あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科41（1）：89.93，2024cヘルペス性角膜炎における栄養障害性潰瘍の臨床像石本敦子＊1佐々木香る＊1安達彩＊1嶋千絵子＊1西田舞＊2髙橋寛二＊1＊1関西医科大学眼科学講座＊2北野病院眼科CClinicalFeaturesofNeurotrophicUlcersinHerpesKeratitisAtsukoIshimoto1）,KaoruSasaki1）,AyaAdachi1）,ChiekoShima1）,MaiNishida-Hamada2）andKanjiTakahashi1）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,2）MedicalResearchInstituteKitanoHospitalC目的：ヘルペス性角膜炎に生じた栄養障害性潰瘍は，しばしば原疾患の再燃や真菌性角膜炎との判断が困難である．早期発見のため臨床像を明らかにする．方法：2012年C2月.2020年C10月に関西医科大学附属病院眼科，永田眼科で加療したC9例C9眼を後ろ向きに調べた．結果：原疾患が単純ヘルペス角膜炎のC8眼は複数回の上皮型・実質型の再発既往があり，帯状疱疹角膜炎のC1眼は遷延例であった．いずれも抗ウイルス剤軟膏を断続的に使用していた．膿性眼脂は認めず，3眼では樹枝状類似のフルオレセイン所見を，6眼では地図状類似の不整形上皮欠損を認めた．全例で病変部辺縁は直線状に隆起した白濁を呈し，潰瘍底はカルシウム沈着あるいは実質融解を認めた．潰瘍底.爬，抗ウイルス薬軟膏の減量，ステロイドによる消炎にて治癒した．結論：ヘルペス性角膜炎経過途中の栄養障害性潰瘍の早期発見には，膿性眼脂の有無，病変部辺縁の形状や潰瘍底の性状を確認することが必要である．CPurpose：NeurotrophicCulcersCarisingCinCherpeticCkeratitisCareCoftenCdi.cultCtoCdetermineCasCrelapseCofCtheCunderlyingdiseaseorfungalkeratitis.ThepurposeofthisstudywastoclarifytheclinicalfeaturesofneurotrophiculcersCforCearlyCdetection.CPatientsandMethods：InCthisCretrospectiveCstudy,C9CeyesCofC9CpatientsCtreatedCatCtheCDepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityandNagataEyeClinicfromFebruary2012toOctober2020wereexamined.Results：Ofthe9eyes,8wereherpessimplexkeratitisastheprimarydiseasewithahisto-ryofmultipleepithelialandparenchymalrecurrences,and1wasaprolongedcaseofherpeszosterkeratitis.Anti-viralCointmentsChadCbeenCintermittentlyCadministeredCinCallCeyes.CThereCwasCnoCoccurrenceCofCpurulentCdischarge,Cyet3eyeshaddendritic-like.uorescein.ndingsand6eyeshadgeographicirregularepithelialdefects.Inallcas-es,themarginsofthelesionswerecloudywhiteandlinearlyraised.Theulcerbasesshowedcalciumdepositionorparenchymalmelting.Healingwasachievedbycurettageofthebottomoftheulcer,reductionofthedoseofantivi-ralCointment,CandCadministrationCofCanti-in.ammationCsteroids.CConclusion：ForCearlyCdetectionCofCneurotrophicCulcersCduringCtheCcourseCofCherpeticCkeratitis,CitCisCnecessaryCtoCcon.rmCnoCpresenceCofCpurulentCdischarge,CtheCshapeofthemarginsofthelesion,andthenatureoftheulcerbase.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（1）：89.93,2024〕Keywords：角膜ヘルペス，栄養障害性潰瘍，遷延性角膜上皮欠損，薬剤毒性，カルシウム沈着．