あたらしい眼科

《第28回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科35（8）：1133.1138，2018c0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭および脈絡膜循環の変化萩原蓉子小暮朗子小暮俊介高橋洋平江村純子竹下恵理飯田知弘東京女子医科大学眼科学教室ChangesinBloodFlowofOpticNerveHeadandChoroidby0.005％LatanoprostinHealthyEyesYokoHagiwara,AkikoKogure,ShunsukeKogure,YoheiTakahashi,JunkoEmura,EriTakeshitaandTomohiroIidaCDepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity目的：0.005％ラタノプロスト点眼液による正常眼視神経乳頭部および脈絡膜の血流動態に及ぼす影響を検討した．対象および方法：対象は健常人C14例C14眼．片眼にC0.005％ラタノプロストを点眼し，点眼前および点眼C2時間後に眼圧，血圧，眼灌流圧，またレーザースペックルフローグラフィー（LSFG）を用いて視神経乳頭部および黄斑部の血流値を測定した．結果：平均眼圧は，ラタノプロスト点眼前後でC14.7C±1.8CmmHgからC13.2C±1.9CmmHgへ有意に下降した（p＜0.01）．平均血圧および眼灌流圧は点眼前後で有意な変化がなかった．LSFGによる血流値は，ラタノプロスト点眼前後で，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，MVおよびCMTすべの部位において有意に上昇した（それぞれ点眼前C10.9±4.1，23.0C±4.0，46.3C±9.2，12.7C±3.0から点眼後C11.3C±3.91，24.7C±3.5，49.9C±9.9，13.6C±3.0．すべてCp＜0.05）．眼灌流圧変化率と眼圧変化率には有意な相関を認めなかった．結論：0.005％ラタノプロスト点眼液は眼圧下降効果のみならず，眼圧非依存性の血流増加作用がある可能性が示唆された．CPurpose：WeCinvestigatedCchangesCinCbloodC.owCofCtheCopticCnerveChead（ONH）andCmaculaCafterCinstillationof0.005％latanoprostinnormaleyes.MaterialandMethod：In14eyesof14healthysubjects,intraocularpres-sure（IOP）,CbloodCpressure,CocularCperfusionCpressure（OPP）andCbloodC.owCvelocityCofCONHCandCmaculaCusingLSFGCwereCmeasuredCbeforeCandCatC2ChoursCafterCinstillationCofC0.005％Clatanoprost.CResults：MeanCintraocularCpressurereducedsigni.cantly,from14.7±1.8CmmHgto13.2±1.9CmmHg,2hoursafterlatanoprostinstillation（p＜0.01）C.MeanbloodpressureandOPPwerenotsigni.cantlychanged.MacularMBRandMA,MVandMTofONHincreasedCsigni.cantlyCinCallCareas（p＜0.05）C.CThereCwasCnoCsigni.cantCcorrelationCbetweenCchangesCinCOPPCandCIOP.CConclusion：ThisCstudyCfoundCthatC0.005％ClatanoprostCsigni.cantlyCreducedCintraocularCpressureCandCincreasedblood.ow2hoursafterinstillation.BecauseOPPwasunchanged,itissuggestedthatthesechangesinhemodynamicswereduetodirectvasodilativee.ectsof0.005％latanoprost.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（8）：1133.1138,C2018〕Keywords：ラタノプロスト，レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流．latanoprost,ClaserCspeckleC.owgraphy,blood.owofopticnervehead.Cはじめに現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた確実な治療法は眼圧下降であり，ベースラインからC30％の眼圧下降を目標に点眼治療を導入することがスタンダードとなっている1）．しかしながら，眼圧下降が十分であるにもかかわらず，視野障害が進行することがしばしば経験される．片頭痛，高血圧，視神経乳頭出血および視神経乳頭周囲網脈絡膜萎縮などの循環障害を起因とする病態が緑内障の視野進行における危険因子であることが報告されており2.8），緑内障治療薬に対しては，眼圧下降効果に加え眼循環に対する〔別刷請求先〕小暮朗子：〒162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学眼科学教室Reprintrequests：AkikoKogure,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversity,8-1Kawada-cho,Shinjyu-ku,Tokyo162-8666,JAPAN作用が期待されている．ラタノプロストはプロスタグランジンCF2Caアナログで強力な眼圧下降効果を有する緑内障治療薬であり9），緑内障点眼薬の第一選択薬の一つである．ラタノプロスト点眼液の眼血流量に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用を有する15）ことの二つが考えられるが観察期間が長期の投与例の既報告がほとんどであり，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加を示す結果であると推察されている．そこで今回筆者らは，ラタノプロストの点眼後早期における血流動態への影響を検討するために，LSFG-NAVIを用いて，0.005％ラタノプロスト点眼C2時間前後における視神経乳頭部および黄斑部の眼血流変化について血流解析を行った．CI対象および方法対象は，健常人ボランティアC14例C14眼，男性C5例，女性9例．平均年齢はC32.3C±9.2歳（25.48歳）である．対象眼の等価球面度数は，平均C.1.75±2.5ジオプトリー（D）（.3.75..0.75D）であった．高血圧症・糖尿病を含む重篤な全身合併症の既往，等価球面度数C.6D以下の近視，＋3D以上の遠視，眼疾患の既往のものは除外した．本研究は，本学倫理員会承認を得ており，すべての対象について本研究に関する目的と方法について十分な説明を行い，同意を得ている．0.005％ラタノプロストを点眼する眼を無作為に決定しラタノプロスト点眼群とし（コインによる左右眼ランダムサンプリング），他眼を対照群として生理食塩水を点眼した．点眼前と点眼C2時間後に眼圧，平均血圧，眼灌流圧およびLSFGによる血流値CMBR（meanblurrate）の測定を行った．眼圧，血流測定は点眼前後各C3回行い，平均値を用いた．それぞれ平均血圧＝（拡張期血圧）＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧），眼灌流圧＝2/3×平均血圧.眼圧として算出した．LSFGによる血流測定部位は黄斑部と視神経乳頭部とした．黄斑部はCRubberCband（RB）を中心窩C150ピクセル四方に設置した．これは眼底では約C1Cmm四方の大きさであり脈絡膜循環を測定していることとなる．視神経乳頭部においては，MBRを乳頭内平均血流値CMA（meanCblurCrateCinCallarea），乳頭内組織領域平均血流値CMT（meanblurrateintissueCarea），乳頭内血管領域平均血流値CMV（meanCblurrateinvesselarea）に分類して測定を行った．統計には各群間（Mann-Whitney’sUtest），各項目（Wil-coxonCsigned-ranksCtest）の点眼前後の比較について検討し，また血流値変化と眼灌流圧変化との関連についてもCPearson’sCcorrelationCtestを用いて検討した（p＜0.05を有意とした）．CII結果平均血圧は，点眼前C85.0C±9.3CmmHg（93.128CmmHg），点眼後C85.3C±9.3CmmHg（89.132CmmHg）で有意な変化はみられなかった．平均眼圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前C14.7C±1.8CmmHg（12.18CmmHg）から点眼後C13.2C±1.9CmmHg（10.16CmmHg）と有意に下降し（p＜0.01），平均変化率は.10.2％であった（図1）．対照群では点眼前C14.4C±2.0mmHg（11.17mmHg）から点眼後C13.8C±2.0CmmHg（10.17CmmHg）と有意な変化は認めなかった．平均眼灌流圧はラタノプロスト点眼群において，点眼前41.9C±5.9CmmHg（32.1.51.6mmHg），点眼後C43.6C±6.3CmmHg（32.5.52.5mmHg）であり（図1），対照群では点眼前C43.0C±7.7CmmHg（42.3.67.5CmmHg）から点眼後C43.9C±8.2CmmHg（43.3.69.7mmHg）といずれも有意な変化を認めなかった．血流値に関しては，黄斑部CMBRはラタノプロスト点眼群において，点眼前C10.9C±4.1（5.2.18.2），点眼後C11.3C±3.91（5.6.16.7）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋3.7％であった．対照群では点眼前C10.3C±3.4（5.2.15.8）から点眼後C10.5C±3.6（6.16.9）と有意な変化は認めなかった（図2）．視神経乳頭部において，MAは点眼前C23.0C±4.0（17.8.30.2），点眼後C24.7C±3.5（19.8.31.9）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.4％であった．対照群では点眼前C23.8C±4.7（18.1.33.8）から点眼後C24.5C±4.0（19.8.31.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．MVでは点眼前C46.3C±9.2（30.5.63.9），点眼後C49.9C±9.9（34.4.58.1）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.8％であった．対照群では点眼前C45.6C±8.9（32.6.67.5）から点眼後C47.1C±8.9（34.7.73.5）と有意な変化は認めなかった（図2）．MTでは点眼前C12.7C±3.0（8.3.17.5），点眼後C13.6C±3.0（8.2.19.3）と有意に増加し（p＜0.05），その平均変化率は＋7.1％であった．対照群では点眼前C12.4C±3.3（6.6.18.9）から点眼後C12.7±3.0（8.3.18.6）と有意な変化は認めなかった（図2）．すなわちラタノプロスト点眼群においては，黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭CMVおよび視神経乳頭CMTのすべての部位において有意な血流値の増加がみられた．眼灌流圧変化率と黄斑部CMBR，視神経乳頭CMA，視神経乳頭MVおよび視神経乳頭CMTにおいての血流値変化率では有意な相関を認めなかった（それぞれCr＝.0.30，＋0.19，＋0.05，すべてCp＝ns）．代表症例を示す（図3）．39歳，女性．この症例は，ラタノプロスト点眼前後で眼圧はC16CmmHgのままで眼圧下降を認めず，眼灌流圧は点眼前C42.5mmHgから点眼後C41.8mmHgとわずかに低下した．血流値は，黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部CMAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7点眼前■点眼後点眼前■点眼後20＊＊ns60nsns5015nsnsmmHgmmHg4010302010050ラタノプロスト点眼群生食点眼群生食点眼群図1平均眼圧・平均眼灌流圧の変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な眼圧下降を認めた（＊＊p＜0.01CWilcoxonCsigned-ranksCtest）．生食点眼群では有意な変化はなかった．両群ともに点眼C2時間後において平均眼灌流圧の有意な変化を認めなかった．C点眼前■点眼後点眼前■点眼後＊ns2030＊ns251520151050＊点眼前■点眼後ns点眼前■点眼後6020＊ns5015400ラタノプロスト点眼群生食点眼群ラタノプロスト点眼群生食点眼群図2黄斑MBR・視神経乳頭MA・視神経乳頭MV・視神経乳頭MTの変化ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な黄斑部CMBRの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMAの上昇を認めた（＊＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMVの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．