《原著》あたらしい眼科36（11）：1446.1450，2019c組織型プラスミノーゲンアクチベーター（tPA；モンテプラーゼ）硝子体内投与による黄斑下血腫の治療経過園部秀樹＊1篠田肇＊1鴨下衛＊1,2渡邊一弘＊1栗原俊英＊1永井紀博＊1坪田一男＊1小沢洋子＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2済生会中央病院眼科IntravitrealMonteplaseTissuePlasminogenActivator（tPA）TreatmentforSubmacularHemorrhageHidekiSonobe1）,HajimeShinoda1）,CMamoruKamoshita1,2）,KazuhiroWatanabe1）,ToshihideKurihara1）,NorihiroNagai1）,KazuoTsubota1）andYokoOzawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoSaiseikaiCentralHospitalC目的：黄斑下血腫を呈し組織型プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）のモンテプラーゼを硝子体内投与された症例の経過を報告する．対象および方法：2015年C4月.2016年C9月に慶應義塾大学病院眼科において黄斑下血腫に対しCtPA硝子体内投与を施行し，3カ月以上経過観察されたC9例C9眼（男性C3例，平均年齢C78.7歳）を対象とした．（慶應義塾大学医学部倫理委員会承認20140356）．結果：ポリープ状脈絡膜血管症C6例，網膜細動脈瘤C3例に対し，3例にCtPA硝子体内注射と空気注入，6例に硝子体手術中の空気置換後に硝子体腔へのCtPA滴下を施行した．すべての症例で黄斑下血腫は移動し，9例中C8例で視力が改善した．網膜細動脈瘤の全例で治療後硝子体出血を認めた以外の大きな合併症はなかった．結論：tPA硝子体内投与は，安全な黄斑下血腫の移動と視力改善を見込める可能性があり，汎用可能な治療法の選択肢の一つとなりえる．CPurpose：ToCreportCtheCclinicalCcourseCofCsubmacularhemorrhage（SMH）patientsCtreatedCbyCintravitrealCtis-sueCplasminogenactivator（tPA；monteplase）administration.CSubjectsandmethods：ThisCstudyCinvolvedC9CeyesCof9SMHpatients（3malesand6females；meanage：78.7years）treatedbyintravitrealtPAattheKeioUniver-sityHospital,Tokyo,JapanfromApril2015toSeptember2016andfollowed-upfor3monthsormorepostopera-tive.ThestudyprotocolwasapprovedbyEthicsCommitteeoftheKeioUniversitySchoolofMedicine（ApprovalNo.：20140356）.CResults：Polypoidalchoroidalvasculopathywasobservedin6patients,andmacroaneurysmwasobservedCinC3Cpatients.CThreeCpatientsCunderwentCintravitrealCinjectionCofCtPACandCairConly,CwhileCtheC6CpatientsCunderwentthesametreatmentduringparsplanavitrectomy.SMHwasremovedinallpatients,andbest-correct-edvisualacuity（BCVA）wasimprovedin8ofthe9patients.Vitreoushemorrhageoccurredinall3patientswithmacroaneurysmCduringCtheCfollow-upCperiod,CyetCnoCotherCmajorCcomplicationsCwereCobserved.CConclusion：Our.ndingsshowthatintravitrealtPAadministrationissafeforremovingSMH,thatitmayimproveBCVA,andthatitcanbeconsideredatreatmentoptionintheclinicalsetting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（11）：1446.1450,C2019〕Keywords：黄斑下出血，ポリープ状脈絡膜血管症，網膜細動脈瘤，組織型プラスミノーゲンアクチベーター．