《原著》あたらしい眼科33(12):1774?1778,2016cリパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果井上賢治*1瀬戸川章*1石田恭子*2富田剛司*2*1井上眼科病院*2東邦大学医療センター大橋病院眼科IntraocularPressureReductionwithandPrescriptionPatternsofRipasudil,aRhoKinaseInhibitorKenjiInoue1),AkiraSetogawa1),KyokoIshida2)andGojiTomita2)1)InouyeEyeHospital,2)DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的:リパスジル点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果を後ろ向きに調査した.対象および方法:2014年12月?2015年3月に新規にリパスジル点眼薬が投与された161例161眼を対象とした.リパスジル点眼薬が追加された症例(追加群),他の点眼薬から変更された症例(変更群),変更と追加が同時に行われた症例(変更追加群)に分けて,リパスジル点眼薬の処方パターン,投与された理由,投与前後の眼圧などを調査した.結果:全症例の投与前薬剤数は3.9±0.9剤だった.緑内障病型は原発開放隅角緑内障119例(73.9%),続発緑内障30例(18.6%)などだった.追加群は124例(77.0%),変更群は21例(13.0%),変更追加群は16例(10.0%)だった.投与された理由は追加群と変更追加群は全例が,変更群は14例(66.7%)が眼圧下降効果不十分,7例(33.3%)が副作用出現だった.追加群では投与後に眼圧が有意に下降した(p<0.01).結論:リパスジル点眼薬は多剤併用で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障症例に追加投与されることが多く,眼圧下降は良好である.Purpose:Weretrospectivelyinvestigatedintraocularpressurereductionwithandprescriptionpatternsof0.4%ripasudil.Methods:Atotalof161eyesof161patientswereincluded.Participantsweredividedinto3groups:ripasudilwasaddedtoexistingtreatment(addedgroup),existingtreatmentwaschangedtoripasudil(changedgroup),orripasudilwasaddedandreplacedanothermedication(changed/addedgroup).Intraocularpressure(IOP)wascomparedbeforeandafteradministrationofripasudil.Results:Thenumberofmedicationsusedwas3.9±0.9.Diseasetypeswereopen-angleglaucoma(119cases,73.9%),secondaryglaucoma(30cases,18.6%),etal.Atotalof124(77.0%),21(13.0%),and16(10.0%)caseswereintheadded,changedandchanged/addedgroups,respectively.Allsubjectsintheaddedandchanged/addedgroupsbeganusingripasudilbecauseofinsufficientIOPreduction.Inthechangedgroup,14(66.7%)and7(33.3%)patientsbeganusingripasudilbecauseofinsufficientIOPreductionandadversereactions.Intheaddedgroup,IOPdecreasedsignificantlyafteradministrationofripasudil(p<0.01).Conclusion:WhenmultiplemedicationsdonotproperlymanageIOP,ripasudilmaybeaddedineyeswithopen-angleglaucoma.TheadditionofripasudilwaseffectiveinreducingIOP.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)33(12):1774?1778,2016〕Keywords:リパスジル,処方,追加,変更.ripasudil,prescription,add,change.はじめに緑内障点眼薬治療は単剤から始めて,目標眼圧に達成しない場合は点眼薬の変更あるいは追加が行われる.点眼薬の追加の際には,今まで使用していた点眼薬とは眼圧下降の作用機序の異なる点眼薬を使用することになる.