ラタノプロスト点眼群では点眼C2時間後に有意な視神経乳頭CMTの上昇を認めた（＊p＜0.05Wilcoxonsigned-rankstest）．105ラタノプロスト点眼眼生食点眼眼点眼前点眼C2時間後点眼前点眼C2時間後眼圧（mmHg）C16C16C16C16眼灌流圧（mmHg）C42.5C41.8C42.5C41.8黄斑CMBRC11.0C13.0C6.5C6.6視神経乳頭CMAC23.3C28.1C26.0C26.9視神経乳頭CMVC48.7C51.9C45.8C45.9視神経乳頭CMTC10.7C11.8C11.0C11.2図3代表症例における点眼前後の眼圧・眼灌流圧・眼血流の変化39歳，女性．ラタノプロスト点眼前後で，眼圧は両眼ともにC16CmmHgのままで眼圧下降を認めなかった．眼灌流圧は点眼前C42.5CmmHgからC41.8CmmHgとわずかに低下した．黄斑部CMBRはC11からC13，視神経乳頭部MAはC23.3からC28.1，MV4はC8.7からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．からC51.9，MTはC10.7からC11.8と全部位で血流の増加を認めた．つまり眼圧や眼灌流圧の変化に依存せずに血流が増加しているということが示唆された．CIII考按眼灌流圧が低いほど緑内障の有病率が高く16,17），進行も早い18.20）ことや，片頭痛2,3）および高血圧4）などの全身合併症や視神経乳頭出血5,6）および乳頭周囲網脈絡膜萎縮7,8）などの眼底所見が正常眼圧緑内障の進行における危険因子であることが報告されており，緑内障の発症および進行に血流要因が関与することが考えられている．そのため緑内障治療薬には，眼圧下降効果に加えて，眼循環に対する作用が期待されている．ラタノプロストは強力な眼圧下降効果を有するのみならず，網膜神経線維および節細胞のアポトーシスを抑制する神経保護作用を有する21）．ラタノプロスト点眼が眼血流におよぼす影響としては，眼血流が増加する報告10.13,22.28）と不変であるとする報告29.34）などさまざまな結果が報告されている．また，それらの対象が緑内障（POAG11,12,22.24,29,31），CNTG10,30）），緑内障疑い23），高眼圧症24,29,34）および正常症例13,25.28,32,33）などさまざまであり，血流測定部位（眼動脈24,29），網膜中心動脈12,24,31,34），視神経乳頭22,25.27,29,30,32,33），網膜22），脈絡膜13）），測定方法（カラードップラー12,24,26,29,31,34），CHeiderbergCRetinaCFlowmetry22,33），LSFG25,27,30,32））もさまざまである．本研究では，点眼前後の眼血流を，正常眼の黄斑部および視神経乳頭部においてCLSFGにより測定した．LSFGはわが国で開発された非侵襲的な血流解析装置で，一画角をC4秒間で走査することができる．得られた血流マップ上の任意の部位でCRBを設置し，該当部位の血流値を求める35）．近年では，病態解明のために有用となる血流波形解析ソフトが開発されており，これらを用いた報告が散見されている25,27,30,32）．LSFGによる血流計測は高い再現性をもち，眼底血流を任意の部位で観察することができる．ラタノプロスト点眼液の眼血流に与える影響は，眼圧下降による眼灌流圧上昇に伴う血流増加10.14）と，薬剤が末梢血管拡張作用15）をもつことがあげられる．本研究では，ラタノプロスト点眼後に眼圧は有意に減少したが（p＜0.01），眼灌流圧には有意な変化はみられなかった．一方，血流値に関しては黄斑部，視神経乳頭全領域においてMBRは有意に上昇した（p＜0.05）．しかし，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧下降による眼灌流圧の上昇に伴う変化が原因というよりも，薬剤の末梢血管拡張作用により血流の増加を示している可能性が考えられた．プロスタグランジンはアラキドン酸から生合成される生理活性物質の一つで，その代謝産物であるプロスタグランディンCF2CaはプロスタグランジンCI2を介して血管拡張作用を有する．Kimuraら21）の報告では，イヌの子宮動脈におけるプロスタグランジンの血管拡張作用発現時間は非常に早く，1.2分程度であると考えられている．本研究では，点眼後C2時間というわずかな時間内で血流が増加したという結果を得たが，これはプロスタグランジンの迅速な血管拡張作用によるものであると考えられた．その他のプロスタグランジン製剤による眼血流への影響についての報告もいくつか散見される．イソプロピルウノプロストン点眼において，牧本ら36）は，LSFGを使用し視神経乳頭部において眼血流が増加したと報告している．この報告では，1日C2回点眼をC21日間継続しており，長期点眼使用による眼圧下降に伴い眼灌流圧が上昇し，血流増加を呈したと推察している．一方，小蔦ら37）はイソプロピルウノプロストン点眼C3時間で視神経乳頭部および黄斑部の眼血流において有意に増加を示したが，6時間後では有意な変化がなく，本研究と同様に点眼後早期における薬剤の末梢血管拡張作用があることを示唆している．トラボプロスト11,24）やビマトロプロスト38）においても，カラードップラーでの計測により眼動脈血流が増加し，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇に伴う血流増加作用であると報告されている．緑内障をはじめとする眼底疾患における眼血流の把握においては，眼動脈よりも視神経乳頭および黄斑部血流動態を観察する必要性が高く，LSFGでの血流観察が適していると思われる．さらには，AOSLO（adaptiveCopticsCscan-ningClaserCopthalmoscopy）を用いた，タフルプロスト点眼後の黄斑部血流増加も報告されており，より緻密な黄斑部毛細血管の血流計測の有用性も注目されている39）．多くの既報告で，眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇により眼血流が増加したと報告されていたが，本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼灌流圧変化率と血流値変化率には関連を認めず，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があると考えられた．しかし，本研究は症例数が少なく，血流測定も点眼前および点眼C2時間後のC2点のみである．点眼前後における眼灌流圧の結果もデータのばらつきもあり，統計学的に結果が不十分である可能性も考えられる．今後はさらに測定点を増加し，より詳細な血流変化を検討する必要があると考える．本研究では，ラタノプロスト点眼後早期における眼血流増加は，眼圧非依存性のプロスタグランジン末梢血管拡張作用による可能性があり，この血流変化をCLSFGにより鋭敏に把握することができたと考えられた．利益相反：飯田知弘（カテゴリーCF：バイエル製薬，ノバルティスファーマ，ニデック，興和，キヤノン）文献1）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaCStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentCofCnormal-tensionCglaucoma.CAmCJCOphthalmolC126：498-505,C19982）DranceCS,CAndersonCDR,CSchulzerCMCetCal：RiskCfactorsCforprogressionofvisual.eldabnormalitiesinnormal-ten-sionglaucoma.AmJOphthalmolC131：699-708,C20013）AndersonCDR：CollaborativeCnormalCtensionCglaucomaCstudy.CurrOpinOphthalmolC14：86-90,C20034）ErnestCPJ,CSchoutenCJS,CBeckersCHJCetCal：AnCevidence-basedreviewofprognosticfactorsforglaucomatousvisualC.eldprogression.OphthalmologyC120：512-519,C20135）BudenzDL,AndersonDR,FeuerWJetal：DetectionandprognosticCsigni.canceCofCopticCdiscChemorrhagesCduringCtheCOcularCHypertensionCTreatmentCStudy.COphthalmolo-gyC113：2137-2143,C20066）BengtssonB,LeskeMC,YangZetal：DischemorrhagesandCtreatmentCinCtheCearlyCmanifestCglaucomaCtrial.COph-thalmologyC115：2044-2048,C20087）AraieM,SekineM,SuzukiYetal：Factorscontributingtotheprogressionofvisual.elddamageineyeswithnor-mal-tensionCglaucoma.COphthalmologyC101：1440-1444,C19948）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychang-esCandCprogressionCinCglaucoma.CGraefesCArchCClinCExpCOpthalmolC226：510-515,C19889）ZiaiCN,CDolanCJW,CKacereCRDCetCal：TheCe.ectsConCaque-ousCdynamicsCofCPhXA41,CaCnewCprostaglandinCF2CalphaCanalogue,CafterCtopicalCapplicationCinCnormalCandCocularChypertensiveChumanCeyes.CArchCOphthalmolC111：1351-1358,C199310）LiuCj,KoYC,ChengCYetal：E.ectoflatanoprost0.005％andbrimonidinetartrate0.2％onpulsatileocularblood.owCinCnormalCtensionCglaucoma.CBrCJCOphthalmolC86：C1236-1239,C200211）CardasciaCN,CVetrugnoCM,CTrabuccoCTCetCal：E.ectsCofCtravoprosteyedropsonintraocularpressureandpulsatileocularblood.ow：a180-day,randomized,double-maskedcomparisonCwithClatanoprostCeyeCdropsCinCpatientsCwithCopen-angleCglaucoma.CCurrCTherCResCClinCExpC64：389-400,C200312）ErkinCEF,CTarhanCS,CKayikciogluCORCetCal：E.ectsCofCbetaxololCandClatanoprostConCocularCbloodC.owCandCvisualC.eldsinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmolC14：211-219,C200413）BoltzA,SchmidlD,WeigertGetal：E.ectoflatanoprostonCchoroidalCbloodC.owCregulationCinChealthyCsubjects.CInvestOphthalmolVisSciC52：4410-4415,C201114）VertrugnoCM,CCantatoreCF,CGiganteCGCetCal：Latanoprost0.005％CinCPOAG：e.ectsConCIOPCandCocularCbloodC.ow.CActaOphthalmolScandSupplC227：40-41,C199815）KimuraT,YoshidaY,TodaN：Mechanismsofrelaxationinducedbyprostaglandinsinisolatedcanineuterinearter-ies.AmJObsetGynecolC167：1409-1416,C199216）BonomiCL,CMarchiniCG,CMarra.aCMCetCal：VascularCriskfactorsforprimaryopenangleglaucoma：theEgna-Neu-marktStudy.OphthalmologyC107：1287-1293,C200717）TielschJM,KatzJ,SommerAetal：Hypertension,perfu-sionpressure,andprimaryopen-angleglaucoma.Apopu-lation-basedCassessment.CArchCOphthalmolC113：216-221,C199518）LeskeMC,Heijl,HymanLetal：Predictorsoflong-termprogressionintheearlymanifestglaucomatrial.Ophthal-mologyC114：1965-1972,C200719）FlammerJ,OrgulS,CostaVPetal：TheimpactofocularbloodC.owCinCglaucoma.CProgCRetinaCEyeCResC21：359-393,C200220）HarrisCA,CRechtmanCE,CSieskyCBCetCal：TheCroleCofCopticCnerveCbloodC.owCinCtheCpathogenesisCofCglaucoma.COph-thalmolClinNorthAmC18：345-353,C200521）NakanishiY,NakamuraM,MukunoHetal：Latanoprostrescuesretinalneuro-glialcellsfromapoptosisbyinhibit-ingCcaspase-3,CwhichCisCmediatedCbyCp44/p42Cmitogen-activatedCproteinCkinase.CExpCEyeCResC83：1108-1117,C200622）GherghelD,HoskingSL,Cunli.eIAetal：Eye.First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocu-larCcirculationCinCnewlyCdiagnosedCprimaryCopen-angleglaucomaCpatients：aCprospective,C6-month,Copen-labelCstudy.EyeC22：363-369,C200823）SponselWE,ParosG,TrigoYetal：Comparativee.ectsofClatanoprost（Xalatan）andCunoprostone（Rescula）inCpatientswithopen-angleglaucomaandsuspectedglauco-ma.AmJOphthalmolC134：552-559,C200224）KozCOG,COzsoyCA,CYarangumeliCACetCal：ComparisonCofCtheCe.ectsCofCtravoprost,ClatanoprostCandCbimatoprostConocularCcirculation：aC6-monthCclinicalCtrial.CActaCOphthal-molScandC85：838-843,C200725）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：E.ectsoftopi-calClatanoprostConCopticCnerveCheadCcirculationCinCrabbits,Cmonkeys,CandChumans.CInvestCOphthalmolCVisCSciC42：C2957-2963,C200126）TamakiCY,CNagaharaCM,CAraieCMCetCal：TopicalClatano-prostCandCopticCnerveCheadCandCretinalCcirculationCinChumans.JOculPharmacolTherC17：403-411,C200127）廣石悟朗，廣石雄二郎，藤居仁ほか：ラタノプロスト点眼とイソプロピルウノプロストン点眼による正常人乳頭循環への影響．眼臨100：303-306,C200628）GeyerCO,CManCO,CWeintraubCMCetCal：AcuteCe.ectCofClatanoprostConCpulsatileCocularCbloodC.owCinCnormalCeyes.CAmJOphthalmolC131：198-202,C200129）NicolelaMT,BuckleyAR,WalmanBEetal：AcomparaC-tiveCstudyCofCtheCe.ectsCofCtimololCandClatanoprostConCblood.owvelocityoftheretrobulbarvessels.AmJOph-thalmolC122：784-789,C199630）SugiyamaCT,CKojimaCS,CIshidaCOCetCal：ChangesCinCopticCnerveCheadCbloodC.owCinducedCbyCtheCcombinedCtherapyCofClatanoprostCandCbetaCblockers.CActaCOphthalmolC87：C797-800,C200931）MartinezCA,CSanchezCM：ACcomparisonCofCtheCe.ectsCof0.005％ClatanoprostCandC.xedCcombinationCdorzolamide/CtimololConCretrobulbarChaemodynamicsCinCpreviouslyCuntreatedCglaucomaCpatients.CCurrCMedCResCOpinC22：C67-73,C200632）南雲日立，萩原直也，伊藤賢司ほか：ラタノプロスト点眼による夜間の眼血流量と眼圧の変化．臨眼C57：483-485,C200333）SeongCGJ,CLeeCHK,CHongCYJ：E.ectsCofC0.005％Clatano-prostConCopticCnerveCheadCandCperipapillaryCretinalCbloodC.ow.OphthalmologicaC213：355-359,C199934）AkarsuC,BilgiliYK,TanerPetal：Short-terme.ectoflatanoprostConCocularCcirculationCinCocularChypertension.CClinExpOphthalmolC32：373-377,C200435）小暮朗子：LaserCSpeckleCFlowgraphy．臨眼C69：1764-1773,C201536）牧本由紀子，杉山哲也，小蔦祥太ほか：イソプロピルウノプロストン長期点眼の網脈絡膜循環に及ぼす影響．日眼会誌104：39-43,C200037）小蔦祥太，杉山哲也，東郁郎ほか：イソプロピルウノプロストン点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．日眼会誌C101：605-610,C199738）InanCUU,CErmisCSS,COrmanCACetCal：TheCcomparativeCcardiovascular,Cpulmonary,CocularCbloodC.ow,CandCocularChypotensivee.ectsoftopicaltravoprost,bimatoprost,bri-monidine,andbetaxolol.JOculPharmacolTherC20：293-310,C200439）IidaCY,CAkagiCT,CNakanishiCHCetCal：RetinalCbloodC.owCvelocityCchangeCinCparafovealCcapillaryCafterCtopicalCta.u-prostCtreatmentCinCeyesCwithCprimaryCopen-angleCglauco-ma.SciRepC7：5019,C2017＊＊＊

《原著》あたらしい眼科34（5）：734.739，2017cプロスタグランジン関連薬点眼治療介入前後における視神経乳頭血流変化と乳頭周囲脈絡網膜萎縮との関連の解析内匠哲郎伊藤浩幸安樂礼子竹山明日香榎本暢子石田恭子富田剛司東邦大学医療センター大橋病院眼科PeripapillaryAtrophyandItsRelationtoChangesinOpticNerveHeadBloodFlowafterUseofTopicalProstaglandinAnaloguesTetsuroTakumi,HiroyukiIto,AyakoAnraku,AsukaTakeyama,NobukoEnomoto,KyokoIshidaandGojiTomitaDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine東邦大学医療センター大橋病院眼科で新たに診断された無治療の正常眼圧緑内障患者22例22眼を対象とし，ハイデルベルグレチナトモグラフ3による乳頭周囲脈絡網膜萎縮（PPA）形状測定と，レーザースペックルフローグラフィによる治療前，治療3カ月後の時点での乳頭組織血流測定を行い，その関連を前向きに検討した．治療3カ月後において，眼圧は有意に下降した．治療前後の乳頭組織血流変化率とPPAパラメータに有意な相関を認めなかった．また，治療3カ月後での血流増加群および低下群の間でPPAパラメータに有意差を認めなかった．一方，視神経乳頭の上下耳鼻側別での解析では，鼻側の乳頭組織血流増加群と下側の低下群において，PPAパラメータと乳頭組織血流変化率との間に有意な相関が一部認められた．PPAの大きさや広がりが点眼治療前後の乳頭組織血流変化に与える影響については，その関連性は否定できないが，関連の程度は低いと考えられた．Weprospectivelyinvestigatedthecorrelationbetweenperipapillaryatrophy（PPA）andmicrocirculationoftheopticnervehead（ONH）beforeandafterusingtopicalprostaglandinanaloguesinnormal-tensionglaucoma（NTG）.Twenty-twopatientswithnewlydiagnosedNTGwereenrolledinthestudy.PPAparametersweremeasuredbyHeidelbergRetinaTomograph3.ONHmicrocirculationwasdeterminedbylaserspeckle.owgraphy（LSFG）beforeandat3monthsaftertreatment.ThemeanblurrateofthetissuecomponentoftheONH（MBR-T）wascalculat-ed.At3monthsaftertreatment,intraocularpressurewassigni.cantlyreduced.However,nosigni.cantcorrela-tionswereobservedbetweenPPAparametersandchangesintheMBR-T,exceptinthenasalquadrantandtheinferiorquadrantoftheONH.WeconcludethatPPAundeniablyin.uencesthee.ectoftreatmentforONHmicro-circulation,butitsrolemaynotbesigni.cantlyhigh.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（5）：734.739,2017〕Keywords：視神経乳頭血流，レーザースペックルフローグラフィ，正常眼圧緑内障，乳頭周囲脈絡網膜萎縮．op-ticnerveheadcirculation,laserspeckle.owgraphy,normaltensionglaucoma,peripapillaryatrophy.はじめにこれまで乳頭周囲脈絡網膜萎縮（peripapillaryatrophy：PPA）と緑内障との関連についていくつかの報告がなされてきた．すなわち，①PPAの大きさは正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）の機能，構造的異常とよく相関する1）．②bゾーンPPAを認める緑内障眼はPPAを認めない緑内障眼と比較して視野進行が速い2）．③PPAは視野進行領域の急速な部分と空間的に相関する3）．④bゾーンPPAと網膜神経線維層欠損の局在は相関がある4）．などである．一方，緑内障眼の眼血流について，近年わが国では，レーザースペックルフローグラフィ（laserspeckle.owgraphy：LSFG）が実用化され，それらを用いた報告がなされてきた．すなわち，①緑内障眼の乳頭辺縁部では，組織血流と視野障害（パターン偏差）の上下比が相関する5），②LSFGにおけ〔別刷請求先〕内匠哲郎：〒153-0044東京都目黒区大橋2-17-6東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：TetsuroTakumi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine,2-17-6Oohashi,Meguro-ku,Tokyo153-0044,JAPAN734（132）る血流の指標であるmeanblurrate（MBR）は自動視野計の視野障害指標であるmeandeviation（MD）値やスペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoher-encetomography：SD-OCT）で測定された網膜神経線維層厚ともによく相関する6），③原発開放隅角緑内障において，LSFGで得られた組織血流の波形解析パラメータであるskew,blowouttimeはMD値と有意に相関する7）．④NTGにおいて，MBRはMD値，乳頭周囲網膜神経線維層厚，および黄斑部網膜神経節細胞複合体厚と有意に相関する8），などである．現在，緑内障点眼治療はプロスタグランジン（prostaglan-din：PG）関連薬が第一選択薬として用いられている．PG関連薬については，眼圧下降効果に加え，視神経乳頭部血流が増加したという報告9.11）が散見されるが，低下したという報告12）もある．また，これまでPPAは視神経乳頭局所の血流障害を示す構造変化であるとの認識があるが1），PPAと視神経乳頭血流の関連については不明な点も多い．今回筆者らは，無治療のNTG眼において，PG関連薬1剤点眼治療開始前後での視神経乳頭部組織血流（乳頭組織血流）変化とPPAパラメータの形状（大きさ，広がり）との関連について，とくにPPAの存在が視神経乳頭血流の変化に影響を与えるのかという観点から検討したので報告する．I対象および方法1.対象2013年1月.2015年10月に，東邦大学医療センター大橋病院眼科で新たに診断された無治療のNTG患者のうち，治療開始前3カ月以内にLSFGによる乳頭部血流測定と，ハイデルベルグ走査レーザー断層計（HeidelbergRetinaTomograph3.HeidelbergEngineeringGmBH，HRT3）にてPPA形状解析ができた症例を前向きに採用した．本研究はヘルシンキ宣言に基づいて行われ，研究の要旨とプロトコールは東邦大学医療センター大橋病院倫理委員会の承認を受けた（承認番号：橋承12-83）．すべての対象患者に対し口頭にて研究の内容を説明し，インフォームド・コンセントを得たうえで，同意文書に署名を得た．