《第34回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科41（8）：1012.1016，2024cブロルシズマブ硝子体注射後に閉塞性網膜血管炎をきたし血管新生緑内障に至った1例岸愛恵＊1根元栄美佳＊1河本良輔＊1,2大須賀翔＊1小林崇俊＊1角野晶一＊1吉田裕一＊1小嶌祥太＊1喜田照代＊1＊1大阪医科薬科大学眼科学教室＊2河本眼科クリニックCACaseofNeovascularGlaucomaDuetoOcclusiveRetinalVasculitisafterIntravitrealInjectionofBrolucizumabManaeKishi1）,EmikaNemoto1）,RyohsukeKohmoto1,2）,ShouOosuka1）,TakatoshiKobayashi1）,AkikazuSumino1）,YuichiYoshida1）,ShotaKojima1）andTeruyoKida1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalandPharmaceuticalUniversity,2）KohmotoEyeClinicC緒言：ブロルシズマブ硝子体内注射後に広範な閉塞性網膜血管炎をきたし血管新生緑内障（NVG）に至った症例を経験したので報告する．症例：78歳，男性，高血圧にて内服加療中．両眼加齢黄斑変性に複数回アフリベルセプト投与後，右眼をブロルシズマブ投与へ切り替えた．投与後C21日目，右眼視力は投与前（0.4）から（0.02）へ低下し，結膜充血と前房内炎症，網膜動脈炎と蛍光眼底造影検査にて広範囲の網膜血管閉塞を認めた．ベタメタゾン点眼，トリアムシノロンCTenon.下注射とプレドニゾロン内服で加療したが約C5カ月後にCNVGを発症した．開放隅角期であったが，ただちに汎網膜光凝固術を施行したがコントロールできず，閉塞隅角となり眼圧C50CmmHgと上昇したため硝子体手術併用CAhmed緑内障バルブ挿入術を施行した．術後視力（0.01），眼圧C7.10CmmHgを推移している．結論：ブロルシズマブによる重篤な網膜血管炎・血管閉塞に血管新生緑内障が続発する可能性があり，慎重な経過観察が必要である．CPurpose：Toreportacaseofneovascularglaucoma（NVG）duetoocclusiveretinalvasculitisafterintravitrealinjectionCofCbrolucizumab.CCase：AC78-year-oldCmaleChadCbeenCundergoingCtreatmentCviaCintravitrealCinjectionCofCa.iberceptCforCbilateralCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration（AMD）forC7Cyears.CHowever,CdueCtoCa.iberceptCbecomingCinsu.cientCforCtheCtreatmentCofCtheCneovascularCAMDCinChisCrightCeye,CitCwasCswitchedCtobrolucizumabinthateye.Twenty-onedayslater,thevisualacuity（VA）inhisrighteyewasfoundtohavedeteri-oratedfrom（0.4）to（0.02）.CUponCexamination,CconjunctivalChyperemia,Canterior-chamberCin.ammation,CretinalCarteritis,CandCextensiveCretinalCvascularCocclusionCwereCobservedCinChisCrightCeye.CTreatmentCwithCbetamethasoneCeyedropsandsub-Tenon’sinjectionoftriamcinoloneacetonidewastheninitiated,withoraladministrationofpred-nisoloneCforConeCweekCthereafter.CFiveCmonthsClater,CheCdevelopedCNVG.CPanretinalCphotocoagulationCwasCimmedi-atelyCperformed,CyetCtheCNVGCcouldCnotCbeCcontrolledCandChisCintraocularpressure（IOP）increasedCtoC50CmmHg.CThus,Ahmedglaucomavalveimplantationcombinedwithparsplanavitrectomywasperformed,andVAbecame（0.01）andCIOPCdecreasedCtoC7-10CmmHgCpostCsurgery.CConclusion：AlthoughCrare,CsevereCretinalCvasculitisCandCextensiveCretinalCvascularCocclusionCmayCoccurCandCdevelopCintoCNVGCafterCintravitrealCinjectionCofCbrolucizumab,Csocarefulfollow-upisrequired.