《原著》あたらしい眼科41（7）：854.858，2024c造血幹細胞移植後の免疫不全患者に複数のHHVが検出された角膜炎の2例伊藤正也＊1吉村彩野＊1福永景子＊2細谷友雅＊1五味文＊1＊1兵庫医科大学眼科学教室＊2兵庫医科大学血液内科CTwoCasesofHumanHerpesvirus-PositiveRefractoryKeratitisafterHematopoieticStem-CellTransplantationMasayaIto1）,AyanoYoshimura1）,KeikoFukunaga2）,YukaHosotani1）andFumiGomi1）1）DepartmentofOphthalmology,HyogoMedicalUniversity,2）DepartmentofHematology,HyogoMedicalUniversityC涙液CPCRにて複数のCHHVが検出された治療抵抗性の角膜炎C2例を経験したので報告する．症例C1は造血幹細胞移植（HSCT）後のC66歳，女性．内科で感染予防のためにアシクロビル（ACV）内服が行われていた．移植C6カ月後に右眼の樹枝状角膜炎を呈した．HSV-1角膜炎と診断しCACV眼軟膏で治療開始したが上皮欠損が拡大し，左眼にも同様の病変が出現した．涙液CPCR検査で両眼からCHSV-1，HHV-6，7が検出された．所見の改善なく全身状態悪化のため死亡した．症例C2はCHSCT後のC32歳，女性．ACV点滴中だったが，移植C31日後に両眼の地図状角膜上皮欠損を呈した．涙液CPCRで両眼からCHSV-1，左眼からはCHSV-7も検出されCACV眼軟膏で治療するも増悪し，角結膜全上皮欠損となり，全身状態悪化のため死亡した．HSCT後の角膜障害では涙液CPCRが移植片対宿主病との鑑別に有用である．また，ACV予防投与による耐性ウイルス出現の可能性もあり，適正使用の検討を要する．CPurpose：ToCreportCtwoCcasesCofCrefractoryCkeratitisCafterChematopoieticCstem-celltransplantation（HSCT）.CCaseReports：Case1involveda66-year-oldfemaleinwhomtreatmentwithacyclovir（ACV）ointmentwasiniti-ated6monthsafterHSCTduetothedevelopmentofdendritickeratitis.However,therewasnoimprovement,andlesionsspreadbilaterally.Polymerasechainreaction（PCR）testingoflacrimal.uiddetectedherpessimplexvirus（HSV）-1andhumanherpesvirus（HHV）-6and7inbotheyes.Case2involveda32-year-oldfemalewhopresent-edCatC31CdaysCafterCHSCTCwithCaCmap-likeCcornealCepithelialCdefectCinCbothCeyes.CPCRCtestingCofClacrimalC.uidCrevealedHSV-1inbotheyesandHHV-7inthelefteye.DespitetreatmentwithACVointment,thelesionsdevel-opedintowholekeratoconjunctivalepithelialdefects.Bothpatientslaterdiedduetodeteriorationofgeneralcondi-tion.Conclusions：Inbothcases,tear-.uidPCRtestingwasusefulfordiagnosingthecauseoftherefractorykera-titis.Long-termprophylacticadministrationofACVafterHSCTcancausetheemergenceofresistantviruses.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（7）：854.858,C2024〕Keywords：単純ヘルペスウイルス，ヒトヘルペスウイルスC7型，アシクロビル，涙液ポリメラーゼ連鎖反応，造血幹細胞移植．herpessimplexvirus（HSV）,humanherpesvirus（HHV-7）,acyclovir,tear.uidpolymerasechainreaction（PCR）,hematopoieticstemcelltransplantation（HSCT）.Cはじめにヒトヘルペスウイルスは現在までにC8種類が見つかっている1）．