あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科41（1）：82.88，2024cブリモニジン関連角膜実質混濁の臨床経過～自験3症例からの考察篠崎友治＊1溝上志朗＊2細川寛子＊1田坂嘉孝＊1,3鳥飼治彦＊4白石敦＊2大橋裕一＊1＊1南松山病院眼科＊2愛媛大学大学院医学系研究科眼科学講座＊3愛媛大学大学院医学系研究科視機能再生学講座＊4とりかい眼科クリニックCClinicalCourseof3CasesofBrimonidine-RelatedCornealStromalOpacityTomoharuShinozaki1）,ShiroMizoue2）,HirokoHosokawa1）,YoshitakaTasaka1,3）,HaruhikoTorikai4）,AtsushiShiraishi2）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,Minami-MatsuyamaHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）4）TorikaiEyeClinicCDepartmentofOphthalmology&RegenerativeMedicine,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,C目的：ブリモニジン点眼液C0.1％（以下，BT）の長期使用により生じた角膜実質混濁のC3例について発症前段階からの進行経過を報告する．症例：1）81歳，女性．2015年両眼CBT開始．2018年に両眼の濾胞性結膜炎，2019年に両眼の周辺部角膜浸潤が出現．2020年には角膜新生血管を伴う角膜実質炎へ進展し角膜脂肪変性に至った．2）73歳，男性．2015年左眼，2019年両眼CBT開始．翌月に濾胞性結膜炎，2022年角膜新生血管を伴う角膜実質炎が両眼に発症した．3）88歳，女性．2018年両眼CBT開始．2020年に両眼の濾胞性結膜炎と周辺部角膜浸潤，2022年に周辺部角膜浸潤の中央への拡大とそれに向かう角膜新生血管の侵入を認めた．考按：3症例の臨床経過から本症は結膜充血や濾胞性結膜炎が生じる「結膜充血期」，周辺部角膜に輪状の浸潤が出現する「周辺部角膜浸潤期」，角膜浸潤に向かって新生血管が伸長し角膜脂肪変性に至る「角膜実質炎期」，の順に進行すると考えられた．CPurpose：ToCreportC3CcasesCofCcornealCstromalCopacityCcausedCbyCtopicalCbrimonidinetartrate（BT）.CCasereports：CaseC1,CanC81-year-oldCfemale,CwasCstartedConCtopicalCBTCtreatmentCinC2015,CandClaterCdiagnosedCwithCbilateralCfollicularCconjunctivitisCinC2018.CBilaterally,CperipheralCcornealCin.ltrationCdevelopedCinC2019CandCstromalCkeratitisCwithCneovascularizationCandfattyCdegenerationCdevelopedCin2020.CCaseC2,Ca73-year-oldCmale,CwasstartedontopicalBTinthelefteyein2015andbilaterallyin2019.Thefollowingmonth,bilateralfollicularconjunctivitisdeveloped,leadingtobilateralperipheralstromalkeratitiswithneovascularizationin2022.Case3,an88-year-oldfemale,wasstartedontopicalBTinbotheyesin2018.In2020,bilateralfollicularconjunctivitisandstromalkera-titiswithneovascularizationoccurred.Conclusion：Clinicalcourseassessmentofthecasesshowedthatafterlong-termCadministrationCofCtopicalCBT,CtheCdiseaseCprogressedCfromCconjunctivalChyperemiaCtoCperipheralCcornealCin.ltration,and.nallystromalkeratitis,oftenaccompaniedbyfattydegeneration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（1）：82.88,2024〕Keywords：ブリモニジン点眼，副作用，角膜実質混濁，角膜新生血管，結膜充血．brimonidineophthalmicsolu-tion,sidee.ects,cornealstromalopacity,cornealneovascularization,conjunctivalhyperemia.Cはじめに房水産生を抑制し，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出を交感神経Ca2受容体作動薬（以下，a2作動薬）であるブリ促進することにより眼圧を下降させる．