《原著》あたらしい眼科38（12）：1509.1513，2021cベンダムスチン投与後の濾胞性リンパ腫に合併した両眼性サイトメガロウイルス網膜炎の1例浅井あかり＊1石川邦裕＊1鈴木裕太＊1志関雅幸＊2佐伯忠賜朗＊1北野滋彦＊1＊1東京女子医科大学病院糖尿病センター眼科＊2東京女子医科大学病院血液内科CACaseofCytomegalovirusRetinitisinwhichLong-TermAdministrationofValganciclovirwasPossibleAkariAsai1）,KunihiroIshikawa1）,YutaSuzuki1）,MasayukiShiseki2）,TadashirouSaeki1）andShigehikoKitano1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityHospital,2）DepartmentofHematology,TokyoWomen’sMedicalUniversityHospitalC濾胞性リンパ腫の化学療法後に両眼性サイトメガロウイルス（CMV）網膜炎（CMVR）を発症したが，血液内科と連携して治療を行うことでC12カ月間良好な視機能維持が可能であった症例を経験したので報告する．症例はC73歳，男性．濾胞性リンパ腫の再発によりオビヌツズマブ＋ベンダムスチン塩酸塩C6コース施行後に左眼の霧視にて受診，左眼前眼部に角膜後面沈着物を伴う前房炎症所見を認めた．右眼眼底には黄斑耳側に網膜出血を伴った白色顆粒状病変を認め，左眼には著明な硝子体混濁および後極部の血管に沿った黄白色の滲出性病変と乳頭浮腫を認めた．前房水を用いたCPCR法にて中にCCMV-DNAが検出されたため，CMVRと診断し，バルガンシクロビル内服，ガンシクロビル硝子体内注射による治療を行った．ベンダムスチン投与患者はCCD4陽性CTリンパ球を含む白血球が長期的に低下しやすいため，CMVRの発症に留意するとともに，CMVRの治療に関しても眼科と血液内科との密な連携が必要と考えられた．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCbilateralCcytomegalovirusretinitis（CMVR）afterCchemotherapyCforCfollicularClymphomawithoutdeteriorationofvisualacuityfor12months.CaseReport：Thisstudyinvolveda73-year-oldmalewhopresentedwithblurredvisioninhislefteyeaftertreatmentwithobinutuzumabplusbendamustinefortherelapsedfollicularlymphoma.Keraticprecipitateswereobservedintheanteriorchamberofthelefteye.WhitelesionsCwithCassociatedCretinalChemorrhagesCwereCobservedConCtheCtemporalCsideCofCtheCmaculaCinCtheCrightCeye.CSigni.cantCvitreousCopacity,CperivascularCexudativeClesion,CandCpapilledemaCwereCobservedCinCtheCleftCeye.CWeCdetectedCMV-DNAinaqueoushumorbyPCR,anddiagnosedCMVR.Wetreatedwithoraladministrationofval-ganciclovirCfollowedCbyCanCintravitrealCloadingCinjectionCofCganciclovir.CConclusion：PatientsCtreatedCwithCbenda-mustinetendtohavealong-termdecreaseinleukocytes,andganciclovircanalsocauseleukopenia,solong-termtreatmentandcooperativecarebetweenhematologistsandophthalmologistsisneeded.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（12）：1509.1513,C2021〕Keywords：CMV網膜炎，バルガンシクロビル，ベンダムスチン，ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法，濾胞性リンパ腫．