単純ヘルペスウイルス（herpesCsimplexvirus：HSV）1型は，眼科領域においてはヘルペス性角膜炎の原因ウイルスであり，多くは幼少期に初感染したのち三叉神経節か角膜内に潜伏感染する．その後，ストレス，外傷，点眼薬使用など，なんらかの免疫抑制状態において再活性化し，上皮病変，実質病変，あるいは内皮病変を発症する2）．ヒトヘルペスウイルス（humanherpesvirus：HHV）7型も同様に不顕性感染の経過をたどり，突発性発疹や脳炎の原因となるが3），眼病変としては角膜上皮炎4）と内皮炎5）のC2例が報告されているのみである．今回，筆者らは造血幹細胞移植（hemato-〔別刷請求先〕伊藤正也：〒663-8501兵庫県西宮市武庫川町C1-1兵庫医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasayaIto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,HyogoMedicalUniversity,1-1Mukogawa-cho,Nishinomiya-shi,Hyogo663-8501,JAPANC854（108）poieticCstemCcelltransplantation：HSCT）後の免疫不全患者に涙液の眼科的網羅的感染症ポリメラーゼ連鎖反応（poly-meraseCchainreaction：PCR）検査（以下，涙液CPCR）で複数のCHHVが検出された角膜上皮炎のC2症例を経験したので報告する．CI症例〔症例1〕66歳，女性．主訴：右内眼角部周辺皮膚の発赤と潰瘍．現病歴：兵庫医科大学病院血液内科にて急性リンパ性白血病に対しCHSCTを受け，その後は腸管移植片対宿主病（graftversushostdisease：GVHD）の増悪寛解を繰り返し，入院加療していた．移植後C170日目に右内眼角部周辺皮膚の発赤と潰瘍を認めたため当科紹介受診となった．予防的にアシクロビル（ACV）200Cmg/日を内服中で，そのほかメチルプレドニゾロンC6Cmg/日，シクロスポリンC50Cmg/日が投与されており，強い免疫抑制がなされている状態であった．腸管GVHDのほか下肢蜂窩織炎，緑膿菌血症，サイトメガロウイルス感染症，Epstein-Barrvirus（EBV）感染症を繰り返していた．初診時所見では角膜に有意な所見はなく，涙液メニスカス高が高かったのみであったため，皮膚所見から眼瞼炎と診断された．オフロキサシン眼軟膏が処方され経過観察となったが，所見の改善を認めないため，2週後に再診した．再診時所見右眼視力：（0.4C×sph.2.50D（cyl.0.50DCAx70°）左眼視力：（0.6C×sph.1.50D（cyl.0.50DCAx90°）視診所見：右内眼角部周辺皮膚と鼻腔粘膜の潰瘍，皮下出血を認めた（図1a）．前眼部：右眼角膜輪部のC12時からC1時方向にかけてターミナルバルブを伴う樹枝状の上皮欠損を認めた（図1b）．左眼には特記すべき所見を認めなかった．中間透光体：軽度白内障を認めた．眼底：特記すべき所見を認めなかった．鑑別疾患として急性CGVHDによる上皮欠損を考えたが，すでに皮膚科でCHSV-1による単純疱疹と診断されていたため，それに併発した角膜上皮炎と診断した．ACV眼軟膏右眼C5回，ガチフロキサシン点眼右眼C4回を開始し，内服はACVからバラシクロビルC2,000mg/日に変更した．その後も角膜上皮欠損の拡大が続き，初診時よりC29日目には右眼は全角膜上皮欠損となり，輪部や結膜にまで上皮欠損が拡大した（図2a）．さらには左眼の角膜輪部周辺結膜にもターミナルバルブを伴う樹枝状欠損が出現した（図2b,c）ため，左眼にも右眼と同様の処方を開始した．しかし，所見の改善を認めないため，初診C36日目に両眼の涙液CPCR検査を施行した．HSV-1が右眼からC1.47C×図1症例1の初診時より14日目の所見a：右内眼角皮膚と鼻腔粘膜に潰瘍と皮下出血を認める．Cb：右眼前眼部フルオレセイン染色写真．角膜輪部のC12時からC1時方向にかけてターミナルバルブを伴う樹枝状の上皮欠損を認める．105copies/μg，左眼からC6.17C×105copies/μg検出され，さらにはCHHV-6（右眼C9.80C×103copies/μg，左眼C1.23C×104copies/μg），HHV-7（右眼C8.70C×103copies/μg，左眼C1.14C×104copies/μg）も検出された．