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（8）：1012.1016,C2024〕Keywords：ブロルシズマブ硝子体内注射，閉塞性網膜血管炎，血管新生緑内障，Ahmed緑内障バルブ挿入術．in-travitrealinjectionofbrolucizumab,occlusiveretinalvasculitis,neovascularglaucoma,Ahmedglaucomavalveim-plantation.C〔別刷請求先〕岸愛恵：〒569-8686大阪府高槻市大学町C2-7大阪医科薬科大学眼科学教室Reprintrequests：ManaeKishi,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalandPharmaceuticalUniversity,2-7Daigakumachi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPANC1012（140）ab図1右眼フルオレセイン蛍光所見a：早期（30秒後）．腕網膜循環時間の遅延を認めた．b：後期（10分後）．網膜血管の広範囲な閉塞を認めた．はじめに滲出型加齢黄斑変性（neovascularCage-relatedCmaculardegeneration：nAMD）治療において，ブロルシズマブは分子量C26CkDaと小さいため高濃度投与が可能となり，従来の血管内皮増殖因子（vascularCendothelialCgrowthfactor：VEGF）阻害薬より強い治療効果と長い持続性が期待されている．しかし，副作用として網膜血管炎や網膜血管閉塞など重篤なものを含む眼内炎症（intraocularin.ammation：IOI）が報告されている1）．今回，ブロルシズマブ硝子体内注射（intravitrealCinjectionCofbrolucizumab：IVBr）後に広範囲の閉塞性網膜血管炎をきたし，血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）に至った症例を経験したので報告する．CI症例患者：78歳，男性．主訴：右眼視力低下．既往歴：高血圧，高尿酸血症．現病歴：当院でCnAMDに対してCX-7年にアフリベルセプト硝子体内注射（IVBr）とのCprorenata（PRN）投与を開始し，右眼計C12回，左眼計C28回の投与後であった．アフリベルセプトの効果が不十分であったため，X年C8月，右眼はブロルシズマブへ切り替えCIVBrを施行した．注射前視力は（0.4），ブロルシズマブの副作用であるCIOIの予防目的に術翌日よりベタメタゾン点眼を開始した．IVBr後C14日目に右眼の結膜充血を認めたため，IVBr1週間後から自己判断で中断していたベタメタゾン点眼の再開を指示した．IVBr後C21日目に右眼視力低下を自覚し受診した．受診時所見：右眼視力C0.02Cp（n.c.）と低下し，右眼眼圧は24CmmHg（IVBr前C12CmmHg）であった．結膜充血，角膜後面沈着物はなく，前房内に炎症細胞を認めた．眼底検査では右眼の広範な網膜血管炎とそれに伴う網膜出血を認め，光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）では，網膜内層の高輝度変化を認めた．フルオレセイン蛍光造影（.uoresceinangiography：FA）では右眼の腕網膜循環時間はC30秒と遅延しており，網膜血管の広範囲の閉塞を認めた（図1）．経過：右眼CIVBr後のCIOIと診断し，ベタメタゾン点眼を継続し，トリアムシノロンCTenon.下注射（sub-Tenon’sCinjectionCofCtriamcinoloneacetonide：STTA）を行った．前眼部所見は改善傾向を示したが網膜血管炎や網膜閉塞の改善は乏しく，IVBr後C28日目よりプレドニゾロン（predniso-lone：PSL）内服をC30Cmg/日から開始した．その後は改善がみられ，PSL内服は約C1カ月ごとにC5Cmg/日ずつ漸減した．IOI発症から約C5カ月後，右眼視力C0.03（n.c.），右眼眼圧C35mmHgと上昇し，虹彩新生血管を認めたが，結膜充血や前房内炎症細胞は認めなかった．隅角鏡検査では右眼の隅角全周に新生血管，鼻側に小範囲の周辺虹彩前癒着を認めた（図2a）．眼底検査では右眼のアーケード内に軟性白斑，広範な網膜出血と血管白線化を認めたが，血管炎は改善傾向であった（図2b）．右眼閉塞性網膜血管炎からのCNVGと診断し，開放隅角期であり，ただちに汎網膜光凝固術を施行し，緑内障点眼を追加した．しかし眼圧のコントロールは困難で，約1カ月後に全周閉塞隅角となり右眼眼圧はC50CmmHgとさらに上昇した（図3）．そこで，X＋1年C3月に右眼硝子体手術併用CAhmed緑内障バルブ挿入術を施行した．網膜光凝固を追加し，チューブは毛様体扁平部より挿入した．術後は炎症ab図2眼内炎症発症から約5カ月後の右眼所見a：隅角所見．隅角の全周に新生血管，鼻側に周辺虹彩前癒着（.）を認めた．Cb：眼底所見．軟性白斑や網膜出血，網膜血管炎後で血管白線化を認めた．図3血管新生緑内障発症から約1カ月後の右眼所見a：隅角所見．