管の抑制を目的とする網膜光凝固術1）や，黄斑浮腫に対する光凝固治療の有効性2）が示され，広く行われてきた．近年BRVOに伴う黄斑浮腫に対する治療として，硝子体手術3～6），トリアムシノロン7）や他の薬物（組織プラスミノーゲンアクチベータ8），ベバシズマブ9,10）など）硝子体内投与などの治療の有効性が多数報告されている．一方，自然経過により黄斑浮腫が軽減し視力改善する症例もある11～14）ことから，BranchVeinOcclusionStudy1,2）では治療開始前に3カ月間の経過観察を行うようにしている．また，opticalcoherencetomography（OCT）の普及により，BRVOに伴う黄斑浮腫の定量および形態の変化が観察できるようになってきている15）．今回，BRVOに対する硝子体手術およびトリアムシノロンアセトニド硝子体内投与（intravitrealtriamcinoloneacetonide：IVTA）の短期の効果について，自然経過と比較し検討した〔別刷請求先〕神尾聡美：〒999-3511山形県西村山郡河北町谷地字月山堂111山形県立河北病院眼科Reprintrequests：SatomiKamio,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KahokuPrefecturalHospitalofYamagata,111Gassanndo,Yachiaza,Kahokucho,Nishimurayama-gun,Yamagata999-3511,JAPAN網膜静脈分枝閉塞症に対する硝子体手術およびトリアムシノロン硝子体内投与の短期効果についての検討神尾聡美＊1山本禎子＊2三浦瞳＊2桐井枝里子＊2山下英俊＊2＊1山形県立河北病院眼科＊2山形大学医学部眼科学講座VitrectomyandTriamcinoloneAcetonideforMacularEdemawithBranchRetinalVeinOcclusionSatomiKamio1）,TeikoYamamoto2）,HitomiMiura2）,ErikoKirii2）andHidetoshiYamashita2）1）DepartmentofOphthalmology,KahokuPrefecturalHospitalofYamagata,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,YamagataUnivercitySchoolofMedicine目的：網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）に対する硝子体手術，トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射（IVTA）の効果について自然経過と比較検討した．対象および方法：BRVOに伴う黄斑浮腫症例102例118眼（硝子体手術群37眼，IVTA群29眼，経過観察群52眼）．術前，術後1～3カ月の視力，網膜厚を検討した．結果：網膜厚は硝子体手術群とIVTA群で術後1カ月から，経過観察群で2カ月から減少した．視力はIVTA群で術後1カ月，硝子体手術群で術後2カ月から改善したが，経過観察群では3カ月後まで改善しなかった．結論：硝子体手術，IVTAは黄斑浮腫および視力を早期に改善させる効果がある．Purpose：Toevaluatetheefficacyofvitrectomyandintravitrealtriamcinoloneacetonide（IVTA）forbranchretinalveinocclusion（BRVO）,incomparisonwithnaturalprogress.ObjectandMethods：Of118eyes（102patients）withBRVO-associatedmacularedema,37weretreatedbyvitrectomy,29byIVTAand52（controls）werenottreated.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andretinalthickness（RT）weremeasuredatenrollmentand1,2,and3monthsthereafter.Results：RTwasdecreasedat1monthaftervitrectomyandIVTA,andat2monthsafterinthecontrols.BCVAwasimprovedat1monthafterIVTAandat2monthsaftervitrectomy,butshowednoimprovementat3monthsinthecontrols.Conclusion：VitrectomyandIVTAaremoreeffectivethanthenaturalcourseforearlyimprovementofRTandBCVA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（2）：287.292,2011〕Keywords：網膜静脈分枝閉塞症，硝子体手術，トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射，自然経過，光干渉断層計（OCT）．