CSubmacularhemorrhage,polypoidalchoroidalvasculopathy,macroaneurysm,tissueplasminogenactivator.C〔別刷請求先〕園部秀樹：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：HidekiSonobe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPANC1446（104）はじめに黄斑下血腫は，加齢黄斑変性や網膜細動脈瘤などの脈絡膜内・網膜下もしくは網膜内の血管性病変により引き起こされ，予防は困難であり予後不良である．最近では，ガス注入に加えCtissueplasminogenactivator（tPA，モンテプラーゼ）を投与することで血腫を移動させる治療が行われるが，治療を行える施設が限られているのが現状である．早期治療が重要であることを考えるとより多くの施設が行える方法が普及することが望ましい．筆者らは，黄斑下血腫に対し，特別なデバイスを用いずに比較的簡便な手法でCtPAを硝子体内投与した症例の治療成績を報告する．CI背景黄斑下血腫はポリープ状脈絡膜血管症をはじめとする加齢黄斑変性や網膜細動脈瘤などに伴って発症し，恒久的視力障害をきたしうる病態である．1980年代にCdeJuanらは硝子体手術により意図的網膜裂孔から物理的に血腫を除去する手法を報告したが，視力改善は乏しく，増殖硝子体網膜症などの合併症が問題であった1）．1991年にはCPaymanらが，3例の加齢黄斑変性による黄斑下血腫に対して小切開で網膜下にtPAを注入し，1例で視力が改善したと報告した2）．初めての視力改善の報告であった．tPAはフィブリン親和性が高く，血栓に特異的に吸着し血栓上でプラスミノーゲンをプラスミンに転化させ，フィブリンを分解し，血栓を溶解する薬剤である．1994年には硝子体手術中に，網膜下にC33CG針でtPAを注射し，逆流を防止するために空気も注入したうえで，網膜を切開し血腫除去を行ったという報告があった3）．その後は網膜下注入針の工夫が続けられ，33CG3），36CG4），C39CG5）などの特別な針を用いた報告が相ついだ．2015年にはCKadonosonoらが外径C50Cμmという非常に細いマイクロニードルでCtPAと空気を網膜下に注入しセミファーラー位にすることで，13例全例で血腫が移動し，11眼で視力が改善したという良好な成績を報告した6）．一方，tPAを使わずに血腫移動を図る方法も報告された7）．Ohjiらは，CC3F8（八フッ化プロパン）ガスを硝子体腔に注射する方法ではC5例中C2例で硝子体手術の追加を要したが，全例で最終的には視力が改善したと報告した7）．簡便な方法ではあるが，発症からの時期によっては血腫の移動が困難である可能性があり，日常診療においては血腫を溶解するCtPAの投与を必要とする症例があるのも事実である．その後，HillenkampらがCtPAを硝子体手術中に硝子体内と網膜下のいずれに入れたほうが血腫移動の可能性が高いかを検証したところ，網膜下であることが示された8）．ただし，これには特別な網膜下注入針が必要である．この方法は，tPAが適応外使用であり倫理委員会の審査が必要となることに加え，硝子体手術ができる施設のなかでも，特別なデバイスや技術が必要であるため，限られた施設でのみ行われる治療にとどまっている．網膜や網膜色素上皮に対する影響を考えると，黄斑下血腫は発症後なるべく早期に治療することが好ましく，多くの施設で行える手法が普及すれば日常診療に役立つはずである．そこで，筆者らが行った黄斑下血腫に対する比較的簡便なtPA硝子体内投与の治療成績を報告する．CII対象および方法症例はC2015年C4月.2016年C9月に慶應義塾大学病院眼科において黄斑下血腫に対しCtPAの硝子体内投与を施行し，3カ月以上経過観察されたC9例C9眼である．