《原著》あたらしい眼科33（9）：1369?1375，2016cカルテオロール塩酸塩2％/ラタノプロスト0.005％配合点眼液（OPC-1085EL点眼液）の薬物動態と安全性山本哲也＊1小山紀之＊2佐藤明香＊2二宮美千代＊3石川裕二＊3菊地覚＊4＊1岐阜大学大学院医学系研究科眼科学＊2大塚製薬株式会社徳島研究所＊3大塚製薬株式会社新薬開発本部＊4大塚製薬株式会社メディカル・アフェアーズ部PharmacokineticsandSafetyofCarteololHydrochloride2％/Latanoprost0.005％CombinationOphthalmicSolution（OPC-1085ELOphthalmicSolution）TetsuyaYamamoto1）,NoriyukiKoyama2）,AsukaSato2）,MichiyoNinomiya3）,YujiIshikawa3）andSatoruKikuchi4）1）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）TokushimaResearchInstitute,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3）DepartmentofClinicalDevelopment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,4）DepartmentofMedicalAffairs,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.カルテオロール塩酸塩2％とラタノプロスト0.005％を有効成分とするOPC-1085EL点眼液（OPC）の薬物動態および安全性を検討するため，健康成人を対象に，OPC，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液2％，ラタノプロスト点眼液0.005％の1日1回，7日間反復点眼による薬物動態試験を実施した．また，有色ウサギを用い，OPC単回点眼後の眼内薬物動態を検討した．OPC点眼後の各有効成分（カルテオロールおよびラタノプロスト遊離酸）のヒト血漿中薬物動態は単剤投与時と明確な違いはなく，OPC点眼後の各有効成分のウサギ房水および虹彩・毛様体における曝露は単剤投与時を下回ることはなかった．ヒトにおけるOPCの副作用は結膜充血であり，血圧や脈拍への影響は認められなかった．OPCの各有効成分について，配合化による薬物動態への影響はなく，安全性プロファイルは忍容できるものであった．ToexaminethepharmacokineticsandsafetyofOPC-1085ELcombinationophthalmicsolution（OPC）containingcarteololhydrochloride2％andlatanoprost0.005％asactiveingredients,apharmacokineticstudywasconductedinhealthyadultsinwhomOPC,carteololhydrochloridelong-actingophthalmicsolution2％orlatanoprost0.005％eyedropswasinstilledoncedailyfor7days.Additionally,intraocularpharmacokineticswereinvestigatedinpigmentedrabbitsafterasingleinstillationofOPC.HumanplasmapharmacokineticsofactiveingredientsafterOPCinstillationshowednonoticeabledifferencefromeachofthesingle-agentpharmacokinetics.Theexposureofrabbitaqueoushumorandiris-ciliarybodytoactiveingredientsafterOPCinstillationwasnotlowerthaneachsingle-agentexposure.AdversereactionstoOPCinhumansconsistedonlyofconjunctivalhyperemia.Noeffectonbloodpressureorpulseratewasobserved.OPCformulationdidnotaffectthepharmacokineticsoftheindividualingredients；OPCmanifestedatolerablesafetyprofile.