あたらしい眼科

《第54回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科39（5）：655.659，2022c非典型的な特徴がみられた間質性腎炎ぶどう膜炎症候群の2症例田口諒＊1武島聡史＊1御任真言＊1齊間至成＊1空大将＊2竹内大＊2梯彰弘＊1蕪城俊克＊1＊1自治医科大学附属さいたま医療センター眼科＊2防衛医科大学校眼科学教室CTwoCasesofTubulointerstitialNephritisandUveitisSyndromeWithanAtypicalCourseRyoTaguchi1）,SatoshiTakeshima1）,ShingenMito1）,YoshinariSaima1）,DaisukeSora2）,MasaruTakeuchi2）,AkihiroKakehashi1）andToshikatsuKaburaki1）1）DepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalCenter,JichiMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollegeC目的：間質性腎炎ぶどう膜炎症候群（TINU）は若年女性に多い疾患である．今回，非典型的な特徴がみられたTINU症候群のC2例を経験したので報告する．症例：症例C1はC38歳，男性．10日前から右眼視力低下．矯正視力右眼0.3．右眼前房内細胞C4＋，微塵様角膜後面沈着物，視神経乳頭発赤を認め，血清クレアチニンC5.6Cmg/dl，尿中Cb2MG45,000Cμg/lと高値，腎生検で尿細管間質性腎炎と診断された．ステロイド内服によりぶどう膜炎，腎障害は改善した．症例C2はC15歳，女性．8年前に両眼ぶどう膜炎を発症．尿中Cb2MG400Cμg/l高値からCTINU症候群と診断され，ステロイド点眼を継続していた．自治医科大学附属さいたま医療センター初診時の矯正視力両眼C1.2．両眼前房内細胞C1＋，白色小型角膜後面沈着物，蛍光眼底造影で両眼炎症に伴う網膜新生血管がみられた．両眼トリアムシノロンCTenon.下注射を行い，炎症所見は消失し，新生血管の軽減がみられた．結論：症例C1は男性で壮年発症である点，症例C2は網膜新生血管を認めた点がCTINU症候群としては非典型的である．CPurpose：TubulointerstitialCnephritisCanduveitis（TINU）syndromeCisCcommonCinCyoungCwoman.CHereCweCreporttwocasesofTINUwithanatypicalcourse.CaseReports：Case1involveda38-year-oldmalewithongo-inglossofvisioninhisrighteyefrom10yearspriortopresentation.Uponexamination,thebest-correctedvisualacuity（BCVA）inhisrighteyewas0.3,and4＋cellsintheanteriorchamber,.nekeraticprecipitates（KPs）C,andrednessoftheopticdiscwasobserved.Hisserumcreatininewas5.6Cmg/dl,hisratioofurinaryb2-microglobulin（b2-MG）wasC45000Cμg/l,CandCaCrenalCbiopsyCrevealedCTINU.CTreatmentCwithCoralCsteroidsCimprovedCtheCuveitisCandnephropathy.Case2involved15-year-oldfemalewhobecamea.ictedwithbilateraluveitis8yearspriortopresentation.ShewasdiagnosedwithTINUbasedonthehighratioofurinaryb2-MG（400Cμg/l）C,andunderwentsteroidCinstillationCforCtreatment.CHerCBCVACwasC1.2,CandC1＋cellsCinCtheCanteriorCchamberCandCsmallCwhiteCKPsCwereobservedinbotheyes.Moreover,.uoresceinangiography（FA）examinationrevealedbilateralretinalneovas-cularizationCaroundCtheCopticCdisc.CBinocularCsub-Tenon’sCtriamcinoloneCacetonideCinjectionsCimprovedCtheCuveitisCandreducedtheleakagesobservedonFA.Conclusion：ThestudyinvolvedamaleTINUpatientinwhomdiseaseonsetoccurredatclosetomiddleage,andafemaleTINUpatientwithretinalneovascularization,whichareatypi-calTINUcases.