周辺虹彩前癒着で隅角は全周閉塞していた．b：眼底所見．汎網膜光凝固術後．が強く，チューブ先端部がフィブリンにより閉塞したため，など重篤なものを含むCIOIを引き起こすことが懸念されてお術後C7日目にベタメタゾン結膜下注射を施行した．術後C14り，今回の症例では広範な閉塞性網膜血管炎から，筆者が文日目にフィブリンは溶解しチューブの閉塞は解除され，右眼献を渉猟した範囲では既報告のない血管新生緑内障にまで至眼圧C7CmmHgと下降が得られた．その後は右眼視力（0.01），った．IOI発症率はアフリベルセプトのC1.1％と比較して，右眼眼圧7.10CmmHgで経過している．HAWKおよびCHARRIER試験ではブロルシズマブはC4.6％CII考按であり，網膜血管炎を伴うものはC3.3％，血管閉塞を伴うものはC2.1％，投与から発症までの期間は平均C18日と報告さブロルシズマブは副作用として網膜血管炎や網膜血管閉塞れている1）．HAWK試験には日本も参加しており，わが国のみの結果ではCIOI発症率はC12.9％，網膜血管炎を伴うものはC9.9％，網膜血管閉塞を伴うものはC5.0と，日本人はIOI発症率が2.3倍高い2）とされる一方で，わが国で行われたCJARC試験ではCIOI発症率はC9.4％と高いが，網膜血管炎を伴うものはC3.1％，網膜血管閉塞を伴うものはC1.6％とHAWKおよびCHARRIER試験の全体の発症率と同等とも報告されている3）．IOI発症の危険因子として女性，高齢，高血圧，抗CVEGF薬硝子体内注射既往，眼底所見として高血圧性網膜血管変化と網膜下高反射病巣が報告されている4.6）．本症例では高齢者，高血圧，抗CVEGF薬注射歴が該当する．IOIの発症機序はいまだ解明されていないが，抗CVEGF注射後に生じる抗薬剤抗体との関連が示唆されている．抗薬剤抗体の検出頻度はラニビズマブやアフリベルセプトでは投与前は各0.0.9％，1.3％，投与後はC4.4.6.3％，1.3％である．一方，ブロルシズマブでは投与前からC36.52％に認められ，投与後はC53.67％であり，従来の抗CVEGF薬に比較し有意に抗体検出率が高い7.9）．治療中に誘導あるいは増加する抗薬剤抗体が関与している可能性があり，HARRIER試験においてCIOIは抗ブロルシズマブ抗体が誘導・増強された患者ではC6.2％，そうではない患者ではC1.9％であった．ブロルシズマブは一本鎖抗体フラグメントでありCFc領域を欠くため補体活性ができず，抗体依存性細胞障害を起こすことはないため，遅延型免疫反応が考えられている．これはバンコマイシンの眼内投与後に起こる出血性閉塞性網膜血管炎と同様の機序である10,11）．治療はステロイドが基本となり，既報のフローチャートによる推奨治療が参考になる12）．前眼部の炎症に対してはステロイド点眼，網膜血管炎や網膜血管閉塞がある場合はステロイドのCTenon.下注射や硝子体内注射，内服が推奨される．網膜血管閉塞をきたしている場合は血管新生のマネジメントも重要となる．網膜血管炎やそれに伴う網膜血管閉塞は，動脈でも静脈でも，中枢側でも周辺部でも起こりうる13）．Baumalらによると，閉塞性血管炎をきたした症例の網膜画像を解析したところ，血管障害は網膜動脈C91％，網膜静脈79％，脈絡膜血管C48％であった5）．また，Hikichiらにより，IOIの改善に伴い網膜血管の白鞘化が改善したとの報告がある14）．網膜血管閉塞のメカニズムの一つとして，炎症による血管収縮，血流速度の低下，血小板凝集の亢進が関与しており，ステロイド投与により消炎されることでこれらが改善し，網膜血管の白鞘化と網膜血管血流が改善したと考按されている．とくに黄斑部の網膜血管閉塞は重篤な視力低下をもたらすため，迅速な治療が重篤な視力低下のリスクを軽減するであろう．今回の症例では，IOI発症時から網膜血管炎により広範囲の網膜血管閉塞を生じておりCNVGに至った．ブロルシズマブ投与時にCSTTAを併用するとCIOIが生じなかったと報告15）があり，投与時にCSTTAを併用しておくべきであったとの反省点がある．IVBr後は閉塞性血管炎など重篤なものを含むCIOI発症に留意し，慎重な経過観察とCIOI発症時には適切な治療選択が重要である．またCIBVrの際には，IOI発症の可能性も説明し，視力低下や飛蚊症などの症状出現時には早期に受診するよう患者指導をすることも必要と考える．本症例は，第C34回日本緑内障学会で発表した．文献1）SingerCM,CAlbiniCTA,CSeresCACetal：ClinicalCcharacteris-ticsCandCoutcomesCofCeyesCwithCintraocularCin.ammationCafterbrolucizumab：postChocCanalysisCofCHAWKCandCHARRIER.OphthalmolRetinaC6：97-108,C20222）IidaCT,CTakahashiCK,CKinfemichaelCGCetal：Sub-popula-tionCanalysisCofCJapaneseCpatientsCfromCbrolucizumabCHAWKstudy.Presentedatthe74thAnnualCongressofJapanClinicalOphthalmology.October15-18,20203）MarukoI,OkadaAA,lidaTetal：Brolucizumab-relatedintraocularCin.ammationCinCJapaneseCpatientsCwithCage-relatedCmaculardegeneration：aCshort-termCmulticenterCstudy.