緑内障診療ガイドラモニジン酒石酸塩点眼液C0.1％（以下，ブリモニジン）は，イン（第C5版）によれば，点眼治療の第一選択薬は，プロス〔別刷請求先〕篠崎友治：〒790-8534愛媛県松山市朝生田町C1-3-10南松山病院眼科Reprintrequests：TomoharuShinozaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,Minami-MatsuyamaHospital,1-3-10Asodamachi,Matuyama-shi,Ehime790-8534,JAPANC82（82）タノイドCFP受容体作動薬（以下，FP作動薬），交感神経Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）およびプロスタノイドCEP2受容体作動薬（以下，EP2作動薬）の三つであり，Ca2作動薬は炭酸脱水酵素阻害薬，Rhoキナーゼ阻害薬（以下，ROCK阻害薬）とともに第二選択薬に位置づけられている1）．他系統との合剤も開発されるなか，あるレセプトデータベースによればブリモニジンを含有する製剤は緑内障薬物治療患者の5名にC1名程度の割合で広く用いられている2）．長期間にわたって使用されることもあって，緑内障点眼薬には多様な副作用がみられる．なかでも，FP作動薬における眼瞼・虹彩色素沈着，上眼瞼溝深化，Cb遮断薬における気管支収縮，徐脈が知られており，その他，EP2作動薬では黄斑浮腫，ROCK阻害薬では結膜充血や眼瞼炎などが代表的なものとしてあげられる．ブリモニジンの副作用については結膜炎，眼瞼炎，点状角膜症などが主体とされるが，頻度こそ少ないものの，2017年のCMaruyamaらの報告を皮切りに，近年，長期投与に伴う炎症性の角膜実質混濁をきたす症例が増加している3.12）．その臨床所見は角膜ヘルペスなどでみられる角膜実質炎に酷似しており，進行例では血管新生を伴う扇状の角膜実質混濁を呈する．しかし，これまでの報告の大半は悪化後に大学病院や基幹病院などに紹介された症例であり，どのような経過で角膜病変が進行していくかについては不明な点も多かった．今回，筆者らは同様な角膜実質混濁のC3症例を診療する機会を得たが，そのなかで，前医での診療情報をもとに発症に至るまでの経過を詳細に把握することができた．ここでは，これまでの報告例の臨床プロフィールを比較供覧するとともに，ブリモジニンに起因する角膜混濁の進行様式について若干の考察を加えて報告する．CI症例［症例1］81歳，女性．既往歴に両眼白内障手術（2004年右眼，2006年左眼）があり，骨粗鬆症に対して内服治療中であった．2015年C10月に開放隅角緑内障と診断され両眼にラタノプロスト点眼を開始，2016年C2月から両眼にブリモニジンを追加した．2018年C12月より両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を認めるようになり（図1a），2019年C11月には両眼の角膜下方周辺部に角膜浸潤が出現（図1b），2020年C7月からは新生血管を伴う角膜実質炎へと進行した．この時点で，消炎のためにベタメタゾン点眼を開始すると結膜充血は軽減し，角膜新生血管の活動性も低下した．その後，眼圧が上昇しC2021年C2月にはラタノプロスト点眼をビマトプロスト点眼に切り替え，2021年C7月にリパスジル点眼を追加した．なお，角膜混濁は徐々に再燃増強し，治療に難渋したためC2022年C1月C14日，南松山病院（以下，当院）受診となった．初診時矯正視力は右眼光覚（＋），左眼（0.2），眼圧右眼20CmmHg，左眼C17CmmHg，両眼に著明な結膜充血と濾胞性結膜炎，および眼瞼炎がみられた．角膜下方を中心に瞳孔領にまで及ぶ半円形の濃厚な角膜浸潤と灰白色の沈着，輪部実質側からの新生血管侵入がほぼ対称性に両眼にみられた（図1c）．また，小型ながらこれに類似した角膜病変が上方に複数認められた．前眼部光干渉断層計では病変部に一致した輝度の高い混濁を角膜実質に認め，その部を中心に角膜厚が著明に増大していた（図1d）．生体共焦点顕微鏡では角膜実質混濁内に脂質と思われる針状結晶が観察された（図1e）．特徴的な両眼性の角膜病変とブリモニジンの長期投与歴から，ブリモニジンによる副作用の可能性が高いと診断した．なお，血液検査では，ヘルペスウイルス感染，結核，梅毒などを疑わせる所見は認めなかった．そこで，処方されていた緑内障点眼薬C3剤（ビマトプロスト点眼，リパスジル点眼，ブリモニジン）を中止し，アセタゾラミド内服とカルテオロール-ラタノプロスト配合剤およびベタメタゾン点眼を両眼に開始した．その後，結膜充血と眼瞼炎は速やかに軽快したものの，眼圧コントロールがむずかしくなったため，2022年C3.4月に両眼にトラべクレクトミーを施行し，その後眼圧は正常化した．角膜浸潤は徐々に混濁の周辺部から軽減したが，2023年C4月の段階においても病変の中央部に混濁が残存している（図1f）．［症例2］73歳，男性．正常眼圧緑内障の診断でブリモニジンとイソプロピルウノプロストン点眼を左眼にC4年間使用し，2019年C9月からは右眼にも追加投与した（図2a）．2019年C10月，両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を認めたが点眼をそのまま継続すると，2022年C6月に，右眼に軽微な新生血管の侵入を伴う周辺部角膜浸潤が，左眼に新生血管を伴う扇状の角膜混濁が出現した．ブリモニジンによる副作用を疑い，同薬を休止してフルオロメトロン点眼を開始したところ，翌月の診察で結膜充血は改善したが，角膜混濁は残存していたため（図2b），診断目的にてC2022年C9月当院を受診した．初診時矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.2），眼圧右眼C10mmHg，左眼C13CmmHg，すでに消炎傾向で，両眼の結膜充血は消退し，濾胞性結膜炎も認めなかった．角膜周辺部の病変は両眼ともに瘢痕化傾向にあったが，左眼の鼻下側，耳下側の一部の混濁にはまだ新生血管が侵入していた．初診時以降，両眼ともに緑内障点眼薬は休止し，角膜混濁に対しては角膜浸潤の治療ため左眼にフルオロメトロン点眼を継続している．正常眼圧緑内障については，眼圧上昇はなく，視野障害は進行していないため，点眼薬なしで慎重に経過観察している．2023年C4月の診察時も角膜混濁は残存している．f図1a～eは症例1の左眼，fは症例1の両眼a：点眼開始からC2年C10カ月後，結膜充血とともに角膜周辺部に微細な輪状の浸潤がみられる．