また,点眼薬には副作用もあり,たとえばb遮断点眼薬は呼吸器系や循環器系疾患を有する症例には使用しづらい.そのような理由から従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序の異なる点眼薬の開発が望まれていた.線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水排出の促進作用を有するRhoキナーゼ阻害薬のリパスジル点眼薬(グラナテックR,興和創薬)1)が開発され,2014年12月より日本で使用可能となった.Rhoキナーゼ阻害薬の作用機序は巨大空胞の増加2),細胞接着への作用2),細胞-細胞外マトリクス間関係の変化3),短期的な細胞骨格と細胞の収縮性の変化1),細胞外マトリクス産生抑制4),線維柱帯間隙への作用5)が想定されている.リパスジル点眼薬は,日本で行われた臨床治験においては良好な眼圧下降効果が報告されている6?10).それらの治験ではリパスジル点眼薬の単剤投与6?9),b遮断点眼薬への追加投与9,10),プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与9,10),プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与9)が行われた.しかしこの新しいリパスジル点眼薬が実際に臨床診療の現場でどのような症例に使用されているのかを調査した報告はない.そこで今回,リパスジル点眼薬が使用可能となってから初期の4カ月間に投与された症例のデータを後ろ向きに調査した.I方法2014年12月?2015年3月に,井上眼科病院に通院中で新規にリパスジル点眼薬(1日2回点眼)が処方された連続した161例161眼を対象とした.眼科医師24名が処方していた.両眼にリパスジル点眼薬が処方された症例は眼圧の高い眼を,眼圧が同値の症例は右眼を解析に用いた.対象を以下の3群に分けた.リパスジル点眼薬が他の点眼薬に追加投与された症例(追加群),他の点眼薬がリパスジル点眼薬に変更された症例(変更群),他の点眼薬の変更とリパスジル点眼薬の追加投与が同時に行われた症例,あるいは他の点眼薬とリパスジル点眼薬が同時に追加投与された症例(変更追加群)とした.3群の患者背景〔年齢,投与前眼圧,投与前視野検査のmeandeviation(MD)値,使用薬剤数〕を比較した.なお配合点眼薬は2剤として,アセタゾラミド内服は錠数にかかわらず1剤として解析した.視野検査はHumphrey視野計(カール・ツァイス社)プログラム30-2SITA-Standardを使用した.変更群では変更された点眼薬を調査した.追加群では使用薬剤を調査した.リパスジル点眼薬投与1,3カ月後の眼圧を調査し,投与前と比較した.リパスジル点眼薬投与後の中止例を調査した.各群のリパスジル点眼薬が投与された理由を診療録から調査した.統計学的検討は3群の患者背景の比較にはKruskal-Wallis検定,投与前後の眼圧の比較にはANOVABonferroni/Dunn検定を用いた.有意水準はp<0.05とした.II結果全症例161例のうち男性76例,女性85例,年齢は64.8±13.1歳(平均±標準偏差),22?92歳だった(図1).投与前眼圧は21.6±6.2mmHg,8?44mmHgだった.投与前視野検査のMD値は?10.7±8.0dB,?31.2?2.1dBだった.投与前薬剤数は3.9±1.0剤,1?7剤だった.病型は原発開放隅角緑内障119例(73.9%),続発緑内障30例(18.6%),高眼圧症5例(3.1%),原発閉塞隅角緑内障4例(2.5%),先天緑内障3例(1.9%)だった.追加群は124例(77.0%),変更群は21例(13.0%),変更追加群は16例(10.0%)だった.年齢は追加群64.9±14.2歳,変更群63.3±10.5歳,変更追加群66.0±6.2歳で同等だった(p=0.619).投与前眼圧は追加群22.0±6.6mmHg,変更群19.2±3.2mmHg,変更追加群21.3±5.8mmHgで同等だった(p=0.243).投与前視野検査のMD値は追加群?10.9±8.5dB,変更群?11.1±6.9dB,変更追加群8.3±5.7dBで同等だった(p=0.688).使用薬剤数は追加群3.9±1.0剤,変更群3.9±0.8剤,変更追加群3.7±1.1剤で同等だった(p=0.872).追加群の使用薬剤数は1剤2例(1.6%),2剤9例(8.9%),3剤19例(13.7%),4剤67例(54.9%),5剤24例(18.5%),6剤2例(1.6%),7剤1例(0.8%)だった.追加群の使用薬剤を表1に示す.4剤がもっとも多く,そのうちもっとも多い組み合わせはプロスタグランジン関連点眼薬+a2刺激点眼薬+炭酸脱水酵素阻害/b配合点眼薬だった.変更群の変更前点眼薬はブリモニジン点眼薬10例(47.6%),ブナゾシン点眼薬7例(33.3%),0.5%チモロール点眼薬2例(9.5%),ラタノプロスト点眼薬1例(4.8%),1%ドルゾラミド点眼薬1例(4.8%)だった.