血液内科からはCHHV-6感染症に対してホスカビル点滴が追加された．しかし，そのC2日後に腸管CGVHDによる嘔吐，窒息により心肺停止となり人工呼吸器管理となった．その間も皮膚所見のさらなる増悪と両角膜全面への上皮欠損の拡大が進行した．全身状態悪化のため，初診C51日後に永眠された．〔症例2〕32歳，女性．主訴：両眼の乾燥感，流涙，充血．現病歴：兵庫医科大学病院血液内科にて急性骨髄性白血病に対しCHSCTをC2回施行され，2回目の移植後C31日目に両眼の乾燥感，流涙，充血を認めたため当科紹介受診となった．症例C1と同様にCACV250Cmg/日の点滴投与のほかメチルプレドニゾロンC45Cmg/日，タクロリムスC50Cmg/日の投与により強い免疫抑制がなされている状態であった．初診時所見視力：往診のため測定できず前眼部：両角膜に地図状の上皮欠損（右眼優位）を認めた．中間透光体・眼底：特記すべき所見を認めなかった．図2症例1の初診時より29日目の前眼部フルオレセイン染色所見a：（右眼）角膜全上皮欠損となり，輪部や結膜にまで上皮欠損が拡大している．結膜に樹枝状上皮欠損を認める．Cb,c：（左眼）角膜輪部周辺結膜にもターミナルバルブを伴う樹枝状上皮欠損を認める．角膜上皮欠損は認めない．眼CGVHDを疑い，ガチフロキサシン点眼両眼C4回/日，フルオロメトロン点眼両眼C4回/日，防腐剤無添加人工涙液点眼両眼C7回/日を開始した．しかし，初診C5日後には上皮びらんが輪部を含む角膜全面に拡大し，その辺縁が樹枝状病変様であったため（図3a,b），HSV-1感染を疑い初診C8日目に涙液CPCRを施行した．HSV-1が右眼からC4.36C×105Ccop-ies/μg，左眼からC2.47C×105copies/μg，HHV-7が右眼からC1.94×101copies/μg検出されたため，HSV-1角膜上皮炎と診断し，フルオロメトロン点眼を中止してCACV眼軟膏を開始した．所見の改善を認めないため初診C29日後にも涙液図3症例2の初診時より5日目の前眼部フルオレセイン染色写真a：右眼，Cb：左眼．上皮欠損が角膜全面に拡大し，輪部上皮にも欠損を認める．PCRを再施行したが，治療前とほぼ同量のCHSV-1（右眼C3.25×105copies/μg，左眼C2.79C×105copies/μg）と，新たにEBV（右眼C3.02C×102copies/μg，左眼C9.16C×101copies/μg）を検出した．ACV眼軟膏使用時の疼痛が増悪してきたため，治療効果が見込めない点，患者本人の生命予後がきわめて不良である点を考慮し，血液内科主治医と相談したうえでACV眼軟膏を中止し，オフロキサシン眼軟膏へ変更した．全身的な抗ウイルス療法は継続されたが，両眼とも全角結膜上皮欠損にまで進展した．GVHDによる全身状態の悪化により，初診C37日後に永眠された．CII考按今回筆者らは，HSCT後の免疫不全患者に涙液CPCRでHSV-1，HHV-7が検出された角膜上皮炎のC2症例を経験した．8種類のヘルペスウイルスはそれぞれ感染症状が異なる表1ヒトヘルペスウイルスの種類ウイルス名感染症状単純ヘルペスC1型（HSV-1）歯肉口内炎，口唇ヘルペス，角膜炎，Bell.痺，陰部ヘルペス，脳炎単純ヘルペスC1型（HSV-2）陰部ヘルペス水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）帯状疱疹（Ramsay-Hunt症候群）EBウイルス（EBV）胃癌などサイトメガロウイルス（CMV）日和見感染症（肺炎，脈絡網膜炎，角膜内皮炎，大腸炎）ヒトヘルペスウイルスC6（HHV-6）突発性発疹，脳炎ヒトヘルペスウイルスC7（HHV-7）突発性発疹，脳炎，角膜内皮炎ヒトヘルペスウイルスC8（HHV-8）Kaposi肉腫（表1）．眼表面の感染症においては，原因微生物の遺伝子情報が涙液中に漏出していることから，培養や検鏡が容易ではない微生物の遺伝子を涙液から検出することで，感染症の病状を把握することができる．角膜ヘルペスでは細隙灯顕微鏡での特徴的な角膜所見を検出することで診断を行うが，非典型的な角膜上皮病変のことも多いため涙液CPCRの情報が確定診断に非常に有用である6）．今回のC2症例でも，涙液CPCRは病態把握に役立った．本症例では涙液CPCRでCHHV-7も陽性となったが，HHV-7感染が単独で関与した角膜炎が報告されているのは筆者らが文献を渉猟した限りC2症例のみである．井上らは高度な角膜浮腫，毛様充血，角膜後面沈着物を呈した角膜内皮炎において，前房水CPCRでCHHV-7が陽性となり，ステロイド点眼，ガンシクロビル点眼で臨床所見が改善した症例を報告している5）．