《原著》あたらしい眼科29（3）：425.429，2012c汎用性点眼抗菌薬の小児における臨床評価基準宮永嘉隆＊1西田輝夫＊2大野重昭＊3＊1西葛西・井上眼科病院＊2山口大学＊3北海道大学大学院医学研究科炎症眼科学講座ClinicalEvaluationCriteriaforGeneralPurposeAntibacterialEyedropsforChildrenYoshitakaMiyanaga1）,TeruoNishida2）andShigeakiOhno3）1）NishiKasaiInouyeEyeHospital,2）YamaguchiUniversity,3）DepartmentofOcularInflammationandImmunology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：トスフロキサシントシル酸塩水和物0.3％点眼液の製造販売後調査で集積した外眼部細菌感染症症例を用い，小児臨床評価基準について検討した．方法：「汎用性抗生物質等点眼薬の市販後調査における評価基準」（あたらしい眼科15：1735-1737,1998）をもとに新生児，乳児，幼児，学童の所見・症状の合計スコアを成人と比較した．小児臨床評価基準は，所見・症状の観察項目，効果判定の係数について検討し，細菌学的効果を指標として検証した．結果：新生児，乳児，幼児の点眼開始日スコアは成人の48.8.64.8％であった．小児臨床評価基準は，他覚所見を観察項目とし，新生児，乳児では判定時スコアが点眼開始日スコアの係数：1/2以下，幼児では係数：1/3以下になった場合を改善とした．結論：小児臨床評価基準は，製造販売後における小児の臨床評価に適用でき，今後の点眼抗菌薬の調査に示唆を与えるものと考えられた．Purpose：Toestablishpediatricclinicalevaluationcriteriaforbacterialexternaleyeinfectionsinpost-marketingsurveillanceoftosufloxacintosilatehydrate0.3％eyedrops.Method：Totalscoresforobjectivefindingsandsymptomsbasedon“Evaluationcriteriainpost-marketingsurveillanceofgeneralantibiotics”（JournaloftheEye15：1735-1737,1998）amongneonate,infant,youngchildandschool-agechildwerecomparedtothoseofadults.Assessmentcriteriaforchildrenwereinvestigatedinregardtoobservationitemsaswellasthecoefficientsofdeterminationofeffects,thecoefficientsbeingdefinedusingbacteriologicaleffectsasindicators.Results：Totalscoresforneonate,infantandyoungchildatstartofinstillationrangedfrom48.8％to64.8％ofthoseforadults.Theinvestigationitemsincludedonlyobjectiveparametersfortheagecategoriesofneonate,infantandyoungchild.Wejudgedimprovementtobeadecreaseintotalscore,fromstartofinstillationto≦1/2forneonateandinfant,and≦1/3foryoungchild.Conclusion：Thepediatricclinicalevaluationcriteriadevelopedherecanbeappliedtochildreninpost-marketingsurveillance.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（3）：425.429,2012〕Keywords：トスフロキサシン（TFLX），点眼液，評価基準，小児，製造販売後調査．tosufloxacintosilate,eyedrops,evaluationcriteria,children,post-marketingsurveillance.はじめに医療用医薬品は，製造販売後において治験時と比較して背景の異なるさまざまな患者に使用される．したがって，当該医薬品の使用実態下における有効性および安全性を確認する製造販売後調査は重要な位置付けにある．一方，製造販売後調査は多地域の施設において専門，非専門を問わず実施されるため，客観的な評価を行う臨床評価基準が必要である．点眼抗菌薬の製造販売後調査における臨床評価基準は，他覚所見および自覚症状の推移をもとに金子らにより作成された「汎用性抗生物質等点眼薬の市販後調査における評価基準」1）（以下，従来の臨床評価基準，表1）が報告されている．トスフロキサシントシル酸塩水和物0.3％点眼液（以下，TFLX点眼液）は，小児症例に対する治験を実施し2,3），小児への適用を取得したわが国初の点眼抗菌薬である．