NTGの診断基準は，①24時間日内変動測定を含む複数回の眼圧測定にて眼圧＜21mmHg，②特徴的な緑内障性乳頭変化（乳頭陥凹拡大：C/D比＞0.7とそれに伴うリムの菲薄化）と網膜神経線維層束状欠損がみられ，信頼性のある視野検査結果（Humphrey自動視野プログラム中心30-2SITAにて，固視不良率＜20％，偽陰性率＜20％，偽陽性率＜15％）にて，乳頭障害部に一致した視野障害が再現性をもって検出される，③両眼正常開放隅角，④ステロイド薬内服の既往，頭蓋内疾患，眼底の出血性病変など，眼圧，視野結果に影響を与える疾患の既往がないこと，とした13）．また，本研究組み入れに際しての除外基準として，内眼手術既往歴があるもの，等価球面度数で＜.6D，HRT3の画質が不良（画像のqualitycontrolで“poor”あるいは“unacceptable”と判定，または平均標準偏差＞30μm），およびPPAがHRT3の撮影画角より大きい場合は対象から除外した．両眼組み入れ基準に合致した場合は，Humphrey視野の視野障害指数であるMD値（dB）が重度な側の眼を解析対象とした．対象患者に対して，Humphrey視野測定，Goldmann圧平眼圧計による眼圧測定，眼底写真撮影（トプコンTRC-50DXTypeIAトプコン）を含む眼科的一般検査の後，HRT3によるPPA形状解析およびLSFGによる視神経乳頭部血流測定を行った．点眼薬はラタノプロスト点眼薬かタフルプロスト点眼薬を2人の眼科専門医（GT，KI）が恣意的に選択して投与した．2.HRT3によるPPA形状解析LSFG測定を同一日に行わない場合にはトロピカミド・フェニレフリン点眼，同一日に行う場合にはトロピカミド点眼にて散瞳，眼底写真撮影の後，HRT3（バージョン33.1.2.4）にて視神経乳頭部を画角15°で撮像し，熟練した1人の検者が眼底写真を参照しながら乳頭縁の決定を行った．引き続き，眼底写真を参照しながら，装置に内蔵されているPPAzoneanalysisprogramを用いて，HRT3画像上でbゾーンPPAの範囲を決定した．本研究ではbゾーンPPAは，視神経乳頭縁に沿って強膜と脈絡膜血管が目視できる網脈絡膜の萎縮部分と定義した．bゾーンPPAの形状のパラメータとして，つぎの5つのパラメータを求めた．すなわち，I．PPA全体の面積を示すatrophyarea（AA，mm2），II．PPAの乳頭周囲での広がりの状態を，乳頭中心を基点とした扇の角度として表現するtotalangularextent（TAE，°），III．乳頭中心からPPAの乳頭縁からもっとも離れた場所までの距離を示すtotalradialextent（TRE，mm），IV．totalradialextentのうち，乳頭縁からの距離を示す，maxi-mumdistancefromcontour（MDC，mm），そして，V．MDCを乳頭半径で割ったmaximumdistance/radius（MDR）の五つである（図1）．3.LSFGによる視神経乳頭部血流測定トロピカミド点眼にて散瞳後，LSFG-Navi（ソフトケア社）を用いて，視神経乳頭部の血流測定を行った14,15）．LSFG-Naviには波長830nmの半導体レーザー発振装置，CCDカメラが内蔵されており，スペックルパターンの変動をコンピュータで解析し，MBR（meanblurrate）値がカラーマップ表示される（図2）．解析部位は視神経乳頭とし，四つの部位，すなわち上側，下側，耳側，鼻側の区域に分け，乳頭全体値および各部位の組織領域のMBR（MBR-T）を求めた．測定は3回行い，その平均値を解析に使用した．Ⅰ．Atrophyarea（AA）Ⅱ．Totalangularextent（TAE）Ⅲ．Totalradialextent（TRE）Ⅳ．Max.distancefromcontour（MDC）Ⅴ．Max.distance/radius（MDR；MDC/radius）図1PPAのパラメータ4.検討項目と統計学的解析両眼組み入れ可能な症例では，視野MD値が悪いほうの眼のデータを解析に用いた．点眼治療開始前および点眼後3カ月時点での，眼圧，LSFG測定直後の平均血圧，眼灌流圧〔計算式：2/3（1/3×収縮期血圧＋2/3×拡張期血圧）.眼圧〕，視神経乳頭全体および上下耳鼻側1/4円のMBR-Tの変化率および治療開始前の五つのPPAパラメータ値とした．点眼前，および点眼開始3カ月後の値の比較には対応のあるt検定を用いた．2群間の相関の解析にはSpearman順位相関係数を求めた．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．II結果22例22眼（男性7例7眼，女性15例15眼）が対象となった．平均年齢（±標準偏差）は56.7±3.0（歳），平均等価球面度数（±標準偏差）は.2.6±0.6（D），Humphrey視野の平均MD値（±標準偏差）は.3.9±0.7（dB），平均pat-ternstandarddeviation値（±標準偏差）は6.3±0.6（dB）であった．使用PG剤の内訳は，ラタノプロストが8例，タフルプロストが14例であった．点眼開始後3カ月で眼圧は有意に下降したが，平均血圧，眼灌流圧に変化はなかった（表1）．治療前の乳頭組織血流とPPA各パラメ.タには有意な相関は認められなかった（表2）．治療前後の乳頭組織血流MBR-Tは，全体値および上下耳鼻側において変化はなかった（表3）．PPAの各パラメータとMBR-Tの変化率（治療後.治療前/治療前×100）とAllAreaInRubberBandMV＝37.7（100.0％）MT－7.0（100.0％）MA＝15.1MV-MT＝30.7図2MBR（meanblurrate）のカラーマップ表示解析部位は視神経乳頭とし，四つの部位，すなわち上側（S），下側（I），耳側（T），鼻側（N）の区域に分け，乳頭全体値および各部位の組織領域のMBR（MBR-T）を求めた．図では，MV：MeanofVasculararea（ラバーバンド内血管領域のMBR平均値），MT：MeanofTissuearea（ラバーバンド内組織領域のMBR平均値），MA：MeanofAllarea（ラバーバンド内全領域のMBR平均値）が示されるが，このうち組織血流を示すMTを，MBR-Tとし検討項目に使用した．の相関についても，すべてのパラメータに有意な相関はみられなかった（表4）．つぎに，治療後3カ月の時点で乳頭全体値および上下耳鼻側それぞれにおいてMBR-Tが増加した群と反対に低下していた群に分けて解析した．その結果，乳頭全体値でMBR-Tが増減した群分けに関して（増加群8眼，低下群14眼），PPAパラメータのTRE（増加群：0.48±0.05mm，低下群：0.60±0.07mm，p＝0.070）とMDR（増加群：0.55±0.08，低下群：0.80±0.08，p＝0.063）において，低下群のほうがPPAの網膜周辺部方向への進展度が大きい傾向にあったが，上下耳鼻側の増減で分けた場合は，すべてのPPAパラメータに有意な差はなかった（表5）．一方，増加群，低下群別で，MBR-Tの変化率とPPAパラメータの相関を解析したところ，鼻側で増減した群分けにおいて（増加群12眼，低下群：10眼），MBR-Tの変化率は，増加群においてPPAパラメータのTAEと有意に正相関した．すなわち，PPAの広がりが大きい眼ほど乳頭組織血流はより改善していた．また，下側で増減した群分けにおいて（増加群12眼，低下群10眼），MBR-Tの変化率は，低下群においてPPAパラメータのAAが有意に正相関した．すなわち，PPAの面積が大きい眼ほど，MBR-Tが低下した率は大きかった（表6）．III考察緑内障眼において，b-PPAに関連する報告や1.4），緑内障と視神経乳頭血流との関連について数多くの報告がなされている9.12）．PPAは視神経乳頭部における循環障害を示すリスクファクターと考えられているが，これまでにPPAと視神経乳頭血流変化との関連を検討した詳細な既報はほとんどない．今回筆者らは，無治療の正常眼圧緑内障においてPPAの性状（面積および広がり）によって点眼治療前後における血流変化に違いがあるかを検討した．HRT3によって得られた画像を用いて各眼のPPAパラメータをHRT3に内蔵されるPPAanalysisprogramを用いて解析するとともに，LSFGを用い治療前，治療後3カ月時点での視神経乳頭全体表1治療前後眼圧・血圧・眼灌流圧治療前治療3カ月後p値眼圧（mmHg）16.0±0.512.8±0.4＜0.001血圧（mmHg）87.5±2.685.2±2.5p＝0.310眼灌流圧（mmHg）42.3±1.744.1±1.6p＝0.327平均±標準偏差．対応のあるt検定表2治療前MBR.T値とPPAパラメータとの相関係数AATAETREMDCMDR乳頭全体.0.154.0.049.0.052.0.230.038（0.493）（0.828）（0.817）（0.920）（0.867）上側.0.1950.018.0.119.0.051.0.072（0.384）（0.936）（0.597）（0.820）（0.749）耳側0.0080.067.0.0330.0420.167（0.970）（0.766）（0.883）（0.851）（0.458）下側.0.331.0.259.0.261.0.263.0.224（0.132）（0.244）（0.241）（0.238）（0.316）鼻側.0.388.0.095.0.385.0.256.0.205（0.074）（0.673）（0.077）（0.250）（0.360）Spearman順位相関係数．（）：p値．AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.表3治療前後のMBR.T値治療前治療3カ月後p値乳頭全体10.5±0.510.3±0.50.523上側10.7±0.510.9±0.50.559耳側7.5±0.47.6±0.50.942下側10.5±0.411.0±0.50.238鼻側12.3±0.612.7±0.60.391平均±標準偏差．対応のあるt検定．および視神経乳頭を上側，耳側，下側，鼻側に4分割した際の各部位における組織血流（MBR-T）を測定した．その結果，治療開始前と治療3カ月後の時点において，PPAの五つのパラメータすべてとMBR-Tの変化率との間には有意な相関を認めなかった．PPAはこれまで視神経乳頭局所の血流に関連した変化と考えられており，PPAの大きさは緑内障性視野障害進行のリスクファクターとの報告されている16）．一方，緑内障点眼薬によって，視神経乳頭血流が改善されたとする報告も少なくなく，PG剤においても報告がなされている17）．ただ，点眼をすれば必ずしも全例で血流が増加するわけではなく，またその変化も個人差が多い18）．緑内障治療薬点眼後の血流変化にPPAの存在が何らかの影響を及ぼすのか否かについては，これまでのところ検討した報告はほとんどない．今回の筆者らの検討では，PPAのパラメータ，すなわち，面積，広がり，周辺部に向かっての突出の程度，すべてに関して点眼前後の乳頭組織血流変化との関連はなかった．一方で，治療後乳頭組織血流が増加した群と低下した群に分けて解析したところ，低下群のほうがPPAの網膜周辺部方向への進展度（TREとMDR）が大きい傾向にあったが，有意ではなかった．また，上下耳鼻側別での乳頭組織血流の変化率においては，鼻側で増加した群において，PPAの広がり（TAE）が大きい眼ほど乳頭組織血流はより改善していた．また，下表4治療前後MBR.T変化率とPPAパラメータとの相関係数AATAETREMDCMDR乳頭全体.0.013.0.0470.0250.090.01（0.954）（0.836）（0.911）（0.691）（0.966）上側.0.1590.020.0.169.0.140.0.176（0.480）（0.930）（0.452）（0.536）（0.434）耳側.0.0320.208.0.099.0.033.0.007（0.887）（0.352）（0.660）（0.885）（0.974）下側.0.0320.091.0.0440.015.0.023（0.887）（0.687）（0.848）（0.946）（0.919）鼻側0.0030.126.0.0270.0080.006（0.990）（0.577）（0.905）（0.970）（0.978）Spearman順位相関係数．（）：p値．AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.表5乳頭全体におけるMBR.Tの増加および低下群間でのPPA比較AATAETREMDCMDR増加群（n＝8）0.90±0.17174.3±22.560.48±0.05＊0.46±0.050.55±0.08#低下群（n＝14）0.95±0.12152.1±7.640.60±0.07＊0.54±0.080.80±0.08#対応のないt検定，＊：p＝0.070，#：p＝0.063AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.表6MBR.T増加および低下群でのMBR変化率とPPAとの相関係数AATAETREMDCMDR増加群：乳頭全体（n＝8）.0.072.0.548.0.263.0.036.0.190（0.866）（0.160）（0.528）（0.933）（0.651）上側（n＝11）0.0360.245.0.0230.055.0.059（0.915）（0.467）（0.947）（0.873）（0.863）耳側（n＝9）0.0080.3330.209.0.0420.217（0.983）（0.381）（0.589）（0.915）（0.576）下側（n＝12）0.0700.4550.0630.1750.123（0.829）（0.138）（0.846）（0.586）（0.704）鼻側（n＝12）.0.1820.601.0.340.0.364.0.455（0.572）（0.039）（0.280）（0.244）（0.147）低下群：乳頭全体（n＝14）.0.0730.354.0.279.0.204.0.090（0.805）（0.215）（0.334）（0.483）（0.759）上側（n＝11）0.068.0.327.0.182.0.191.0.191（0.842）（0.326）（0.593）（0.574）（0.574）耳側（n＝13）0.4890.1760.4730.4670.313（0.090）（0.566）（0.103）（0.108）（0.297）下側（n＝10）0.669.0.2000.4180.3210.321（0.035）（0.580）（0.229）（0.365）（0.365）鼻側（n＝10）0.225.0.115.0.0120.0790.079（0.532）（0.751）（0.973）（0.829）（0.829）Spearman順位相関係数，（）：p値，太字：有意な相関あり．AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.側で増減した群分けにおいては，低下群においてPPAの面積（AA）が大きい眼ほど，MBR-Tが低下した率は大きかった．このことから，PPAの存在が緑内障治療薬点眼後の血流変化に何らかの影響を与えている可能性は否定できないが，全体としてはその影響は低いと考えられた．今回の研究の問題点として，すでに治療が開始されている紹介患者の割合が高い大学病院での単施設研究であり，対象となる未治療の緑内障症例数が22例と少ないため関連のある，なしを最終的に結論するには対象数を増やしてさらに検討する必要がある点があげられる．ただ，今回の解析結果では視神経乳頭全体としては相関係数は非常に小さく，さらに多くの対象を解析すれば何らかの有意差は得られる可能性は否定できないが，得られたとしても，PPAが乳頭組織血流変化に関与する割合は，臨床的に問題にならないほど非常に小さい可能性もある．今後，対象患者の全身要因も含め，どのような事前要素が緑内障治療点眼薬使用後の乳頭組織血流改善につながるかをさらに検討していく必要があると思われた．以上，まとめとして，PPAの形状（大きさ，広がり）が，少なくともPG関連薬点眼前後での乳頭組織血流変化に影響を与えている可能性は否定できないものの，その影響は少ないと結論した．本論文の内容の一部は，第120回日本眼科学会総会（仙台）にて発表した．文献1）ParkKH,TomitaG,LiouSYetal：Correlationbetweenperipapillaryatrophyandopticnervedamageinnormal-tensionglaucoma.Ophthalmology103：1899-1906,19962）TengCC,DeMoraesCG,PrataTSetal：Beta-Zoneparapapillaryatrophyandthevelocityofglaucomapro-gression.Ophthalmology117：909-915,20103）TengCC,DeMoraesCG,PrataTSetal：Theregionoflargestb-zoneparapapillaryatrophyareapredictsthelocationofmostrapidvisual.eldprogression.Ophthal-mology118：2409-2413,20114）ChoBJ,ParkKH：Topographiccorrelationbetweenb-zoneparapapillaryatrophyandretinalnerve.berlayerdefect.Ophthalmology120：528-534,20135）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,20106）YokoyamaY,AizawaN,ChibaNetal：Signi.cantcorre-lationsbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisual.elddefectsandnerve.berlayerlossinglaucomapatientswithmyopicglaucomatousdisk.ClinOphthalmol5：1721-1727,20117）杉山哲也，柴田真帆，小嶌祥太ほか：緑内障眼・視神経乳頭血流の波形変化LSFG-NAVITMによる解析．あたらしい眼科29：984-987,20128）山下力，家木良彰，三木淳司ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性．あたらしい眼科31：1387-1391,20149）GherghelD,HoskingSL,Cunli.eIAetal：First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocu-larcirculationinnewlydiagnosedprimaryopen-angleglaucomapatients.Eye22：363-369,200810）MayamaC,IshiiK,SaekiTetal：E.ectsoftopicalphen-ylephrineandta.uprostonopticnerveheadcirculationinmonkeyswithunilateralexperimentalglaucoma.InvestOphthalmolVisSci51：4117-4124,201011）KurashimaH,WatabeH,SatoNetal：E.ectsofprosta-glandinF（2a）analoguesonendothelin-1-inducedimpairmentofrabbitocularblood.ow：comparisonamongta.uprost,travoprost,andlatanoprost.ExpEyeRes91：853-859,201012）小嶌祥太，杉山哲也，柴田真帆ほか：タフルプロスト長期点眼（1年間）による原発開放隅角緑内障の視野，視神経乳頭血流・形状の変化．臨眼68：895-902,201413）NakazawaT,ShimuraM,RyuMetal：Progressionofvisual.elddefectsineyeswithdi.erentopticdiscappearancesinpatientswithnormaltensionglaucoma.JGlaucoma21：426-430,201214）DaintyJC（ed）：Laserspeckleandrelatedphenomena.SpringerVerlag,NewYork,197515）藤居仁：レーザースペックルフローグラフィーの原理．あたらしい眼科15：175-180,199816）AraieM,SekineM,SuzukiYetal：Factorscontributingtheprogressionofvisual.elddamagesineyeswithnor-mal-tensionglaucoma.Ophthalmology101：1440-1444,199417）TsudaS,YokoyamaY,ChibaNetal：E.ectoftopicalta.uprostonopticnerveheadblood.owinpatientswithmyopicdisctype.JGlaucoma22：398-403,201318）HarrisA,EvansDW,CantorLBetal：Hemodynamicandvisualfunctione.ectsoforalnifedipineinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol124：296-302,1997＊＊＊

《原著》あたらしい眼科31（9）：1387.1391，2014c正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性山下力＊1,2家木良彰＊2三木淳司＊1,2,3後藤克聡＊2今井俊裕＊2荒木俊介＊2春石和子＊2桐生純一＊2田淵昭雄＊1八百枝潔＊3,4＊1川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科＊2川崎医科大学眼科学教室＊3新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野＊4眼科八百枝医院AssociationbetweenVisualFieldLossandOpticNerveHeadMicrocirculationandRetinalStructureinNormal-TensionGlaucomaTsutomuYamashita1,2）,YoshiakiIeki2）,AtsushiMiki1,2,3）,KatsutoshiGoto2）,ToshihiroImai2）,SyunsukeAraki2）,KazukoHaruishi2）,JunichiKiryu2）,AkioTabuchi1）andKiyoshiYaoeda3,4）1）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,2）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,3）DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,4）YaoedaEyeClinic目的：正常眼圧緑内障（NTG）における視神経乳頭（乳頭）血流と網膜や乳頭構造，視野指標との関連性を検討した．対象および方法：対象はNTG19例19眼である．レーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVITM）を用い乳頭血流（全領域・血管領域・組織領域）を測定した．スペクトラルドメイン光干渉断層計（RTVue-100R）を用い乳頭周囲の網膜神経線維層（cpRNFL）厚，乳頭形態，黄斑部網膜神経節細胞複合体（GCC）厚を測定した．乳頭血流と網膜や乳頭構造パラメータ，視野指標との関係について検討した．結果：乳頭の組織領域血流および全領域血流は，cpRNFL厚，GCC厚，乳頭形態パラメータのすべてと有意に相関していた．meandeviation（MD）値との相関係数が最も大きいのはcpRNFL厚（r＝0.88）であり，visualfieldindex（VFI）との相関係数が最も大きいのはGCC厚（r＝0.81）であった．乳頭の組織領域血流も，MD値およびVFIに相関を示した（r＝0.68）．結論：NTGにおいて，乳頭血流は，緑内障性網膜構造変化や視野障害との関連が示唆された．Purpose：Toreporttheassociationbetweenvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureinnormal-tensionglaucomapatients.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved19eyesof19patientswithnormal-tensionglaucoma.Opticnerveheadmicrocirculationwasexaminedwithlaserspeckleflowgraphy（LSFG-NAVI.）,andthemeanblurrateinallareas,invesselareaandtissuearea,wascalculatedusingthelaserspeckleflowgraphyanalyzersoftware.Macularganglioncellcomplex（GCC）thicknessparameters,circumpapillaryretinalnervefiberlayer（cpRNFL）thicknessandopticnervehead（ONH）parametersweremeasuredbyspectraldomainopticalcoherencetomography（RTVue-100R）.TherelationshipbetweenglaucomatousvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureparameterswasevaluatedusingtheSpearmanrankcorrelationcoefficient.Results：Themeanblurrateoftheopticdiskintissue（MT）andallareaswassignificantlycorrelatedwithcpRNFLthickness,GCCthicknessandONHparameters.ThecpRNFLthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithmeandeviation（MD）value（r＝0.88）.GCCthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithvisualfieldindex（VFI）（r＝0.81）.MeanMTwassignificantlycorrelatedwithMDvalueandVFI（r＝0.68）.Conclusion：TheresultsindicatedassociationbetweenopticnerveheadmicrocirculationandglaucomatousretinastructuralchangeandvisualfielddisordersinNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1387.1391,2014〕〔別刷請求先〕山下力：〒701-0193岡山県倉敷市松島288川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科Reprintrequests：TsutomuYamashita,C.O.,Ph.D.,DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,288Matsushima,Kurashiki-city,Okayama701-0193,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）1387Keywords：視神経乳頭血流，レーザースペックルフローグラフィー，正常眼圧緑内障，網膜構造，緑内障性視野障害．opticnerveheadbloodflow,laserspeckleflowgraphy,normaltensionglaucoma,retinalstructure,glaucomatousvisualfielddefects.