herpeticsCkerati-tis,neurotrophiculcers,persistedcornealepithelialdefects,drugtoxicity,calciumdeposition.Cはじめに単純ヘルペスによる角膜ヘルペスは上皮型（樹枝状，地図状），実質型（円板状，壊死性），内皮型，そしてぶどう膜炎型に分類される1）．また，水痘帯状疱疹ウイルスによる眼部帯状疱疹も角膜には偽樹枝状病変から多発性角膜上皮下浸潤をきたす．これらは再発の都度，三叉神経麻痺を生じ，しだいに不可逆性の知覚低下を招く．この三叉神経麻痺は，角膜上皮細胞の増殖能低下，接着能低下をきたすことが知られており，容易に不整形の上皮欠損を生じる2.7）．上皮型の病変に上皮接着不全が生じた場合は遷延性上皮欠損となり，実質型に生じた場合は栄養障害性潰瘍として，とくに壊死性角膜炎によく併発する．遷延性上皮欠損ではCBowman層が保たれ，角膜実質の融解，菲薄化を伴わないが，栄養障害性潰瘍では角膜実質の融解，菲薄化，さらに長期の炎症によりカル〔別刷請求先〕石本敦子：〒573-1010大阪府枚方市新町C2-5-1関西医科大学眼科学講座Reprintrequests：AtsukoIshimoto,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,2-3-1Shinmachi,Hirakata573-1191,JAPANC図1代表症例1の前眼部所見a：ターミナルバルブをもつ典型的な樹枝状病変を認める．周囲には過去の上皮型を示す混濁を認める．Cb：当院初診時には直線的な白濁（）した縁どりをもつ角膜潰瘍を認めた．白濁部はやや隆起しており，その内部の潰瘍底は軟化していた．Cc：栄養障害性潰瘍として加療開始C1カ月後．瘢痕を残して上皮は修復を完了した．シウム沈着を伴い，難治となる．ヘルペスによる栄養障害性潰瘍が多発したC1990年代に，森・下村らはその臨床的特徴として，潰瘍になる直前の病型は実質型（円板状C65％，壊死性C35％）が過半数（56％）を占め，また栄養障害性潰瘍診断時に，IDU頻回点眼がなされていた（47％）ことを報告した8）．また，ヘルペスによる栄養障害性潰瘍の形成要因として，基盤である角膜実質の炎症による角膜上皮接着性の低下，およびCIDUの細胞毒性による上皮の修復障害，不適正なプライマリーケア（上皮型あるいは実質型ヘルペスに対する不適切なステロイドあるいは抗ウイルス剤の投与）を提示した8）．抗ウイルス薬がCIDU点眼からアシクロビル眼軟膏へと変遷し，細胞毒性は少なくなったとはいえ上皮細胞への障害は弱くはなく，角膜ヘルペスの上皮型や実質型が何度も繰り返され上皮細胞の脆弱化が生じた場合，やはり栄養障害性潰瘍を発症し，ステロイドの投与の可否含めて治療に難渋することが多い．ヘルペスによる栄養障害性潰瘍は，ヘルペスウイルスそのものの増殖による悪化との鑑別が困難で，抗ウイルス薬が増量され，その薬剤毒性によりさらに難治化させることが多い．今回，栄養障害性潰瘍の早期発見のため，その臨床的特徴を明らかにした．CI方法本研究は関西医科大学医学倫理審査委員会の承認のもと（承認番号2021254），ヘルシンキ宣言に基づき，診療録を参照し後ろ向きに検討した．2012年C2月.2020年C10月に関西医科大学附属病院（以下，当院）眼科，永田眼科に紹介されたヘルペスによる栄養障害性潰瘍症例を対象とした．症例は9例9眼（男性6例，女性3例），年齢は79C±12歳（50.92歳）であった．患者背景，前眼部の臨床所見，治療経過を検討した．II結果［代表症例1］患者：74歳，女性．既往歴：糖尿病性網膜症により硝子体茎切除術を施行されていた．現病歴：10年程前から数回，左眼角膜ヘルペスの上皮型・実質型の再発を繰り返し，その都度，近医にてアシクロビル（ACV）眼軟膏やステロイド点眼で加療されていた．今回，1カ月前に上皮型を再発し，ACV眼軟膏をC1日C5回使用するも，次第に悪化したため，ACV耐性株を疑われ，1カ月後に当院紹介となった．1カ月前の前医での前眼部写真を図1aに示す．初診時所見：当院初診時，左眼視力（0.2C×sph.5.0D（cylC.4.0DAx10°），左眼眼圧12mmHg（緑内障点眼下），地図状類似の角膜潰瘍がみられ，潰瘍周囲が白濁化，一部直線化していた（図1b）．潰瘍底では融解傾向で軟化した実質に一部カルシウム沈着があり，周囲には過去の上皮型病変による混濁がみられた．経過：栄養障害性潰瘍と判断し，紹介時に投薬されていたACV眼軟膏C5回，デキサメタゾン点眼C3回，緑内障点眼をすべて中止し，バラシクロビル（VACV）内服，プレドニゾロンC10Cmg内服，抗菌薬眼軟膏を処方した．潰瘍の縮小がみられたため，抗ウイルス薬やステロイドを内服からCACV眼軟膏C1回，0.1％フルオロメトロン点眼C2回，抗菌薬眼軟膏へ変更した．当院での治療開始C2週間後，潰瘍は縮小したものの上皮.離の遷延化がみられたため，治療用コンタクトレンズを装用のうえ，ACV眼軟膏C1回，0.1％フルオロメトロン点眼C2回に，抗菌薬点眼C4回，ヒアルロン酸CNa点眼C4回を追加した．当院初診約C1カ月で，すみやかに角膜潰瘍は治癒し，消炎を得た（図1c）．