《原著》あたらしい眼科31（7）：1063.1066，2014cブリモニジン点眼液の追加による眼圧下降効果と安全性の検討俣木直美＊1,2齋藤瞳＊2岩瀬愛子＊1＊1たじみ岩瀬眼科＊2公立学校共済組合関東中央病院AdjunctiveEffectonIntraocularPressureandOcularandSystemicSideEffectsofTopical0.1％BrimonidineinOpen-AngleGlaucomaNaomiMataki1,2）,HitomiSaito2）andAikoIwase1）1）TajimiIwaseEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachersブリモニジン点眼液を60例60眼の多剤併用薬使用中の開放隅角緑内障（広義）に追加処方し3カ月後までの眼圧下降作用と安全性を検討した．追加前眼圧，1週目，1カ月，3カ月の順に15.2±4.1，12.6±3.5，12.7±3.7，12.8±3.0mmHgと有意に眼圧は下降していた．治療前ベースライン眼圧が15mmHg以下の症例は，16mmHg以上の症例より眼圧下降効果は少なかった．経過中の副作用は，眠気3例，充血2例，結膜蒼白1例，ふらつき・倦怠感1例，肩の圧迫感1例，蕁麻疹1例，顔面皮疹1例であった．皮疹出現の2例は両例ともに皮内テストによる確定診断を希望しなかったため，臨床的診断として全身性接触皮膚炎の可能性があると考えた．欧米では全身に起こる皮疹の副作用報告はないが重篤な副作用につながる可能性もあり，ブリモニジン使用にあたっては既往歴の問診と使用開始後の注意深い観察が必要と考える．Theintraocularpressure（IOP）reductionofadjunctiveuseof0.1％brimonidineeyedropswithotherglaucomaeyedropswasretrospectivelystudiedin60open-angleglaucomapatientsduringa3-monthperiod.IOPbeforeandat1week,1monthand3monthsafterbrimonidineadditionwas15.2±4.1,12.6±3.5,12.7±3.7and12.8±3.0mmHg,respectively,withsignificantIOPreductionatalltimeperiods.（p＜0.01,n＝60）.InthegroupwithbaselineIOP.15mmHg,IOPreductionat3monthswasnotsignificant.Side-effectsobservedduringthefollow-upperiodwasdrowsiness（3/60）,conjunctivalhyperemia（2/60）,conjuctivalpaleness（1/60）,systemicfatigue（1/60）,oppressionoftheshoulders（1/60）,andurticaria（2/60）.Urticariaaftertopicaluseofbrimonidinehasnotbeenreportedpreviously,andmaydeservespecialattention.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（7）：1063.1066,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼液，眼圧下降効果，副作用，全身性接触皮膚炎，蕁麻疹．brimonidineeyedrops,adjunctiveeffect,sideeffect,systemiccontactdermatitis,Urticaria.はじめに緑内障は日本の失明原因の上位疾患と報告されており1），早期発見，早期治療，治療継続が重要である．緑内障の治療では眼圧下降治療に唯一エビデンスがあり，薬物治療においては目標眼圧を設定し視野異常の経過を確認しながら，必要に応じて加療（薬剤の変更・追加）が行われる．一方，眼圧下降薬に対する反応に個人差があることや，既存の薬剤で可能な限り眼圧を下降させても視野障害が進行する症例も存在するため，新たな作用機序の薬剤が望まれている．ブリモニジン酒石酸塩点眼液はアドレナリンa2受容体作動薬で米国では緑内障・高眼圧症治療薬として1996年に米国食品・医薬品局（FDA）に承認され，現在まで多くの国と地域で使用されている2.4）．日本では2012年5月に0.1％ブリモニジン酒石酸塩点眼液（製品名：アイファガンR点眼液0.1％，以下，ブリモニジン点眼液）が発売された．