Cb：3年C9カ月後，角膜下方周辺部に弧状の角膜浸潤が出現している．Cc：6年C3カ月後（当科初診時），結膜充血と眼瞼炎，脂質沈着を伴う濃厚な角膜浸潤が角膜下方全体に認められる．d：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致して音響反射を伴う輝度の高い角膜実質混濁があり，著明な角膜厚の増加（1594Cμm）が認められる．e：共焦点顕微鏡検査では脂質の沈着と考えられる針状結晶が多量に認められた．f：両眼に角膜混濁が残存している．図2症例2の左眼a：点眼開始C4年後，角膜周辺部に淡い混濁があり，小さな角膜浸潤が鼻下側に複数認められる（この時点ではブリモニジンによるものと認識されていない）．b：点眼開始後C7年，結膜充血と周辺部の角膜浸潤および角膜血管新生像を認める．透明帯は存在しない．ブリモニジンの中止，フルオロメトロン投与にて充血は消退しているが，角膜病変にはまだ活動性がみられる．Cc：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致して輝度の高い角膜実質混濁を認める．［症例3］88歳，女性．リモニジンとチモロール点眼に切り替えた．2010年C1月から落屑緑内障に対して両眼にビマトプロスその後のC2020年C6月から結膜充血が両眼に出現するようト点眼を開始．2018年C2月に両眼白内障手術を施行したが，になり，2020年C7月には両眼に周辺部角膜浸潤が認められ術後に眼圧が上昇しため，ビマトプロスト点眼を休止し，ブた（図3a）．そこで，ベタメタゾン点眼をC1カ月使用したと図3症例3の右眼a：点眼開始C2年C4カ月後，著明な結膜充血が認められ，濾胞性結膜炎と周辺部角膜浸潤がみられる．Cb：点眼開始後C4年C7カ月後，高度の結膜充血がみられ，表層性の角膜新生血管が伸長し，角膜下方を中心に角膜浸潤が拡大，進行している．透明帯は認められない．Cc：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致した輝度の高い角膜実質混濁があり，角膜厚の増大（963Cμm）を認める．ころ，濾胞性結膜炎は軽減したため，ブリモニジン投与を継続した．しかし，2022年C9月には顕著な結膜充血，濾胞性結膜炎を認めるようになり，角膜混濁が進行したため（図3b），ブリモニジンによる副作用を強く疑い，同薬を休止しフルオロメトロン点眼を開始するとともに診断目的にて当院紹介となった．初診時矯正視力は右眼（0.7），左眼（0.5Cp），眼圧右眼C17mmHg，左眼C25CmmHg，著明な結膜充血と濾胞性結膜炎があり，両眼の角膜下方には血管侵入を伴った角膜浸潤を認めた．角膜浸潤は下方を中心に右眼は鼻側，左眼は耳側にまで拡大し，点状表層角膜症も顕著であった．両眼にフルオロメトロン点眼をベタメタゾン点眼に変更し，落屑緑内障に対してはチモロール点眼を継続した．結膜充血はC2週間で軽減したが角膜新生血管と瘢痕化した角膜混濁はC2023年C4月の段階で残存している．CII考按ブリモニジンの上市から約C5年が経過したC2017年，Maruyamaら3）により特異な角膜実質混濁のC2例が報告された．いずれもブリモニジンの長期投与例で，角膜実質炎に該当する臨床所見が観察されたが，他に原因は同定されず，点眼の中止とステロイド点眼投与にて瘢痕治癒した．以後，筆者らが検索した限りにおいて，同様の症例が計18例，わが国を中心にC10施設から報告3.12）されている．表1に自験例C3例と合わせた全C21例の臨床像をまとめた．既報をもとにした臨床像の特徴としては，①長期間のブリモニジン投与歴があること，②周辺部から新生血管を伴う角膜浸潤が生じ，重症例では角膜脂肪変性に至ること，③発症前（または発症時）に顕著な結膜充血がみられること，④ブリモニジンの中止とステロイド点眼で角膜実質炎は消退するが病変部に角膜瘢痕が残存する，などが共通項としてあげられる．筆者らの角膜混濁C3症例の診断も，既報に準じて，①ブリモニジンによる長期投与歴があり，②結膜充血と角膜実質炎に酷似した病変がみられたこと，③血液検査，血清抗体検査，全身症状などからヘルペス，梅毒，結核などの原因が否定的であること，などに基づいて行った．緑内障という疾患の性格上，患者は両眼点眼を行っており，左右差こそあれ病変は両眼性に生じるのが一般的であるが，既報の症例のなかには，白内障術後にステロイドを点眼していた小島らのC1例10）を含めて片眼のみに発症している症例も散見される．角膜実質炎の診断に確定的な検査がない以上，このなかにヘルペスウイルス感染などによるものが含まれている可能性は完全には否定できないが，そのほとんどが両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を発症しており，発症の時間差を示すものと解釈される．ここで改めて認識しておきたいのが前駆所見としての結膜充血の重要性である．濾胞性結膜炎や眼瞼炎（ときにマイボーム腺機能異常とも表現される）については一部でこれを認めない症例もあるが，結膜充血は報告例のほぼすべてで観察されている．これは永山ら13）がいう点眼の副作用としての「ブリモニジンアレルギー」であり，診断基準は「ブリモニジン点眼下に進行性の結膜充血および眼瞼結膜濾胞や眼瞼発赤を生じ，中止によって症状の寛解が認められる」とされる．彼らの臨床研究によれば，その発症頻度はC1年でC15.7％，2年でC27.1％であり，製薬企業サイドからの副作用報告とほぼ同様な値を示しており，頻度の高い副作用として重要である．実際の臨床ではブリモニジンアレルギーが出現した時点で薬剤の投与中止を検討することになるが，やむをえない理由で結膜炎発症後も点眼が継続された場合には，角膜病変の生じるリスクが高まることが自験例の臨床経過からも推察できる．本報告で強調したいのは，自験C3症例についての臨床経過を詳細に解析できた点である．