図2代表症例2の前医での前眼部所見ab，cd，efのC3時点で，いずれも偽樹枝状様の所見を呈するフルオレセイン陽性の上皮欠損を認め，寛解増悪を繰り返していた．図3代表症例2の前眼部所見a：当院初診時には直線的な白濁したやや幅広い縁取りをもつ角膜潰瘍を認めた（）．潰瘍底は触診にてカルシウム沈着を認め，非沈着部位は実質底が軟化していた．Cb：フルオレセイン染色では，カルシウム非沈着部位が陽性を示し，あたかも樹枝状様の所見を呈した．しかし，ターミナルバルブは認めない．Cc：栄養障害性潰瘍として加療し開始C1カ月後．カルシウムは用手的に除去した．瘢痕を残して上皮は修復を完了した．［代表症例2］患者：92歳，男性．現病歴：1年前に眼部帯状疱疹を罹患し，右眼角膜炎，虹彩炎が遷延化した．ACV眼軟膏，ステロイド点眼で加療するも，樹枝状様の上皮病変が形を変えて何度も再燃し，難治性ヘルペス性角膜炎として紹介された．前医での前眼部写真を示す（図2a～f）．初診時所見：当院初診時，左眼視力C0.02（n.c.），左眼眼圧12CmmHg，不整形の潰瘍が認められ，潰瘍辺縁が白濁化，一部直線化していた（図3a）．潰瘍底は鑷子による触診にて，軟化した実質とカルシウム沈着が混在していた．フルオレセイン染色では，樹枝状のように見える上皮欠損が観察された（図3b）．経過：栄養障害性潰瘍を疑い，紹介時に投与されていたACV眼軟膏およびステロイド点眼を中止し，VACV内服，抗菌薬軟膏のみを処方した．しかし，厚いカルシウム沈着が途絶している部分が深掘れの潰瘍となり，上皮修復が困難であった．潰瘍底に沈着したカルシウムと実質軟化が上皮の創傷治癒を妨げていると判断し，27CG針で物理的にカルシウム沈着を.離除去し，実質底が平坦となるように軟化した実質を切除した．同時に治療用コンタクトレンズ装用のうえ，0.1％フルオロメトロン点眼C2回，ACV眼軟膏C1回，抗菌薬点眼C4回，ヒアルロン酸CNa点眼C4回を処方し，約C1カ月後に，上皮修復を得た（図3c）．表1全症例のまとめ症年齢虹彩毛原因紹介時緑内障角膜所見辺縁治療例性別前医からの紹介内容様体炎の既往ウイルスACV使用点眼上皮欠損の形状直線化白濁化血管侵入Ca沈着SCL使用C174歳，女性難治性ヘルペス角膜炎〇CHSV〇〇地図状類似〇〇C×〇〇C286歳，男性難治性ヘルペス角膜炎〇CHSV〇C×地図状類似〇〇〇〇C×385歳，男性遷延性角膜上皮欠損〇CHSVC×〇地図状類似C×〇C××〇C483歳，女性遷延性角膜上皮欠損〇CHSV〇〇地図状類似〇〇C××〇C578歳，女性難治性ヘルペス角膜炎〇CHSV〇C×樹枝状類似〇〇C×〇C×670歳，男性角膜潰瘍（ヘルペス角膜炎既往）〇CHSVC××地図状類似〇〇〇C×〇C792歳，男性難治性ヘルペス角膜炎〇CVZV〇〇樹枝状類似〇〇C×〇〇C883歳，男性遷延性角膜上皮欠損〇HSV疑〇〇樹枝状類似〇〇C×〇〇C950歳，男性角膜潰瘍（ヘルペス角膜炎既往）不明CHSVC××地図状類似〇〇C××〇代表症例C1は症例番号1，代表症例C2は症例番号C7を示す．［全症例まとめ］症例C1，2を含むC9症例の一覧表（表1）を示す．全例，複数回のヘルペス再発の既往を持ち，難治性ヘルペス性角膜炎，遷延性角膜上皮欠損や角膜潰瘍として紹介された．ウイルスの活動性上昇や耐性化の懸念から，紹介時にCACV眼軟膏をC3回以上投与されていたものはC9例中C6例と多く，虹彩毛様体炎の併発の既往があり，緑内障点眼をしていたものも約半数にみられた．すべて今までに単純ヘルペスウイルス（HSV）に典型的な上皮型や実質型を繰り返していた既往があり，ウイルスCPCR検査は施行していないが，臨床所見および経過からCHSVによる病態と判断した．なお，症例C7は眼部帯状疱疹の発症に続いて出現した遷延性上皮欠損であり，原因ウイルスをCVZVとした．角膜知覚低下は全例にみられた．角膜所見は，いずれもフルオレセイン染色で，樹枝状病変あるいは地図状病変に類似の所見を示した．全例，潰瘍縁の白濁化がみられ，潰瘍縁は一部直線化していた．角膜実質は浮腫のため膨化して融解傾向であり，約半数に潰瘍底にカルシウム沈着を認めた．このカルシウム沈着の範囲は，鑷子で触診することで確認が容易であった．また，カルシウム沈着部位と非沈着部位が混在することで，樹枝状あるいは地図状類似のフルオレセイン染色所見を呈していた．治療は，紹介時CACV軟膏を使用していた症例は全例中止し，バルトレックスC1日C2錠（分2）内服に変更，抗菌薬眼軟膏使用でガーゼ閉瞼を行った．虹彩炎の活動性があるものや血管侵入を伴う壊死型などはプレドニゾロンC1日C10Cmg内服あるいはフルオロメトロン点眼C2回を併用した．紹介時に細菌感染の併発が疑われたもの（9例中C2例）は，抗菌薬点眼を追加した．緑内障点眼を使用しているものは一度中止し，眼圧が高い場合は炭酸脱水酵素阻害薬の内服に切りかえた．抗ウイルス薬や緑内障点眼の中止と抗菌薬眼軟膏による保湿を2週間行っても上皮欠損が治癒しない症例は，DSCLを装用させた．既往に虹彩毛様体炎を複数回再発があり，リン酸ベタメタゾン点眼を繰り返し使用されているものはカルシウム沈着が強く，上皮欠損修復には物理的カルシウム除去が必要であった．