本剤の眼圧下降効果はb遮断薬と比較して最少効果時には劣るものの最高効〔別刷請求先〕岩瀬愛子：〒507-0033多治見市本町3-101-1クリスタルプラザ多治見4Fたじみ岩瀬眼科Reprintrequests：AikoIwase,M.D.,Ph.D.,TajimiIwaseEyeClinic,Crystal-PlazaTajimi4F,3-101-1Honmachi,Tajimi,Gifu507-0033,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（137）1063 果時にはチモプトールとは有意差がなく2），既存の緑内障治療薬と作用機序が異なることから，他剤との併用による眼圧下降効果が期待されている．筆者らは，日本の緑内障患者における本剤の有効性と安全性を臨床使用の実態下で確認することを目的にレトロスペクティブに評価を行った．I対象および方法2012年5月から2013年5月までの間に，たじみ岩瀬眼科および関東中央病院を受診した正常眼圧緑内障（NTG）または原発開放隅角緑内障（POAG）患者のうち，医師がさらなる眼圧下降が必要と判断しブリモニジン点眼液を追加投与された症例を今回のレトロスペクティブな研究対象とした．対象患者には本試験について十分に説明を行い，文書にて同リックな比較を実施し，有意水準は5％とした．II結果対象となった60例で有効性と安全性を評価した．その背景因子として性別は男性27例，女性33例，年齢は67.0歳±9.9歳（41.84歳），緑内障病型はNTG30例，POAG30例であった（表1）．ブリモニジン点眼液追加前の使用薬剤数は1剤：3例，2剤：19例，3剤：32例，4剤：6例であった（配合剤は2剤とした）（表2）．ブリモニジン点眼液追加前，1週後，1カ月後，3カ月後の眼圧（平均値±標準偏差）は追加前眼圧値15.2±4.1mmHgから12.6±3.5mmHg（眼圧下降率：.15.7±15.0％），12.7意を得た．25投与期間3カ月での有効性と安全性を以下のように評価した．有効性評価眼は点眼追加前の眼圧が高いほうの眼とし，同じ場合は右眼を対象とした．対象としたのは多剤併用例への追加症例のみとし，評価期間中変更のないものとした．眼圧降下解析にあたっては，経過中副作用による投与中止例については投与している期間を解析の対象とした．また，レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術の既往を有する眼は対象から除外した．有効性評価としてブリモニジン点眼液追加投与前と点眼1週後，1カ月後，3カ月後の眼圧値を比較した．安全性評価として前眼部所見ならびに医師による問診・診察により副作用の有無を確認した．統計解析は多重比較Steel検定を用いて投与開始前とのノンパラメト表1背景因子年齢67.0±9.9歳（41.84歳）性別男性27例女性33例緑内障病型POAG30例NTG30例眼圧値（mmHg）眼圧値（mmHg）201510512.6（n＝60）p＝0.0010＊＊15.2（n＝60）12.7（n＝56）p＝0.0019＊＊12.8（n＝53）p＝0.0043＊＊0投与1W1M3M開始前投与期間＊＊：p＜0.01（Steel検定）図1平均眼圧推移グラフ（全例，n＝60）252015105011.1（n＝28）p＝0.135410.6（n＝30）p＝0.0494＊10.4（n＝32）p＝0.0116＊12.1（n＝32）投与1W1M3M開始前投与期間＊：p＜0.05（Steel検定）薬剤数（例数）成分内訳1剤（3例）PGb-blocker2例1例2剤（19例）PG＋b-blockerPG＋CAIb-blocker＋CAI12例3例4例3剤（32例）PG＋b-blocker＋CAI32例4剤（6例）PG＋b-blocker＋CAI＋a1-blockerPG＋b-blocker＋CAI＋交感神経刺激薬PG＋b-blocker＋CAI＋副交感神経刺激薬1例4例1例図2平均眼圧推移グラフ（追加前眼圧15mmHg以下，表2ブリモニジン点眼液追加前の使用薬剤n＝32）眼圧値（mmHg）252015105014.8（n＝25）p＜0.0001＊＊15.1（n＝26）p＜0.0001＊＊15.1（n＝28）p＝0.0001＊＊18.7（n＝28）投与1W1M3M開始前投与期間＊＊：p＜0.01（Steel検定）PG：プロスタグランジン関連薬，b-blocker：b受容体遮断薬，CAI：炭酸脱水素酵素阻害薬，a1-blocker：a1受容体遮断薬．図3平均眼圧推移グラフ（追加前眼圧16mmHg以上，※配合剤は2剤とした．n＝28）1064あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（138） ±3.7mmHg（.14.8±16.5％），12.8±3.0mmHg（.13.1±14.9％）とすべての観察日で眼圧は有意に下降した（p＝0.0010，0.0019，0.0043）（図1）．