これは，前医の協力のもと，発症前に遡って診療録を確認することができたためであり，偶然ではあるが，3症例のステージがそれぞれ異なっていた表1ブリモニジンによる角膜実質混濁症例（自験3例と既報18例）年性使用発症結膜充血濾胞性角膜発症時矯正視力症例使用期間発症時併用点眼または眼瞼炎治療薬齢別眼眼結膜炎結膜炎新生血管右左ラタノプロスト自験例C1C81女両両4年＋＋＋＋光覚＋0.2ベタメタゾン点眼リパスジル右7年自験例C2C73男両両イソプロピルウノプロストン＋＋.＋1.2C1.2フルオロメトロン点眼左3年自験例C3C88女両両2年チモロール＋＋.＋0.7C0.5Cpフルオロメトロン点眼Maruyamaら3）C1C78女左左2年ラタノプロストチモロール＋＋＋＋記載なしC0.15フルオロメトロン点眼レボフロキサシン点眼ベタメタゾン内服C2C75女両両1年4カ月ラタノプロストドルゾラミドーチモロール不詳不詳＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Tsujinakaら4）ビマトプロスト3C74男両両1年6カ月ドルゾラミド-チモロール＋＋.＋0.7C0.5ベタメタゾン点眼依藤ら5）C4C5C6C627976女女男両両両右左左4年6年3年ブナゾシンブリンゾラミドーチモロールビマトプロストドルゾラミドヒアルロン酸＋＋＋..＋…＋＋＋0.7C1.01.2C1.20.9C0.3フルオロメトロン点眼アシクロビル眼軟膏Cフルオロメトロン点眼アシクロビル眼軟膏Cベタメタゾン点眼Manabeら6）C7C8C6575男女両両左左2年2年リパスジルブリンゾラミドビマトプロストドルゾラミド＋＋＋不詳＋＋＋＋1.0C1.0記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Cフルオロメトロン点眼中澤ら7）ラタノプロスト-チモロール9C80男両両不詳ブリモニジン-ブリンゾラミド＋不詳C.＋0.7C1.0フルオロメトロン点眼宮久保ら8）タフルプロスト10C73女両右4年ヒアルロン酸＋＋.＋0.1C1.0ベタメタゾン点眼岡橋ら9）ビマトプロスト11C69男両両5年ブリンゾラミドーチモロール＋..＋0.4CpC1.2ベタメタゾン点眼小島ら10）タフルプロスト12C78女両右2年チモロール＋不詳C.＋0.3C1.2ベタメタゾン点眼Chikamaら11）Cフルオロメトロン点眼13C69女両両3年トロボプロスト-チモロール＋.＋＋記載なし記載なしセフメノキシム点眼バラシクロビル内服クラリスロマイシン内服C14C60男両両4年10カ月ビマトプロストドルゾラミド-チモロール＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C15C61女両両8年5カ月トロボプロストチモロール＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C16C56男両両不明なし＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C17C71男両両6年ラタノプロストカルテオロール＋.＋不詳記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Moshirfarら12）C18C86女両両7年人工涙液不詳C..＋0.3C0.3ジフルプレドナート点眼こと，すなわち，初期の周辺部角膜浸潤と末期の角膜脂肪変性の症例に加えて，その中間の角膜浸潤が拡大する時期の症例から構成されていた点にも恵まれたといえる．要約すれば，まず結膜充血と濾胞性結膜炎が前駆病変として全例で発生しており（結膜充血期），この時期を越えて点眼が継続された結果，角膜輪部付近に斑状，ときに輪状を呈する上皮下浸潤が出現し，経過とともに角膜中央方向へ浸潤が増強した（周辺部角膜浸潤期）．この後もさらに点眼が継続された自験症例C1，3では，輪部角膜の深層から新生血管が伸長して扇状の角膜浸潤病変を形成し，角膜実質内への脂（86）図4ブリモニジンによる角膜混濁の臨床経過a：症例C1左眼．濾胞性結膜炎に加え周辺部にわずかな角膜浸潤が始まっている．Cb：症例C3の右眼．周辺部角膜浸潤，角膜新生血管を認める．Cc：症例C3右眼．角膜浸潤の亢進し角膜実質炎を発症．Cd：症例C1の右眼．角膜実質炎を発症し脂質の沈着．Ce：症例C2の左眼．結膜充血に伴い周辺部角膜浸潤が進行．f：症例C2左眼．ブリモニジンを休止し周辺部までで瘢痕化した角膜混濁．質漏出（角膜実質炎期）に至った（図4）．結論としては，「結膜充血期」「周辺部角膜浸潤期」，および「角膜実質炎期」の順に進展していくものと考えられる．ブリモニジンによる角膜混濁が生じる明確な機序は不明であるが，本点眼薬に含まれる何らかの成分が角膜内に浸透，蓄積し，角膜輪部の深部血管叢に作用して炎症性機転を惹起させることが推測される．最新のイオン化イメージング質量分析法を用いたCGroveらによる研究では，ブリモニジンは点眼後C15分で角膜全体に速やかに浸透し，前房，虹彩毛様体に高濃度で分布後，ぶどう膜強膜流出路から後眼部へと排出されることが示されており14），この薬剤移行のなかで前眼部組織に何らかの薬理作用を及ぼす可能性は十分に考えられる．加えて，緑内障点眼薬の角膜血管新生作用については，Schwartzら16）による興味深い研究がある．彼らはCbFGF（塩基性線維芽細胞成長因子）ペレットを埋込んだラット角膜に種々の緑内障点眼薬を投与し，ブリモニジン＞ラタノプロスト＞ドルゾラミド＞チモロールの順に強い血管新生作用を認めたという．使用されたブリモニジンがCAbbVie社製品という制約はあるが，この事実は，ブリモニジンが角膜新生血管の主因となっている可能性が高いことが考えられるとともに，多剤点眼による血管新生の可能性も示唆するデータでもある．角膜実質炎との臨床所見の類似性からみて，発症メカニズムには共通の基盤があると思われるが，機序の解明は今後の課題となる．ブリモニジンによる角膜混濁の報告は長らくの間，わが国だけに限られていて，海外からの報告は病態の異なる多発性角膜上皮下浸潤のC1例15）のみであった．