栄養障害性潰瘍の診断後，治癒までの期間は平均約C1カ月であった．CIII考按栄養障害性潰瘍の形成要因には，角膜知覚障害，涙液減少，Bowman膜損傷，実質障害，抗ウイルス薬の毒性があるとされている2,8）．今回の症例でも，上皮型・実質型の角膜ヘルペスの再発繰り返しによる角膜知覚低下やCBowman膜，実質の損傷が潜在していたと考えられる．角膜ヘルペスの患者では角膜知覚の低下は角膜神経の密度と数に強く相関し，病気の重症度に相関して患眼の神経密度が低下する3,4）．発症からC3年程度経過すると，神経再生を認め，神経密度の回復の傾向がみられるが，健常者に比べ優位に低く，角膜知覚の低下は改善しない9）．基底細胞下神経叢の神経の形態と密度の低下は角膜ヘルペスの発症回数が多いほど，著明であり4,10），とくに壊死性角膜炎で強かった．以上より，角膜ヘルペスの再発の繰り返しが，より強い非可逆的な三叉神経麻痺を生じ，角膜上皮細胞の増殖能低下をきたし，栄養障害性潰瘍を引き起こしやすくなると思われる．加えて今回の症例で栄養障害性潰瘍へと悪化する原因として，虹彩毛様体炎や続発緑内障に対し投与された緑内障点眼やリン酸ベタメタゾン点眼による薬剤毒性やカルシウムが沈着が影響したと考えられる．森ら8）は，実質型の複数回既往が栄養障害性潰瘍の危険因子であると述べており，今回の検討でも，同様の傾向が確認された．ウイルスそのものの増殖による所見とウイルスに対する免疫反応による所見が混在するヘルペス性角膜炎の治療では，ACV眼軟膏とステロイド投与の適正なバランスを保つことが困難である場合が多いと考えられる．たとえば，今回の症例の既往歴でも上皮型と実質型を併発した角膜ヘルペスにおいて，ACV眼軟膏投与と同時にステロイドを急に中止し実質炎を誘発したり，上皮型が治癒した時点でステロイドを続行したままCACV眼軟膏を中止することで上皮型の再発を招くという現状が確認された．このような経過中，栄養障害性潰瘍を発症しているにもかかわらず，不整形の上皮欠損をウイルスの再燃と判断してCACV眼軟膏が増量もしくは漫然と継続されることで，さらに難治化させる例が多いことが明らかとなった．栄養障害性潰瘍の臨床所見として，実質炎再発や薬剤毒性により実質が融解し，上皮細胞の増殖や伸展が妨げられるため，潰瘍辺縁部で上皮細胞が滞るため盛り上がり，膨隆や白濁化があげられる．今回の症例では，潰瘍縁が一部直線化しているものが多かった．通常，微生物感染などによる上皮欠損は不整形を示すが，栄養障害性潰瘍の場合は，伸展が滞った上皮細胞が潰瘍辺縁で直線の形状を形成すると考えられる．また長期の炎症に加え，ACV眼軟膏やベタメタゾン点眼などにより潰瘍底にカルシウム沈着が生じ，さらに上皮欠損が難治化する傾向にあった．栄養障害性潰瘍の発症機序から，治療のポイントは①上皮の増殖・伸展を促すこと，②潰瘍底を平坦化し，健常な状態に近づけること，③適度な保湿と消炎，④眼瞼による摩擦軽減であると思われる．具体的には，角膜上皮の増殖能を低下させるCACV眼軟膏を中止し内服に変更することや，防腐剤フリーの点眼薬の選択，保湿のための生理食塩水点眼などがある．カルシウムを物理的に除去し，軟化した潰瘍底を切除することも必要であり，さらに安静のために抗菌薬眼軟膏と圧迫眼帯を行い，場合によって治療用コンタクトレンズ使用も検討する．消炎が必要なためステロイドを使用するが，既往歴における上皮型の再発頻度によって，再発がない場合は点眼を，多い場合には内服を選択した．ただしステロイド使用中は必ず，抗ウイルス薬を局所少量あるいは内服のいずれかを投与し，再発防止を図った．症例の所見に応じて，抗ウイルス薬とステロイドのバランスを決定し，症例の既往歴に応じて投与方法を決定する必要があると考えられた．今回の症例から，大部分の栄養障害性潰瘍は保存的治療で治癒する可能性があると思われた．角膜移植はステロイド長期使用を余儀なくされるため，ヘルペス性角膜炎の再発を惹起しうる．栄養障害性潰瘍を早期に鑑別できれば，保存的に治癒させることは容易であると思われる．CIV結論ヘルペスによる角膜炎の治療経過において，栄養障害性潰瘍に気づかず，難治性角膜ヘルペスとしてCACV眼軟膏を続行すると，さらに難治化させる．栄養障害性潰瘍の臨床的特徴に早期に気づき，患者背景，投薬内容をもとに，治療方針の方向転換を行うことが大切であると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）大橋裕一：角膜ヘルペス─新しい病型分類の提案─．