はじめに厚生労働省研究班の調査によると，わが国における失明原因の第一位は緑内障であり，日本緑内障学会による疫学調査の多治見スタディにおいては，40歳以上の緑内障有病率は5％と多く，そのなかでも正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）が多いことが明らかとなった1）．NTGの病態については眼圧の関与以外に，視神経（乳頭）出血の頻度が高いという報告2）や，乳頭周囲網脈絡膜萎縮が緑内障性視野障害の進行に関連していると報告されており3），乳頭循環障害の関与が示唆されている．したがって，NTGにおける循環動態の研究は，病態の解明や治療法の確立にとって重要である．緑内障性視神経症の病態として，眼圧や血流がグリア細胞を変化させ，乳頭篩状板付近において，網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維を障害させ，軸索輸送が障害され，網膜神経節細胞障害が起こる．その結果，乳頭陥凹拡大やリムの菲薄化などを特徴とする緑内障性視神経症が生じるとされている．緑内障診断に視野測定は必須であるが，緑内障性の不可逆的視野変化が生じる頃には，すでに網膜神経節細胞はかなりの不可逆的な障害を受けているといわれている4）．そのため，網膜構造の緑内障性変化や乳頭の循環障害をより早期に検出することは，緑内障の早期発見および進行判定につながり非常に重要である．スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）は，タイムドメイン光干渉断層計（timedomainopticalcoherencetomography：TD-OCT）に比べスキャンスピードと空間解像度が向上し，乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnervefiberlayer：cpRNFL）厚の評価だけではなく，網膜神経節細胞の約50％が分布する黄斑部において，網膜神経節細胞に関連した層を含む内境界膜から内網状層外縁の神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚の計測が可能となった．そのため，SD-OCTを用いることにより，緑内障を早期に発見することや進行検出などが高くなることが期待されている5,6）．乳頭の循環測定にはさまざまな方法があるが，今回の研究においては測定再現性がきわめて高い眼血流測定装置であるレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）を用い7.9），NTGの乳頭血流測定を行った．LSFGを用いた報告で，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭血流と視野障害およびTD-OCTのcpRNFL厚の間に有意な相関があったことが示されている10）．今回筆者らは，1388あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014NTGに対しLSFGを用いて乳頭血流を測定し，SD-OCTを用いて算出されたGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータと，視野指標との関係を検討したので報告する．I対象および方法対象は，Humphrey自動視野計（Humphreyfieldanalyzer：HFA）（CarlZeissMeditec社）の中心30-2SITAstandardによる測定当日に，RTVue-100R（Optovue社）およびLSFG-NAVITM（ソフトケア社）を施行したNTG19例19眼（男/女＝9/10眼）である．本研究におけるNTGの診断基準は，検眼鏡的に眼底に緑内障性変化が観察され，治療前眼圧が3回の測定で21mmHg以下であり，HFA30-2SITAstandardでAndersoncriteria11）を満たすものとした．矯正視力1.0以上，.5.0D以上の近視，＋2.0D以下の遠視を対象とした．HFAでは，固視不良20％未満，偽陽性，偽陰性のそれぞれが15％未満の信頼性良好な結果のみを採用した．軽度白内障以外の眼疾患の既往，高血圧や糖尿病などの血管系疾患の既往，眼内手術の既往を有する者は除外した．すべての症例に関して，測定日から3カ月前までに点眼や内服内容に変更のないものとした．本研究は当大学倫理委員会の承認を得ており，すべての対象者にインフォームド・コンセントを得たうえで行った．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用い測定し，血圧および脈拍は自動血圧計を用い測定した．平均血圧は次式〔拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）〕，眼灌流圧は次式〔2/3平均血圧.眼圧〕を用いて算出した．乳頭血流測定は，0.4％トロピカミド点眼液（ミドリンRM点眼液0.4％，参天製薬）を用いて散瞳した後，LSFG-NAVITMを用いて3回連続行った．同一検者がLSFGAnalyzer（version3.1.16）を用い3枚の乳頭血流マップを作成し，血流速度の指標であるMBR（meanblurrate）値の平均を算出した．楕円ラバーバンドを用い乳頭領域を決定した後，血管抽出解析機能を用い，乳頭内の全領域の平均MBR値（meanMBRinallarea：MA），乳頭内の血管領域の平均MBR値（meanMBRinvesselarea：MV），乳頭内の大血管を除外した組織領域の平均MBR値（meanMBRintissuearea：MT）に分けて解析した8）．本研究では乳頭全体の各MBR値を算出し，3回測定の変動係数が10％未満の症例のみを対象とした．SD-OCTによる測定は，RTVue-100Rversion4.0スキャンプログラムの黄斑部解析ソフトGCCを用い，黄斑部7×7mmの範囲で，長さ7mmのラインスキャンで水平方向に1本，垂直方向に0.5mm間隔で15本のスキャンしGCC厚（140）を測定した．乳頭を中心にした4.9mmの範囲を視神経乳頭解析ソフトONHを用い，長さ3.4mmの12本の放射ラインスキャンと13本の同心円リングスキャンで測定した．乳頭の中心に乳頭部6×6mmの範囲を3次元視神経乳頭解析ソフト3DDiscを用い，101の水平ラスタスキャンで測定した．乳頭形状解析においては，ONHと3DDiscの画像をもとに乳頭縁と網膜色素上皮の端に相当する部位決定をした．それらの後，乳頭パラメータと乳頭中心から直径3.45mmの円周上のcpRNFL厚を算出した．両方のスキャンともsignalstrengthindexが50以上のデータを採用した．OCTパラメータ（GCC厚，cpRNFL厚，乳頭形態）とLSFGパラメータ（MA，MV，MT）およびHFAパラメータ〔MD（meandeviation）値，VFI（visualfieldindex）〕との関係は，Spearman順位相関係数を用い，危険率5％未満表1MBRおよびOCTパラメータの平均値と標準偏差MA22.0±6.1MV49.6±12.4MT11.8±3.8GCC厚（μm）74.7±7.4cpRNFL厚（μm）75.6±12.5Cuparea（mm2）1.38±0.69Rimarea（mm2）0.50±0.39C/Dratio0.71±0.22Cupvolume（mm3）0.32±0.22Rimvolume（mm3）0.04±0.05Nerveheadvolume（mm3）0.09±0.10MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.表2MBRとOCTパラメータの関係MAMVMTrp値rp値rp値GCC厚0.75730.00020.73510.00030.70350.0008cpRNFL厚0.62750.00400.53330.01870.64040.0031Cuparea.0.52590.0207.0.38090.1077.0.58360.0087Rimarea0.60960.00560.49520.03110.55930.0128C/Dratio.0.63890.0032.0.51210.0250.0.62580.0042Cupvolume.0.49690.0304.0.44230.0579.0.55110.0145Rimvolume0.65920.00210.53800.01750.65140.0025Nerveheadvolume0.64880.00270.53970.01710.62310.0025MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.を統計学的に有意とした．統計学的分析は統計解析ソフトPASWStatistics21.0（IBM-SPSS）を使用した．II結果患者背景は，年齢63.7±11.4（平均±標準偏差，範囲：51.75）歳，屈折度数は.2.1±2.7（.4.75.＋1.50）Dであった．眼圧は12.3±2.6mmHg，収縮期血圧122.1±15.5mmHg，拡張期血圧74.5±9.1mmHg，眼灌流圧46.2±7.1mmHgであった．HFAのMD値は.9.4±10.6（.28.00.0.57）dB，VFIは72.5±33.4（13.99）％であった．本研究における症例全体のLSFG-NAVITMおよびRTVue-100Rの測定結果を表1に示す．LSFGパラメータとOCTパラメータとの関係を表2に示す．MAおよびMTは，すべてのOCTパラメータと有意な相関を示した．なかでも，乳頭内の組織領域の平均MBR値を示すMTにおいては，すべてのOCTパラメータとの相関係数は最も高かった．LSFGパラメータとOCTパラメータおよび視野指標との関係を表3に示す．MD値との関係においては，cpRNFL厚表3MBRおよびOCTパラメータと視野指標MDVFIrp値rp値MA0.69750.00090.75800.0002MV0.64150.00310.69570.0009MT0.68360.00130.72820.0004GCC厚0.85480.00010.82760.0001cpRNFL厚0.88370.00010.78720.0011Cuparea.0.38020.1084.0.19070.4636Rimarea0.51690.02340.48190.0502C/Dratio.0.53310.0188.0.44370.0744Cupvolume.0.44250.0578.0.36590.1486Rimvolume0.46090.04700.42710.0873Nerveheadvolume0.43770.06090.42410.0898MD：meandeviation,VFI：visualfieldindex,MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.（141）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141389との相関係数が最も高く（r＝0.8837，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．VFIにおいては，GCC厚との相関係数が最も高く（r＝0.8276，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．眼灌流圧は，MD値（r＝0.0910，p＝0.7638）およびVFI（r＝0.0906，p＝0.7296）と相関はなく関連を示さなかった．III考按NTGを対象とした本研究において，LSFGで評価した乳頭血流パラメータと，SD-OCTで測定したcpRNFLやGCC厚，HFAで算出した視野指標との間で，互いに有意な相関があることが示された．Yokoyamaら12）は，MBR値とcpRNFL厚，MD値の有意な相関を報告しているが，本研究では，乳頭血流パラメータとGCC厚，VFIにも相関があることを示した．GCC厚においてはより早期の緑内障評価に有用で5），VFIは患者の視機能をMDよりもよく反映しているとされており13），これらと相関があったことは，LSFGによる乳頭血流評価が早期緑内障発見や緑内障症例の視機能評価に寄与する可能性があると考えられた．NTGにおいては，眼圧非依存因子の関与が原発開放隅角緑内障（狭義）より強い14）とされ，なかでも眼循環障害が示唆される報告が多い．たとえば，NTG眼における乳頭血流の日内変動を測定した研究では，夜間に乳頭血流の低下する症例ほど，視野障害進行が大きいと報告されている15）．緑内障眼と健常眼の循環動態と比較した研究では，緑内障眼では動静脈循環遅延がみられることや16），乳頭血流速度が低下している17）ことが報告されている．LSFGは，レーザースペックル法を応用した眼血流測定装置であり，乳頭や網脈絡膜における微小循環を非侵襲的，半定量的に評価することが可能である18,19）．Yaoedaら20）は，乳頭辺縁部の血流変化と視野障害との相関に関して，原発開放隅角緑内障（狭義）眼では相関はなく，NTG眼では有意な相関があったことを報告している．また，NTG眼においては，正常眼に比べ血流量が低下していることや，乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている21,22）．緑内障眼の乳頭辺縁部の領域別組織血流と視野障害の程度を検討した報告では，パターン偏差上下比と血流の上下比に有意な相関があったとしている23）．Chibaら10）は，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭MBRは，cpRNFL厚，垂直C/D比（陥凹乳頭比）およびMD値と有意に相関していたとしている．本研究において，乳頭の組織領域の平均MBR値を示すMTは，MD値やVFIと有意な相関を示し，乳頭血流障害と視野障害との関連が示唆された．しかし，今回の症例は，すでに乳頭に緑内障性変化が生じている症例であり，乳頭の構造変化が組織血流低下に影響を及ぼしている可能性がある．乳頭辺縁部体積が減少するこ1390あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014とによりLSFGのパラメータが低下した可能性があり，さらに今後において検討する必要があると考えられた．