cytomegalovirusCretinitis,Cvalganciclovir,Cbendamustine,CpolymeraseCchainreaction（PCR）C,CfollicularClymphoma.Cはじめにサイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）網膜炎（cytomegalovirusretinitis：CMVR）は真菌性眼内炎と並んで多くみられる日和見感染症であり，とくに後天性免疫不全症候群患者においては主要な合併症の一つである．しかし，近年では後天性免疫不全症候群患者のみならず，血液腫瘍性疾患や臓器移植，抗癌剤治療による免疫不全に伴うものや，明らかな免疫不全のない健常者といった非後天性免疫不全症候群患者におけるCCMVRも多数報告1.4）されている．今回，濾胞性リンパ腫（follicularlymphoma：FL）の化学〔別刷請求先〕浅井あかり：162-8666東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学病院糖尿病センター眼科Reprintrequests：AkariAsai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityHospital,8-1Kawadacho,Shinjuku-ku,Tokyo162-8666,JAPANC図1初診時眼底写真a：右眼．黄斑耳側に白色顆粒状病変と網膜出血を認める．Cb：左眼．硝子体混濁と後極部の血管に沿って乳頭浮腫を伴う黄色の滲出性病変と網膜出血を認める．療法後に両眼性のCCMVRを発症し，CD4陽性リンパ球数が減少した背景に加えて，経過中バルガンシクロビルによる白血球減少も認めたため，フィルグラスチムの投与（granulo-cyte-colonyCstimulatingfactor：G-CSF製剤），ガンシクロビルの硝子体注射を併用し，良好な視力を約C12カ月以上維持できた症例を経験したので報告する．CI症例患者：73歳，男性．主訴：左眼霧視．既往歴：50歳，2型糖尿病．64歳，悪性リンパ腫（濾胞性リンパ腫）．現病歴：2009年頃から左鼠径部に腫瘤を自覚していたが放置しており，東京女子医科大学病院（以下，当院）血液内科にてC2011年C7月左鼠径リンパ生検およびCPET/CT（posi-tronCemissionCtomography/computedtomography）検査で濾胞性悪性リンパ腫と診断された．2011年C8月下旬より，シクロホスファミド，ビンクスリチン，リツキシマブ，ドキソルビシン，プレドニゾロンを用いた化学療法（R-CHOP療法）を施行し，最終的にC8コース施行した．その後，2012年C5月からは放射免疫療法がC5コース施行された．2018年9月のCPET/CT検査にて左鼠径部以外，体幹部の広範な各リンパ節領域や脾臓，横隔膜に集積を認め，再燃と判断されたためC2019年C1月よりオビヌツズマブ（ヒト化抗CCD20モノクローナル抗体薬）1,000Cmg＋ベンダムスチン（アルキル化剤）170CmgのC1コース目が開始された．2019年C3月頃より白血球数C3.42C×103/μlと低下を認め，適宜フィルグラスチム（G-CSF製剤）投与を行いながら，2019年C8月までにオビヌツズマブ＋ベンダムスチンが計C6コース施行され，終了時の血液検査では，白血球C1.85C×103/μlと低下していた．糖尿病網膜症のスクリーニング目的でC2019年C10月に当院糖尿病センター眼科初診となった際，問診にてC2019年C8月頃からの左眼霧視の訴えがあった．初診時所見：矯正視力は右眼C1.2，左眼C0.7，眼圧は右眼13CmmHg，左眼C13CmmHgであった．左眼には角膜後面沈着物（keraticprecipitate：KP）を伴う前房炎症所見を認めた．右眼眼底には，黄斑耳側に白色顆粒状病変と一致して網膜出血を認めた（図1a）．左眼には著明な硝子体混濁と，後極部の血管に沿って乳頭浮腫を伴う黄色の滲出性病変と網膜出血を認めた（図1b）．PCR法にて左眼前房水よりCCMV-DNAが検出され，単純ヘルペスウイルスCDNA，水痘帯状疱疹ウイルスCDNAは検出されなかった．血液検査では白血球数C1.85C×103/μl，分画は好中球C47.1％，リンパ球C20.5％，単球C13.5％，好酸球17.8％，好塩基球C1.1％とリンパ球の低下を認めた．CD4陽性CTリンパ球数は未測定．CMV抗原血症検査（CMVアンチゲネミア：C7-HRP法）結果はC236/50,000と陽性であった．