branchretinalveinocclusion,vitrectomy,intravitrealtriamcinoloneacetonideinjection,naturalcourse,opticalcoherencetomograph（OCT）.288あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（134）ので報告する．I対象および方法本研究は山形大学医学部倫理委員会の承認をうけた．対象は2004年1月から2006年9月までに山形大学医学部眼科でBRVOに伴う黄斑浮腫を認め，評価開始時矯正小数視力0.5以下であった症例102例118眼である．男性44眼，女性74眼，年齢は44.82歳，平均65.6（±9.7）歳であった．治療法は，硝子体手術を施行した症例37眼（以下，vitrectomy群），IVTAを施行した症例29眼（以下，IVTA群），自然経過観察52眼（以下，経過観察群）であった．治療法のフローチャートを図1に示す．治療法の選択については，患者本人と相談のうえ選択した．治療前に自然寛解の可能性のあることが報告されている11～14）ことをもとに患者に説明して，3カ月間経過を観察した期間および治療を希望しなかった症例を経過観察群とし，3カ月経過観察後に症状が改善せず治療を希望した場合にはいずれかの治療を行った．発症から3カ月未満で治療を行った症例はvitrectomy群で11眼，IVTA群で2眼であった．Vitrectomy群では，経毛様体扁平部硝子体切除術を施行し，白内障を認めた症例では超音波乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行した．Vitrectomyの術中に黄斑浮腫の治療目的でトリアムシノロン4mgを注入した症例は28例で，それ以外は黄斑部の残存硝子体の有無を確認し除去する目的でごく微量のトリアムシノロンを網膜表面に塗布し，確認後は吸引除去した．IVTA群では，トリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）4mgを30ゲージ針にて硝子体内に注入した．IVTA群においては治療前にリン酸ベタメタゾンナトリウム（リンデロンRA）の6回/日点眼を3週間行い，眼圧が有意に上昇した症例は除外した．経過観察群については初診から3カ月の経過観察中に治療の希望があり治療を行ったものは対象から除外した．除外して治療された症例は治療群のなかには含まれない．また，発症推定時期から1年以上経過している陳旧例は対象から除外した．評価項目は，術前または観察開始時，1カ月，2カ月，3カ月後の視力および網膜厚，評価開始時の年齢，性別，発症推定時期から治療または観察開始までの期間，血管閉塞部位，閉塞領域，フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）での虚血の有無，黄斑部虚血の有無とした．なお，FAにて5乳頭面積以上の虚血があったものを虚血型とした．視力は小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力に換算し，視力の平均はlogMAR視力の相加平均で算出して評価した．視力変化に関してはlogMAR視力で0.3以上の変化を改善または悪化と定義した．網膜厚はOCTのretinalmapプログラムを使用し，中心窩平均網膜厚の値を用いた．網膜厚変化は術前網膜厚の20％以上の減少または増加を改善または悪化と定義した．また，各群での視力および網膜厚の改善率の変化について比較検討した．視力（網膜厚）改善率は「［治療後の視力（網膜厚）.術前または観察開始時の視力（網膜厚）］/術前または観察開始時視力（網膜厚）の絶対値」と定義した．有意差検定には，平均値にはMann-WhitneyUtest，Kruskal-Wallistest，Kolmogorov-Sminov検定にて正規分布を示すデータに対しては一元配置分散分析，比率はFisherBRVOと診断黄斑浮腫ありVA≦0.5早期治療を希望3カ月間の経過観察希望経過観察群n＝52Vitrectomyn＝27IVTAn＝23改善なしn＝41改善または治療希望なしn＝11Vitrectomyn＝10＊IVTAn＝6＊Vitrectomy群n＝37IVTA群n＝29図1治療のフローチャート＊：治療後3カ月以上経過観察可能であった症例．