リパスジル点眼薬が投与された理由は,追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分で,変更群では眼圧下降効果不十分14例(66.7%),副作用出現7例(33.3%)だった(図1).副作用の内訳は結膜充血1例,アレルギー性結膜炎3例,結膜充血+アレルギー性結膜炎1例,眼掻痒感1例,流涙1例だった.眼圧は追加群では投与前(22.0±6.6mmHg)と比べて投与1カ月後(19.4±5.4mmHg),投与3カ月後(18.6±5.7mmHg)には有意に下降した(p<0.01)(図2).変更群では投与前(19.2±3.2mmHg)と投与1カ月後(18.0±3.7mmHg)には同等だったが,投与3カ月後(17.5±4.2mmHg)には投与前と比べて有意に下降した(p<0.01).変更追加群では投与前(21.3±5.8mmHg)と投与1カ月後(19.4±4.7mmHg),投与3カ月後(18.5±4.8mmHg)は同等だった(p=0.206).中止例は追加群9例(7.3%)で,内訳は来院中断3例,他剤追加2例,緑内障手術施行2例,選択的レーザー線維柱帯形成術(SLT)施行1例,希望により転医1例だった.変更群は1例(4.8%)で,来院中断だった.変更追加例は1例(6.3%)で,他剤追加だった.III考按今回の症例ではリパスジル点眼薬は多剤併用(平均3.9剤)に追加投与される症例が多かった.配合点眼薬は2剤として解析したが,配合点眼薬を1剤として解析した場合も使用薬剤数は平均3.3±0.9剤だった.リパスジル点眼薬は,線維柱帯-Schlemm管を介した主経路からの房水排出促進作用という従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序が異なる薬である1).今回の結果からは,多剤併用をしても従来の点眼薬では眼圧下降効果が不十分,言い換えればもう少し眼圧を下降させたい症例に投与されたと考えられる.リパスジル点眼薬が投与された理由も,追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分であった.点眼薬を3剤以上使用している患者ではアドヒアランスが低下するという報告もあり11),4剤目,5剤目などに処方することに疑問もある.多剤併用でも眼圧下降効果不十分な症例では本来手術を施行すべきであるが,線維柱帯切除術では浅前房,脈絡膜?離,低眼圧黄班症,濾過胞炎,眼内炎などの合併症が出現することもあり,患者の視機能を低下させる危険もある.とくに眼内炎では硝子体手術を施行しても失明する危険もある.濾過胞関連感染症は平均2.5年の観察期間で1.5±0.6%と高率に報告されている12).そのため余命が短いと考えられる高齢者では,手術ではなく点眼薬や内服薬の多剤併用が行われることが多いと考えられる.点眼薬による副作用が出現した症例では,その点眼薬を中止する必要がある.その際に眼圧下降を考慮すると,他の眼圧下降機序を有する点眼薬を投与することになる.なぜならば眼圧下降の作用機序が異なる点眼薬のほうが同じ副作用が出現しづらいからである.リパスジル点眼薬は眼圧下降の作用機序が他の点眼薬と異なるために,点眼薬の変更の際に使用されやすいと考えられる.多剤併用例では他の点眼薬の選択肢が少ないので新規に使用可能となったリパスジル点眼薬が使用されたと考えられる.今回の症例においても副作用出現によりリパスジル点眼薬へ変更された症例の使用前薬剤数は3.7±0.8剤と多剤併用症例だった.リパスジル点眼薬の眼圧下降幅は単剤投与では2.7?4.0mmHg6),3.5mmHg7),ピーク時6.4?7.3mmHgとトラフ時1.6?4.3mmHg8),ピーク時3.7mmHgとトラフ時2.6mmHg9)と報告されている.b遮断点眼薬への追加投与ではピーク時2.9mmHgとトラフ時2.4mmHg10),ピーク時3.0mmHgとトラフ時2.2mmHg9)と報告されている.プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与ではピーク時2.4mmHgとトラフ時1.4mmHg9),ピーク時3.2mmHgとトラフ時2.2mmHg10)と報告されている.プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与ではピーク時1.7mmHgとトラフ時1.7mmHgと報告されている9).今回の追加群での眼圧下降幅は2.6?3.4mmHgで,追加投与の報告9,10)とほぼ同等だった.しかし今回の症例には眼圧をピーク値と思われる午前中に測定した症例やトラフ値と思われる夕方に測定した症例も含まれており,今後さらなる解析が必要である.今回は眼圧が上昇した際にリパスジル点眼薬が投与された症例もあり,眼圧下降効果の評価としては考慮する必要があったかもしれない.また症例のエントリー期間が冬から春であったために,眼圧が上昇していた可能性もある.