CII治療および経過眼底所見および前房水CPCR法の結果よりCCMVRと診断し，バルガンシクロビルC1,800Cmg/日の内服を開始した．開始後，約C10日目頃より両眼ともに滲出性病変は縮小したが，投与開始C35日目の採血検査結果で白血球数が約C600/μlと著明な減少を認めたため，同日よりバルガンシクロビルを900Cmg/日の内服に減量した．当初よりフィルグラスチム（G-CSF製剤）75Cμgが約C7日ごとに継続的に投与されていた．バルガンシクロビル減量後に白血球数は速やかに回復し，約C1.5C×103/μlで経過したため，バルガンシクロビルの投与は継続した．治療開始C85日目のCCD4陽性CTリンパ球数はC59/μlであった．治療開始C166日目に白血球数約C1.3C×103/μlと再度白血球減少を認めたため，バルガンシクロビルを中止した．治療開始C198日目で右眼眼底C5時方向に新たな白色病変が出現，左眼も硝子体混濁が増強し乳頭浮腫も認めた．そこで，バルガンシクロビルC1,800Cmg/日の内服を再開し，再開後C15日目に右眼の白色病変および左眼の硝子体混濁，乳頭浮腫の軽減を認めたため，900Cmg/日に減量した．治療開始C236日目において上記所見の再増悪が疑われたため，バルガンシクロビル投与量の増量が検討されたが，白血球数C1.35C×103/μlと減少していたため，さらなる血球減少を避けるためにC1眼当たりガンシクロビルC2,000Cμg/0.08Cmlを両眼に硝子体注射した．その後もガンシクロビル硝子体注射C2,000μg/0.08mlをC7日に1回のペースでC4回施行し，点眼液を使用することなく，前房炎症は徐々に軽快，治療開始C295日目には右眼眼底C5時方向の白色病変はほぼ消失し（図2a），左眼も硝子体混濁，乳頭浮腫は改善，下耳側の白色滲出病変も退縮傾向となった（図2b）．その後はガンシクロビルの硝子体内注射をC1,000Cμg/0.04Cmlに減量し同じくC7日ごとに計C9回施行した．経過中の矯正視力は右眼C1.2，左眼C1.0と不変であった．また，経過中に眼圧上昇や角膜内皮細胞密度の減少は認めなかった．CIII考按CMVRの治療としてはガンシクロビルの点滴静注が第一にあげられるが，本症例のように連日の受診が困難な場合などには，ガンシクロビルのプロドラッグであるバルガンシクロビルの経口投与が選択される．ガンシクロビルおよびバルガンシクロビルを日和見感染症としてのCCMVRに対して使用する際には，そもそも白血球数が減少した背景で投与が必要となることに加え，その副作用によってさらに好中球減少を主体とする汎血球減少をきたしうることに配慮が必要となる．本症例でも眼治療開始時，すなわちバルガンシクロビル内服投与開始C35日目において白血球減少を認めたため減量を行い，173日目には投与中止，198日目には網膜炎再燃に対して内服投与再開，213日目に所見改善を踏まえて減量，さらにC236日目には白血球減少および網膜炎再増悪を認めたため，ガンシクロビルの硝子体内投与への切り替えと，頻回な治療内容変更が必要であった．悪性リンパ腫は組織学的にホジキンリンパ腫（Hodgkinlymphoma：HL）と非ホジキンリンパ腫（nonCHodgkinClym-phoma：NHL）に大別されるが，大半がCNHLであり，わが国におけるCHLの頻度は全悪性リンパ腫のうちC5.10％とされている．NHLは，成熟CB細胞腫瘍，成熟CT細胞腫瘍，NK細胞腫瘍，および前駆リンパ細胞腫瘍に分類され，FLは成熟CB細胞腫瘍にあたる．また，NHLの悪性度はその進行スピードによって，進行が年単位の低悪性度，月単位の中悪性度，週単位の高悪性度に分類される．FLはCNHL全体のC10.20％を占める代表的な低悪性度CB細胞リンパ腫であ図2治療開始295日目の眼底写真a：右眼．5時方向の白色病変はほぼ消失した．Cb：左眼．硝子体混濁，乳頭浮腫は改善，下耳側の白色滲出病変も退縮傾向．り，B細胞の機能低下による日和見感染症や，B細胞の異常増殖による赤血球や血小板の産生低下による疲労感や出血傾向などをきたす．治療は病期によって異なり，放射線療法，リツキシマブ，放射性同位元素（RI）標識抗体療法，造血幹細胞移植，抗CCD20抗体併用化学療法による治療が一般的に行われる．本症例は濾胞性リンパ腫の再発例であることから血液内科によってオビヌツズマブ＋ベンダムスチンの投薬が行われていた．ベンダムスチンは国内では再発または難治性の低悪性度CB細胞性CNHLおよびマントル細胞リンパ腫を適応症として2010年C10月に単剤での使用が承認され，2016年C8月には慢性リンパ性白血病の効能・効果追加の承認を取得，2016年C12月には未治療の低悪性度CB細胞性CNHLおよびマントル細胞リンパ腫に対する効能・効果追加の承認を取得した薬剤であり，今後も使用される機会が増える可能性がある．