眼科C37：759-764,C19952）Ruiz-LozanoCRE,CHernandez-CamarenaCJC,CLoya-GarciaCDCetal：TheCmolecularCbasisCofCneurotrophicCkeratopa-thy：DiagnosticCandCtherapeuticCimplications.CaCreview.COculSurfC19：224-240,C20213）PatelCDV,CMcGheeCN：InCvivoCconfocalCmicroscopyCofChumanCcornealCnervesCinChealth,CinCocularCandCsystemicCdisease,CandCfollowingCcornealsurgery：aCreview.CBrJOphthalmolC93：853-860,C20094）NagasatoD,Araki-SasakiK,KojimaTetal：Morphologi-calCchangesCofCcornealCsubepithelialCnerveCplexusCinCdi.erentCtypesCofCherpeticCkeratitis.CJpnCJCOphthalmolC55：444-450,C20115）CruzatA,QaziY,HamraP：InvivoconfocalmicroscopyofCcornealCnervesCinChealthCandCdisease.COculCSurfC15：C15-47,C20176）EguchiCH,CHiuraCA,CNakagawaCHCetal：CornealCnerveC.berstructure,itsroleincornealfunction,anditschangesCincornealdiseases.BiomedResIntC2017：3242649,C20177）OkadaCY,CSumiokaCT,CIchikawaCKCetal：SensoryCnerveCsupportsepithelialstemcellfunctioninhealingofcornealepitheliuminmice：theroleoftrigeminalnervetransientreceptorCpotentialCvanilloidC4.CLabCInvestC99：210-230,C20198）森康子，下村嘉一，木下裕光ほか：ヘルペスのよる栄養障害性角膜潰瘍の形成要因．あたらしい眼科C7：119-122,C19909）FalconCMG,CJonesCBR,CWiliamsCHPCetal：ManegementCofCherpeticeyedisease.TransCOphthalmolSocUKC97：345-349,C197710）HamrahP,CruzatA,DastjerdiMHetal：Cornealsensa-tionCandCsubbasalCnerveCalterationsCinCpatientsCwithCher-pesCsimplexkeratitis：anCinCvivoCconfocalCmicroscopyCstudy.OphthalmologyC117：1930-1936,C201011）MoeinHR,KheirkhahA,Mull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《原著》あたらしい眼科29（10）：1401.1404，2012c安息香酸ナトリウム含有ラタノプロスト点眼液への切替えによる薬剤性角膜上皮障害の改善効果南泰明＊1星最智＊1近藤衣里＊1岩部利津子＊2森和彦＊2＊1藤枝市立総合病院眼科＊2京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学ImprovementofDrugInducedCornealEpithelialDisturbanceuponSwitchingtoLatanoprostOphthalmicSolutionContainingSodiumBenzoateYasuakiMinami1）,SaichiHoshi1）,EriKondoh1）,RitsukoIwabe2）andKazuhikoMori2）1）DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的，対象および方法：先発医薬品から防腐剤として塩化ベンザルコニウムではなく安息香酸ナトリウムを含有するラタノプロスト点眼液に切替え，1および3カ月後の眼圧と角膜上皮障害の程度（AD分類）を検討して切替えによる薬剤性角膜上皮障害の改善効果の評価を行った．対象は先発医薬品ラタノプロスト点眼液を3カ月以上使用している広義原発開放隅角緑内障または高眼圧症66例97眼（男性31例46眼，女性35例51眼）とした．結果：切替え前と1カ月後，3カ月後では眼圧に有意差を認めなかった（各々p＝0.355,p＝0.244）．AスコアとDスコアは切替え1カ月後，3カ月後に有意に改善した（各々p＜0.010）．結論：先発医薬品ラタノプロスト点眼液を安息香酸ナトリウム含有の後発医薬品へ変更することで，眼圧下降効果を維持しつつ角膜上皮障害の改善効果が期待できる．