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（5）：655.659,C2022〕Keywords：間質性腎炎ぶどう膜炎症候群，尿中Cb2ミクログロブリン，腎生検，壮年発症，網膜新生血管．tubu-lointerstitialnephritisanduveitis（TINU）syndrome,urinaryb2microglobulin（Cb2MG）C,renalbiopsy,middleageConset,retinalneovascularization.C〔別刷請求先〕田口諒：〒330-8503埼玉県さいたま市大宮区天沼町C1-847自治医科大学附属さいたま医療センター眼科Reprintrequests：RyoTaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalCenter,JichiMedicalUniversity,1-847CAmanuma-cho,Omiya-ku,Saitama-shi,Saitama330-8503,JAPANC図1症例1の初診時右眼所見a：右眼前眼部写真．右眼に毛様充血，前房内細胞C4＋，フレアC3＋，.neKP，フィブリンの析出を認め，非肉芽腫性ぶどう膜炎の所見であった．b：右眼眼底写真．右眼眼底に硝子体混濁C2＋，視神経乳頭発赤を認めた．図2症例1の腎生検病理写真間質においてリンパ球主体の炎症細胞浸潤をびまん性に認め，急性間質性腎炎と診断された．はじめに間質性腎炎ぶどう膜炎（tubulointerstitialCnephritisCanduveitis：TINU）症候群は，急性間質性腎炎（acuteCtubuloin-terstitialnephritis：AIN）にぶどう膜炎が合併する疾患で，わが国のぶどう膜炎初診患者のC0.5％を占め1），65％は腎炎がぶどう膜炎に先行するとされている2）．好発年齢はC15歳以下で小児ぶどう膜炎のC5.7％を占め，女性，両眼性が多く，肉芽腫性・非肉芽腫性はどちらもありうるとされている3）．通常，急性の虹彩毛様体炎として発症し，炎症が強い場合は硝子体混濁，視神経乳頭の発赤・腫脹，網膜血管炎，網膜浮腫をきたす3）．今回，非典型的な特徴がみられたTINU症候群のC2例を経験したので報告する．I症例［症例1］38歳，男性．主訴：右眼痛，流涙，視力低下．既往歴：特記事項なし．現病歴：2020年C3月C1日より右眼の違和感，流涙，刺すような痛みを自覚し，一晩で視界がぼやけるようになった．3月C6日に近医で右眼ぶどう膜炎を指摘され，3月C11日に精査加療目的に自治医科大学附属さいたま医療センター（以下，当院）眼科を紹介受診となった．初診時，視力は右眼C0.1（0.3C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx90°），左眼C0.2（1.2C×sph.1.75D）．眼圧は右眼21mmHg，左眼C17CmmHg．右眼は毛様充血，前房内細胞C4＋，フレアC3＋，微塵様角膜後面沈着物，フィブリンの析出を認め，非肉芽腫性ぶどう膜炎の所見であった（図1a）．左眼には炎症所見は認めなかった．眼底は，右眼硝子体混濁C2＋，視神経乳頭発赤を認めた（図1b）．左眼眼底は異常を認めなかった．OCTでは，両眼異常を認めなかった．腎機能が悪かったため，蛍光眼底造影は施行しなかった．OCTCanigi-ographyでは，両眼後極部の網膜血管に異常所見を認めなかった．この時点で鑑別診断として，中間部ぶどう膜炎で非肉芽腫性，片眼性，急性の経過であることから，急性前部ぶどう膜炎，HLA-B27関連ぶどう膜炎，Behcet病，炎症性腸疾患や乾癬に伴うぶどう膜炎などを考えた．治療として右眼デキサメタゾン結膜下注射C1.2Cmg/0.3Cmlを行い，0.1％ベタメタゾンC8回点眼，トロピカミド・フェニレフリン塩酸塩C3回点眼を開始した．ぶどう膜炎の鑑別に関する血液検査では，BUNC29Cmg/C図3症例2の初診時両眼眼底写真両眼視神経乳頭周囲に新生血管と網膜滲出斑を認めた．図4症例2の初診時蛍光眼底造影両眼ともびまん性に毛細血管からの蛍光漏出がみられ，視神経乳頭の周囲に新生血管が多発していた．無血管領域はなく，炎症性の新生血管と考えられた．dl，クレアチニンC5.68Cmg/dlと高度の腎障害がみられ，尿検査では尿中Cb2ミクログロブリン（Cb2MG）がC45,000Cμg/lと高値で近位尿細管障害が考えられた．この時点でCTINU症候群を疑い，3月C25日に当院腎臓内科で腎生検が行われた．糸球体基底膜やメサンギウム領域の変化は目立たないが，近位尿細管上皮内へのリンパ球浸潤と間質においてリンパ球主体の炎症細胞浸潤がびまん性にみられ，AINと診断された．それを受けて眼科ではぶどう膜炎をCTINU症候群と診断した（図2）．