副作用としては当初よりCCD4陽性CTリンパ球数の減少が報告5.7）されいる．7,000白血球数（/μl）6,000G-CSF5,0004,0003,0002,0001,0000143085121173194219236281331355463経過日数（日）図3治療経過と白血球数の推移本症例においても図3のとおりCCD4陽性CTリンパ球数は随時C100Cμl以下（45.100/μl）と低かったことが，CMV網膜炎が発症し再燃を繰り返した要因として考えられる．ベンダムスチン投与後のCCD4陽性CTリンパ球数の減少は約C1年にわたるとの報告もあり8,9），当症例でも図3のとおり眼科治療開始C295日目すなわちベンダムスチン最終投与後C364日目にCCD4陽性CTリンパ球数はC100/μlと上昇がみられ，その後は一貫してCCD4陽性CTリンパ球数C100/μl以上の状態が維持されていたため，CMVRの再燃はC2021年C2月現在みられていない．本症例では当初よりフィルグラスチム（G-CSF製剤）が継続投薬されており，白血球数を含む汎血球数の増減と眼局所所見の増悪寛解を密にモニタリングし血液内科と眼科との連携を緊密に行ったことで，抗CCMV薬の投与量や投与方法の変更を適宜行いつつもCCMVRに対する治療継続が可能であったと考えられた．また，眼科受診機転が視機能低下ではなく糖尿病網膜症のスクリーニング目的であり，ほぼ無症状の段階でCCMVRの早期発見と治療開始がなされたことも，その後の良好な経過につながったと考えられる．一方で眼底所見（図1b）からは，周辺部顆粒型が無症状に遷延進行し後極に進展しつつあった可能性があり，糖尿病網膜症スクリーニング目的での当科受診がなければ，さらに後極網膜の障害が進行して視機能低下を伴ってからの発見および治療開始となったことも懸念される．後天性免疫不全症候群（AIDS）患者においてはCCD4陽性Tリンパ球数がC100/μl以下でCCMVRのリスクが高いと考えられており，50/μl以下の症例では約C40％でCCMV網膜炎が再燃するとの報告もある10,11）．またCHIV（humanimmuno-de.ciencyvirus）感染者においてCCD4陽性CTリンパ球数が50/μl未満の患者のC5％，200/μl未満の患者のC3％にCCMVRの存在が認められ12），CD4陽性CTリンパ球減少時にはCMVRに対するスクリーニングが勧められている．一方で造血器腫瘍患者，免疫抑制剤や抗癌剤投与患者に対するCMV感染症のスクリーニングは必ずしも一般的といえない．CMVに対する適応免疫としては他のウイルスに対する適応免疫と同様に液性免疫および細胞性免疫の関与が考えられている．細胞性免疫としてはCCMVの構成蛋白に対する特異的なCCD4陽性およびCCD8陽性CTリンパ球が証明されており13），これらの障害によるCCMV感染症の発症が想定される．一方でCCD4陽性CTリンパ球数が正常でありながら全身性エリトマトーデス（systemiclupuserythematosus：SLE）にCCMVRを合併した症例も報告14）されているが，これらの症例ではCSLEに対して経口コルチコステロイドとアザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルが投与されている．CMVの潜伏感染および再活性化に際してはCCMVの特定の遺伝子の発現や宿主の免疫との関係が複雑に関与していることが示唆されており，これらの症例ではCSLEそのものや治療薬の投与の影響でCCD4陽性CTリンパ球数以外の免疫機能が変化した結果，CMVRを発症した可能性がある．すなわちCCD4陽性リンパ球数の著しい減少がみられる場合にはCCMVRを含めた日和見感染症のリスクが上昇するが，CD4陽性リンパ球数が正常であるからといってCCMVRのリスクがないとはいえない．本症例は濾胞性リンパ腫の再発例であることから，他の免疫機能の変化もCCMVRの発症・遷延に関与した可能性があるが，ベンダムスチン投与後にリンパ球減少を認めCCMVRを含めた全身性のCCMV感染症をきたした報告8）もあることを踏まえると，本症例においてもベンダムスチンによるCCD4陽性リンパ球の減少が関与した可能性が否定できない．一症例のみの経過からではあるが，筆者らは造血器腫瘍患者においても，とりわけ本症例のようなベンダムスチン投与後のCCD4陽性CTリンパ球数低下症例においてはCCMVRの発症を念頭に置き，眼科スクリーニングを考慮する必要があるのではないかと考えた．