緑内障病期の進行に伴い耳側血流比の減少がみられたという報告や23），近視性乳頭を有する緑内障眼の乳頭耳側，上方，下方のMTは正常群と比較すると有意に低かった12）などの報告がある．本研究においては，視神経乳頭を分割し領域別のMBR値を算出しておらず，今後の検討課題とする予定である．本研究において，MTはGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータのすべてに有意な相関を示した．このことは，乳頭組織血流低下と緑内障による網膜の構造上の変化との関連性があることが考えられた．緑内障においては，視神経乳頭の篩状板付近において約120万本の網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維が障害され，軸索輸送障害が起こるために網膜神経節細胞障害が生じるとされている．その結果，網膜神経線維が脱落して緑内障に特徴的な視神経乳頭陥凹拡大やrimの菲薄化および網膜神経線維層欠損などの緑内障性視神経症を生じるとされている．その原因としては眼圧因子の関与は多くの報告でいわれていることではあるが，今回の研究結果から，LSFGパラメータとGCC厚およびcpRNFL厚は有意な相関を示し，乳頭血流障害と網膜神経節細胞障害や視野障害の関連が示唆された．乳頭の循環障害は，視野障害や網膜神経線維層欠損よりも早く生じているのかを，preperimetricglaucomaなどを対象に研究を行っていく予定である．NTGにおける循環動態を研究することは，NTGの病態の解明および治療法の選択の一助となる可能性がある．また，乳頭血流を示すLSFGパラメータは，緑内障を経過観察するうえでGCC厚や，cpRNFL厚と異なる指標として有用である可能性がある．緑内障眼に対し，網膜神経節細胞に関連した網膜厚および乳頭血流を計測し，循環動態変化を捉え治療を再考することで，視野障害の進行速度を少しでも遅らせることが可能となるかもしれない．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：TheTajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853857,19863）JonasJB,NaumannGO：Parapapillaryretinalvesseldiameterinnormalandglaucomaeyes.II.Correlations.InvestOphthalmolVisSci30：1604-1611,19894）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453（142）464,19895）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：上下半視野異常を有する早期緑内障眼のスペクトラルドメイン光干渉断層計による検討．臨眼64：869-875,20106）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：緑内障眼の黄斑部網膜神経節細胞複合体厚，網膜神経線維層厚，乳頭形態と視野指標．臨眼65：1057-1064,20117）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：MeasurementofmicrocirculationintheopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyandscanninglaserDopplerflowmetry.AmJOphthalmol129：734-739,20008）坪井明里，白柏基宏，八百枝潔ほか：血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定．あたらしい眼科28：448-451,20119）AizawaN,KunikataH,YokoyamaYetal：Correlationbetweenopticdiscmicrocirculationinglaucomameasuredwithlaserspeckleflowgraphyandfluoresceinangiography,andthecorrelationwithmeandeviation.ClinExperimentOphthalmol42：293-294,201410）ChibaN,OmodakaK,YokoyamaYetal：Associationbetweenopticnervebloodflowandobjectiveexaminationsinglaucomapatientswithgeneralizedenlargementdisctype.ClinOphthalmol5：1549-1556,201111）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry.2nded,p121-190,Mosby,StLouis,199912）YokoyamaY,AizawaN,ChibaNetal：Significantcorrelationsbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfielddefectsandnervefiberlayerlossinglaucomapatientswithmyopicglaucomatousdisk.ClinOphthalmol5：1721-1727,201113）BengtssonB,HeijlA：Avisualfieldindexforcalculationofglaucomarateofprogression.AmJOphthalmol145：343-353,200814）DownsJC,RobertsMD,BurgoyneCF：Mechanicalenvironmentoftheopticnerveheadinglaucoma.OptomVisSci85：425-435,200815）OkunoT,SugiyamaT,KojimaSetal：Diurnalvariationinmicrocirculationofocularfundusandvisualfieldchangeinnormal-tensionglaucoma.Eye18：697-702,200416）ArendO,PlangeN,SponselWEetal：Pathogeneticaspectsoftheglaucomatousopticneuropathy：fluoresceinangiographicfindingsinpatientswithprimaryopenangleglaucoma.BrainResBull62：517-524,200417）LoganJF,RankinSJ,JacksonAJ：Retinalbloodflowmeasurementsandneuroretinalrimdamageinglaucoma.BrJOphthalmol88：1049-1054,200418）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgraphyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol88：723-729,201019）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,two-dimensionalmeasurementofretinalmicrocirculationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：3825-3834,199420）YaoedaK,ShirakashiM,FukushimaAetal：Relationshipbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfieldlossinglaucoma.ActaOphthalmolScand81：253-259,200321）永谷建，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼及び正常眼圧緑内障眼における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200122）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200623）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,2010＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141391

《原著》あたらしい眼科30（3）：405.408，2013c正常眼におけるカルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）の眼血流への影響梅田和志稲富周一郎大黒幾代大黒浩札幌医科大学医学部眼科学講座EffectofCarteololHydrochloride（2％MikeranRLA）onOpticNerveHeadBloodFlowinNormalEyesKazushiUmeda,SyuichiroInatomi,IkuyoOhguroandHiroshiOhguroDepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine目的：カルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）点眼薬の眼血流への影響についてレーザースペックルフローグラフィを用いて調査した．対象および方法：対象は健常人正常眼8例16眼．右眼にミケランRLA2％，左眼にプラセボを単回点眼し，開始時，1.5，3，4.5および6時間後に眼圧，眼灌流圧，全身血圧，脈拍および視神経乳頭陥凹部，視神経乳頭上・下耳側リム，視神経乳頭近傍上・下耳側網脈絡膜の血流量を測定した．結果：ミケランRLA2％点眼眼とプラセボ点眼眼の両群間で眼圧および眼灌流圧において有意差を認めなかった．全身血圧および脈拍は開始時と比較して下降したが重篤な副作用はみられなかった．眼血流量は，乳頭近傍上耳側網脈絡膜でミケランRLA2％点眼眼が3および6時間後に有意に増加した（p＜0.05）．結論：ミケランRLA2％は正常眼において，眼血流増加作用のあることが示されたことから，緑内障神経保護治療の選択肢となる可能性が期待される．Purpose：Toexaminetheeffectofcarteololhydrochloride（2％MikeranRLA）onopticnerveheadbloodflowinhealthyvolunteers,usinglaserspeckleflowgraphy.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved8healthysubjects（16eyes）instilledwith2％MikeranRLAintherighteyeanditsplacebointhelefteye.Changesinintraocularpressure（IOP）,bloodpressure（BP）,pulserate（PR）,ocularperfusionpressure（OPP）andmeanblurrate（MBR）weredeterminedfrommeasurementstakenatbaselineandat1.5,3,4.5and6hoursafterinstillation.Results：IOPandOPPdidnotchangebetweentherightandlefteyes.BPandPRdecreaseduponinstillationof2％MikeranRLA,butwithnosideeffects.MBRatthesuperotemporalchorioretinasurroundingtheopticnerveheadincreasedsignificantlyat3and6hoursafterinstillation（p＜0.05）.Conclusion：Thisresultsuggeststhat2％MikeranRLAincreasesopticnerveheadbloodflowandcouldbeaneuroprotectiveagent.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（3）：405.408,2013〕Keywords：カルテオロール，視神経乳頭血流，緑内障，レーザースペックルフローグラフィ．carteolol,opticnerveheadbloodflow,glaucoma,laserspeckleflowgraphy.はじめに緑内障性視神経症の発症および進行の原因としては，眼圧による機械的な障害のみではなく，視神経乳頭や網脈絡膜などの眼循環障害の関与が考えられる1）．したがって，種々の抗緑内障薬のもつ眼圧下降効果に加えて眼血流に対する効果，すなわち神経保護の重要性が示唆されている2.8）．抗緑内障点眼薬のなかで最も多く使用される薬剤としてプロスタグランジン点眼液とbブロッカー点眼薬がある．bブロッカー点眼薬のなかでもカルテオロール塩酸塩は内因性交感神経刺激様作用（ISA）を有し，また血管弛緩因子（EDRF）の分泌亢進，血管収縮因子（EDCF）の分泌抑制により末梢血管抵抗を減少させる働きを有しているため眼血流改善効果が期待される2,9.11）．Tamakiら11）は正常人に対して2％カルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）または0.5％チモロールをそれぞれ1日2回3週間点眼させて眼血流量をレーザースペックルフローグラフィで検討したところ，両〔別刷請求先〕梅田和志：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KazushiUmeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,S-1,W-16,Chuo-ku,Sapporo,Hokkaido060-8543,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（119）405者において短期的には影響はなかったものの，前者では3週後の時点で眼血流の増加の可能性を示唆した．