リパスジル点眼薬の投与中止例は,単剤投与では7日間投与で0%6),8週間投与で0%7),52週間投与で35.8%9),b遮断点眼薬への追加投与では8週間投与で1.9%10),52週間投与で30.0%9),プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与では8週間投与で2.9%10),52週間投与で25.8%9),プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与では52週間投与で27.1%9)と報告されている.今回のリパスジル点眼薬の投与中止例は追加群7.3%,変更群4.8%,変更追加群6.3%と過去の短期投与の報告6,7,10)より多く,長期投与の報告9)より少なかった.その原因として治験と臨床現場の症例の違い,今回は多剤併用症例が多かったこと,今回は投与期間が短期投与と長期投与の間である3カ月間だったことなどが考えられる.いずれにせよリパスジル点眼薬の安全性は良好と考えられる.交感神経a2受容体刺激薬であるブリモニジン点眼薬が2012年5月に日本で使用可能になった.ブリモニジン点眼薬も従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序が異なる薬だった.ブリモニジン点眼薬が使用可能となった初期の処方例,とくに追加投与では,追加投与前の使用薬剤数は1剤12.7%,2剤21.8%,3剤以上65.5%と多剤併用例が多いと報告13)されており,今回もほぼ同等だった.今回のリパスジル点眼薬を追加投与した症例の眼圧下降効果と安全性は良好であったので,リパスジル点眼薬は,今後は2剤目,3剤目など早い段階で使用される可能性がある.リパスジル点眼薬は多剤併用で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障症例に対して追加投与されることが多い.3剤目,4剤目,5剤目に投与されたリパスジル点眼薬の眼圧下降効果とアドヒアランスに疑問は残るが,実際の臨床現場では多剤併用症例への追加投与が多かった.追加投与された症例の眼圧下降効果と安全性は短期的には良好だった.今後は長期的にリパスジル点眼薬の眼圧下降効果と安全性を検討する必要がある.文献1)HonjoM,TaniharaH,InataniMetal:EffectsofRhoassociatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandoutflowfacility.InvestOphthalmolVisSci42:137-144,20012)KamedaT,InoueT,InataniMetal:TheeffectofRhoassociatedproteinkinaseinhibitoronmonkeySchlemm’scanalendothelialcells.InvestOphthalmolVisSci53:3092-3103,20123)KogaT,KogaT,AwaiMetal:Rho-associatedproteinkinaseinhibitor,Y-27632,inducesalterationsinadhesion,contractionandmotilityinculturedhumantrabecularmeshworkcells.ExpEyeRes82:362-370,20064)FujimotoT,InoueT,KamedaTetal:InvolvementofRhoA/Rho-associatedkinasesignaltransductionpathwayindexamethasone-inducedalterationsinaqueousoutflow.InvestOphthalmolVisSci53:7097-7108,20125)RaoPV,DengPF,KumarJetal:ModulationofaqueoushumoroutflowfacilitybytheRhokinase-specificinhibitorY-27632.InvestOphthalmolVisSci42:1029-1037,20016)TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal:Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131:1288-1295,20137)TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal:Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,k-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156:731-736,20138)TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal:Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil(K-115),over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension:arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93:e254-e260