（135）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011289直接法，また，各群の視力および網膜厚の推移については分散分析を用いた．有意確率は0.05未満を有意と判断した．II結果各群の術前観察開始時の状態を表1に示す．治療または観察開始までの期間が経過観察群で有意に短い（p＜0.001）が，その他の因子では3群間に有意差を認めなかった．治療および観察開始から3カ月後の各群の視力変化を図2に示す．Vitrectomy群は改善18眼（48.6％），不変16眼（43.2％），悪化3眼（8.1％），IVTA群では改善15眼（51.7％），不変14眼（48.3％），悪化0眼，経過観察群では改善11眼（21.2％），不変34眼（65.4％），悪化7眼（13.5％）であり，vitrectomy群およびIVTA群では経過観察群に比較し改善例が多かった（vitrectomy群p＝0.006,IVTA群p＝0.001）．3カ月後の網膜厚変化を図3に示す．Vitrectomy群では改善18眼（48.6％），不変16眼（43.2％），悪化3眼（8.1％），IVTA群では改善17眼（58.6％），不変12眼（41.4％），悪化0眼，経過観察群では改善30眼（57.7％），不変19眼（36.5％），悪化3眼（5.8％）であり，3群間で有意差は認められなかった．つぎに，視力および網膜厚の推移を図4a,bに示す．3群の視力の推移では，IVTA群が治療後1カ月（p＝0.001），vitrectomy群が治療後2カ月で有意に治療前に比較し視力が改善した（p＝0.007）のに対し，経過観察群では最終観察時点の3カ月目においても改善しなかった．網膜厚の推移では，IVTA群およびvitrectomy群で治療後1カ月の時点で有意に減少した（IVTA群：p＝0.001，vitrectomy群：p＝0.012）のに対し，経過観察群では1カ月目181511161434037100％80％60％40％20％0％Vitrectomy（n＝37）IVTA（n＝29）経過観察（n＝52）＊＊□：改善■：不変■：悪化＊p＜0.01Fisher直接法図2視力（3カ月後）グラフ内の数字は眼数を示す．IVTA：intravitrealtriamcinoloneacetonide．181730161219100％30380％60％40％20％0％Vitrectomy（n＝37）IVTA（n＝29）経過観察（n＝52）□：改善■：不変■：悪化図3網膜厚（3カ月後）グラフ内の数字は眼数を示す．IVTA：intravitrealtriamcinoloneacetonide．表1術前または観察開始時所見Vitrectomy群n＝37IVTA群n＝29経過観察群n＝52p値観察開始時視力0.75±0.260.72±0.380.61±0.320.226＊観察開始時網膜厚（μm）447.3±155.0458.6±114.7503.8±119.60.071年齢（歳）66.3±9.866.0±7.964.8±10.00.562性（女性/男性）2.11.641.890.951観察開始までの期間3.8±2.25.7±2.21.7±1.4＜0.001＊虚血型（％）37.844.844.20.951黄斑部虚血（％）21.620.719.20.650閉塞部位上（％）下（％）黄斑枝（％）54.135.110.855.234.510.349.035.615.40.688第1分枝閉塞（％）59.555.248.00.759第2分枝閉塞（％）29.734.536.60.837Kruskal-Wallistest＊：one-wayANOVA．290あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（136）ではほとんど減少せず2カ月から減少した（p＜0.001）．つぎに，各群での視力および網膜厚改善率の推移を比較検討した（図5a,b）．IVTA群は経過観察群に比べ視力改善率は術後1カ月から3カ月まで有意に高かった（術後1カ月p＜0.001,術後2カ月p＝0.001,術後3カ月p＝0.04）．Vitrectomy群では術後1カ月，2カ月では経過観察群に比べ有意に改善率が高く（術後1カ月p＝0.025，術後2カ月p＝0.015），術後3カ月では改善率が高い傾向にあった（p＝0.09）．Vitrectomy群とIVTA群間では術後3カ月まで改善率に有意差を認めなかった．一方，網膜厚改善率では術後1カ月でvitrectomy群，IVTA群とも経過観察群に比べ有意に改善率が高かった（vitrectomy群p＝0.016,IVTA群p＜0.001）が，術後3カ月では経過観察群との間に有意差は認められなかった（vitrectomy群p＝0.881,IVTA群p＝0.621）．