その理由として当初，宮久保ら8）も指摘するように，国内製品（千寿製薬）とC2種類ある海外製品（AbbVie社：米国向けおよび欧州向け）との点眼組成の違いの可能性が考えられたが，国内製品のみに特異的な成分が見当たらないこと，また，最近市販されたブリモニジン配合点眼薬においても同様の角膜混濁例が報告されている7）ことなどから，点眼組成よりもブリモニジン自体の関与が強く疑われる．そのなかで最近，AbbVie社のブリモニジン点眼液により生じたと考えられる両眼性の角膜実質混濁のC1例が米国から初めて報告された12）．これによりブリモニジン主因説がさらに有力とはなったが，興味深いのは報告例の虹彩の色調が「褐色（ブラウン）」という点である．前述したCGroveらの報告14）でも，有色家兎の虹彩組織においてメラニン色素への取り込みを反映すると考えられる薬剤濃度の上昇が認められており，人種差と本症との関係について今後の検討が待たれるところである．現時点で，ブリモニジンとの併用薬について特定の関連は示されていないが，ブリモジニン非使用の多剤点眼患者の両眼に同様な角膜混濁が生じたとするCKasuyaらの報告17）があり，先のラット実験の結果も踏まえれば，ブリモニジン以外の緑内障点眼薬でも同様な病変を惹起する可能性は否定できない．炎症性の角膜実質混濁については，既報のように，ブリモニジンの中止とステロイド点眼で消炎することが可能であった．実際，自験例ではブリモニジンを点眼している場合でも一定の消炎が得られているほか，先に述べた小島ら10）の報告でもステロイド点眼中の眼には病変は発症していない．ただし，角膜中央部にまで病変が進展した場合には，治療への反応も比較的緩徐であり，最終的に角膜実質瘢痕が残存し視力予後は不良となる．ブリモニジンはわが国における緑内障診療に広く用いられており，重篤な副作用である角膜混濁の発生が今後増加する懸念もある．今回のC3症例の臨床経過を振り返ると，角膜混濁に至るまでの段階において，リスクの高い所見を察知し発症あるいは進展を阻止することが重要と考えられる．とくに，結膜充血が常態化した場合においては，ブリモニジンの投与はそこで断念し，他の降圧治療の選択へと舵を切るべきと思われる．本論文は角膜カンファランスC2023一般口演CBにて発表した内容です．謝辞：製品情報を提供いただいた千寿製薬株式会社末信敏秀様に厚くお礼申し上げます．利益相反：白石敦（カテゴリーF：参天製薬株式会社）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）日眼会誌126：85-177,C20222）2021年C10月.2022年C9月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社CJMDC3）MaruyamaY,IkedaY,YokoiNetal：Severecornealdis-ordersCdevelopedCafterCbrimonidineCtartrateCophthalmicCsolutionuse.CorneaC36：1567-1569,C20174）TsujinakaCA,CTakaiCY,CInoueCYCetal：ACcaseCofCbilateralCdeepstromalcornealopacityandvascularizationafteruseofCmultipleCantiglaucomaCmedicationsCincludingCbrimoni-dineCtartrateCophthalmicCsolution.CActaCOphthalmolC97：Ce948-e949,C20195）依藤彰記，細谷友雅，岡本真奈ほか：ブリモニジン点眼液使用経過中に発症した角膜実質炎のC3例．眼科C61：1527-1533,C20196）ManabeCY,CSawadaCA,CMochizukiK：CornealCsterileCin.ltrationCinducedCbyCtopicalCuseCofCocularChypotensiveCagent.EurJOphthalmolC30：NP23-NP25,C20207）中澤満，原藍子：緑内障治療中に強い角膜混濁を生じた症例．臨眼75：1282-1285,C20218）宮久保朋子，戸所大輔，秋山英雄：ブリモニジンによる角膜混濁が疑われたC1例．臨眼76：921-925,C20229）岡橋昌己，原雄将，山上聡：ブリモニジン酒石酸塩点眼による角膜実質混濁を認めたC1例．眼科C64：691-695,C202210）小島創太，岩瀬剛：ブリモニジン酒石酸塩点眼液使用中に角膜実質混濁が急速に進行したC1例．臨眼C76：1049-1053,C202211）ChikamaCT,CShinjiCK,CYokotaCCCetal：In.ammatoryCcellsCandlipiddepositsdetectedbyinvivoconfocalmicroscopyinbrimonidinetartrateophthalmicsolution-relatedcorne-aldisorders：ACcaseCseries.COculCImmunolCIn.ammC28：C1-6,C202212）MoshirfarM,ZiariM,PayneCJetal：BilaterallipidkeraC-topathyCinCtheCsettingCofCbrimonidineCtartrateCuse.CCaseCRepOphthalmolMedCVolume2023,ArticleID8115622,4pagesApr,202313）永山幹夫，永山順子，本池庸一ほか：ブリモニジン点眼によるアレルギー性結膜炎発症の頻度と傾向．