今回，筆者らはTFLX点眼液の承認後に実施された製造販売後調査における小児の所見・症状の推移などをもとに，新たに小児〔別刷請求先〕宮永嘉隆：〒134-0088東京都江戸川区西葛西5-4-9西葛西・井上眼科病院Reprintrequests：YoshitakaMiyanaga,M.D.,NishiKasaiInouyeEyeHospital,5-4-9Nishikasai,Edogawa-ku,Tokyo134-0088,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（137）425 表1汎用性抗生物質等点眼薬の市販後調査における臨床評価基準他覚所見：結膜充血，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流，その他観察項目の他覚所見自覚症状：眼脂，流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，掻痒感，その他の自覚症状症状のスコア化各観察項目を3点，2点，1点，0.5点，0点の5段階で評価する観察時期点眼開始時および点眼後14（±2）日症状スコアの推移に基づく判定改善：14（±2）日以内に合計スコアが1/4以下になった場合改善せず：14（±2）日で合計スコアが1/4以下にならない場合○日で改善せず：14（±2）日の症状観察結果はないが，それまでの観察実施日の合計スコアが1/4以下にならない場合症状の軽重による係数の補正点眼開始時の合計スコアが5点以上10点未満では，14（±2）日以内の合計スコアが1/3.5以下，点眼開始時の合計スコアが10点以上では，14（±2）日以内の合計スコアが1/3以下で改善とする疾患による留意事項涙膿炎では，経過中に示した「流涙」の最低スコアを合計スコアから減点する（金子ら1），「汎用性抗生物質等点眼薬の市販後調査における評価基準」を一部改変）表2原因菌のGroup分類の臨床評価の基準（以下，小児臨床評価基準）を作成したので報告する．I小児と成人の各種背景の比較1.対象および方法a.対象症例2006年10月から2009年9月にわたり実施したTFLX点眼液の製造販売後調査「低頻度臨床分離株の集積とTFLX点眼液の有効性と安全性の確認」および「新生児の細菌性外眼部感染症に対するTFLX点眼液の有効性と安全性の検討」4）において収集した症例のうち，所定の観察時期に所見・症状のスコア化を実施した742例（小児318例，成人424例）を対象症例とした．なお，小児は新生児（生後4週未満）49例，乳児（生後4週.1歳未満）82例，幼児（1.6歳未満）166例，学童（6.15歳未満）21例に区分した．b.細菌検査および細菌学的効果点眼開始日および判定日（小児では点眼7日後±2日以内，成人では点眼14日後±2日以内）に病巣部，眼脂などの分泌物の細菌検査を実施し，原因菌を特定した．なお，原因菌は検出された菌のうち，表2に示すグループ分類において最上位のグループに属する菌を採用した．細菌学的効果は，点眼開始時の検出菌が判定日に検出されなかった場合を消失とした．c.所見・症状スコア観察項目は，従来の評価基準1）をもとに，他覚所見としてGroupIStaphylococcusaureusStreptococcuspyogenes（GroupA）StreptococcuspneumoniaeEnterococcussp.Citrobactersp.Enterobactersp.Escherichiasp.Proteussp.Morganellasp.SerratiamarcescensOtherEnterobacteriaceaeNeisseriagonorrhoeaeOtherNeisseriaOtherMoraxellaAcinetobactersp.Achromobactersp.Haemophilussp.PseudomonasaeruginosaOtherPseudomonassp.GroupIIStreptococcusagalactiae（GroupB）StreptococcusGroupCOtherStreptococcus（GroupD,G；nongrouped；viridans）Branhamella（Moraxella）catarrhalisGroupIIIStaphylococcusepidermidisOthercoagulasenegativeStaphylococcusMicrococcussp.Bacillussp.Corynebacteriumsp.（diphtheroids）Propionibacteriumacnes結膜充血，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流，その他の他覚所見，自覚症状として眼脂，流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，掻痒感，その他の自覚症状とし見・症状を程度に応じ，.（0点：なし），±（0.5点：ごくた．観察時期は点眼開始日および判定日（小児では点眼7日軽度またはごく少量），＋（1点：軽度または少量），2＋（2後±2日以内，成人では点眼14日後±2日以内）とし，各所点：中等度または中等量），3＋（3点：強度または多量）の5426あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（138） 表3年齢別の細菌学的効果年齢例数消失例数消失率（％）新生児201575.0乳児403587.5幼児907987.8学童111090.9成人30725482.7判定日に細菌検査を実施した症例を対象とした．