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（9）：1369?1375,2016〕Keywords：OPC-1085EL，カルテオロール，ラタノプロスト，配合点眼液，薬物動態．OPC-1085EL,carteolol,latanoprost,combinationophthalmicsolution,pharmacokinetics.はじめに緑内障治療の目的は患者の視機能維持であり，適切な眼圧下降治療が必要である1）．現状では第一選択薬として，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進するプロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬や房水産生を抑制するb遮断薬を用い，効果不十分の場合は両者の併用療法を行うことが多い．併用療法は，洗い流し効果を防ぐために十分な間隔をあけて各薬剤を点眼しなければならないなど利便性が悪く，アドヒアランス低下の問題が生じる．また，点眼回数の増加に伴い，点眼液に含有される保存剤への曝露も増加するため，角結膜上皮障害の発症も懸念される2）．これらの問題を改善するために，有効成分を組み合わせた配合剤が開発されている．わが国で販売されている配合剤は，いずれも非選択性b遮断薬のチモロールを含有しているため，副作用などでチモロールを使用できない患者は，配合剤による利便性向上の恩恵を受けることはできない．一方，カルテオロールは内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）を持つ非選択性b遮断薬3）で，チモロールに比べて循環器系や呼吸機能に及ぼす影響4,5），眼刺激性や血中脂質への影響6,7）が小さいことが報告されている．さらにカルテオロールでは，眼底血流増加作用も認められている8）．カルテオロールを有効成分とするミケランRLA点眼液1％・2％（大塚製薬株式会社）は，アルギン酸を添加することでカルテオロールの眼圧下降作用を持続化した1日1回点眼製剤であり，単剤ならびに併用療法の使用実績が十分にある9,10）．OPC-1085EL点眼液（以下，OPC）は，大塚製薬株式会社が開発したカルテオロール塩酸塩2％とラタノプロスト0.005％を有効成分とする1日1回点眼の配合剤である．カルテオロールの眼圧下降作用の持続化剤としてアルギン酸を含有し，保存剤としてベンザルコニウム塩化物（BAC）を含有しない配合剤である．配合剤の製剤化において，物性の異なる2つの有効成分を同時に溶解し，長期間安定な製剤にすることは容易でなく，添加剤やpHならびに保存剤を工夫する必要があるが，これらは有効成分の薬物動態に影響を及ぼすことが知られている11,12）．このため，配合剤の有効性・安全性プロファイルは，併用療法と同等にならない可能性がある．今回，健康成人およびウサギを対象に，OPCの各有効成分について配合化による薬物動態への影響を検討し，有効性および安全性に及ぼす影響を考察した．I健康成人を対象とした臨床薬物動態試験本治験は，2014年4?5月に，医療法人平心会大阪治験病院にて同治験審査委員会の承認（StudyNo：910PC）を得たうえで，治験実施計画書，医薬品の臨床試験の実施の基準および関連法令を遵守し，三上洋治験責任医師のもとで実施した．眼科検査は，眼科医の治験分担医師が実施した．1.対象および方法a.対象治験参加の文書同意が得られ，20歳以上45歳以下で，bodymassindexが18.5以上25.0未満の健康成人男性30例を対象とした．おもな除外基準は，眼疾患の合併がある者，眼圧が22mmHg以上の者，または眼圧が10mmHg未満の者，矯正視力が1.0未満の者，収縮期血圧が140mmHg以上，拡張期血圧が90mmHg以上，または低血圧の臨床症状がみられる者，脈拍数が100回/分以上または40回/分以下の者，心疾患を合併している者または既往歴のある者，スクリーニング検査で標準12誘導心電図に異常がみられる者，過去に心電図異常を指摘されたことがある者，カルテオロール点眼液の禁忌または慎重投与に該当する者，ラタノプロスト点眼液の禁忌または慎重投与に該当する者とした．b.治験薬被験薬としてOPC，対照薬としてカルテオロール塩酸塩持続性点眼液2％（大塚製薬株式会社，以下MLA）およびラタノプロスト点眼液0.005％（ファイザー株式会社，以下LAT）を用いた．c.治験方法本治験は，単施設，実薬対照，無作為化試験として，入院下で実施した．1日目の点眼前に規定検査を実施し，適格性の確認された被験者30例を割付表に従ってOPC，MLA，LATのいずれかの群に1：1：1の割合で無作為に割り付けた．