,20159)TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal:One-yearclinicalevaluationof0.4%ripasudil(K-115)inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOphthalmol94:e26-e34,201610)TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal:Additiveintraocularpressure-loweringeffectsoftheRhokinaseinhibitorripasudil(K-115)combinedwithtimololorlatanoprost:Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133:755-761,201511)DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal:Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalongtermpatientpopulation.JGlaucoma18:238-243,200912)YamamotoT,KuwayamaY,CollaborativeBleb-relatedInfectionIncidenceandTreatmentStudyGroup:Interimclinicaloutcomesinthecollaborativebleb-relatedinfectionincidenceandtreatmentstudy.Ophthalmology118:453-458,201113)中島佑至,井上賢治,富田剛司:ブリモニジン酒石酸塩点眼薬の追加投与による眼圧下降効果と安全性.臨眼68:967-971,2014〔別刷請求先〕井上賢治:〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests:KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-kuTokyo101-0062,JAPAN0197170-41810/あ160910-1810/16/\100/頁/JCOPY図1追加群,変更群,変更追加群の背景とリパスジル点眼薬投与理由(97)あたらしい眼科Vol.33,No.12,20161775表1追加群における投与前薬剤1剤(2例,1.6%)CAI2例(100%)2剤(9例,8.9%)PG+CAI3例(3.3%)b+CAI2例(22.2%)CAI/b配合剤2例(22.2%)PG+b1例(11.1%)PG+a21例(11.1%)3剤(19例,13.7%)PG+b+CAI5例(26.3%)a2+CAI/b配合剤3例(26.3%)PG+CAI+a23例(15.8%)a2+PG/b配合剤2例(10.5%)PG+CAI/b配合剤2例(10.5%)CAI内服+CAI/b配合剤1例(10.5%)PG+b+a11例(5.3%)CAI+CAI内服+a21例(5.3%)CAI+PG/b配合剤1例(5.3%)4剤(67例,54.9%)PG+a2+CAI/b配合剤39例(58.2%)CAI+a2+PG/b配合剤6例(13.4%)PG+b+CAI+a27例(10.4%)CAI内服+a2+CAI/b配合剤3例(4.5%)PG+b+CAI+a12例(3.0%)PG+CAI+a1+a22例(3.0%)PG+CAI+CAI内服+a22例(3.0%)PG+a1+CAI/b配合剤2例(3.0%)PG+CAI+ab+a21例(1.5%)CAI+a1+PG/b配合剤1例(1.5%)a1+a2+PG/b配合剤1例(1.5%)PG+CAI内服+CAI/b配合剤1例(1.5%)5剤(24例,18.5%)PG+CAI内服+a2+CAI/b配合剤7例(29.2%)PG+b+CAI+CAI内服+a26例(29.2%)PG+a1+a2+CAI/b配合剤4例(12.5%)PG+a2+ピロカルピン+CAI/b配合剤1例(4.2%)PG+b+CAI+a1+ピロカルピン1例(4.2%)PG+CAI+CAI内服+ab+a21例(4.2%)PG+b+CAI+a1+a21例(4.2%)CAI+a2+ピバレフリン+PG/b配合剤1例(4.2%)PG+CAI+CAI内服+a1+a21例(4.2%)PG+b+CAI+CAI内服+a11例(4.2%)6剤(2例,1.6%)PG+CAI内服+a1+a2+CAI/b配合剤2例(100%)7剤(1例,0.8%)PG+b+CAI+CAI内服+a1+a2+ピロカルピン1例(100%)b:b遮断点眼薬,PG:プロスタグランジン関連点眼薬,CAI:炭酸脱水酵素阻害点眼薬,a1:a1遮断点眼薬,a2:a2刺激点眼薬1776あたらしい眼科Vol.33,No.12,2016(98)図2リパスジル点眼薬投与前後の眼圧(99)あたらしい眼科Vol.33,No.12,201617771778あたらしい眼科Vol.33,No.12,2016(100)