段階でスコア化しその平均値を求めた．d.統計解析Fisherの直接確率法を用い，有意水準は両側5％とした．2.結果a.細菌学的効果年齢別の細菌学的効果を表3に示す．新生児の菌消失率は他の年齢と比べやや低かったが，すべての年齢で有意差を認めなかった（p＝0.552）．b.所見・症状スコア年齢別の所見・症状スコアを表4に示す．点眼開始日の合計スコアは新生児，乳児では成人の約50％，幼児では成人の約65％であり，学童では成人と同程度であった．項目別では，自覚症状の異物感，眼痛，羞明，霧視，掻痒感は新生児で認められず，乳児では掻痒感をわずかに認めたのみであった．また，幼児のこれらの項目のスコアは成人と比べ低かった．一方，判定日の合計スコアは，新生児，乳児，学童では成人と同程度であり，幼児では成人の50％以下であった．II小児臨床評価基準の作成と検証1.小児臨床評価基準案の作成前述のとおり，点眼開始日の合計スコアは新生児，乳児，幼児で成人との差が大きかったことから，従来の臨床評価基準の観察項目，判定方法を改変し，新生児，乳児，幼児を対象とした小児臨床評価基準の作成を試みた．観察項目は，他覚所見のみとした．すなわち，異物感，眼痛，羞明，霧視，掻痒感を観察項目から削除し，さらに眼脂，流涙を他覚所見の観察項目とした．判定方法は，従来の臨床評価基準と同様に判定日の合計スコアが点眼開始日の合計スコアの『係数』以下になった場合を改善とする案1，点眼開始日の合計スコアを『係数』倍した後，従来の臨床評価基準で評価する案2について検討した．係数は，点眼開始日の合計スコアの差から，案1では係数を1/2，1/2.5，1/3，案2では係数を1.5，2と幅を持たせた．すなわち，案1は，点眼開始日の合計スコア3.56（新生児）が，係数1/2，1/2.5，1/3である1.78，1.42，1.19以下になった場合を改善とし，案2は点眼開始日の合計スコア3.56の1.5倍，2倍である5.34，7.12とし，従来の臨床評価基準で評価するものである．妥当性は，それぞれの改善率が細菌学的効果と同程度であることを指標とした．なお，案1，案2ともに従来の臨床評価基準よりも緩和されるため，疾患による留意を行わなかった．さらに，案1では症状の軽重による係数の補正を行わな表4所見・症状スコア開始時判定時観察項目新生児乳児幼児学童成人新生児乳児幼児学童成人他覚所見自覚症状結膜充血0.930.791.211.451.420.180.160.140.330.22眼瞼発赤0.110.310.410.930.590.010.050.030.120.08眼瞼腫脹0.120.170.300.740.440.030.0300.120.05角膜浮腫0.010.010.010.020.080000.020.01角膜浸潤0.010.010.010.100.0900000.01涙.膿汁逆流0.140.250.030.050.080.040.090.0100.03その他0.1300.0400.040.0200.0200.004小計1.461.542.003.292.740.290.340.190.600.40眼脂1.701.611.601.431.620.490.370.140.310.27流涙0.400.640.370.450.790.160.260.020.020.17異物感000.270.670.80000.010.070.11眼痛000.200.950.61000.010.070.05羞明000.060.070.21000.00300.03霧視000.060.050.22000.00300.03掻痒感00.020.170.380.3200.010.010.100.04その他0000000000小計2.102.272.734.004.570.650.630.200.570.70合計スコア3.563.814.737.297.300.940.980.391.171.10（139）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012427 表5小児臨床評価基準案による改善率小児臨床評価基準案係数新生児改善率乳児幼児1/2％（例数）83.7（41/49）82.9（68/82）97.0（161/166）案1＊11/2.5％（例数）73.5（36/49）73.2（60/82）94.0（156/166）1/3％（例数）65.3（32/49）70.7（58/82）91.6（152/166）案2＊21.52％（例数）73.5（36/49）73.2（62/82）94.0（156/166）％（例数）83.7（41/49）90.2（74/82）97.0（161/166）＊1判定日スコアが点眼開始日スコアの『係数』以下で改善とする．＊2点眼開始日スコアを『係数』倍し，成人評価基準で評価する．かった．2.小児臨床評価基準案の評価小児臨床評価基準の案1，案2における改善率を表5に示す．案1の改善率は案2より低い傾向が認められたが，案1の新生児，乳児の係数1/2としたときの改善率83.7％，82.9％，幼児の係数1/3としたときの改善率91.6％は，細菌学的効果に近似した結果が得られた．以上より，小児の細菌性外眼部感染症に対するTFLX点眼液の製造販売後調査における臨床評価基準を表6のとおり定めた．III考按小児への適用を取得する薬剤が近年増加しているが，治験時の症例数が十分ではない場合も多いため，製造販売後に小児に対する有効性や安全性を改めて確認することは重要である．