割付表は，治験依頼者である大塚製薬株式会社がSAS（SASInstituteInc.）を用いて作成した．治験薬は，両眼に1回1滴，1日1回朝に，1日目から7日間反復点眼した．薬物濃度測定のため，投与期間中にヘパリンナトリウム処理したシリンジで採血し，遠心分離して血漿を得た．8日目の検査終了後，被験者を退院させた．治験薬投与開始2週間前から8日目の検査終了時まで，治験薬以外の薬剤の使用は禁止した．眼科検査を実施する治験分担医師に対しては盲検とした．治験実施期間における安全性の評価項目は，有害事象，身体所見，眼科的自覚症状，体温，血圧，脈拍数，標準12誘導心電図，視力検査，眼瞼・細隙灯顕微鏡検査，眼底検査，臨床検査および眼圧測定とした．d.血漿中薬物濃度の測定血漿中カルテオロールおよびラタノプロストの活性本体であるラタノプロスト遊離酸の濃度測定は，株式会社住化分析センターにてバリデートされた高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析（LC-MS/MS）を用いた内部標準法により行った．カルテオロールおよび内標準物質（d5体）は，有機溶媒で血漿より液-液抽出し，10mmol/L酢酸アンモニウム溶液/0.2％ギ酸：メタノール/0.2％ギ酸（85：15，v/v）の移動相およびShim-packXR-ODSカラム（株式会社島津製作所）により分離させた後，MS/MSに導入し，エレクトロスプレーイオン化（ESI）法により生成したカルテオロールおよび内標準物質それぞれのフラグメントイオン（m/z293→m/z202およびm/z298→m/z207）をMRMポジティブイオンモードにて分析した．LC-MS/MS分析機器はAPI4000（ABSciexPte.Ltd.）を使用した．ラタノプロスト遊離酸および内標準物質（d4体）は，OasisMAX（WatersCorp.）で血漿より固相抽出し，0.1％ギ酸/水およびメタノールの2つの移動相によるステップワイズグラジエントおよびXSelectCSHFluoro-Phenyl（WatersCorp.）とShim-packXR-ODSII（株式会社島津製作所）との連結カラムを用い分離させた後，メタノール/40％メチルアミン溶液（100：0.1，v/v）と混合させMS/MSに導入し，ESI法により生成したラタノプロスト遊離酸および内標準物質それぞれのフラグメントイオン（m/z422.3→m/z337.3およびm/z426.4→m/z341.0）をMRMポジティブイオンモードにて分析した．LC-MS/MS分析機器はAPI5000（ABSciexPte.Ltd.）を使用した．カルテオロールおよびラタノプロスト遊離酸の定量下限は，それぞれ0.02ng/mlおよび10pg/mlであった．e.解析方法薬物動態解析対象は，血漿中薬物濃度が測定された被験者とした．カルテオロールおよびラタノプロスト遊離酸の血漿中濃度および薬物動態パラメータとしてCmax（最高血漿中濃度），AUC（血漿中濃度-時間曲線下面積），tmax（最高血漿中濃度到達時間），t1/2,z（最終相の血漿中消失半減期）の記述統計量を算出した．薬物動態パラメータは，薬物動態解析ソフトウェアPhoenixWinNonlinEnterprise6.3（PharsightCorp）を用いたノンコンパートメント解析により，被験者ごとに求めた．安全性解析対象は，治験薬の点眼を1回以上受けたすべての被験者とした．有害事象の発現例数，発現割合および発現件数を求めた．バイタルサインについては，各時点における記述統計量を求めた．その他の安全性評価項目については，治験期間を通しての数値の変動や異常の有無を検討した．安全性の解析には，解析ソフトSAS9.2（SASInstituteInc.）を用いた．2.結果a.被験者の内訳同意取得例54例のうち，30例が無作為割付された．治験薬投与開始後の中止例はなかった．被験者背景（年齢，身長，体重など）は各群同様であった．b.薬物動態7日目のOPC群およびMLA群の血漿中カルテオロール濃度は，点眼後15?30分にピークに達した後，減少した．OPC群の血漿中カルテオロール濃度の平均値は，MLA群に比べてやや低く推移し（図1a），カルテオロールのCmaxおよびAUC24hは，MLA群に比べてOPC群でやや低値を示した（表1a）が，明確な違いはみられなかった．血漿中ラタノプロスト遊離酸濃度は，OPC群，LAT群ともに，ほぼ同様の値で推移し，点眼後10分にピークに達した後，減少した（図1b）．両群とも，ラタノプロスト遊離酸は，7日目の最終点眼後24時間時点では，血漿中に検出されなかった．薬物動態パラメータは両群で違いはなかった（表1b）．なお，1日目および7日目のすべての採血時期を通じて，血漿中ラタノプロスト遊離酸濃度が定量下限未満の被験者が，両群で各1例認められた．