Purpose：Toreporttheimprovementofcornealepithelialdisturbanceuponswitchingfromalatanoprostophthalmicsolutioncontainingbenzalkoniumchloride（BAC）toalatanoprostophthalmicsolutioncontainingsodiumbenzoate.Cases：PrimaryopenangleglaucomaorocularhypertensionpatientswhohadbeentreatedwithlatanoprostophthalmicsolutioncontainingBAC（XalatanReyedrops0.005％）forlongerthan3months（66cases,97eyes）.Method：Superficialpunctatekeratopathy,gradedonthebasisofarea-densityclassificationandintraocularpressure（IOP）,wasevaluatedat1and3monthsafterswitchingfromXalatanRtoa0.005％latanoprostophthalmicsolution「Nitten」RcontainingsodiumbenzoateinsteadofBAC.ResultandConclusion：At1and3monthsafterswitching,therewasnosignificantchangeinIOP（p＝0.355,p＝0.244,respectively）,thoughareascoreanddensityscoreimprovedsignificantly（p＜0.010）.SwitchingtolatanoprostcontainingsodiumbenzoatecouldimprovecornealepithelialdisturbanceduetoBAC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（10）：1401.1404,2012〕Keywords：ラタノプロスト，塩化ベンザルコニウム，安息香酸ナトリウム，角膜上皮障害，薬剤毒性．latanoprost,benzalkoniumchloride,sodiumbenzoate,cornealepithelialdisturbance,drugtoxicity.はじめにプロスタグランジンF2a誘導体であるラタノプロストは優れた眼圧下降作用をもつ薬剤であるが，その先発医薬品であるキサラタンR点眼液0.005％（ファイザー株式会社）（以下，Xal）は塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：以下，BAC）による角膜上皮障害が生じやすいことが指摘されており1.3），過去の報告では単剤使用症例でも頻度として約15.40％に認められるといわれている4,5）．Xalを処方中に薬剤性角膜上皮障害をきたした場合は，主剤の異なる点眼液へ切替えるなどの方法で対処していた6,7）が，2010年にラタノプロスト点眼液の後発医薬品が多数市場に出ることにより，添加物の異なる種々のラタノプロスト点眼液から選択することが可能となった．ラタノプロスト後発医薬品にはBACを低減させたものや防腐剤不要の容器を〔別刷請求先〕南泰明：〒426-8677藤枝市駿河台4丁目1番11号藤枝市立総合病院眼科Reprintrequests：YasuakiMinami,M.D.,DepartmentofOphthalmology,FujiedaMunicipalGeneralHospital,4-1-11Surugadai,Fujieda-shi,Shizuoka426-8677,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（85）1401表1先発医薬品との組成比較主剤防腐剤その他の基剤キサラタンR点眼液0.005％ラタノプロスト（1ml中に50μg）塩化ベンザルコニウム無水リン酸一水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム一水和物，等張化剤ラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」Rラタノプロスト（1ml中に50μg）安息香酸ナトリウムホウ酸，トロメタモール，ポリオキシエチレンヒマシ油，エデト酸ナトリウム水和物，pH調節剤用いたものなど製剤によって工夫がみられるが，そのなかでラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」R（日本点眼薬研究所）（以下，LatNT）はBACの代わりに食品添加物としても使用されている安息香酸ナトリウムを防腐剤として用いており，他のラタノプロスト後発医薬品にない特徴を有している（表1）．本剤はBACを含まないためにXalよりも角膜上皮細胞に対する毒性が低いことが予想されるが，多数の緑内障症例における眼圧下降効果や眼表面への影響については十分な検討がなされていないのが現状である．今回筆者らは，XalからLatNTへ変更することによる眼圧と角膜への影響について比較検討を行ったので報告する．I対象および方法対象は2010年9月から2011年3月までに藤枝市立総合病院眼科を受診した広義原発開放隅角緑内障または高眼圧症で，眼圧下降薬としてXalを3カ月以上単剤使用している症例とした．