一方，依藤らは白色上皮下浸潤が多発した角膜上皮炎において涙液CPCRでCHHV-7が陽性となり，ステロイド点眼のみで改善した症例を報告している4）．本症例では既報のCHHV-7角膜炎と類似した所見は認めず，涙液中のウイルスコピー数はCHSV-1がもっとも多かったことから，HSV-1が本症例の病変の主体であったと考える．しかし，HSV-1に対する局所・全身治療を十分に行ったにもかかわらず，所見は悪化し，治療は有効とはいえなかった．HHV-6は角膜炎症の単独原因病原体である可能性が示唆されており，角膜炎をきたした患者C22名の涙液，結膜擦過物CPCR検査においてC14名がCHHV-6陽性，そのうちHSV-1も陽性であった共陽性はC9名であったと報告されており7），角膜に対する病原性をもつと考えられる．このことから，本症例の重症化にCHHV-6，7などのウイルスが影響した可能性も否定できない．また，DNAを検出するCPCR法は特定のウイルスを標的とした検査であり，検査対象以外のウイルスの存在は把握できないのが現状であり，その他の病原体が重症化に関与した可能性も考えられる．今回経験したC2症例で共通していることは，HSCT後の免疫不全状態に対して予防的にCACVが投与されているにもかかわらずCHSV-1感染を発症した点である．HSCT後の角膜炎ではCGVHDの可能性も考えられ，とくにCACVがすでに投与されているとヘルペス感染の可能性は少ないと考えるのが一般的である．造血幹細胞移植ガイドラインにおいて，移植後早期から好中球生着期にはCHSVの再活性化が問題となるため，宿主の状態に応じた予防策が重要であると述べられている8）．適切な予防を行わない場合はCHSV抗体陽性患者のC85％が発症し，重症化するリスクも高いことが報告されており，ガイドラインによる推奨により移植後早期のHSV-1感染症の頻度は減少した9.11）．しかし，近年問題となっているのがCACV耐性CHSV-1である．保有率は健常者でC0.1.0.7％であるのに対して免疫不全患者ではC3.5.10％と高く，造血幹細胞移植患者ではC30％にも上ると報告されている12）．ACVは感染細胞内でウイルス由来のチミジンキナーゼ（TK）によって活性体となり抗ウイルス作用を発揮するが，このCTK遺伝子が変異を起こすと抗ウイルス作用がなくなり耐性化が起こるとされている12）．ACV耐性CHSV-1は，バラシクロビル，ガンシクロビルなど他のCTK依存性抗ヘルペスウイルス薬にも交差耐性を示すことが多いため，TK非依存性の治療薬の有効性が検討されている13）．三上らは骨髄移植後の患者でCACV予防投与にもかかわらず重度の歯肉口内炎を起こし，口腔粘膜，血液からCACV耐性CHSV-1が検出され，TK非依存性治療薬であるホスカビルで治療が奏効した症例を報告している14）．その他CTKを介さない機序で効果を示す治療薬としてアメナメビルもCHSVに対して近年保険適応となった．しかし，薬剤耐性遺伝子検査や薬剤感受性試験についてはわが国ではまだその検査体制が整っていないのが現状である15）．本症例では，局所にACV眼軟膏，全身にガンシクロビル，ホスカビルの投与を継続したにもかかわらず，角膜・皮膚所見が増悪した．井上らは角膜擦過CPCR検査を用いたCACV治療前後のCHSV-1コピー数が不変であることがCACV耐性CHSV-1を推定するのに有用であると報告している16）．本症例C2においてCACV治療開始後の涙液CPCRでは両眼ともCHSV-1コピー数の有意な改善はみられなかった．高度な治療抵抗性であった点とHSV-1の量が不変であった点のC2点をふまえると，感受性検査は施行できなかったが，ACV耐性CHSV-1角膜炎であった可能性が考えられる．CIII結語今回，HSCT後の免疫不全患者に涙液CPCRで複数のHHVが検出された角膜上皮炎のC2症例を経験した．Com-promisedhostでヘルペスウイルス角膜炎を疑う場合は，早期の涙液CPCRが病態の推測に有用である．HSV-1に対する局所治療に反応しない場合はCACV耐性CHSV-1の可能性が考えられるが，複数のCHHVが病態に関与している可能性も否定できない．今後は薬剤耐性遺伝子検査や薬剤感受性試験の体制整備，耐性株に対する治療薬の承認や，耐性ウイルスの出現に考慮したCACV予防投与法や適正使用の検討が望まれる．利益相反伊藤正也なし吉村彩野なし福永景子なし細谷友雅なし五味文あり［F］：ノバルティスファーマ，参天製薬，千寿製薬，日本アルコン，HOYA，ニデック，JINSClassII［R］：ノバルティスファーマ，バイエル薬品，参天製薬，千寿製薬，KOWA，中外製薬，CanonClassII文献1）GrindeB：Herpesviruses：latencyCandCreactivation-viralCstrategiesCandChostCresponse.CJCOralCMicrobiolC5：22766,C20132）下村嘉一，松本長太，福田昌彦ほか：ヘルペスと戦ったC37年．