原因疾患は，ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）6例C6眼，網膜細動脈瘤C3例C3眼であった．男性C3例3眼，女性C6例C6眼であり，年齢はC67.89歳（平均C78.7C±8.0歳）であった．いずれも書面によるインフォームド・コンセントを得て治療された（慶應義塾大学医学部倫理委員会承認20140356）．C1.術式最初の連続C3例に対しては，硝子体手術は行わずに，tPA（物質名モンテプラーゼ；商品名クリアクターCR，60,000CIU/250Cμl）と空気C0.2.0.4Cmlをそれぞれ硝子体内に注入した．ポビドンヨードにて結膜.を消毒後，輪部からC3.5Cmmの位置から市販のC30CG針を用いて注射を行った．いずれの症例も有硝子体眼であり，前房穿刺にて眼圧を調整した．投与後24時間は腹臥位を維持させた．その後の連続C6例に対しては，水晶体再建術併用硝子体切除術中，空気置換の後にCtPA（60,000CIU/100Cμl）を硝子体腔に滴下し，10分程度留置した後に手術を終了とした．術後体位は日中座位，夜間はセミファーラー位とした．C2.眼科的検査経過中には通常の最高矯正視力（best-correctedCvisualacuity：BCVA）・眼圧の測定や細隙灯顕微鏡・眼底検査などの眼科的検査に加え，光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）,CSpectralis,CHeidelbergCEngineering,CDossenheim,Germany）による黄斑部の観察も行われた．なお，眼底造影検査は行っておらず，血腫の原因疾患の診断は検眼鏡所見およびCOCT所見により行った．中心網膜厚（centralCretinalthickness：CRT）はCOCTに内蔵されたスケールを用いて測定した．CIII結果tPA投与後，OCT上，すべての症例で投与治療後に血腫が中心窩下から移動した．移動にかかった日数はC7.65日，平均C27.6C±20.7日であった（表1）．また，全症例の平均表1術前と術後3カ月の経過症例治療法原疾患性別年齢発症から投与までの期間（日）BCVA〔logMAR（decimal）〕CRT（Cμm）投与から黄斑下血腫移動の期間（日）備考投与前投与後投与前投与後C1注射CPCVCFC89C141.15［C0.07］1.22［C0.06］C425C241C8C2注射CPCVCMC67C350.30［C0.5］C.0.08［C1.2］C525C150C12C3手術CPCVCFC74C41.00［C0.1］0.15［C0.7］C1,080C375C12C4手術CPCVCMC85不明0.70［C0.2］1.00［C0.1］C275C320C45陳旧化症例C5手術CPCVCMC69C311.05［C0.09］1.00［C0.1］C858C90C45症例提示C6手術CPCVCFC76C63.00［s.l.（＋）］0.30［C0.5］C1,215C122C7C7注射CMACFC79C62.00［C0.01］1.10［C0.08］C883C211C19硝子体出血自然消退C8手術CMACFC75C21.05［C0.09］0.22［C0.6］C1,150C177C35硝子体出血に対して術後C1カ月で硝子体手術C9手術CMACFC89C31.30［C0.05］0.82［C0.15］C1,167C200C65硝子体出血に対して術後C1カ月で硝子体手術図1tPA投与後の最高矯正視力（BCVA）と中心窩網膜厚（CRT）の推移全症例の平均CBCVA（logMAR）は投与前C1.28C±0.26，投与後C1週間C1.38C±0.33，1カ月C0.88C±0.23，3カ月C0.64C±0.16，6カ月0.52C±0.11，12カ月C0.43C±0.16であった（Ca）．平均CRTは投与前（n＝9）842C±117.5Cμm，投与後C1週間（n＝9）C353±120.8Cμm，1カ月（n＝9）208C±24.3Cμm，3カ月（n＝9）210C±30.6μm，6カ月（n＝8）223C±56.6μm，12カ月（n＝7）235C±66.7Cμmであった（Cb）．BCVA（logMAR）は投与前C1.28C±0.26，投与C1週間後C1.38C±0.33，1カ月後C0.88C±0.23，3カ月後C0.64C±0.16，6カ月後C0.52C±0.11，12カ月後C0.43C±0.16であった（図1a）．