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC259：2857-2859,C20214）MukaiCR,CMatsumotoCH,CAkiyamaH：RiskCfactorsCforCemergingintraocularin.ammationafterintravitrealbrolu-cizumabCinjectionCforCage-relatedCmacularCdegeneration.CPLoSOneC16：e0259879,C20215）BaumalCCR,CSpaideCRF,CVajzovicCLCetal：RetinalCvasculi-tisandintraocularin.ammationafterintravitrealinjectionofbrolucizumab.OphthalmologyC127：1345-1359,C20206）SotaniCR,CMatsumiyaCW,CKimCKWCetal：ClinicalCfeaturesCandCassociatedCfactorsCofCintraocularCin.ammationCfollow-ingCintravitrealCbrolucizumabCasCswitchingCtherapyCforCneovascularCage-relatedCmaculardegeneration：GraefesCArchClinExpOphthalmolC261：2359-2366,C20237）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal：RanibizumabforneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration.CNEnglJMedC355：1419-1431,C20068）HeierCJS,CBrownCDM,CChongCVCetal：Intravitreala.ibercept（VEGFtrap-eye）inCwetCage-relatedCmacularCdegeneration.OphthalmologyC119：2537-2548,C20129）BuschM,PfeilJM,DahmckeMetal：Anti-drugantibod-iestobrolucizumabandranibizumabinserumandvitre-ousCofCpatientsCwithCocularCdisease.CActaCOphthalmolC100：903-910,C202210）WitkinCAJ,CShahCAR,CEngstromCRECetal：PostoperativeChemorrhagicCocclusiveCretinalCvasculitis.CExpandingCtheCclinicalCspectrumCandCpossibleCassociationCwithCvancomy-cin.OphthalmologyC122：1438-1451,C201511）WitkinCAJ,CChangCDF,CJumperCJMCetal：Vancomycin-associatedChemorrhagicCocclusiveCretinalvasculitis：clini-calCcharacteristicsCofC36Ceyes.COphthalmologyC124：583-595,C201712）BaumalCR,BodaghiB,SingerMetal：Expertopiniononmanagementofintraocularin.ammation,retinalvasculitis,in.ammationCafterCintravitrealCbrolucizumabCinjectionsCinCandvascularocclusionafterbrolucizumabtreatment.Oph-oneclinic.JpnJOphthalmolC65：208-214,C2021CthalmologyRetinaC5：519-527,C202115）HikichiT：Sub-TenonC’sCcapsuleCtriamcinoloneCacetonide13）WitkinCAJ,CHahnCP,CMurrayCTGCetal：OcclusiveCretinalCinjectionCtoCpreventCbrolucizumab-associatedCintraocularCvasculitisfollowingintravitrealBrolucizumab.JVitreoretinCin.ammation.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC260：CDisC4：269-279,C2020C2529-2535,C202214）HikichiT：ThreeCJapaneseCcasesCofCintraocular＊＊＊