また，病型別ではNTG群では追加前眼圧値12.9±3.2mmHgから10.8±2.5mmHg（.14.3±18.1％），10.9±2.5mmHg（.13.8±18.8％），11.4±2.3mmHg（.9.8±16.5％）と1週後，1カ月後で眼圧は有意に下降し（p＝0.0279，0.0377），POAG群では追加前眼圧値17.4±3.6mmHgから14.4±3.6mmHg（.17.2±11.0％），14.7±3.8mmHg（.16.0±13.9％），14.3±2.9mmHg（.16.6±12.3％）とすべての観察日で眼圧は有意に下降した（p＝0.0049，0.0042，0.0082）．また，ブリモニジン点眼液追加前眼圧が15mmHg以下の症例（32例）では追加前眼圧値12.1±2.3mmHgから10.4±2.1mmHg（.12.6±16.9％），10.6±2.4mmHg（.10.3±18.3％），11.1±2.1mmHg（.6.7±14.8％）と，1週後，1カ月後に眼圧は有意に下降し（p＝0.0116，0.0494），3カ月後は有意ではなかったものの（p＝0.1354），眼圧変化値は.1mmHgであった（図2）．ブリモニジン点眼液追加投与前眼圧が16mmHg以上の症例（28例）では追加前眼圧値18.7±2.5mmHgから15.1±3.2mmHg（.19.3±11.7％），15.1±3.6mmHg（.20.0±12.6％），14.8±2.4mmHg（.20.2±11.6％）とすべての観察日で眼圧は有意に下降し（p＝0.0001，p＜0.0001，p＜0.0001），3カ月後の眼圧変化値は.3.9mmHgであった（図3）．副作用は60例中10例に認められ，内訳は眠気3例，充血2例，結膜蒼白1例，ふらつき・倦怠感1例，肩の圧迫感1例，蕁麻疹1例，顔面皮疹1例であった．10例のうち，眠気を訴えた症例のうち2例はブリモニジン点眼液の投与を継続したが症状は軽快した．その他の副作用症例8例は症状出現直後に投与を中止し，全例症状は回復した．また，点眼開始後に1例が転院した．III考按緑内障では点眼薬を使用しても視野障害が進行している症例には手術を検討するが，さまざまな理由により手術を実施できない症例もある．そのような場合は既存治療に点眼薬をさらに追加または既存薬を変更し，さらなる眼圧下降を試みるが，すでに多剤併用中の患者では追加可能な薬剤が少なく，治療薬の選択に苦慮することがある．今回，既存薬複数剤ですでに治療中の患者にブリモニジン点眼液を追加することにより，さらなる眼圧下降が得られることが確認できた．対象となった全例の平均眼圧下降幅は2.3.2.6mmHgであり，病型別ではNTG群で1.6.2.1mmHg，POAG群では2.9.3.1mmHgであった．また，追加前眼圧が16mmHg以上の症例では3.6.3.9mmHgと大きな眼圧下降が得られ，追加前眼圧が15mmHg以下の患者では追加の眼圧下降が得られにくい場合が多いが，今回の検討では1.0.1.7mmHg（139）の眼圧下降が得られた．対象となった症例のうちすでに3剤以上使用していた症例が38例（63％）あり，このような患者に追加する薬剤の選択肢が少ないなか，今回のように眼圧下降効果が得られたことで，緑内障治療薬を追加もしくは変更する際にブリモニジン点眼液は有力な選択肢となりうることが確認できた．ブリモニジン点眼液の国内臨床試験での特徴的な副作用としては，眼アレルギー，めまい，眠気などが報告されており4），今回経験した副作用はすでに報告されているものがほとんどであった．一方，皮疹については海外での使用実績が長いにもかかわらず，海外の添付文書には記載されていない副作用で，海外での臨床報告，国内臨床試験でも報告がない副作用である．今回の評価期間中に生じた症例は2例で，いずれも眼局所の充血・掻痒感などはなく眼周囲以外の皮膚の掻痒感と皮疹出現のみであった．この皮疹例は，1例目は投与開始後1週間目の診察時の問診から発見し，患者からの自発的な訴えはなかった．この症例では投与2日目の夜間就寝時から全身のかゆみが出現し，その後数時間で消失する「蕁麻疹様皮疹」が継続することに気づいたが，点眼との因果関係に思い至らず1週間目の受診時まで点眼を継続した．医師の問診・診察により初めて因果関係を疑い点眼を中止したところ，皮疹の出現が止まり以後再発をしていない．この症例には過去に薬剤内服による薬疹（降圧薬と鎮痛薬）・寒冷蕁麻疹などの既往歴があるとのことであったが，点眼開始から1週間の期間内にそれらの薬剤の使用はなかった．2例目は点眼開始後3カ月間は無症状で経過したが，3カ月目の眼圧測定日の直後より顔面から頸部に生じた発赤を伴う皮疹を主訴に受診した．眼局所には充血・掻痒感などの症状はなかった．点眼は中止し，ただちに皮膚科受診し治療が行われた．