平均CCRTは投与前C842C±117.5Cμm，投与C1週間後C353C±120.8μm，1カ月後C208C±24.3Cμm，3カ月後C210C±30.6Cμm，6カ月後C223C±56.6μm，12カ月後C235C±66.7μmであった（図1b）．なお，投与後C3カ月までのデータがあったが，6カ月，12カ月後のデータはそれぞれC8例，7例のものであり，それ以外は他院への紹介のため通院中断となっていた．C1.各症例の推移症例C1.6はCPCVであり，症例C7.9は網膜細動脈瘤であった．また，硝子体手術を行わずに硝子体内投与を行った症例は症例C1，2とC7であり，硝子体手術中にCtPAを投与した症例は症例3.6と8，9であった（表1）．投与後の経過中の最高CBCVAは，9例中C8例で投与前と比べてC0.2ClogMAR以上改善した．投与後にCBCVAが一度改善した後，増悪した例や，投与後時間がたってからCBCVAが改善した症例もあった（図1a）．一方，すべての症例で投与後早期からCCRTは低下した．ただしC1例（症例4）では一度低下したのち，最終観察時まで増加した（図1b）．C2.投与前と投与後3カ月の比較各症例の投与前と投与C3カ月後のデータを比較した（表1）．投与C3カ月後では，1例（症例4）を除いて視力は維持以上であり，0.2ClogMAR以上改善していたのはC6例であった．視力が低下した症例C4では投与治療以降にCPCVに伴う滲出性変化の再発があり，CRTはむしろ増加した．一方，網膜細動脈瘤ではいずれの症例も投与後に硝子体出血をきたした．1例（症例7）は自然軽快し，残りC2例（症例8，9）は術後C1カ月の時点で硝子体切除術を施行した．3例（106）ab術前術後1カ月術後12カ月図2症例提示（症例5）Ca：術前の眼底写真．中心窩近傍のCPCVが破綻し，アーケード内C5.6乳頭径の黄斑を含む網膜下出血を呈していた．b：術後速やかに黄斑下血腫は移動しており，視力もそれに伴って改善した．ともにCtPA投与後C1カ月後にはCCRTは減少し，黄斑下出血は消失し，BCVAは改善した．tPA投与の際に硝子体手術を併施したか否かにかかわらず，黄斑下血腫は速やかに移動した．C3.合併症網膜細動脈瘤C3例中C3例で投与後に硝子体出血を生じ，そのうちC2例で硝子体切除術を要したが，裂孔原性網膜.離や黄斑円孔といった大きな合併症はみられなかった．なお，硝子体出血により再手術を要したC2例も術後の視力は改善した．観察期間中，眼圧が上昇した例や黄斑下血腫が再発した例はなかった．C4.症.例.提.示（症例5）69歳，男性．2016年C5月中旬に左眼視力低下を自覚した．同年C6月初旬に近医を受診して左眼の網膜下出血と診断され，当院を紹介受診し，左眼水晶体再建術併用硝子体切除術を施行され，術中にCtPAを硝子体内に滴下された．矯正視力は初診時C0.09（1.05logMAR），手術C1週間後C0.04（1.40ClogMAR），1カ月後C0.04（1.40ClogMAR），3カ月後C0.1（1.00logMAR），6カ月後C0.20（0.70logMAR），12カ月後0.20（0.70ClogMAR）であった．術後速やかに黄斑下血腫は移動しており，視力もそれに伴って改善した（図2）．CIV考按本報告では，黄斑下血腫に対し網膜下注入針のような特別なデバイスを用いずに一般に普及した設備を用い，硝子体手術の経験を問わない比較的簡便な手法でCtPAを硝子体腔に投与した結果を示した．投与後速やかに黄斑下血腫は移動し，9例中C8例で視力は改善した．近年報告された網膜下注入針によるCtPA投与法は，高価なデバイスを準備し，硝子体手術にきわめて熟達した者が行うものであった．しかし，黄斑下血腫は急性発症し，かつ網膜への影響を考えると発症後可及的速やかに処置したい状態であることから，全国のさまざまな施設で対処可能な方法を普及することは，患者の予後改善のために重要であると考えられる．そこで，筆者らは硝子体内投与という方法を選択した．さらに硝子体手術を施行しない場合でも，tPAを硝子体内投与することによる効果が見込める可能性を示した．原因疾患にはCPCVと網膜細動脈瘤があり，黄斑下血腫の移動という面からはほぼ同様の結果であると考えられたが，視力予後については，PCVでは黄斑下血腫移動後の滲出性変化の再発による影響，黄斑下血腫発症以前のCPCVによる黄斑部変性による影響があると考えられた．一方，網膜細動脈瘤ではC3例中全例で術後硝子体出血があった．これは網膜細動脈瘤の出血源が網膜内層にあり，移動した出血が硝子体腔に達しやすいことと，硝子体腔から出血源および血腫への距離が近く，病巣に対するCtPAの効果が高くなり，より速やかに多くの血腫が溶解されたことが原因として考えられる．