臨眼C70：C1135-1140,C201614）GroveCKJ,CKansaraCV,CPrentissCMCetal：ApplicationCofCimagingmassspectrometrytoassessoculardrugtransit.SLASDiscovC22：1239-1245,C201715）PurgertRJ,MeghparaB,KolomeyerNN：CornealsubepiC-thelialCin.ltratesCassociatedCwithCbrimonidineCuse.CCanJOphthalmolC55：e172-e173,C202016）SchwartzCS,CGeorgeCJ,CBen-ShoshanCJCetal：DrugCmodi.cationCofCangiogenesisCinCaCratCcorneaCmodel.CInvestCOphthalmolVisSciC49：250-254,C200817）KasuyaCY,SanoI,MakinoSetal：CornealCopacityinducedbyCantiglaucomaCagentsCotherCthanCbrimonidineCtartrate.CCaseRepOphthalmolMedC2020,C4803651,C2020C＊＊＊

《第49回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科30（6）：841.844，2013c角膜病変を初発とした眼部帯状ヘルペス梅屋玲子＊1,3木村泰朗＊1,2深尾真理＊1,2木村千佳子＊1＊1上野眼科医院＊2順天堂大学附属順天堂医院眼科＊3順天堂東京江東高齢者医療センター眼科CaseReportofHerpesZosterOphthalmicusOnsetwithOcularPainandAtypicalCornealLesionReikoUmeya1,3）,TairoKimura1,2）,MariFukao1,2）andChikakoKimura1）1）UenoEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,JuntendoUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,JyuntendoTokyoKotoGeriatricMedicalCenter点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）で発症し，遅れて水疱が生じた眼部帯状ヘルペス（herpeszosterophthalmicus：HZO）を経験した．40歳，男性．頻回交換型ソフトコンタクトレンズ装用中，右眼異物感を主訴に来院した．右眼角膜にSPKを1カ所認めた．2日後眼痛が著明となり，SPKの増加を認めたが偽樹枝状病変はみられなかった．4日後鼻根と鼻背に2カ所水疱が出現し，その後広がったため眼部帯状ヘルペスと診断した．抗ウイルス薬の投与で角膜所見は軽快したが，2週間後に虹彩炎，2カ月後に上強膜炎，5カ月後に角膜実質浅層の混濁を合併しステロイド薬で治療した．HZOは典型的皮膚所見を伴えば診断が比較的容易であるが，病初期に皮膚所見を伴わない場合もあり，SPKのみで眼痛が著明な場合もHZOを考慮に入れ注意深い頻回診察が必要である．Anatypicalcaseofherpeszosterophthalmicus（HZO）withsuperficialpunctatekeratopathy（SPK）astheprimarysymptomwasexperienced.A40-year-oldmalevisitedourclinicbecauseofforeignbodysensationinhisrighteye.Hewasadailydisposablecontactlensuser,andhisrighteyeexhibitedsuperficialcorneallesion.Ontheseconddayhisocularpainbecamesevere,withsomeSPK.Onthefourthday,2blistersappearedonhisnose；HZOwasdiagnosed.Althoughanantiviralagentwasprescribed,hedevelopedlimbitis,uveitisandanteriorstromalinfiltratesonhiscorneaduringthefollowing5months.HZOdiagnosisisnotverydifficult,becauseofthetypicalskinlesion.Withoutthetypicalskinlesioninthefirststage,however,wemustconsidersevereocularpainaspossiblyrelatingtotheprimarysymptomofHZO；carefulobservationisthereforerecommendedinsuchinstances.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：841.844,2013〕Keywords：眼部帯状ヘルペス，点状表層角膜症，水疱，角膜実質混濁．herpeszosterophthalmicus,superficialpunctatekeratopathy,blister,anteriorstromalinfiltrates.はじめに水痘帯状ヘルペスウイルス（varicellazostervirus：VZV）は初感染で水痘を起こした後，宿主の神経節に潜伏する．眼部帯状ヘルペス（herpeszosterophthalmicus：HZO）では約50％の頻度で眼症状をひき起こすことが知られている1）．臨床診断は通常皮疹により容易であるが，ときに無疹性のVZV感染症であるzostersineherpeteの病態を呈することがあり，その診断に苦慮する場合がある．今回筆者らは，非定型的な角膜病変で初発し，皮疹が遅れて出現したHZOを経験したので報告する．I症例患者：40歳，男性．主訴：右眼異物感．家族歴・既往歴：特記すべきことなし．現病歴：平成23年7月，頻回交換型ソフトコンタクトレンズを使用中に，前日からの右眼異物感を訴え受診した．