間質性腎炎に対する治療として腎臓内科でプレドニゾロン（PSL）40mg/日内服が開始された．PSL内服開始からC4週間後には右眼矯正視力C1.2となり，前房内炎症，硝子体混濁は消失し，視神経乳頭発赤も改善した．その後，1年間経過観察し，再燃を認めない．腎機能に関しては，PSL40mg/日内服1週間でクレアチニン5.68mg/dlからC2.53Cmg/dlまで改善し，その後CPSLを漸減しながら，1年間内服した結果，クレアチニンC1.34Cmg/dlまで低下した．最終観察時においてCPSL3Cmg/日を内服しており，再燃を認めない．［症例2］15歳，女性．主訴：加療目的．既往歴：特記事項なし．現病歴：2013年C5月に両眼ぶどう膜炎を指摘され，近医でステロイド点眼治療を受けていた．2018年C1月に防衛医科大学校病院眼科を紹介初診し，尿中Cb2MG400Cμg/lと高図5症例2の治療開始6カ月後の蛍光眼底造影毛細血管からの蛍光漏出と網膜新生血管の軽減がみられた．値からCTINU症候群と診断されたが，通院上の理由のため，2020年C12月当院を紹介初診した．初診時，視力は右眼C1.2（n.c.），左眼C1.0（1.2C×sph＋1.00D（cyl.1.25DAx10°）．眼圧は右眼14mmHg，左眼15mmHg．両眼前房内細胞C1＋，フレアC1＋，白色小型角膜後面沈着物と虹彩後癒着を認めた．眼底は，両眼視神経乳頭周囲に網膜新生血管と網膜滲出斑を認めた（図3）．蛍光眼底造影では，両眼びまん性に毛細血管からの蛍光漏出がみられ，視神経乳頭の周囲に網膜新生血管が多発していた．無血管領域はなく，炎症性の新生血管と考えた（図4）．ぶどう膜全検の血液検査では，BUN12Cmg/dl，クレアチニンC0.58Cmg/dlと正常であったが，尿中Cb2MG298Cμg/lと高値であり，TINU症候群と矛盾しない結果であった．当院腎臓内科に紹介し，腎臓に関しては尿細管障害が軽微なため，経過観察の方針となった．治療として両眼C0.1％ベタメタゾンC4回点眼，トロピカミド・フェニレフリン塩酸塩C1回点眼を行った．その後，初診時からC3カ月後に網膜新生血管に対して両眼トリアムシノロンCTenon.下注射を行った．初診時からC6カ月後，最終観察時では，炎症所見は消失しており，蛍光眼底造影でも毛細血管からの蛍光漏出と網膜新生血管の軽減がみられた（図5）．CII考按TINU症候群は，AINに両眼性急性前部ぶどう膜炎が合併した疾患として，1975年にCDobrinらによって初めて報告された2）．発症年齢の中央値はC15歳で，男女比はC1：3と女性に多い疾患であり，発生頻度に人種や民族間で差はないとされている3,4）．原因に関しては，HLA-DRB1＊0102対立遺伝子やCFOXP3＋Tregulatorylymphocytes（T-reg）の関与といった遺伝的背景に加え，Epstein-BarrウイルスやCChla-mydiatrachomatisなどの先行感染，非ステロイド抗炎症薬や抗菌薬などの薬剤性についていくつか報告されているが，正確な原因の特定には至っていない4）．TINU症候群のC65％は，AINがぶどう膜炎に先行するが，20％はぶどう膜炎がAINに先行し，15％は両者が同時に発症するとされている4）．ぶどう膜炎は，両眼性（77％）が多く，肉芽腫性・非肉芽腫性はどちらもありうるとされており，通常，急性の虹彩毛様体炎として発症し，炎症が強い場合は硝子体混濁，視神経乳頭の発赤・腫脹，網膜血管炎，網膜浮腫をきたす3）．症例C2でみられた網膜新生血管に関しては，Koreishiらが，TINU症候群と診断された患者C17例のうちC1例（6％）に視神経乳頭部の新生血管と硝子体出血がみられたと報告しており5），TINU症候群に網膜新生血管を伴う症例は少ないと思われる．眼症状は，眼痛と充血（77％），視力低下（20％），羞明（14％）などを呈し3），全身症状は，発熱（53％），体重減少（47％），全身倦怠感（44％），食思不振（28％），筋肉痛（28％），腹部・側腹部痛（28％）などを呈する．血液検査ではCBUN，クレアチニンの上昇に加え，血沈亢進（89％），貧血（96％）を認め，尿検査では尿中Cb2MG上昇のほか，低レベルの蛋白尿（86％）を認める2）．TINU症候群の診断基準（表1）は，2001年にCMandevilleらによって報告された3）．AINが組織診断か臨床診断か，およびぶどう膜炎が典型的か非典型的かの組み合わせで，「確定例」，「ほぼ確実例」，「疑い例」に診断される．AIN組織診断は，腎生検で尿細管間質性腎炎像を呈するかどうかで診断される．AIN臨床診断は，表1にあるように，腎機能障害，尿検査異常，2週間以上持続する全身症状と検査値異常のC3項目すべてを満たせば完全型臨床診断群，2項目以下で表1TINU症候群の診断基準（文献C3より抜粋）TINU症候群の診断基準確定診断（de.nite）AIN組織診断群またはCAIN完全臨床診断群（※1）＋典型ぶどう膜炎（※2）ほぼ確実（probable）AIN組織診断群＋非典型ぶどう膜炎またはAIN不全型臨床診断群＋典型的ぶどう膜炎疑い（possible）AIN不全型臨床診断群＋非典型ぶどう膜炎※C1CAIN臨床診断群：以下C3項目すべてを満たすものを「完全型」，2項目以下のものを「不全型」と診断する．