日眼会誌C119：145-166,C20143）SugaS,YoshikawaT,NagaiTetal：ClinicalfeaturesandvirologicalC.ndingsCinCchildrenCwithCprimaryChumanCher-pesvirus7infection.PediatricsC99：e4,C19974）依藤彰記，細谷友雅：HHV-7が原因と考えられた角膜上皮炎のC1例．あたらしい眼科C38：1473-1474,C20215）InoueCT,CKandoriCM,CTakamatsuCFCetal：CornealCendo-theliitisCwithCquantitativeCpolymeraseCchainCreactionCposi-tiveforhumanherpesvirus7.ArchOphthalmolC128：502-503,C20106）KoizumiCN,CNishidaCK,CAdachiCWCetal：DetectionCofCher-pesCsimplexCvirusCDNACinCatypicalCepithelialCkeratitisCusingCpolymeraseCchainCreaction.CBrCJCOphthalmolC83：C957-960,C19997）OkunoT,HooperLC,UrseaRetal：Roleofhumanher-pesCvirusC6CinCcornealCin.ammationCaloneCorCwithChumanCherpesviruses.CorneaC30：204-207,C20118）造血幹細胞移植ガイドライン：ウイルス感染症の予防と治療，ヘルペスウィルス感染（HSV・VZV）．日本造血幹細胞移植学会20189）MeyersJD,FlournoyN,ThomasED：Infectionwithher-pessimplexvirusandcell-mediatedimmunityaftermar-rowtransplant.JInfectDisC142：338-346,C198010）LangstonCAA,CRedeiCI,CCaliendoCAMCetal：DevelopmentCofdrug-resistantherpessimplexvirusinfectionafterhap-loidenticalChematopoieticCprogenitorCcellCtransplantation.CBloodC99：1085-1088,C200211）ZaiaCJ,CBadenCL,CBoeckhCMJCetal：ViralCdiseaseCpreven-tionafterhematopoieticcelltransplantation.BoneMarrowTransplantC44：471-482,C200912）Mor.nF,ThouvenotD：Herpessimplexvirusresistancetoantiviraldrugs.JClinVirolC26：29-37,C200313）DuanCR,CdeCVriesCRD,COsterhausCADCetal：Acyclovir-resistantCcornealCHSV-1CisolatesCfromCpatientsCwithCher-petickeratitis.JInfectDisC198：659-663,C200814）MikamiCM,CUmedaCK,CMatsudaCKCetal：Acyclovir-resis-tantherpessimplexvirustype1infectionafterHLA-hap-loidenticalstemcelltransplantation.TheJapaneseJournalofPediatricHematology/OncologyC54：408-411,C201715）ShiotaCT,CWangCL,CTakayama-ltoCMCetal：ExpressionCofCherpesCsimplexCvirusCtypeC1CrecombinantCthymidineCkinaseCandCitsCapplicationCtoCaCrapidCantiviralCsensitivityCassay.AntiviralResC91：142-14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