初診時所見：視力は右眼0.06（1.2×.4.50D（cyl.1.50DAx155°），左眼0.08（1.2×.4.25D（cyl.0.50DAx40°），眼圧は右眼15mmHg，左眼12mmHgであった．前眼部で〔別刷請求先〕梅屋玲子：〒110-0015東京都台東区東上野3-15-14上野眼科医院Reprintrequests：ReikoUmeya,M.D.,UenoEyeClinic,3-15-14Higashiueno,Taito-ku,Tokyo110-0015,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（119）841図12日後の右眼前眼部写真フルオレセイン染色陽性の点状表層角膜症（矢印）を認めた．図34日後の右眼前眼部写真（強拡大）角膜輪部周辺に浸潤とフルオレセイン染色陽性の上皮障害，輪部炎を認めた．は，右眼角膜周辺部2時方向にフルオレセインに染色される1カ所の上皮障害を認め，結膜充血を軽度伴っていた．中間透光体，眼底に異常所見を認めず，左眼には異常はみられなかった．経過：以上からコンタクトレンズによる角膜上皮障害と診断し，0.1％ヒアルロン酸ナトリウムを処方し経過観察とした．しかし2日後の再診時，眼痛の自覚は悪化し，夜間は市販の鎮痛薬を内服しないと就眠できなかった．右眼角膜周辺部の上皮障害が耳側と上方にも散在．3.4カ所のフルオレセイン染色陽性の点状表層角膜症を呈し（図1），結膜充血はやや増強していた．Thygeson点状表層角膜炎を疑い，0.1％フルオロメトロンを追加処方した．この時点では眼瞼を含む皮膚症状を認めなかった．4日後，眼痛の自覚は変わらず，鼻根部と鼻背に2カ所水疱形成が認められ（図2），右結膜充842あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013図24日後の皮膚所見鼻根部と鼻背に2カ所水疱（矢印）を認めた．血の増強と角膜輪部周辺に浸潤を伴う角膜上皮障害と輪部炎（図3）を認めたが，偽樹枝状病変は認めなかった．フルオレセインに染色された上皮の周囲はやや盛り上がっていた．単純ヘルペスまたは帯状疱疹ヘルペスによる所見を疑い，0.1％フルオロメトロン点眼を中止．アシクロビル眼軟膏の1日5回投与と0.5％レボフロキサシン点眼の1日4回投与を開始した．その時点での採血で得られたVZVの補体結合反応（complementfixation：CF）値は32倍であった．6日後，三叉神経第1枝領域に水疱を伴う広範な皮疹が出現，その臨床所見よりHZOと診断．同日より塩酸バラシクロビル3g/日の内服と眼瞼，鼻部にビタラビン軟膏（2回/日）の塗布を追加した．塩酸バラシクロビルは7日間投与した．図4に急性期の経過を示す．次第に右角膜上皮障害と結膜充血は改善し，疼痛も消退を認めたが，14日後，右前房内炎症細胞の出現と角膜裏面沈着物を認め，虹彩炎を呈していた．0.1％ベタメタゾンと塩酸トロピカミド・フェニレフリン点眼を1日4回開始．炎症の軽快に伴い点眼回数を減らし，虹彩炎発症後ほぼ2週間で軽快した．初診から2カ月後，3時と6時に上強膜炎を呈したため，0.1％フルオロメトロン点眼を処方．それから約2カ月後に治癒した．初診から5カ月後，右眼の霧視を自覚し再受診した際に，右角膜実質の浅層に大小さまざまな斑状の角膜実質浅層混濁（anteriorstromalinfiltrates）（図5）を認めた．特に，初診時に角膜上皮障害が認められた部位には混濁が強く認められた．前眼部OCT（光干渉断層計）では，混濁に一致して角膜実質浅層に高反射が認められ，反射の輝度は混濁の強いところで高く，混濁が淡いところで弱く検出された（図6）．0.02％フルオロメトロン点眼により，混濁も次第に減少し霧視の自覚も消失したため，点眼を中止したが，現在まで角膜炎や虹彩炎の再燃を認めていない．初診から9カ月後に，2回目のCF値は8倍で低下を確認している．（120）塩酸バラシクロビル3g/日治療角膜炎皮疹虹彩炎症状病日1234567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738フルオロメトロンヒアルロン酸ナトリウム0.5％レボフロキサシン3回/日トロピカミド・塩酸フェニレフリン4回/日ビタラビン軟膏0.1%ベタメタゾン4回/日３回/日アシクロビル眼軟膏異物感眼痛VZV補体結合値32倍図4急性期の経過図55カ月後の前眼部写真（強拡大）角膜実質に大小さまざまな斑状上皮下混濁が散在してみられた．図6前眼部OCTでの右眼角膜実質混濁所見角膜実質浅層に混濁（矢印）がみられた．II考按HZOは通常三叉神経第1枝領域の皮疹を伴うため診断が容易であるが，当症例は，皮疹より先に角膜病変が初発し，偽樹枝状病変を伴わなかったため，初診時の診断が困難であった．角膜病変は，従来指摘されている偽樹枝状角膜炎の所見ではなく，単なる点状表層角膜症であった．偽樹枝状以外の角膜病変のみが初発したHZOの報告は少なく2），今回の症例のように点状表層角膜症で初発したHZOの報告はない．中年男性で，片眼発症であり，Thygeson点状表層角膜炎と（121）しては非典型的であったが，小さい点状の病変が集合したような所見からそれを疑い，0.1％フルオロメトロン点眼を追加投与した．一方で，皮疹を欠く眼部帯状ヘルペス（zostersineherpete：ZSH）の場合は診断が困難である．ZSHの報告における眼症状は，偽樹枝状角膜炎，円盤状角膜炎，虹彩毛様体炎，強膜炎，網膜炎などがあり，特に報告が多いのは虹彩毛様体炎で，ステロイド薬点眼治療に反応せず続発緑内障になり線維柱帯切除術が施行されている例もある3）．ZSHに角膜症状を伴うもの，伴わないもの両者が報告されており，角膜所見が存在しない場合には，片眼性の疼痛の既往に注意してあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013843問診することが重要である．Silversteinらはエイズ患者に発症した角膜浮腫のみを呈した症例にて前房水からpolymerasechainreaction（PCR）法によりVZVDNAを確認しZSHと診断している2）．