ブリモニジン点眼液によるこうした皮疹の報告は過去にはない．しかし，明らかに両例ともに点眼開始以降に症状が出現し中止したことで皮疹の再発はなく，その間に他の薬剤などの変更がないことから，ブリモニジン点眼液との関連が強く疑われる．皮疹出現時期の症状で眼局所のアレルギー症状がほとんどないことから，点眼による感作が原因の「全身性接触皮膚炎」の可能性が考えられる5,6）．「全身性接触皮膚炎」はこれまでにも他の点眼薬での報告があり7），局所からの感作が成立した後に全身に症状が出て投与部位には症状が出ないこともあることから，点眼薬の使用が原因であると気づかれにくいこともあるため点眼投与部位以外にも有害事象が出ていないかを確認することが必要であると考えられた．ただし，今回の症例では患者の同意を得られずパッチテストなどでのブリモニジン点眼液との因果関係を十分に確認できていないことから，あくまでも筆者らの臨床判断によるものである．2例の既往歴に共通するものは「寒冷蕁麻疹」「蕁麻疹」であった．こうした既往歴のある患者への投与では，(，)慎重なあたらしい眼科Vol.31，No.7，20141065 投与が必要かもしれない．また，ブリモニジン点眼液では神経保護作用を有することが基礎研究で多数報告されており8.10），2011年に米国にて0.2％ブリモニジン点眼液で眼圧下降効果に依存しない視野維持効果の報告がある3）．視野障害がかなり進行しておりすでに眼圧下降が十分得られていると考えられる症例で，ブリモニジン点眼液追加でさらなる眼圧下降効果が得られなくても副作用の発現や眼圧の上昇がない場合は，眼圧下降を介さない神経保護効果の可能性があることも考慮に入れ，ブリモニジン点眼液を継続して経過観察するという選択肢もあるかもしれない．今後，本剤の神経保護作用に関しては，さらなる臨床試験での評価が待たれる．IV結論ブリモニジン点眼液は他の緑内障治療薬と作用機序が異なり，既存治療薬との併用によりさらなる眼圧下降効果が期待できる．また，眼アレルギーなどのすでに報告されている副作用のほかに眼局所以外の副作用にも注意が必要であると考える．文献1）IwaseA,AraieM,TomidokoroAetal：PrevalenceandcausesoflowvisionandblindnessinaJapaneseadultpopulation：TheTajimiStudy.Ophthalmology113：13541362,20062）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,20053）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-PressureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentStudy.AmJOphthalmol151：671-681,20114）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20125）池澤優子，相原美智子，池澤善郎：医薬品による接触皮膚炎の臨床と原因抗原．アレルギー・免疫16：1748-1755,20096）日本皮膚科学会接触皮膚炎診療ガイドライン委員会：接触皮膚診療ガイドライン．日皮会誌119：1757-1793,20097）KlugerN,GuillotB,Raison-PeyronN：Systemiccontactdermatitistodorzolamideeyedrops.ContactDermatitis58：167-168,20088）AhmedFA,HegazyK,ChaudharyPetal：Neuroprotectiveeffectofa2agonist（brimonidine）onadultratretinalganglioncellsafterincreasedintraocularpressure.BrainRes913：133-139,20019）Vidal-SanzM,LafuenteMP,Mayor-TorroglosaSetal：Brimonidine’sneuroprotectiveeffectsagainsttransientischaemia-inducedretinalganglioncelldeath.EurJOphthalmol11：36-40,200110）WoldeMussieE,RuizG,WijonoMetal：Neuroprotectionofretinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocularhypertension.InvestOphthalmolVisSci42：2849-2855,2001＊＊＊1066あたらしい眼科Vol.31，No.7，2014（140）