1．腎機能障害：血清クレアチニン上昇，クレアチニンクリアランス低下．2．尿検査異常：Cb2MG上昇，ネフローゼ症候群よりも軽度の蛋白尿（尿蛋白C2＋以下，尿蛋白/尿クレアチニン比＜3.0Cg/gクレアチニン，大人で蛋白尿＜3,0g/日，小児で蛋白尿＜3.5Cg/1.73CmC2/日），尿中好酸球，感染のない膿尿または血尿，白血球円柱，糖尿病のない尿糖．3．以下の症状（Ca）と検査異常（Cb）がC2週間以上続く．（a）発熱，体重減少，食欲不振，倦怠感，（側）腹痛，関節痛，筋肉痛，発疹．（b）貧血，肝機能異常，好酸球増加，赤沈≧40mm/hr．※C2ぶどう膜炎：以下C2項目すべてを満たすものを「典型的」，1項目以下のものを「非典型的」と診断する．1．両眼性前部ぶどう膜炎（中間部，後部ぶどう膜炎の合併を問わない）．2．発症時期がCAIN発症のC2カ月前.12カ月後までの間に存在する．あれば不全型臨床診断群となる．同様に，ぶどう膜炎は，両眼性前部ぶどう膜炎（中間部，後部ぶどう膜炎の合併を問わない）かつ発症時期がCAIN発症のC2カ月以前.12カ月以後までの間に存在する場合を典型的，それ以外の場合を非典型的と診断する3,4）．症例C1は腎生検陽性であったが，ぶどう膜炎が非典型的なので「ほぼ確実例」となる．症例C2は，腎生検は行われておらず，ぶどう膜炎と腎症の発症時期にC5年間の開きがあるため，ぶどう膜炎が非典型的であり，診断としては「疑い例」となる．腎障害は，TINU症候群を疑う重要な根拠となるため，ぶどう膜炎初診患者にはスクリーニング検査として血液検査（BUN，クレアチニン）と尿検査を行い，腎機能が悪いとわかった時点でCTINU症候群の可能性を考えて尿中Cb2MGを測定し，尿中Cb2MG高値ならばTINU症候群確定診断のために腎生検含め，腎臓内科にコンサルトするべきであると考える3）．治療成績に関しては，Mandevilleらは過去に報告されたTINU症候群C133例をCreviewして報告している．それによると，ぶどう膜炎に対してはステロイド点眼に加え，80％にステロイド内服治療が行われていた．治療の反応は良好だが，41％でぶどう膜炎の再発がみられ，14％でぶどう膜炎がC3カ月以上遷延した．ぶどう膜炎再発例にはステロイド点眼に加え，プレドニゾロン内服，免疫抑制薬（アザチオプリンなど）が使用されていた．腎障害については，ステロイド内服に反応良好で，自然回復例もあるとされている．腎炎の再発はまれで，腎不全はC8.3％のみと報告されている3）．今回，症例C1は男性で比較的高齢発症であること，症例C2は網膜新生血管を認めた点がCTINU症候群としては非典型的であった．TINU症候群はわが国のぶどう膜炎初診患者の0.5％と頻度が低い疾患であるが，早期に診断してステロイド全身投与を行わないと腎不全となる可能性がある．しかし，TINU症候群には今回のC2例のような非典型的な症例もあり，TINU症候群を眼所見だけから推測することは困難である．したがって，TINU症候群を見落とさないためにも，ぶどう膜炎の鑑別に関する血液検査には腎機能検査を含めるべきであると考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）SonodaCKH,CHasegawaCE,CNambaCKCetal：EpidemiologyCofCuveitisCinJapan：aC2016CretrospectiveCnationwideCsur-vey.JpnJOphthalmol65：184-190,C20212）DobrinCRS,CVernierCRL,CFishAL：AcuteCeosinophilicCinterstitialnephritisandrenalfailurewithbonemarrow-lymphnodegranulomasandanterioruveitis.Anewsyn-drome.AmJMedC59：325-333,C19753）MandevilleCJT,CLevinsonCRD,CHollandGN：TheCtubuloint-erstitialCnephritisCandCuveitisCsyndrome.CSurvCOphthalmolC46：195-208,C20014）AmaroD,Carren.oE,SteeplesLRetal：TubulointerstitialnephritisCanduveitis（TINU）syndrome：aCreview.CBrJOphthalmolC104：742-747,C20205）KoreishiCAF,CZhouCM,CGoldsteinDA：TubulointerstitialCnephritisCandCuveitissyndrome：CharacterizationCofCclini-calfeatures.OculImmunolIn.ammC29：1312-1317,C2020