IVTA群とvitrectomy群を比較すると，IVTA群はvitrectomy群に比べ術後1カ月で有意に改善率が高かった（p＝0.048）が，術後3カ月では有意差を認めなかった（p＝0.43）．術後合併症の発生の内訳を表2に示す．IVTAで術後21mmHg以上の眼圧上昇を2眼（6.9％）に認めたが，眼圧上昇は最高20mmHg台後半であり，点眼治療にて改善した．術後細菌性眼内炎，網膜裂孔および網膜.離は3群とも認められなかった．表2術後合併症Vitrectomy群IVTA群経過観察群眼圧上昇（≧21mmHg）02眼（6.9％）0細菌性眼内炎000網膜.離000網膜裂孔0000.60.50.40.30.20.10013平均網膜厚改善率＋SD経過観察期間（月）＊＊＊＊：Vitrectomy：IVTA：Control図5b網膜厚改善率＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Mann-WhitneyUtest．（3群間で有意差のあったものを＊，＊＊で表示）0123経過観察期間（月）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊7006005004003002001000中心窩平均網膜厚（μm）＋SD：Vitrectomy：IVTA：Control図4b網膜厚＊p＜0.05，＊＊p＜0.01ANOVA（Bonferroni）．（治療前または経過観察時視網膜厚と術後網膜厚との間に有意差のあったものを＊，＊＊で表示）0123経過観察期間（月）1.210.80.60.40.20－0.2平均視力改善率＋SD＊＊＊＊＊＊＊：Vitrectomy：IVTA：Control図5a視力改善率＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Mann-WhitneyUtest．（3群間で有意差のあったものを＊，＊＊で表示）1.210.80.60.40.200123経過観察期間（月）平均logMAR視力＋SD＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：Vitrectomy：IVTA：Control図4a視力＊＊p＜0.01ANOVA（Bonferroni）．（治療前または経過観察時視力と術後視力との間に有意差のあったものを＊＊で表示）（137）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011291III考按これまで，BRVOの治療には光凝固1,2），硝子体手術3～6），薬物治療（トリアムシノロン7），組織プラスミノーゲンアクチベータ8），ベバシズマブ硝子体内投与9,10）などの有効性が報告されている．一方でBRVOは症例により自然経過が大きく異なる疾患であり，自然経過により視力および網膜厚の改善を認める症例がしばしば認められる11～14）．光凝固治療はBranchVeinOcclusionStudy1,2）の大規模臨床研究によりその有効性がすでに報告されているが，最近の治療による視力および網膜厚の改善が，治療によって改善しているのか自然経過で改善しているのかを判断することはむずかしく，治療によって改善したように思われる症例のなかには，自然経過で改善したものが含まれている可能性がある．以上の理由から，最近の治療法による結果とコントロールを比較することが必要であると考えられる．しかし，光凝固治療の有効性がすでに報告されている現在，本疾患の多数の症例において無治療で長期経過を観察することは倫理的にも非常に困難であり，無治療群をランダムに振り分けるのはさらに問題がある．しかし，BranchVeinOcclusionStudyの研究においても，治療介入に入る前に発症後3カ月は自然経過を観察していることから，3カ月間の経過観察は現在のところ倫理上問題が少ないと考えられる．したがって，治療群と経過観察群との比較を行う場合は，検討期間を自然経過観察期間の3カ月に合わせざるをえないため，今回の検討は3カ月間という短期間の観察となった．また，過去のBRVOの自然経過の報告ではOCTを用いた網膜厚の詳細な経過観察は行われていない．以上の理由から，本研究では3カ月といった短期間ではあるが，自然経過を観察した群と最近の新しい治療法を行った群の視力および網膜厚について比較検討を行った．その結果，治療および観察開始後3カ月の時点で視力が改善したのは硝子体手術では48.6％，IVTAでは51.7％であったが，経過観察群では21.2％のみでありvitrectomy群およびIVTA群に比較し有意に経過観察群で不良であった．一方，網膜厚の改善は，硝子体手術で43.2％，IVTAで58.6％の症例で認められ，経過観察群でも57.7％で改善した．