c.安全性副作用の発現例数および件数は，OPC群で6例10件，MLA群で4例4件，LAT群で8例15件であった．3群とも結膜充血がもっとも多かった（発現例数はそれぞれ6例，3例および8例）．LAT群では角膜障害が3例に認められた．いずれも軽度であり，無処置で回復した．脈拍数，収縮期血圧，拡張期血圧の推移は，3群とも試験期間を通じて大きな変動は認められず（図2），関連する有害事象の報告もなかった．臨床検査，心電図検査，視力検査および眼底検査に関して，臨床的に問題となる変化または異常所見はいずれの群でも認められなかった．II有色ウサギを用いた非臨床薬物動態試験本試験では，「大塚製薬株式会社動物実験に関する指針」を遵守した．1.材料および方法a.投与および検体の採取・調製・測定15?20週齢の雄性有色ウサギ（Kbl：Dutch，北山ラベス株式会社）を用い，両眼にOPC，MLAまたはLATを25μL/眼単回点眼した．ウサギ（各サンプリングポイントにつき2羽，6時間後のみ3羽）は，点眼0.5，1，2，4および6時間後に過麻酔により安楽死させ，両眼の房水，結膜，虹彩・毛様体および角膜を採取した．採取した房水はメタノール/生理食塩水/ギ酸混合液（50：50：1）で希釈した．結膜，虹彩・毛様体および角膜は，メタノール/生理食塩水/ギ酸混合液（50：50：1）を添加後，ホモジナイズした．各試料はアセトニトリルで除蛋白し，遠心上清をLC-MS/MS法で分析した（詳細はヒトの方法に準じた）．カルテオロールの定量下限は，房水10ng/ml，その他の組織40ng/g，ラタノプロスト遊離酸の定量下限は，房水1ng/ml，その他の組織4ng/gであった．b.薬物動態解析薬物動態パラメータは，PhoenixWinNonlinver6.3（ノンコンパートメントモデル，PharsightCorp）を用いて算出した．2.結果OPC群の房水および虹彩・毛様体中のカルテオロール濃度は，点眼後1?2時間後にCmaxに達し，その後減少した（図3）．カルテオロールのCmaxおよびAUCtは，MLA群と比較して約2倍高く（表2a），虹彩・毛様体ではtmaxがMLA群よりも早かった（図3）．OPC群の房水および虹彩・毛様体中のラタノプロスト遊離酸濃度は，点眼後0.5?1時間後にCmaxに達し，その後減少した（図4）．ラタノプロスト遊離酸のCmaxおよびAUCtは，OPC群とLAT群で明確な差は認められなかった（表2b）．なお，角膜および結膜内のカルテオロールおよびラタノプロスト遊離酸は，OPC群と各単剤群で同様の濃度推移であった（表2a,b）．III考按点眼液に含まれる有効成分の薬物動態は有効性と安全性に密接に関与するため，その評価は重要である．また，点眼液中には添加剤やpHなど，薬物動態に影響を与える因子が種々存在するため，製剤として総合的に薬物動態を評価することが有用である．本研究では健康成人を対象に，OPC点眼後のカルテオロールとラタノプロストの薬物動態を検討し，配合化の影響を考察した．OPC点眼後のカルテオロールとラタノプロスト遊離酸のヒト血漿中薬物動態は，MLAおよびLAT点眼時と比較して明確な差は認められなかった．カルテオロールはb遮断薬であるため，血漿中薬物動態は徐脈などの全身性の副作用の発現に影響を与える因子となりうるが，OPC点眼後のカルテオロールの血漿中濃度はMLA群を上回ることはなかった．実際，OPC点眼後の脈拍および血圧は，MLA群やLAT群と同様で変化はなく，配合化による全身性の安全性に及ぼす影響は少ないと考えられた．PG関連薬のラタノプロストは，結膜充血などの眼局所に特徴的な副作用をもつ．眼内のラタノプロストの薬物動態はOPCの眼局所の副作用プロファイルに影響するが，ウサギにおいてOPC点眼後のラタノプロスト遊離酸の眼内の薬物動態はLAT群と同様であった．OPCにはカルテオロールの眼圧下降作用の持続化剤としてアルギン酸が含まれており，そのおもな機序は負イオンであるアルギン酸と正イオンであるカルテオロールのイオン的相互作用である13）．このため，ヒトにおいてもアルギン酸は（正イオンでない）ラタノプロストおよびその遊離酸の薬物動態に影響を与える可能性は低いと考えられる．実際，OPC群でも結膜充血は発現したが，その発現割合はLAT群に比べて増加することはなかった．これらをあわせて考えると，OPCの眼局所の副作用プロファイルはLATと同様であると推察された．一方，OPC点眼後のカルテオロールのウサギ眼内移行はMLA群と比べて高い傾向がみられた．この原因は未解明であるが，エチレンジアミン四酢酸（EDTA）がカルテオロールの角膜透過性を亢進させる報告14）があり，OPCの添加剤として含まれるEDTAナトリウムがカルテオロールの角膜透過性を高めた可能性も考えられる．