①コンタクトレンズ装用者，②慢性あるいは再発性のぶどう膜炎・強膜炎・角膜ヘルペスを合併しているもの，③6カ月以内に眼外傷・内眼手術・レーザー手術の既往のあるもの，④炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与を受けているもの，⑤Sjogren症候群を含むドライアイの患者については対象より除外した．XalからLatNTへの切替え前，1および3カ月後の眼圧をGoldmann圧平眼圧計を使用して，眼圧日内変動に配慮して測定した．角膜上皮障害の程度は切替え前，1および3カ月後にAD分類8）を用いて評価した．切替え前後の眼圧，AスコアおよびDスコアについて，解析にはSPSSStatisticsVersion19（IBM）を用いて統計学的に比較検討した．統計学的解析はWilcoxon符号付順位検定を用い，有意水準は5％とした．II結果1.対象者の特徴対象は66例97眼（男性31例46眼，女性35例51眼）であり，平均年齢は71.3±10.2（平均値±標準偏差）歳であった．病型の内訳は，正常眼圧緑内障が50例72眼，原発開放隅角緑内障が11例15眼，高眼圧症が5例10眼であった．表2脱落症例の詳細症例年齢（歳）性別病型対象眼ベースラインの角膜上皮障害脱落理由切替え1カ月までの離脱症例157女NTG右A1D2コンプライアンス不良左A1D2284女NTG右A0D0通院自己中断左A0D0385男NTG右A2D3コンプライアンス不良左A1D2473男NTG右A0D0コンプライアンス不良左A0D0切替え1カ月後から3カ月までの脱落症例591男NTG左A0D0通院自己中断684男NTG左A0D0通院自己中断770男NTG右A0D0点眼後不快感左A0D0NTG：正常眼圧緑内障．1402あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（86）AスコアDスコア＊＊＊0.60.7＊＊00切替え前1カ月後3カ月後切替え前1カ月後3カ月後＊＊＊:p＜0.01＊＊:p＜0.001図1ADスコアの平均値の推移切替え前切替え1カ月後切替え3カ月後Dスコアの平均値0.50.60.50.4Aスコアの平均値0.40.30.30.20.20.10.1A0A1A2A3D043D13230D2520D3000→A0A1A2A3D065D12000D2000D3000→A0A1A2A3D062D12100D2200D3000図2角膜上皮障害の変化脱落症例は，切替え1カ月後まででは通院自己中断が1例2眼，コンプライアンス不良が3例6眼であり，切替え1カ月以降3カ月まででは通院自己中断が2例2眼，点眼後不快感による投薬変更が1例2眼であった（表2）．調査期間中に重篤な有害事象は認めなかった．2.眼圧変化3カ月後までに脱落した症例を除いた59例85眼について，眼圧は切替え前の12.8±2.7（平均値±標準偏差）mmHgから切替え1カ月後に12.6±2.7mmHgとなり，有意な変化は認めず（p＝0.355），切替え3カ月後には12.9±2.8mmHgであり，切替え前との比較で有意な変化は認めなかった（p＝0.244）．3.角膜上皮障害の変化3カ月後までの脱落症例を除いた59例85眼について，切替え前と切替え1カ月後のAスコアとDスコアを比較すると，Aスコアは0.59±0.66（平均値±標準偏差）から0.24±0.43へと有意に改善し（p＜0.001），Dスコアも0.54±0.59から0.24±0.43へと有意に改善した（p＜0.001）．同様に切替え前と切替え3カ月後のAスコアとDスコアを比較すると，Aスコアは0.27±0.45へと有意に改善し（p＜0.001），Dスコアも0.29±0.51へと有意に改善した（p＝0.003）（図1）．切替え前，切替え1カ月後と3カ月後のAスコアとDスコアの推移は図2のとおりであった．III考按ラタノプロストの先発医薬品であるXalはその優れた眼圧下降効果により1999年の発売以降，わが国でも広く用いられてきた．そのなかでXal使用患者において薬剤性と考えられる角膜上皮障害についての報告1,2）が散見されるようになり，原因の一つとしてBACの細胞毒性が指摘されるようになった2,9.11）．福田らは，BACの培養家兎由来角膜細胞に対する影響について評価し，BACの濃度依存性に細胞毒性が高まることを報告している12）．重度の薬剤性角膜上皮障害を認めた場合，これまではXalから他剤への変更を余儀なくされていたが，2011年にラタノプロストの後発医薬品が多数発売されるようになってからは主剤を変更することなく眼表面への毒性がより少ないと考えられる点眼剤を選択できるようになった．しかしながら，後発医薬品ごとに添加物の種類や濃度が異なるため，実際にどの製剤を使用すべきかの医学的根拠が不足している状況である．LatNTは，BACの代わりに安息香酸ナトリウムを防腐剤として用いたラタノプロスト点眼液であり，防腐剤不要の特別な容器を必要としない製剤であるが，その眼圧下降効果と角膜への影響については多数の緑内障患者を対象として評価する必要があると考え，今（87）あたらしい眼科Vol.29，No.10，20121403回の調査を行った．