一方，製造販売後調査において小児を対象とした臨床評価基準の公表は少なく，点眼抗菌薬においても成人臨床評価基準が公表されているのみである．TFLX点眼液の製造販売後調査の結果は，他のフルオロキノロン系抗菌薬で小児を対象とした製造販売後調査の結果5,6）と比較して，疾患構成等が近似したものであり偏りがないと考えられたので，小児臨床評価基準の作成に使用した．従来の臨床評価基準は，他覚所見・自覚症状の観察項目をスコア化しその合計スコアより評価を行うことから，各年齢におけるスコアの違いを検討した．その結果，新生児，乳児，幼児で点眼開始日の合計スコアに大きな差が認められたが，学童の点眼開始日の合計スコアは成人と同程度であった．そこで，新生児，乳児，幼児を対象とした小児臨床評価基準の作成を試みた．観察項目は，点眼開始日の各スコアに基づき検討した．新生児，乳児では発語の関係から自覚症状を訴えることがなく，幼児も自ら症状を明確に表現することが困難であると考えられたため，自覚症状を観察項目から削除した．さらに成人では自覚症状としている眼脂，流涙は，担当医師の確認が可能であることから他覚所見項目とした．すなわち，新生児，乳児では，生体防御系の成熟度の違いに加え眼脂や流涙の自発的な除去が困難であり，生理的眼脂と病的眼脂の区別が容易でない7）ため，他覚所見として評価することを考えた．また，自発的な除去が困難であることが影響し，新生児，乳児では判定日に眼脂，流涙スコアが残り，幼児の合計スコアと比較して高い結果となることがわかったが，小児臨床評価基準の係数を，新生児，乳児では1/2，幼児では1/3に変更することで改善率に与える影響を吸収できる結果となった．小児を対象としたTFLX点眼液の臨床試験2,3）では，治験時の臨床評価ガイドラインに基づき，「推定起因菌が4日目に消失し，かつ臨床症状のスコア合計が8日目に1/4以下になったもの」を著効，「推定起因菌が4日目に消失し，かつ臨床症状のスコア合計が8日目に1/2以下になったもの」および「推定起因菌が消失しなくても，8日目までに臨床症状のスコア合計が1/3以下になったもの」を有効と判定しており，今回作成した小児臨床評価基準は治験時の基準とほぼ整合がとれたものとなった．以上，今回作成した小児臨床評価基準は，小児を対象とし表6小児臨床評価基準【新生児，乳児，幼児】観察項目他覚所見：結膜充血，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流，眼脂，流涙，その他の他覚所見観察時期点眼開始時および点眼後7日（±2日）症状スコアの推移に基づく判定改善：7日±2日以内に合計スコアが1/2（幼児は1/3）以下になった場合改善せず：7日±2日以内に合計スコアが1/2（幼児は1/3）以下にならない場合○日で改善せず：14（±2）日の症状観察結果はないが，それまでの観察実施日の合計スコアが1/2（幼児は1/3）以下にならない場合【学童】成人臨床評価基準を適用する428あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（140） た製造販売後調査の臨床評価に十分適用できるものである．今後は小児を対象とした製造販売後調査における活用を広め，問題点などについてさらに検討していきたいと考える．謝辞：本研究に多大なご指導，ご協力を賜りました故北野周作先生に厚く御礼申し上げます．本論文の要旨は第47回日本眼感染症学会にて発表した．文献1）金子行子，内田幸男，北野周作ほか：汎用性抗生物質等点眼薬の市販後調査における評価基準．あたらしい眼科15：1735-1737,19982）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の小児の細菌性外眼部感染症を対象とする非対照非遮蔽他施設共同試験．あたらしい眼科23（別巻）：118-129,20063）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の小児細菌性結膜炎患者に対する有効性の成人細菌性結膜炎患者との比較検討．あたらしい眼科23（別巻）：130-140,20064）宮永嘉隆，東範行，大野重昭：新生児の外眼部細菌感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性と安全性の検討．臨眼65：1043-1049,20115）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロR点眼液0.3％点眼液）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児に対する調査）─．あたらしい眼科26：1429-1434,20096）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロR点眼液0.3％点眼液）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児および乳児に対する調査）─．あたらしい眼科24：975-980,20077）亀井裕子：主訴からみた眼科疾患の診断と治療（18.眼脂）．眼科45：1665-1671,2003＊＊＊（141）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012429