皮疹が出現していても，単純ヘルペスウイルスに起因する皮疹でHZOの皮疹に類似するzosteriformherpessimplexの報告があるので注意が必要である4）．Uchidaらは偽樹枝状角膜病変が皮疹に先行したHZOを帯状ヘルペスウイルス抗原蛍光抗体法により証明し報告している5）．Kandoriらは皮膚病変の既往がないぶどう膜炎患者の治療中に，後から角膜中央部に巨大な偽樹枝状病変および角膜浸潤が出現し，角膜上皮擦過物からPCRでVZV角膜ぶどう膜炎と診断した症例を報告している6）．HZOの確定診断にはウイルス分離が重要であるが，涙液や前房水からウイルスを分離培養するのは施設や費用の点で日常臨床では困難である．また，PCR法は病因ウイルスを推定するのに大変有用であり，この方法によりZSHと診断された円板状角膜炎2）や虹彩毛様体炎7）の症例が報告されている．しかし，PCRも常時施行できる施設は限られ，PCR検査の外注は可能であるが保険適用がないため費用の問題がある．CF値の高値は診断価値があるとされており8），本症例では32倍と高値であったため，VZVの診断において有用な一助となった．角膜所見の程度に比して強い右眼周囲の疼痛を伴ったことも本症例の特徴であった．三叉神経領域に限らず，皮膚症状を欠き，疼痛のみでVZVの感染を疑うことは早期治療のために必要である．VZVの場合，帯状ヘルペス後神経痛（postherpeticneuralgia：PHN）が問題となり，発疹出現から72時間以内の抗ウイルス薬投与がPHNの軽症化と期間短縮につながるとされている9）．しかし，多くの症例では水疱発症後2日以上経過して受診することが多くPHNの一因になっている可能性が指摘されている10）．今回の症例では当初VZVは考えにくかったが，頻回の診察により水疱を鼻根部と鼻背に観察しHZOを強く疑い，水疱発症とほぼ同日に抗ウイルス薬の治療が開始できた．現在PHNの訴えはない．HZOにおいては，皮疹が先行するもの，皮疹を伴わないもの，皮疹が遅れて出てくるものと種々想起する必要がある．本症例の特徴的臨床所見を以下に示して要約する．1）点状表層角膜症を初発とし，皮疹が遅れて出現したHZOを経験した．2）角膜所見に比して強い眼部痛を認めた．経過中に鼻根部と鼻背に2カ所水疱形成が認められ，さらに皮疹は三叉神経第1枝領域に広がり典型的皮疹を呈し，HZOと診断した．皮疹出現と同日に採血したCF値は32倍で，診断の有用な一助となった．HZO罹患後は，発症後1週目には全例16倍844あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013以上に血清CF値の上昇が認められた，との報告11）もあり，今回の結果はCF値検査の適応時期を検討するのに重要な情報であると思われる．3）経過中，4日後に輪部炎，2週間後に虹彩炎，2カ月後に上強膜炎を併発し，5カ月後に角膜実質浅層に小円形浸潤が出現，VZVの多彩な病変を呈した．4）前眼部OCTは角膜実質浅層の混濁病変の部位と広がりの判定に有用であった．5）前眼部所見で説明できない強い眼部疼痛を有する症例においては，HZOも考慮に入れ注意深い頻回な診察が必要と思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）LiesegangTJ：Herpeszosterophthalmicusnaturalhistory,riskfactors,clinicalpresentation,andmorbidity.Ophthalmology115：S3-12,20082）SilversteinBE,ChandlerD,NegerRetal：Disciformkeratitis：acaseofherpeszostersineherpete.AmJOphthalmol123：254-255,19973）吉貴弘佳，相馬実穂，中林條ほか：眼部帯状疱疹に先行して発症したヘルペス性ぶどう膜炎の1例．眼紀58：219221,20074）YamamotoS,ShimomuraY,KinoshitaSetal：Differentiatingzosteriformherpessimplexfromophthalmiczoster.ArchOphthalmol112：1515-1516,19945）UchidaY,KanekoM,OnishiY：Ophthalmicherpeszosterwithouteruption.ActaXXIVInternationalCongressofOphthalmology：876-879,19836）KandoriM,InoueT,TakamatsuFetal：Twocasesofvaricellazosterviruskeratitiswithatypicalextensivepseudodendrites.JpnJOphthalmol53：549-551,20097）YamamotoS,TadaR,ShimomuraYetal：Detectingvaricella-zostervirusDNAiniridocyclitisusingpolymerasechainreaction：Acaseofzostersineherpete.ArchOphthalmol113：1358-1359,19958）下村嘉一：水痘帯状ヘルペスウイルス感染症．眼の感染・免疫疾患：正しい診断と治療の手引き（大野重昭，大橋裕一編），p58-61，メジカルビュー社，19979）GalluzziKE：Managingstrategiesforherpeszosterandpostherpeticneuralgia.JAmOsteopathAssoc107：S8-13,200710）川島眞，鈴木和重，本田まりこほか：帯状疱疹患者の受診時期に影響を与える疾患認知と受診までの行動．帯状疱疹患者アンケート調査結果．臨皮65：721-728,201111）田中康夫，張野正誉，檀上真次ほか：眼部帯状ヘルペス診断における血清補体結合反応の有用性．眼紀34：23542357,1983（123）