そこで今回筆者らは，カルテオロール塩酸塩の効果の持続性が期待される製剤（ミケランRLA2％）において短期的な眼血流への影響がどうなるかを検討する目的で，健常眼における点眼前後での眼血流の変化をレーザースペックルフローグラフィを用いて検討したので報告する．I対象および方法対象は軽度の屈折異常以外特に全身および眼疾患を有しない健常ボランティア8例16眼である．その内訳は男性3例女性5例，年齢20.34歳（平均23.9歳）．対象の右眼にミ図1レーザースペックルフローグラフィによる血流マップ測定部位は乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域，また乳頭近傍耳側網脈絡膜血流測定領域は網脈絡膜萎縮層を除外して設定した．（mmHg）2118151296開始時1.5hr3hr4.5hr6hra.眼圧＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ケランRLA2％を点眼，左眼にプラセボとして生理食塩水を点眼し，開始時，1.5，3，4.5および6時間後における眼圧，眼灌流圧，全身血圧および脈拍をそれぞれ3回ずつ測定した．眼血流は視神経乳頭陥凹部，視神経乳頭上耳側および下耳側リム，視神経乳頭近傍上耳側および下耳側網脈絡膜の5カ所とした．具体的には0.5％トロピカミド・塩酸フェニレフリンによる散瞳30分後，比較暗室で視神経乳頭を中心に画角35°で連続3回測定した．血流測定にはcharge-coupleddevice（CCD）カメラを用いたレーザースペックルフローグラフィを使用し，組織血流の指標となるmeanblurrate（MBR）値を測定した．MBR値は相対値であるため，開始時に対する変化率を経時的に算出した．血流測定領域は眼底写真で確認し，乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域に設定した（図1）．乳頭近傍耳側網脈絡膜血流測定領域は網脈絡膜萎縮層を除外して設定した．統計学的解析は対応のあるまたは対応のないt検定を用い，有意水準p＜0.05を有意とした．当臨床試験は札幌医科大学倫理委員会の承認を得た後，試験参加者全員から文書での同意を取得して施行，すべての試験プロトコールはヘルシンキ人権宣言に従った．II結果1.眼圧（平均±標準偏差）（図2a）眼圧は開始時16.1±3.3mmHgから，ミケランRLA2％点眼1.5，3，4.5および6時間後でそれぞれ13.3±2.2mmHg（p＜0.05），13.1±2.6mmHg（p＜0.01），12.4±2.8mmHg（p＜0.01）13.1±2.5mmHg（p＜0.01）と有意に下降した．プラセボ点眼眼(，)においても点眼3，4.5および6時間後でそれぞれ14.6±2.2mmHg（p＜0.05），14.0±2.7mmHg（p＜0.01），14.0±2.2mmHg（p＜0.01）と開始時に比べて有意に下降した．両群間で統計的有意差はみられなかったが，プラセボ点眼眼に比べてミケランRLA2％点眼眼でより低い眼圧値を呈した．（mmHg）5520開始時1.5hr3hr4.5hr6hrb.眼灌流圧504540353025＊図2眼圧および眼灌流圧の推移ミケランRLA2％投与眼（◆）およびプラセボ投与眼（■）における開始時および点眼1.5，3，4.5および6時間後の眼圧（a）および眼灌流圧（b）の推移を示す．すべてのデータは平均値±標準偏差．群間および群内の有意差検定はそれぞれ対応のない（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）および対応のある（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）t検定を用いた．406あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（120）2.全身血圧および脈拍（平均±標準偏差）平均血圧を1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）＋（拡張期血圧）と定義すると，平均血圧はミケランRLA2％点眼前78.9±6.4mmHgで，点眼4.5および6時間後にそれぞれ72.6±5.3mmHg（p＜0.05），72.5±5.5mmHg（p＜0.01），と開始時より有意に低下していたが，重篤な副作用はみられなかった．また，脈拍はミケランRLA2％点眼前70.4±5.3拍/分で，点眼1.5および3時間後にそれぞれ64.8±6.0拍/分（p＜0.01），65.1±9.3拍/分，と開始時より低下したが，4.5時間後までには元のレベルに回復していた．3.眼灌流圧（平均±標準偏差）（図2b）眼灌流圧は2/3（平均血圧）.（眼圧値）で算出した．ミケランRLA2％点眼眼では眼灌流圧に有意な変化はみられず，プラセボ点眼眼では開始時36.5±4.3mmHgに比べ点眼6時間後に34.3±3.8mmHgと有意に下降した（p＜0.05）が，両群間で統計的有意差はみられなかった．4.視神経乳頭および網脈絡膜血流（平均±標準偏差）視神経乳頭陥凹部と上耳側リムおよび乳頭近傍上耳側網脈絡膜のMBR値の変化率は，ミケランRLA2％点眼眼でいずれの時点でも開始時より高い値を示していたのに対し（図（％）a.視神経乳頭陥凹部20151050－20－15－10－5開始時1.5hr3hr4.5hr6hr＊（％）151050－20－15－10－5開始時1.5hr3hr4.5hr6hrc.視神経乳頭下耳側リム＊＃図3眼血流の変化率の推移ミケランRLA2％投与眼（◆）およびプラセボ投与眼（■）における開始時および点眼1.5，3，4.5および6時間後の眼血流（MBR値）の開始時からの変化率の推移を示す．すべてのデータは平均値±標準偏差．群間および群内の有意差検定はそれぞれ対応のない（＃p＜0.05，＃＃p＜0.01）および対応のある（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）t検定を用いた．（121）3a,3b,3d），プラセボ点眼眼では開始時に比べ6時間後に視神経乳頭陥凹部MBR値の変化率が有意に低下していた（p＜0.05）（図3a）．さらにミケランRLA2％点眼眼の乳頭近傍上耳側網脈絡膜のMBR値の変化率はプラセボ点眼眼に比べて3および6時間後に有意に増加した（p＜0.05）（図3d）．一方，視神経乳頭下耳側リムのMBR値の変化率はミケランRLA2％点眼眼でプラセボ点眼眼に比べ点眼1.5時間後には有意に低下した（p＜0.05）が，その後は両群間での有意差はみられなかった（図3c）．乳頭近傍下耳側網脈絡膜のMBR値の変化率は両群間での有意差はみられなかったが，ミケランRLA2％点眼眼では点眼前と比べてほぼ変化がなかったのに対し，プラセボ点眼眼で点眼6時間後に有意な低下がみられた（図3e）．III考按一般的にbブロッカーの眼局所効果は房水産生を抑制することで眼圧の下降が得られることが知られ，全身副作用として血圧低下や末梢組織血流量の減少などがある．一方，カルテオロール塩酸塩では内因性交感神経刺激様作用（ISA）による血管弛緩因子（EDRF）の分泌亢進および血管収縮因（％）b.視神経乳頭上耳側リム40302010－20－100開始時1.5hr3hr4.5hr6hr（％）403020100－30－20－10開始時1.5hr3hr4.5hr6hrd.視神経乳頭近傍上耳側網膜＊＊＃＃（％）20100－30－20－10開始時1.5hr3hr4.5hr6hre.視神経乳頭近傍下耳側網膜＊あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013407子（EDCF）の分泌抑制作用により末梢血管抵抗を減少させることでこれらの副作用の軽減があるとされている2,9.11）．今回筆者らの正常眼を用いた検討では，視神経乳頭近傍上耳側網脈絡膜血流がミケランRLA2％点眼により，点眼3および6時間後に有意に増加するという結果が得られた．この機序として，ミケランRLA2％点眼眼で眼灌流圧が下降せず保たれていたことから，ISAによるEDRFの分泌亢進およびEDCFの分泌抑制作用による末梢血管抵抗の減少に伴って視神経乳頭および網脈絡膜毛細血管が拡張したためと考えられる．現在までに種々の抗緑内障点眼薬を用いた眼血流への効果をみた研究報告が散見される3.6）が，緑内障眼を用いたものが多く，ある程度の血流増加作用の報告はあるものの，筆者らが調べたかぎりにおいて正常眼を用いた研究ではそのような効果の報告は少ない7,8）．正常眼圧緑内障眼においては正常人眼に比べ血流量が低下していること，さらに乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている12,13）．これらの事実は視神経乳頭の血流動態が緑内障と密接に関係していることを示唆するものである．したがって，正常眼に比べて緑内障眼ではすでに視神経乳頭周囲の血流が低下しているため，抗緑内障点眼薬のもつ血流への影響が正常眼に比べて出やすい可能性がある．今回筆者らの検討においても視神経乳頭陥凹部と上耳側リムおよび乳頭近傍上耳側網脈絡膜ではミケランRLA2％点眼による眼血流量の増加がみられたのに対し，下耳側リムおよび乳頭近傍下耳側網脈絡膜ではみられなかった．これは解剖学的にいわゆるI’SNTの法則により視神経乳頭下方の神経線維が最も多く，それに伴って血流の予備能も多いため効果がマスクされた可能性が考えられた．正常人眼では視神経乳頭血流量は加齢とともに減少することが知られている12）．緑内障眼では視神経乳頭血液循環のautoregulation機構が破綻するため，加齢変化以上に乳頭血流量が低下するのかもしれない．したがって，低下した血流量を抗緑内障点眼薬などにより生涯にわたり改善することができれば，緑内障の進行をある程度阻止できる可能性が期待できる．2008年，Kosekiら14）は正常眼圧緑内障患者にカルシウム拮抗薬であるニルバジピンを3年間投与し，ニルバジピン群はプラセボ群に比しHumphrey視野のMD（標準偏差）の傾きが有意に低下し，かつ視神経乳頭血流量が有意に増加したと報告した．ごく最近筆者らの研究グループは，2年間の前向き2重盲検試験においてサプリメントとしてのカシスアントシアニンが緑内障患者の視野進行の阻止と眼血流の上昇をもたらすことを報告した15）．この事実は乳頭血流を改善することによって視野障害の進行を阻止しうる可能性を示唆している．したがって，今回筆者らが得たミケランR408あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013LA2％点眼による眼血流量の増加作用，しかも点眼6時間後にも血流が増加していた事実は慢性疾患である緑内障の治療を考えると望ましいものであり，緑内障神経保護治療の選択肢として有用な示唆を与えるものであると考えられる．文献1）早水扶公子，田中千鶴，山崎芳夫：正常眼圧緑内障における視野障害と視神経乳頭周囲網膜血流との関係．臨眼52：627-630,19982）新家眞：レーザースペックル法による生体眼循環測定─装置と眼科研究への応用．日眼会誌103：871-909,19993）梶浦須美子，杉山哲也，小嶌祥太ほか：塩酸レボブノロール長期点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．臨眼60：1841-1845,20064）SugiyamaT,KojimaS,IshidaOetal：Changesinopticnerveheadbloodflowinducedbythecombinedtherapyoflatanoprostandbetablockers.ActaOphthalmol87：797-800,20095）前田祥恵，今野伸介，清水美穂ほか：緑内障眼における1％ブリンゾラミド点眼の視神経乳頭および傍乳頭網膜血流に及ぼす影響．あたらしい眼科22：529-532,20056）梶浦須美子，杉山哲也，小嶌祥太ほか：塩酸ブナゾシン点眼の人眼・眼底末梢循環に及ぼす影響．眼紀55：561-565,20047）今野伸介，田川博，大塚賢二：塩酸ブナゾシン点眼の正常人眼視神経乳頭末梢循環に及ぼす影響．あたらしい眼科20：1301-1304,20038）廣辻徳彦，杉山哲也，中島正之ほか：ニプラジロール点眼による健常者の視神経乳頭，脈絡膜-網膜血流変化の検討．あたらしい眼科18：519-522,20019）戸松暁美：b遮断剤点眼薬カルテオロールの眼圧下降作用と網脈絡膜組織血流量に及ぼす影響．聖マリアンナ医科大学雑誌22：621-628,199410）三原正義，松尾信彦，小山鉄郎ほか：ビデオ蛍光血管造影と画像解析によるCarteolol（ミケランR）点眼における網膜平均循環時間の検討．TherapeuticResearch10：161-167,198911）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199712）永谷健，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼および正常眼圧緑内障における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200113）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200614）KosekiN,AraieM,TomidokoroAetal：Aplacebo-controlled3-yearstudyofacalciumblockeronvisualfieldandocularcirculationinglaucomawithlow-normalpressure.Ophthalmology115：2049-2057,200815）OhguroH,OhguroI,KataiMetal：Two-yearrandomized,placebo-controlledstudyofblackcurrantsanthocyaninsonvisualfieldinglaucoma.Ophthalmologica228：26-35,2012（122）