また，当症例においてはCCD4陽性CTリンパ球数がC100/μlを超えた眼科治療開始C295日目以降も，主治医の判断によってC355日目までにガンシクロビル硝子体注射C1,000Cμg/0.04Cmlを7回投与行ってはいるが，その後は最終投与後C108日経過したC2月C4日現在においてCCMVRの再燃がみられていない．CMVRに対する治療は長期に行う必要があり再燃の懸念もあることから，投薬中止の判断を局所所見のみから行うのがむずかしいが，この点においてもCCD4陽性CTリンパ球数が目安となる可能性がある．今後の症例追加による検証が期待される．CIV結論濾胞性リンパ腫に対するベンダムスチン投与症例においてCD4陽性CTリンパ球の減少を認めた場合には自覚症状がなくてもCCMVR発症の可能性があり，CD4陽性CTリンパ球低下は投与終了後C1年後ほど遷延するため，回復するまで長期にわたってCCMVRに対するスクリーニングおよび治療が必要な可能性がある．文献1）谷口行恵，佐々木慎一，矢倉慶子ほか：悪性リンパ腫患者に発症した前眼部炎症を伴うサイトメガロウイルス網膜炎のC1例．あたらしい眼科34：875-879,C20172）柳田淳子，蕪城俊克，田中理恵ほか：近年のサイトメガロウイルス網膜炎の臨床像の検討．あたらしい眼科C32：699-703,C20153）島崎晴菜，高山圭，菅岡晋平ほか：後天性免疫不全症候群以外の患者に発症したサイトメガロウイルス網膜炎C5例の臨床的検討．あたらしい眼科37：609-614,C20204）浅井純志，宇根宏容，白木邦彦ほか：過去C5年間のサイトメガロウイルス網膜炎のC6症例の検討．臨眼C70：1270-1274,C20165）KathR,BlumenstengelK,FrickeHJetal：Bendamustine,vincristine,Cprednisolone（BOP）inCtherapyCofCadvancedClow-gradeCnon-HodgkinClymphoma.CDtschCMedCWochen-schrC126：198-202,C20016）KathR,BlumenstengelK,FrickeHJetal：Bendamustinemonotherapyinadvancedandrefractorychroniclympho-cyticleukemia.JCancerResClinOncolC127：48-54,C20017）BremerK：HighCratesCofClong-lastingCremissionsCafterC5-dayCbendamustineCchemotherapyCcyclesCinCpre-treatedClow-gradeCnon-Hodgkin’s-lymphomas.CJCCancerCResCClinCOncolC128：603-609,C20028）ConaA,TesoroD,ChiamentiMetal：Disseminatedcyto-megalovirusCdiseaseCafterbendamustine：aCcaseCreportCandCanalysisCofCcirculatingCB-andCT-cellCsubsets.CBMCCInfectDisC19：881,C20199）GarciaCMunozCR,CIzquierdo-GilCA,CMunozCACetal：LymC-phocyteCrecoveryCisCimpairedCinCpatientsCwithCchronicClymphocyticCleukemiaCandCindolentCnon-HodgkinClympho-masCtreatedCwithCbendamustineCplusCrituximab.CAnnCHematolC93：1879-1887,C201410）SongCMK,CKaravellasCMP,CMacDonaldCJCCetal：Charac-terizationCofCreactivationCofCcytomegalovirusCretinitisCinCpatientshealedaftertreatmentwithhighlyactiveantiret-roviraltherapy.RetinaC20：151-155,C200111）VrabecTR：PosteriorCsegmentCmanifestationsCofCHIV/CAIDS.SurvOphthalmolC49：131-157,C200412）NishijimaCT,CYashiroCS,CTeruyaCKCetal：RoutineCeyeCscreeningCbyCanCophthalmologistCisCclinicallyC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