しかし，網膜下の出血は網膜視細胞や網膜色素上皮に悪影響を引き起こすのに対し，硝子体出血はその懸念が低くなり，さらに硝子体手術により除去しやすいことから，むしろ視力予後には良い方向に働く可能性がある．硝子体手術中投与では，硝子体腔を全空気置換するため病巣に達するCtPAの濃度が高くなり，より良い血腫溶解を得られる可能性があった．また，元来視力に対する影響は白内障より黄斑下血腫のほうが大きいと考えられるが，手術症例では白内障手術併施が可能であり，より視機能改善につながった可能性があった．さらには術前からあった硝子体出血を取り除くことが可能であった．本報告では，症例数が比較的少なく原因疾患が複数あるという限界はあったものの，tPAの硝子体内投与による効果と安全性の可能性が示された．CV結語黄斑下血腫に対しCtPAを比較的簡便な手法で硝子体内投与した症例の経過を報告した．網膜下の血腫を安全に移動させることができ，視力改善が見込める可能性があることから，tPAの硝子体内投与は黄斑下血腫の治療法の選択肢の一つとして提案された．文献1）deJuanEJr,MachemerR.：Vitreoussurgeryforhemor-rhagicCandC.brousCcomplicationsCofCage-relatedCmacularCdegeneration.AmJOphthalmol105：25-29,C19882）PeymanGA,NelsonNCJr,AlturkiWetal：Tissueplas-minogenCactivatingCfactorCassistedCremovalCofCsubretinalChemorrhage.OphthalmicSurg22：575-582,C19913）LewisH：IntraoperativeC.brinolysisCofCsubmacularChem-orrhageCwithCtissueCplasminogenCactivatorCandCsurgicalCdrainage.AmJOphthalmol118：559-568,C19944）HaupertCL,McCuenBW2nd,Ja.eGJetal：Parsplanavitrectomy,CsubretinalCinjectionCofCplasminogenCactivator,Cand.uid-gasexchangefordisplacementofthicksubmac-ularChemorrhageCinCage-relatedCmaculardegeneration.CAmJOphthalmol131：208-215,C20015）OlivierCS,CChowCDR,CPackoKH：SubretinalCrecombinantCtissueCplasminogenCactivatorCinjectionCandCpneumaticCdis-placementofthicksubmacularhemorrhageinage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology116：1201-1208,C20046）KadonosonoCK,CArakawaCA,CYamaneCSCetal：Displace-mentCofCsubmacularChemorrhagesCinCage-relatedCmacularCdegenerationwithsubretinaltissueplasminogenactivatorandair.Ophthalmology122：123-128,C20157）OhjiCM,CSaitoCY,CHayashiCACetal：PneumaticCdisplace-mentCofCsubretinalChemorrhageCwithoutCtissueCplasmino-genactivator.ArchOphthalmol116：1326-1332,C19988）HillenkampCJ,CSurguchCV,CFrammeCCCetal：ManagementCofCsubmacularChemorrhageCwithCintravitrealCversusCsub-retinalinjectionofrecombinanttissueplasminogenactiva-tor.GraefesArchClinExpOphthalmol248：5-11,C2010＊＊＊