しかし，カルテオロールは眼局所に特徴的な副作用はなく，ヒトにおいてOPC点眼後の副作用はMLA群に比べて増加しておらず，安全性への影響は小さいと推察された．有効成分の眼内移行は有効性に影響を与えるが，OPC点眼後，カルテオロールおよびラタノプロストとも，それぞれMLAおよびLAT点眼時と比較して曝露量を下回ることはなかったことから，両有効成分の眼圧下降作用が減弱することなく，OPCの有効性が発揮されると考察された．今回の対象は健康成人であるため，有効性の評価はできなかったが，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたOPCの第III相試験（AmJOphthalmol掲載準備中）で，MLAとLATの併用療法と同程度の眼圧下降作用が確認されており（AmJOphthalmol掲載準備中），これを裏付ける結果と考えられた．また，両単剤に保存剤として含まれるBACは幅広い抗菌スペクトルを有し，強力な抗菌活性を示す一方で，細胞障害性を有する．OPCはBACを含まないことから，単剤あるいは併用療法に比べてさらなる角結膜上皮の安全性の向上が期待される．以上のように，OPCの各有効成分について配合化による薬物動態への影響はみられず，副作用は軽度の充血のみで，安全性は忍容できるものであった．OPCは多剤併用療法を必要とする患者の利便性やアドヒアランスの向上に貢献できる配合剤であり，チモロールを含有した配合剤のみが利用可能な現状を変え，配合剤治療の新たな有用な選択肢となることが期待される．利益相反：本臨床試験は大塚製薬株式会社の資金提供により実施された．非臨床試験は大塚製薬株式会社により実施された．筆者の小山紀之，佐藤明香，二宮美千代，石川裕二，菊地覚は大塚製薬株式会社の社員である．筆者の山本哲也は医学専門家である．謝辞：本稿の作成にあたり，学術的助言をいただいた大塚製薬株式会社メディカル・アフェアーズ部中島康治氏，大塚製薬株式会社新薬開発本部中道典宏氏，松木一浩氏，藤原智子氏に御礼申し上げます．文献1）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）BaudouinC：Detrimentaleffectofpreservativesineyedrops：implicationsforthetreatmentofglaucoma.ActaOphthalmol86：716-726,20083）ZimmermanTJ：Topicalophthalmicbetablockers：acomparativereview.JOculPharmacol9：373-384,19934）KitazawaY：Multicenterdouble-blindcomparisonofcarteololandtimololinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AdvTher10：95-131,19935）佐野靖之，村上新也，工藤宏一郎ほか：気管支喘息患者に及ぼすb-遮断点眼薬の影響─CarteololとTimololとの比較─．現代医療16：1259-1263,19846）ScovilleB,MuellerB,WhiteBGetal：Adouble-maskedcomparisonofcarteololandtimololinocularhypertension.AmJOphthalmol105：150-154,19887）YamamotoT,KitazawaY,NomaAetal：Theeffectsoftheb-adrenergic-blockingagents,timololandcarteolol,onplasmalipidsandlipoproteinsinJapaneseglaucomapatients.JGlaucoma5：252-257,19968）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,19979）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：持続型カルテオロール点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果．眼臨紀3：14-17,201010）内田英哉，鵜木一彦，山林茂樹ほか：カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性の比較．あたらしい眼科32：425-428,201511）NakamuraT,YamadaM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