この理由は，経過観察群のなかには，予後がきわめて良好で，観察開始後3カ月で視力が著しく改善する症例もあるが，ほとんどの症例が自然経過では浮腫の減少速度が治療群に比較して緩除であり，このために経過観察群では3カ月の経過観察期間内で十分な視力改善が得られなかったと考えられる．また，経過良好例がある一方，まったく浮腫は軽減せず，逆に一時的に浮腫が増強し視力も増悪する症例もあり，このような症例に対しては3カ月経過観察後に早急に治療を開始すべきであると考えられる．視力改善率は，術後1カ月から2カ月ではIVTA群およびvitrectomy群が経過観察群に比べて有意に高く，術後3カ月ではIVTA群は経過観察群より高く，vitrectomy群は経過観察群に比較し高い傾向にあった．この結果から，経過観察群に比較し治療群は早期から視力が改善しており，IVTAや硝子体手術などの治療法は少なくとも短期的には有効な治療法と考えられた．網膜厚改善率では経過観察群が観察開始後1カ月ではほとんど改善していないのに対し，IVTA群およびvitrectomy群では有意に高い改善率を認め，視力改善と同様に治療をすることによって早期から網膜厚が改善することがわかった．また，網膜厚の改善率は，観察開始後1カ月の時点で，vitrectomy群に比較しIVTA群で有意に高い改善率であった．この結果はIVTAでは硝子体手術より早く浮腫が減少することが示され，視力予後の点からIVTAが望ましい可能性も考えられる．しかし，IVTAでは投与後3～6カ月で再発が多いことが報告されている7）．もし，再発した場合，再度のIVTAあるいは他の治療を行うことになるが，再発をくり返した場合は最終視力にどのように影響するかは不明であり，硝子体手術とIVTAの効果の優劣に関してはさらに長期の経過を観察する必要がある．今回の検討では，治療後の合併症として，IVTA群で2眼（6.9％）に眼圧上昇が認められた．IVTAによる術後眼圧上昇の報告によると，約26％で21mmHg以上の眼圧上昇が認められ16），トリアムシノロンの薬剤効果は約8～9カ月継続するため，少なくとも6カ月以上の経過観察が必要17）とされている．今回検討した症例では認められなかったが，IVTAでは，術後眼内炎の発生の可能性18,19），硝子体手術では術中網膜裂孔や術後網膜.離の発生の可能性20,21）などが存在するため，治療にあたっては十分な説明と術後管理が必要であると思われた．黄斑浮腫は遷延化すると.胞様黄斑浮腫の形態をとることが多い．組織学的な.胞様黄斑浮腫の形成メカニズムは，黄斑浮腫の遷延化によりMuller細胞の細胞内浮腫が生じ，引き続いてMuller細胞の細胞構造が破壊されると細胞間液の吸収が遅延することで形成されると考えられている22）．したがって，黄斑浮腫が長期に及ぶと不可逆的な組織変化および機能障害が生じ，浮腫が消失しても視力が改善しない可能性があることから，早期に浮腫を改善することは視力予後を良好にする可能性がある．しかし，どれくらい早期に浮腫を改善させることが長期的な視力予後に影響するかについては，さらに症例数を増やし，長期間の治療経過を観察しなければならない．また，発症後3カ月間は無治療で経過観察するという治療方針が長期的な視力予後に影響するかについても，より長期の観察を行う必要がある．今回の検討では，経過観察群は治療群に比較して観察開始までの時間が少なく，観察開始時での視力が比較的良好な症292あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（138）例が多い傾向があった．経過観察群には，初診時より視力が良好で浮腫も軽度な症例，あるいは短期間で視力および浮腫が改善した症例が多く含まれている可能性がある．本検討が治療方針を患者の希望により決定しており，無作為割り付け試験でない以上，経過観察群と治療群の間に何らかのバイアスが入ることは否めない．しかし，経過観察群で予後が良い症例を多く含んでいる可能性があるにもかかわらず，経過観察群と比較し治療介入群で有意に視力改善度は大きかった．この結果から考えて，IVTAや硝子体手術は視力の改善という点において短期的には有効であると考えられた．以上の結果より，3カ月間の経過観察において，自然経過観察に比較しIVTAや硝子体手術などの治療は，早期から浮腫を軽減させ視力が改善することがわかった．また，短期的には浮腫の軽減は硝子体手術に比べIVTAでより早期から認められたが，IVTAは再発もあるので，最終的な視力予後を知るためには長期での検討が今後必要であると思われた．文献1）BranchVeinOcclusionStudyGroup：Argonlaserscatterphotocoagulationforpreventionofneo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