眼圧に関しては，切替え前と切替え1カ月後および3カ月後の眼圧の比較では有意差を認めなかった（各々p＝0.355,p＝0.244）．したがって，XalからLatNTに変更しても眼圧下降効果は維持できていると考えられた．角膜上皮障害に関しては，切替え前と切替え1カ月後の比較においてAスコアとDスコアともに有意に改善した（各々p＜0.001）．さらに切替え前と切替え3カ月後の比較においてもAスコアとDスコアともに有意に改善した（各々p＜0.001，p＝0.003）．眼科領域における安息香酸ナトリウムの安全性と細胞毒性に関する研究では，杉浦らがヒト羊膜由来培養細胞を用いて検討しており，生存細胞の減少速度は塩化ベンザルコニウムに比較して安息香酸ナトリウムで少なかったと報告している13）．さらに，福田らはXalと後発医薬品ラタノプロスト点眼液の培養家兎由来角膜細胞に対する影響について評価し，Xalに比較してLatNTで細胞障害が少なかったと報告している12）．上記のような研究結果は，今回の筆者らの結果と矛盾しないものと考えられ，Xalを使用中に薬剤性と考えられる角膜上皮障害がみられた場合には，LatNTへ切替えることも有用な対処法の一つと考えられた．得られた結果について，LatNtとXalの2剤の防腐剤が異なることが，今回SPK（点状表層角膜症）が改善したおもな理由と考えられるが，他の基剤成分が影響を与えている可能性も考えられる．本研究における問題点としては，まず，切替え3カ月後の眼圧までしか評価していない点である．眼圧の季節性変動までを考慮するならば，さらに長期の眼圧の推移をみる必要がある．つぎに，LatNTと他のラタノプロスト後発医薬品との比較である．ラタノプロストの後発医薬品にはXalよりもBACの濃度が低いものや，防腐剤不要の容器を用いたものが存在する．これらの点眼液とLatNTとの比較も必要と考えられる．また，両眼を解析していることが患者の個別要因による影響を与えている可能性もある．Xalを継続した対照群との比較試験なども今後の追加検討が必要と思われる．結論としては，先発医薬品ラタノプロスト点眼液による薬剤性角膜上皮障害に対して安息香酸ナトリウム含有ラタノプロスト点眼液に変更することで，眼圧下降効果を維持しつつ角膜上皮障害の改善効果が期待できる．本論文の要旨は第22回日本緑内障学会（2011年9月，於秋田）において発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）小室青，横井則彦，木下茂：ラタノプロストによる角膜上皮障害．日眼会誌104：737-739,20002）田聖花，中島正之，植木麻理：ラタノプロストによると考えられる角膜上皮障害．臨眼55：1995-1999,20013）井上順，岡美佳子，井上恵理：プロスタグランジン関連薬のウサギ角膜上皮細胞に対する影響．あたらしい眼科28：886890,20114）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729732,20105）北澤克明・ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,20066）YeeRW,NorcomEG,ZhaoXC：Comparisonoftherelativetoxicityoftravoprost0.004％withoutbenzalkoniumchlorideandlatanoprost0.005％inanimmortalizedhumancorneaepithelialcellculturesystem.AdvTher23：511-518,20067）KahookMY,NoeckerRJ：ComparisonofcornealandconjunctivalchangesafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.002％benzalkoniumchloride,andpreservative-freeartificialtears.Cornea27：339-343,20088）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層性角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19949）高橋信夫，向井佳子：点眼剤用防腐剤塩化ベンザルコニウムの細胞毒性とその作用機序─細胞培養学的検討．日本の眼科58：945-950,198710）高橋信夫，佐々木一之：防腐剤とその眼に与える影響．眼科31：43-48,198911）井上順，岡美佳子，井上恵理：プロスタグランジン関連薬のウサギ角膜上皮細胞に対する影響．あたらしい眼科28：886-890,201112）福田正道，稲垣伸亮，荻原健太ほか：ラタノプロスト後発品点眼薬の角膜上皮細胞に対する安全性の検討．あたらしい眼科28：849-854,201113）杉浦栄一，今安正樹，岩田修造：コンタクトレンズ用材の生体適合性に関する研究第5報点眼用防腐剤の細胞毒性．日コレ誌26：78-83,1984＊＊＊1404あたらしい眼科Vol.29，No.10，2012（88）